A história pessoal é de fundamental importância, destacando-se a idade do diagnóstico ou de início dos sintomas. Neonatos e lactentes apresentam, com maior frequência, erros inatos do metabolismo (EIM) e síndromes genéticas como etiologia, em comparação com escolares e adolescentes.^1,2,7,31,32

No exame físico de lactentes e pré-escolares com MCD, é comum observar os sinais clássicos de IC.^7,33 História de síncope, sopro cardíaco e dor torácica também podem estar presentes em todos os fenótipos.^7,8,34 Estima-se que 40% das crianças sintomáticas desenvolvem IC tão grave que necessitam de transplante cardíaco ou evoluem para o óbito em cinco anos.^19,20,35Nas crianças com MCH, a MS é a principal causa de óbito.³⁶

É essencial realizar uma avaliação global da criança, com foco nos marcos do desenvolvimento motor e cognitivo, na presença de dismorfismos, nas alterações antropométricas e em sinais de fraqueza muscular ou envolvimento de outros órgãos e sistemas.^2,7,29 Estima-se que cerca 10% das crianças com miocardiopatia tenham um diagnóstico de síndrome genética, e 15% das causas conhecidas são atribuídas aos EIM, o que os diferencia da população adulta.^32,37

Na história patológica pregressa, deve-se investigar a presença de infecções recentes (respiratórias e gastrointestinais), história de tratamento oncológico, condições inflamatórias ou doença autoimune, e doenças endócrinas, descartando causas não genéticas para a miocardiopatia.^1,2,7,31

Recomenda-se a elaboração de uma história familiar detalhada, incluindo no mínimo três gerações em formato de heredograma. Assim, é possível reconhecer o padrão de herança, realizar o aconselhamento genético e identificar indivíduos em risco de desenvolver a doença, além de fornecer informações como idade de apresentação, possíveis desfechos e variação de fenótipos em uma mesma família.^1,7,29,31,37 É importante ressaltar que uma criança com diagnóstico de miocardiopatia genética pode ter história familiar negativa, com a presença de uma mutação de novo, ou ter herdado a alteração genética de um progenitor assintomático.^31,37

O padrão de herança geralmente é autossômico dominante, mas também podem ocorrer padrões autossômicos recessivos, ligado ao X ou doença mitocondrial (padrão matrilinear), sendo mais frequentes em crianças do que em adultos.^1,2 Alterações em genes do sarcômero são as mais comuns em crianças com MCH isolada, mas também podem ser encontradas em crianças com MCD, MCNC e MCR. Mutações também podem ocorrer em genes do citoesqueleto, membrana nuclear e desmossomos. Além disso, uma mesma variante patogênica pode causar diferentes fenótipos, e diferentes fenótipos das miocardiopatias podem ocorrer dentro da mesma família.^1,2,37,38

Após realização de anamnese e exame físico, o fenótipo morfofuncional é determinado por meio de exames complementares de cardioimagem e testes laboratoriais.^1,2,7A figura 1 mostra os principais fenótipos na pediatria e suas características.

Figura 1

Muitas vezes, devido à complexidade da miocardiopatia, é necessária uma avaliação multidisciplinar envolvendo médicos que possuam conhecimentos em cardiologia, pediatria, metabolismo, radiologia, neurologia e genética.^29,31

A Etapa 2 consiste na identificação da etiologia. Embora o fenótipo morfofuncional seja semelhante aos observados na população adulta, a prevalência das etiologias difere entre crianças e adolescentes. Doenças neuromusculares, metabólicas, mitocondriais e outras síndromes genéticas são causas importantes, principalmente em lactentes e pré-escolares.^{1,2,7,25,29,42}

Na infância, a investigação metabólica e a dosagem de enzimas musculares ajudam a esclarecer algumas condições. A elevação de creatinofosfoquinase pode indicar doença mitocondrial e doença de Danon em pacientes com MCH, enquanto nos pacientes com MCD, a elevação das enzimas musculares está associada a distrofinopatias, sarcoglicanopatias, laminopatias, distrofia miotônica e desminopatias. Já a presença de acidose lática e a elevação de transaminases apontam para doença mitocondrial, enquanto os pacientes com doença de Fabry podem apresentar proteinúria.^31,37

Os EIM correspondem a cerca de 15% das causas conhecidas de miocardiopatias, sendo etiologias frequentes das MCH e MCD.^2,7,25,32 Exemplos incluem as doenças de depósito do glicogênio, como a doença de Pompe e a doença de Danon, as doenças de depósito lisossomal, como as mucopolissacaridoses (MPS), e a doença de Fabry, que representa os distúrbios do metabolismo dos glicoesfingolipídeos.³²

