Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC CfQBwmZGrT8Gz9nsw3mTYxv S0066-782X2024000800209 00209 10.36660/abc.20240543 Minieditorial Síndrome do PRKAG2: É Efetivo o Rastreio com Ecocardiograma Precoce em Crianças com Genótipo Positivo? 0000-0002-8021-541X Assunção Maria Elisa Lucena Sales de Melo 1 da Silva Norma Lucena Cavalcanti Licínio 2 Silva Mychelle Pascoaline de Miranda 1 Universidade de Pernambuco Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco Recife PE Brasil Universidade de Pernambuco – Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco, Recife, PE – Brasil Instituto Aggeu Magalhães Recife PE Brasil Instituto Aggeu Magalhães – Fiocruz, Recife, PE – Brasil Maria Elisa Lucena Sales de Melo Assunção • Universidade de Pernambuco – Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco – Rua dos Palmares, s/n. CEP 50100-010, Santo Amaro, Recife, PE – Brasil E-mail: elisa_lucena@hotmail.com 27 09 2024 2024 121 8 e20240543 12 08 2024 14 08 2024 14 08 2024 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Palavras-chave Cardiomiopatias Criança Genética Arritmias Cardíacas Cardiomegalia

Descrita pela primeira vez em 2001 por Gollob et al.,1 a síndrome determinada pela mutação do gene PRKAG2 é rara, autossômica dominante, com alta penetrância e prevalência desconhecida na população. Ela se manifesta com o fenótipo de hipertrofia miocárdica e pré-excitação ventricular associada. Taquiarritmias são comuns nessa síndrome genética, assim como distúrbios no sistema de condução cardíaco que levam, em alguns casos, a implante de marca-passo em idade precoce.2

A mutação do gene PRKAG2 se apresenta habitualmente como uma fenocópia de cardiomiopatia hipertrófica, diferindo desta por não haver alterações sarcoméricas e, sim, acúmulo de glicogênio nos miócitos cardíacos.3 O diagnóstico definitivo é dado pelo estudo genético, mas a apresentação com hipertrofia do ventrículo esquerdo (VE) e distúrbios do sistema de condução fazem diagnóstico diferencial também com as doenças de Danon e de Anderson-Fabry.4

Embora a hipertrofia cardíaca seja a manifestação mais prevalente, há a descrição na literatura de cardiomiopatia dilatada e miocárdio não compactado associado à síndrome,5 além de acometimento do ventrículo direito.6 De início precoce, a cardiomiopatia aparece entre o final da adolescência e início da idade adulta, enquanto os distúrbios de condução, a partir da terceira década de vida. A morte súbita algumas vezes é a manifestação inicial da doença em adultos e crianças afetados.2,7

Devido ao seu caráter dominante e alta penetrância, há uma grande probabilidade de filhos de pacientes portadores da doença herdarem o gene e manifestarem a síndrome ao longo da vida, podendo ocorrer, inclusive, no período neonatal.8 Buscando fazer o rastreio de crianças que herdaram o gene PRKAG2 dos seus pais, o artigo Achados Ecocardiográficos em Crianças de Pacientes com Diagnóstico de Síndrome do PRKAG2,9 comparou o ecocardiograma de 7 crianças assintomáticas com genótipo positivo com o de 7 crianças presumidamente sem a mutação. As crianças avaliadas pelo estudo tinham idades entre 9 meses e 12 anos e foram pareadas por sexo e idade e comparados os parâmetros ecocardiográficos convencionais, ao exame tridimensional e os índices de deformação miocárdica obtidos pela técnica do speckle tracking tanto na modalidade bi como tridimensional.9

Estudo inédito na literatura,9 encontrou uma diferença estatisticamente significativa quanto à medida do diâmetro anteroposterior do átrio esquerdo (p=0,026), espessura diastólica do septo interventricular (p=0,017), da parede posterior do VE (0,007) e a espessura relativa da parede do VE (p=0,004) cujas medidas foram maiores no grupo de crianças com o genótipo positivo para síndrome do PRKAG2. A massa miocárdica do VE indexada pela superfície corpórea foi maior no grupo de crianças sem presunção de alterações genotípicas (p=0,007).9

Sendo o ecocardiograma um dos primeiros exames de imagem a ser solicitado para avaliação de cardiomiopatias, encontrar parâmetros que possam estar alterados de forma precoce em crianças portadoras de alterações no gene PRKAG2 ou sob risco de desenvolver a síndrome devido história familiar de mutação, possibilita um rastreio custo-efetivo numa idade em que não se espera manifestação fenotípica da doença.

