Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 7xfMGKgnNCt4XJnpTvTJXYR S0066-782X2024000800201 00201 10.36660/abc.20240426 Minieditorial Por Que Tratar Formas Crônicas da Doença de Chagas com Benzonidazol se as Reações Adversas são Muito Frequentes? 0000-0002-5430-7222 Hasslocher-Moreno Alejandro Marcel 1 Fundação Oswaldo Cruz Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas Rio de Janeiro RJ Brasil Fundação Oswaldo Cruz – Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas, Rio de Janeiro, RJ – Brasil : Alejandro Marcel Hasslocher-Moreno • Fundação Oswaldo Cruz – Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas – Av. Brasil, 4365. CEP 21040-360, Rio de Janeiro, RJ – Brasil E-mail: alejandro.hasslocher@gmail.com, alejandro.hasslocher@ini.fiocruz.br 16 09 2024 08 2024 121 8 e20240426 16 06 2024 03 07 2024 03 07 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Doença de Chagas Terapêutica Toxidermias

Após o controle bem sucedido da transmissão vetorial e transfusional da doença de Chagas (DC) no Brasil e em outros países endêmicos da América Latina, os desafios atuais são o controle da transmissão congênita da doença.1 Porém, ainda temos um grande contingente de pessoas infectadas com o Trypanosoma cruzi na forma crônica, estimados somente no Brasil em ~3,7 milhões de indivíduos, sendo ~590 mil mulheres em idade fértil.2

Dois guias de tratamento para DC foram produzidos pela Organização Panamericana de Saúde e pelo Ministério da Saúde do Brasil em 2018.3,4 Estes guias definem graus de recomendação para o tratamento tripanocida, com ênfase em recém natos, crianças e adolescentes, mulheres em idade fértil e adultos na forma clínica indeterminada até 50 anos de idade. Estudos nessas populações comprovam a eficácia do tratamento etiológico na forma crônica da DC que conduz à cura em crianças, impacta na transmissão vertical e diminui o risco de progressão da doença para a forma cardíaca.5-7

Para o tratamento etiológico da DC somente duas drogas estão disponíveis: nifurtimox (NTX) e benzonidazol (BZN), ambas produzidas no final da década de 1960.8 No Brasil, o BZN é produzido pelo Lafepe, vinculado à Secretaria Estadual de Saúde de Pernambuco, e é a droga de primeira escolha no tratamento da DC, Este medicamento, frequentemente, apresenta reações adversas medicamentosas (RAM), determinando a interrupção do tratamento em torno de 20% dos pacientes.9

Para adequada abordagem das RAMs é necessário utilizar um algoritmo que avalie a causalidade e outro a intensidade da reação.10,11 Sintomas inespecíficos como cefaleia, náuseas e dor abdominal podem estar frequentemente presentes, porém a manifestação clínica muito frequente (≥ 10%) decorrente da RAM ao BZN é a dermatite, responsável pela maioria das suspenções de tratamento. Outra manifestação frequente (≥ 1% e < 10%) é a neuropatia periférica.9 As manifestações inespecíficas tendem a surgir nos primeiros dias, a dermatite a partir da segunda semana, enquanto a neuropatia a partir do segundo mês de tratamento.

Em função da alta frequência de RAMs observadas com o uso do BZN e da relevância de tratar indivíduos na forma crônica da DC, é fundamental o manejo clínico das RAMs ao longo do tratamento, garantindo a segurança do paciente e permitindo que este complete os 60 dias propostos nos guias terapêuticos.3,4 Para tal, um protocolo clínico de seguimento deve ser considerado ao longo do tratamento, incluindo uma avaliação laboratorial antes, durante e no final do tratamento, assim como a identificação precoce da RAM e seu manejo clínico adequado.12