A triagem neonatal para EIM realizada rotineiramente não cobre todos os testes diagnósticos necessário, o que pode levar ao subdiagnóstico desses distúrbios associados à miocardiopatia devido à falta de conhecimento.³²A doença de Pompe deve ser afastada em lactentes com MCH acompanhada de hipotonia, através da dosagem da atividade da enzima alfa glicosidase ácida. A suspeita de doença de Fabry exige a dosagem da enzima alfa galactosidase A. Para as MPS, é importante dosar os glicosaminoglicanos urinários, enquanto a doença de Danon é causada pela deficiência de proteína de membrana 2 associada ao lisossomo (LAMP2).^1,2,7,32 O diagnóstico etiológico deste grupo de doenças é fundamental, pois pode permitir tratamento específico e requer abordagem multidisciplinar.^25,38,44

A síndrome de Noonan é a principal causa genética de MCH em crianças com menos de um ano de idade, sendo acompanhada de elevado risco de mortalidade precoce.^1,32

A avaliação genética consiste em uma abordagem sistemática que inclui uma história familiar detalhada (ETAPA 1), aconselhamento genético e a realização de testes genéticos específicos, quando indicados.^1,42

O geneticista clínico afasta condições sindrômicas e indica quais exames genéticos devem ser solicitados. É fundamental compreender os aspectos ético-legais que variam em cada país e os impactos psicossociais que podem ser gerados. Assim, essas questões devem ser discutidas durante o aconselhamento. Nesse momento, o médico geneticista também aponta quais familiares estariam em risco de desenvolver a doença, orientando o rastreio clínico e genético em cascata destes parentes. Os consensos atuais recomendam que a investigação genética seja realizada em crianças e adultos com diagnóstico de miocardiopatia.^37,45-49

Durante o aconselhamento genético, a família é informada sobre os possíveis resultados da investigação: (1) resultado conclusivo, onde é identificada uma variante patogênica ou provavelmente patogênica que justifique o fenótipo em questão, (2) resultado negativo, onde nenhuma variante que justifique a miocardiopatia é detectada, ou (3) resultado inconclusivo, onde uma variante identificada é classificada como de significado incerto (VUS). Nesse caso, é importante manter o acompanhamento e reavaliar o potencial patogênico da variante futuramente.^1,42,50,51É essencial que a interpretação desses achados seja realizada por profissional com treinamento em cardiogenética.

A probabilidade de um exame genético ser positivo depende não só do tipo de miocardiopatia em questão, mas também das características clínicas que podem indicar doenças associadas específicas, como no caso das distrofias musculares. Para pacientes adultos, a taxa de positividade do exame genético pode variar de 60% a 70% para a MCH, de 30% a 40% para a MCD e de 50% a 60% para a miocardiopatia arritmogênica do ventrículo direito.⁵² A determinação da etiologia genética das miocardiopatias pediátricas, por outro lado, ocorre em torno de 32 a 39%.^6,53

A maioria das miocardiopatias apresenta alterações monogênicas, sendo indicada a realização da técnica de sequenciamento genético de nova geração (NGS). Existem painéis específicos para determinados fenótipos, sendo estes exames indicados para indivíduos com um fenótipo bem definido e isolado de miocardiopatia. Entretanto, quando houver comprometimento multissistêmico, presença de dismorfias ou suspeita de miocardiopatia sindrômica, a análise completa do exoma é útil. Para estudar a presença de uma variante já identificada em casos de rastreio genético familiar, utiliza-se a técnica de Sanger.^49,50,54

Embora raras, alterações cromossômicas podem estar associadas às miocardiopatias, como na síndrome de Pallister-Killian, uma tetrassomia de 12p que pode cursar com MCH, e na MCR com anomalia do cromossomo 6. Para o diagnóstico desses casos, o cariótipo de sangue periférico é o exame preferencial.^55,56

O alto custo dos exames genéticos e a necessidade de profissionais treinados em cardiogenética para a correta indicação e interpretação dos resultados limitam a sua utilização. Além disso, com a disseminação do uso do exoma, é possível a detecção de achados secundários ou incidentais que não são relacionados com a doença cardiovascular a ser investigada, como variantes patogênicas em genes relacionados ao desenvolvimento de câncer. É fundamental que a possibilidade de tais achados seja discutida com o paciente antes da coleta do exame, e que o paciente dê consentimento para receber ou não tais resultados.⁵¹

Ocorre quando um indivíduo da família do probando é avaliado devido à história familiar de uma miocardiopatia previamente definida, independentemente de apresentar ou não fenótipo/sintomas clínicos. Aqueles com padrão de herança autossômica dominante têm 50% de probabilidade de transmitir a variante para seus filhos.^37,50,57