Ainda sobre os achados do estudo,9 apenas uma criança apresentou alteração ao exame físico com ausculta de sopro sistólico em foco aórtico, mas o artigo não mencionou a etiologia desse sopro, nem se foi uma alteração encontrada no grupo caso ou controle.9 Em relação ao eletrocardiograma, todos eram em ritmo sinusal, entretanto, houve dois exames com alterações significativas: PR curto e bloqueio de ramo direito. Como na síndrome do PRKAG2 caracteriza-se por pré-excitação ventricular e distúrbios no sistema de condução, talvez essas alterações eletrocardiográficas encontradas sejam uma manifestação fenotípica precoce, contudo, o artigo não deixou claro se foram alterações encontradas nos pacientes com genótipo positivo para a mutação no PRKAG2.

Diante disso, fica evidente a importância de não apenas termos conhecimento da existência da mutação, mas qual a alteração genética específica encontrada em cada paciente, a idade em que ela se manifesta, qual a apresentação fenotípica inicial e qual a gravidade com que os sinais e sintomas se apresentam visando entender melhor o espectro da doença e planejarmos uma abordagem diagnóstica eficaz com a finalidade de prever e tratar desfechos adversos como morte súbita, taquiarritmias graves ou mesmo bradiarritmias, frequentes nos pacientes com a síndrome do PRKAG2.

Mais estudos são necessários, com um número maior de participantes, para consolidar o ecocardiograma como exame de rastreio tanto em pacientes genótipo positivo e fenótipo negativo para a síndrome do PRKAG2 quanto para aqueles que estão em risco de desenvolver a doença diante de uma história familiar positiva para alteração genética mas que não tiveram acesso ao exame genético. Neste contexto, o estudo9 é de fundamental importância como uma evidência inicial para que possamos buscar ativamente alterações cardíacas nas crianças com risco de desenvolver a doença, entender o espectro da doença e, assim, traçar uma estratégia de prevenção de desfechos adversos nessa população.

Minieditorial referente ao artigo: Achados Ecocardiográficos em Crianças de Pacientes com Diagnóstico de Síndrome do PRKAG2

 Referências Gollob MH Green MS Tang AS Gollob T Karibe A Ali Hassan AS Identification of a Gene Responsible for Familial Wolff-Parkinson-white Syndrome N Engl J Med 2001 344 24 1823 1831 10.1056/NEJM200106143442403 1 Gollob MH, Green MS, Tang AS, Gollob T, Karibe A, Ali Hassan AS, et al. Identification of a Gene Responsible for Familial Wolff-Parkinson-white Syndrome. N Engl J Med. 2001;344(24):1823-31. doi: 10.1056/NEJM200106143442403. Lopez-Sainz A Dominguez F Lopes LR Ochoa JP Barriales-Villa R Climent V Clinical Features and Natural History of PRKAG2 Variant Cardiac Glycogenosis J Am Coll Cardiol 2020 76 2 186 197 10.1016/j.jacc.2020.05.029 2 Lopez-Sainz A, Dominguez F, Lopes LR, Ochoa JP, Barriales-Villa R, Climent V, et al. Clinical Features and Natural History of PRKAG2 Variant Cardiac Glycogenosis. J Am Coll Cardiol. 2020;76(2):186-97. doi: 10.1016/j.jacc.2020.05.029. Tang L Li X Zhou N Jiang Y Pan C Shu X Echocardiographic Characteristics of PRKAG2 Syndrome: A Research Using Three-dimensional Speckle Tracking Echocardiography Compared with Sarcomeric Hypertrophic Cardiomyopathy Cardiovasc Ultrasound 2022 20 1 14 14 10.1186/s12947-022-00284-3 3 Tang L, Li X, Zhou N, Jiang Y, Pan C, Shu X. Echocardiographic Characteristics of PRKAG2 Syndrome: A Research Using Three-dimensional Speckle Tracking Echocardiography Compared with Sarcomeric Hypertrophic Cardiomyopathy. Cardiovasc Ultrasound. 2022;20(1):14. doi: 10.1186/s12947-022-00284-3. Porto AG Brun F Severini GM Losurdo P Fabris E Taylor MRG Clinical Spectrum of PRKAG2 Syndrome Circ Arrhythm Electrophysiol 2016 9 1 e003121 10.1161/CIRCEP.115.003121 4 Porto AG, Brun F, Severini GM, Losurdo P, Fabris E, Taylor MRG, et al. Clinical Spectrum of PRKAG2 Syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2016;9(1):e003121. doi: 10.1161/CIRCEP.115.003121. Zhang J Han X Lu Q Feng Y Ma A Wang T Left Ventricular Non-compaction Cardiomyopathy Associated with the PRKAG2 Mutation BMC Med Genomics 2022 15 1 214 214 10.1186/s12920-022-01361-2 5 Zhang J, Han X, Lu Q, Feng Y, Ma A, Wang T. Left Ventricular Non-compaction Cardiomyopathy Associated with the PRKAG2 Mutation. BMC Med Genomics. 2022;15(1):214. doi: 10.1186/s12920-022-01361-2. Pena JLB Melo FJ Santos WC Moura ICG Nakashima GP Freitas NC Right Ventricle Involvement by Glycogen Storage Cardiomyopathy (PRKAG2): Standard and Advanced Echocardiography Analyses Arq Bras Cardiol 2022 119 6 902 909 10.36660/abc.20210801 6 Pena JLB, Melo FJ, Santos WC, Moura ICG, Nakashima GP, Freitas NC, et al. Right Ventricle Involvement by Glycogen Storage Cardiomyopathy (PRKAG2): Standard and Advanced Echocardiography Analyses. Arq Bras Cardiol. 2022;119(6):902-9. doi: 10.36660/abc.20210801. Spentzou G McGowan R Hares D McLeod K Novel PRKAG2 Variant Manifesting with a Cardiac Arrest in a Child Pediatr Cardiol 2020 41 4 843 845 10.1007/s00246-019-02245-6 7 Spentzou G, McGowan R, Hares D, McLeod K. Novel PRKAG2 Variant Manifesting with a Cardiac Arrest in a Child. Pediatr Cardiol. 2020;41(4):843-5. doi: 10.1007/s00246-019-02245-6. Janin A Gouy E Putoux A Perouse-de-Monclos T Chevalier P Faucherre A Biallelic PRKAG2 Truncating Variants are Associated with Severe Neonatal Cardiomyopathies Circ Genom Precis Med 2023 16 3 277 279 10.1161/CIRCGEN.122.003881 8 Janin A, Gouy E, Putoux A, Perouse-de-Monclos T, Chevalier P, Faucherre A, et al. Biallelic PRKAG2 Truncating Variants are Associated with Severe Neonatal Cardiomyopathies. Circ Genom Precis Med. 2023;16(3):277-9. doi: 10.1161/CIRCGEN.122.003881. Santos DA Neto Souza I Neto Barbosa AP Sternick EB Pena JLB Echocardiographic Findings in Children of Patients Diagnosed with PRKAG2 Syndrome Arq Bras Cardiol 2024 121 8 e20230531 https://doi.org/10.36660/abc.20230531i 9 Santos Neto DA, Souza Neto I, Barbosa AP, Sternick EB, Pena JLB. Echocardiographic Findings in Children of Patients Diagnosed with PRKAG2 Syndrome. Arq Bras Cardiol. 2024; 121(8):e20230531. DOI: https://doi.org/10.36660/abc.20230531i. 10.36660/abc.20240543i Short Editorial PRKAG2 Syndrome: Is Screening with Early Echocardiography Effective in Children with a Positive Genotype? 0000-0002-8021-541X Assunção Maria Elisa Lucena Sales de Melo 1 da Silva Norma Lucena Cavalcanti Licínio 2 Silva Mychelle Pascoaline de Miranda 1 Recife PE Brazil Universidade de Pernambuco – Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco, Recife, PE – Brazil Recife PE Brazil Instituto Aggeu Magalhães – Fiocruz, Recife, PE – Brazil Maria Elisa Lucena Sales de Melo Assunção • Universidade de Pernambuco – Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco – Rua dos Palmares, s/n. Postal Code 50100-010, Santo Amaro, Recife, PE – Brazil E-mail: elisa_lucena@hotmail.com Keywords Cardiomyopathies Child Genetics Cardiac Arrhythmias Cardiomegaly