O rastreio clínico é recomendado para todo parente de primeiro grau que esteja sob risco de desenvolver a miocardiopatia, mesmo que assintomático. Portanto, a avaliação com anamnese, exame físico, ECG e ecodoppler colorido deve ser realizada para identificar o fenótipo. A Sociedade Americana de Insuficiência Cardíaca (Heart Failure Society of America) recomenda a triagem clínica anual para crianças até 5 anos de idade, a cada 1 a 2 anos para crianças entre 6 e 12 anos de idade, e a cada 1 a 3 anos para os adolescentes entre 13 e 19 anos. A triagem deve continuar na vida adulta com avaliações regulares a cada 3 a 5 anos.⁵⁰

Rastreio genético: uma vez que uma variante patogênica seja identificada, ela poderá ser pesquisada através do rastreio em cascata nos parentes de primeiro grau. Caso a variante seja detectada, o indivíduo deverá manter a investigação clínica em busca do fenótipo e receber aconselhamento genético. Diante da presença de um genótipo positivo, não é possível determinar se uma miocardiopatia irá se manifestar clinicamente, caracterizando que a penetrância pode ser variável, assim como a expressividade, onde diferentes fenótipos podem ocorrer associados a uma mesma variante. Caso a variante não seja identificada nos parentes estudados, não há necessidade de manter rastreio fenotípico com realização de exames cardiovasculares rotineiros.^37,50,57

É comum que pais e responsáveis temam que seus filhos sejam estigmatizados, enfrentem discriminação e sofram danos psicológicos caso testem positivo para uma variante genética familiar. Entretanto, os benefícios do conhecimento do genótipo são potenciais e incluem a capacidade de esclarecer quais crianças precisam cuidados cardíacos, orientação na participação de atividades esportivas e redução da preocupação quando o teste é negativo.^50,57,58

Nesta etapa, já temos o fenótipo morfofuncional e a etiologia definidos. Com base nessas informações, é possível utilizar a classificação de MOGE(S).^1,9

Em seguida, é fundamental determinar o prognóstico. Ele pode variar e relaciona-se diretamente com o fenótipo, genótipo, idade do paciente, presença de arritmias cardíacas, elevação de biomarcadores e classe funcional.^1,2,35

A MCD apresenta prognóstico reservado, onde cerca de 30% dos pacientes evoluem para óbito ou necessitam de transplante cardíaco após três anos da doença, devido a IC avançada ou arritmias.^2,34,39Estudos mostram que a idade ao diagnóstico (inferior a 1 e acima de 12 anos), alterações nas funções sistólica e diastólica do VE, além do diâmetro diastólico final do VE são preditores de progressão da doença, eventos adversos, transplante cardíaco e óbito. A elevação do NT-proBNP/BNP também está associada a piores desfechos.^{35,39,44,59-61}A sobrevida, sem necessidade de transplante cardíaco, pode variar de 60% a 75% dentro de 5 anos após o diagnóstico.^7,33,60 Um terço dos pacientes pode recuperar a função ventricular, ocorrendo com maior frequência nos pacientes com miocardite comprovada por biopsia, com menor dimensão diastólica final do VE e maior espessura da parede septal. A MCD é a principal indicação de transplante cardíaco em crianças, com uma boa taxa de sobrevida de 94% no primeiro ano do transplante.^1,2,7,39,62

A MCH apresenta um prognóstico pior em crianças no primeiro ano de vida, especialmente quando os EIM e síndromes de malformação são a etiologia.^1,2,7,63 A presença de desnutrição e IC no diagnóstico agrava o prognóstico, conforme demonstrado nos dados obtidos do Registro Pediátrico Norte Americano de Miocardiopatias.⁶³

Os pacientes com MCH podem ter diferentes taxas de sobrevida de acordo com a etiologia subjacente. A pior relaciona-se aos EIM, com 42% em cinco anos, seguido das síndromes de malformação com 74%. Quando o diagnóstico é realizado após um ano de idade e a causa não é determinada, a sobrevida chega a 94% em cinco anos.^2,7,63

A principal causa de óbito em crianças com MCH é a MS, sendo mais comum do que em adultos.⁶⁴ Os principais fatores de risco associados à MS incluem síncope inexplicada, espessura máxima da parede do VE, diâmetro AE, gradiente na via de saída do VE e taquicardia ventricular não sustentada. A história familiar de MS parece não estar associada a risco aumentado na infância.^65,66

Dados do estudo ShaRe (The Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry) mostraram que, quando a presença de variantes sarcoméricas são detectadas em crianças com MCH, há maior risco de desenvolver arritmias ventriculares e necessidade de tratamento avançado para a IC. Está associado a um risco elevado de 67% para a ocorrência de desfechos cardíacos, com risco duas vezes maior de desenvolver IC.⁶⁷ Variantes nos genes MYBPC3 e MYH7 relacionam-se a arritmias malignas.⁶⁴ As calculadoras de risco para a população pediátrica estão sendo validadas para serem utilizadas em menores de 16 anos (HCM Risk-Kids https://hcmriskkids.org/).^36,66

Pacientes com o fenótipo de MR caracterizam-se por possuir um prognóstico desfavorável, sendo o pior de todas as miocardiopatias. A sobrevida em 5 anos é de 68%, e a presença de IC e redução da fração de encurtamento complica o prognóstico. Geralmente, são referidos aos programas de transplante cardíaco precocemente.^1,2,7

Na MCNC, o prognóstico está mais relacionado à apresentação clínica do que ao fenótipo. Pacientes assintomáticos e fenótipo isolado de MCNC apresentam melhor evolução.^1,2,7,41,68

Nesta última etapa, deve-se buscar o que há disponível para o tratamento das miocardiopatias pediátricas, à luz da aplicação da medicina de precisão.