Described for the first time in 2001 by Gollob et al.,1 the syndrome determined by the mutation of the PRKAG2 gene is rare, autosomal dominant, with high penetrance and unknown prevalence in the population. It manifests with the phenotype of myocardial hypertrophy and associated ventricular pre-excitation. Tachyarrhythmias are common in this genetic syndrome, as are disturbances in the cardiac conduction system that lead, in some cases, to pacemaker implantation at an early age.2

The PRKAG2 gene mutation usually presents as a phenocopy of hypertrophic cardiomyopathy, differing from this in that there are no sarcomeric changes and, rather, accumulation of glycogen in cardiac myocytes.3 The definitive diagnosis is given by genetic study, but the presentation with left ventricular (LV) hypertrophy and conduction system disorders also form a differential diagnosis with Danon and Anderson-Fabry diseases.4

Although cardiac hypertrophy is the most prevalent manifestation, there is a description in the literature of dilated cardiomyopathy and non-compacted myocardium associated with the syndrome,5 in addition to the involvement of the right ventricle.6 With an early onset, cardiomyopathy appears between the end of adolescence and the beginning of adulthood, while driving disorders start in the third decade of life. Sudden death is sometimes the initial manifestation of the disease in affected adults and children.2,7

Due to its dominant character and high penetrance, there is a high probability that children of patients with the disease will inherit the gene and manifest the syndrome throughout their lives, which may even occur in the neonatal period.8 Seeking to screen children who have inherited the PRKAG2 gene from your parents, the artigo Echocardiographic Findings in Children of Patients Diagnosed with PRKAG2 Syndrome,9 compared the echocardiogram of 7 asymptomatic children with a positive genotype with that of 7 children presumably without the mutation. The children evaluated in the study were aged between 9 months and 12 years and were matched by sex and age and compared conventional echocardiographic parameters, three-dimensional examination, and myocardial deformation indices obtained by the speckle tracking technique in both two- and three-dimensional modes.9

An unpublished study in the literature,9 found a statistically significant difference regarding the measurement of the anteroposterior diameter of the left atrium (p=0.026), diastolic thickness of the interventricular septum (p=0.017), the posterior wall of the LV (0.007) and the relative thickness of the LV wall (p= 0.004) whose measurements were higher in the group of children with the positive genotype for PRKAG2 syndrome. LV myocardial mass indexed by body surface was higher in the group of children without presumption of genotypic changes (p=0.007).9

As the echocardiogram is one of the first imaging tests to be requested for the evaluation of cardiomyopathies, finding parameters that may be altered early in children with alterations in the PRKAG2 gene or at risk of developing the syndrome due to a family history of mutation, enables screening cost-effective at an age when no phenotypic manifestation of the disease is expected.

Still, on the findings of the study,9 only one child presented changes on physical examination with auscultation of a systolic murmur in the aortic focus, but the article did not mention the etiology of this murmur, nor whether it was a change found in the case or control group.9 Regarding the electrocardiogram, all were in sinus rhythm; however, there were two tests with significant changes: short PR and right bundle branch block. As PRKAG2 syndrome is characterized by ventricular pre-excitation and disturbances in the conduction system, perhaps these electrocardiographic changes found are an early phenotypic manifestation; however, the article did not make it clear whether these were changes found in patients with a positive genotype for the mutation. in PRKAG2.

In view of this, the importance of not only being aware of the existence of the mutation but also the specific genetic alteration found in each patient, the age at which it manifests itself, what is the initial phenotypic presentation, and the severity of the signs and symptoms is evident. Symptoms are presented in order to understand the spectrum of the disease better and plan an effective diagnostic approach with the purpose of predicting and treating adverse outcomes such as sudden death, severe tachyarrhythmias, or even bradyarrhythmias, common in patients with PRKAG2 syndrome.

More studies are needed, with a larger number of participants, to consolidate echocardiography as a screening test both in genotype-positive and phenotype-negative patients for PRKAG2 syndrome and for those who are at risk of developing the disease due to positive family history. for genetic alteration but who did not have access to genetic testing. In this context, the study of article9 it is of fundamental importance as initial evidence so that we can actively look for cardiac changes in children at risk of developing the disease, understand the spectrum of the disease and, thus, outline a strategy to prevent adverse outcomes in this population.

Short Editorial related to the article: Echocardiographic Findings in Children of Patients Diagnosed with PRKAG2 Syndrome