O tratamento personalizado do paciente e sua família torna-se possível a partir da confirmação do fenótipo. Pacientes com MCH e miocardiopatia arritmogênica são proibidos de atividade física competitiva e podem ser candidatos a cardiodesfibrilador implantável (CDI) como prevenção primária de MS. Conhecer o genótipo do paciente e correlacionar com a história natural e progressão da doença permitem a tomada de decisões terapêuticas importantes, como a priorização do transplante cardíaco ou o uso de terapia de reposição enzimática (TRE).^{1,2,6,7,29,32,50}

Atualmente, muitos dos EIM são tratáveis usando abordagens que visam a fisiopatologia envolvida no desenvolvimento da doença, sendo possível, em alguns casos, a reversão da miocardiopatia.^2,7,23,32Na deficiência sistêmica de carnitina, por exemplo, há melhora da miocardiopatia dilatada com a reposição de altas doses de carnitina.³²

O desenvolvimento de terapias específicas tem progredido devido ao avanço nas pesquisas clínicas. A TRE realizada na doença de Pompe melhora a hipertrofia miocárdica, com melhores resultados quando o tratamento é iniciado precocemente.^2,7,23,32 Outras doenças do depósito lisossomal, que são associadas à miocardiopatia, incluindo doença de Gaucher, Doença de Fabry, mucopolissacaridoses I, II, IV e VI, são tratadas com TRE ou transplante de medula óssea, obtendo-se bons resultados. A TRE também tem sido bem-sucedida na mutação PRKAG2.^7,32,38,69

Ao se identificar mutações em genes como DES, SCN5A, FLNC e LMNA, os quais apresentam risco proeminente de arritmias fatais, o uso precoce do CDI pode ser benéfico, já que a MS pode ser o primeiro sintoma e preceder o desenvolvimento da miocardiopatia.^35-37

A decisão do implante do CDI ainda é um desafio entre pacientes pediátricos. Há uma calculadora de risco (HCM Risk-Kids https://hcmriskkids.org/) disponível que pode auxiliar na avaliação individualizada destes pacientes.^35,66

Os moduladores de miosina são uma nova classe de agentes farmacêuticos que estão sendo desenvolvidos para tratar pacientes com uma variedade de miocardiopatias. Uma estratégia para diminuir a taxa de ATPase da miosina provou, recentemente, ser eficaz para o tratamento da miocardiopatia hipertrófica obstrutiva em pacientes adultos, o fármaco mavacamten.^70,71

A terapia gênica tem como objetivo o tratamento da etiologia a nível molecular. Recentemente, Bains et al.⁷² publicaram uma revisão acerca de sua aplicação nas doenças cardiovasculares monogênicas, dentre elas as miocardiopatias. É possível realizar edição, silenciamento e substituição gênica.

A terapia de substituição genética tem aplicação terapêutica quando há uma variante com perda de função. Assim, objetiva-se introduzir o gene funcionante na célula através de um vetor, geralmente o adenovírus. Atualmente, há um ensaio clínico deste tipo de tratamento para a miocardiopatia por variante patogênica em LAMP2, que caracteriza a doença de Danon. Mutações em FLNC, MYBPC3, TTN, DSP, PKPs, BAG3 e LMNA são exemplos potenciais onde pode haver aplicação desta terapia.^71,72

A terapia de silenciamento genético tem por objetivo reduzir a expressão de um gene com variante patogênica onde haja produção de uma proteína alterada. Tratamentos específicos para a distrofia muscular de Duchenne e amiloidose por transtirretina (ATTR) têm apresentado resultados promissores.^71,72

A edição genética ocorre com o uso da tecnologia da CRISPR-Cas9, sendo possível uma clivagem de DNA direcionada num local preciso no genoma, determinado pela sequência única de um RNA guia, corrigindo a mutação presente no gene.⁷²

Os avanços da medicina translacional e de precisão tornam possível que o tratamento das miocardiopatias esteja muito próximo à etiologia genética, corrigindo a causa ou as alterações funcionais celulares. Existem aplicações promissoras destas terapias; entretanto, ainda possuem custo elevado, o que limita o seu uso.^73-76