Outro aspecto importante para o sucesso do tratamento é a relação médico paciente que deve ser estabelecida antes de iniciar o processo terapêutico com BZN. Inicialmente, o paciente deve ser esclarecido da importância de seu tratamento, explicando os benefícios potenciais a curto (crianças), médio (mulheres em idade fértil) e longo (pacientes na forma indeterminada) prazos. Um segundo ponto é alertar o paciente da possibilidade deste apresentar RAMs ao BZN, em especial a dermatite, de forma que este esteja atento e informe qualquer sintoma novo ao serviço de saúde que o acompanha. Terceiro, reforçar que o relato da RAM deve ser feito o mais breve possível e que nesta condição o paciente será avaliado pelo seu médico assistente que poderá receitar sintomáticos ou até suspender o tratamento temporariamente ou definitivamente. Importante salientar que mesmo existindo um protocolo de manejo clínico, “cada caso é um caso” e, portanto, a conduta médica deve ser individualizada para cada paciente.

Novas abordagens já estão sendo desenvolvidas para a questão das RAMs no tratamento da DC. Uma delas é a aplicação de um escore de risco para RAM no uso de BZN.13 Este escore sinaliza que mulheres, de baixa escolaridade, brancas, entre 20 e 40 anos têm um risco maior de apresentar RAMs. Contudo este escore carece de validação externa. Outra abordagem envolve aspectos farmacogenéticos, considerando que reações de hipersensibilidade tardia estão associadas a um antígeno (HLA) classe I. No caso específico de RAMs moderadas a graves no uso de BZN, parece haver uma associação com a presença do alelo HLA-B*35 em pacientes que expressam esse polimorfismo.8 Além disso, estudo de farmacocinética podem auxiliar a compreender questões de toxicidade do BZN que poderia justificar, em parte, as RAMs.14 Por último, o uso de medicamentos reposicionados ou combinação de medicamentos pode fornecer um tratamento tripanocida com menos RAMs, mantendo a sua eficácia.15

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Minieditorial referente ao artigo: Causalidade e Gravidade das Reações Adversas e Alterações Laboratoriais ao Tratamento com Benznidazol em Pacientes com Doença de Chagas Crônica

 10.36660/abc.20240426i Short Editorial Why Treat Chronic Forms of Chagas Disease with Benznidazole if Adverse Reactions are Very Frequent? 0000-0002-5430-7222 Hasslocher-Moreno Alejandro Marcel 1 Brazil Fundação Oswaldo Cruz – Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas, Rio de Janeiro, RJ – Brazil : Alejandro Marcel Hasslocher-Moreno • Fundação Oswaldo Cruz – Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas – Av. Brasil, 4365. Postal Code 21040-360, Rio de Janeiro, RJ – Brazil E-mail: alejandro.hasslocher@gmail.com, alejandro.hasslocher@ini.fiocruz.br Chagas Disease Therapeutics Drug Eruptions

After the successful control of vector and transfusion transmission of Chagas disease (CD) in Brazil and other endemic countries in Latin America, the current challenge is the control of congenital transmission of the disease.1 However, we still have a large contingent of people infected with Trypanosoma cruzi in the chronic form, estimated at around 3.7 million individuals in Brazil alone, with approximately 590,000 of them being women of childbearing age.2

Two treatment guidelines for CD were produced by the Pan American Health Organization and the Brazilian Ministry of Health in 2018.3,4 These guidelines define the degrees of recommendation for trypanocidal treatment, with an emphasis on newborns, children and adolescents, women of childbearing age, and adults with the indeterminate clinical form up to 50 years of age. Studies in these populations have proven the efficacy of etiological treatment in the chronic form of CD, which leads to a cure in children, impacts vertical transmission, and reduces the risk of progression of the disease to the cardiac form.5-7

For the etiological treatment of CD, only two drugs are available: nifurtimox (NFX) and benznidazole (BZN), both produced in the late 1960s.8 In Brazil, BZN is produced by Lafepe, linked to the Pernambuco State Department of Health, and is the first-choice drug for the treatment of CD. This medication frequently causes adverse drug reactions (ADRs), leading to the discontinuation of treatment in around 20% of patients.9

For an adequate approach to ADRs, it is necessary to use an algorithm that assesses causality and another that assesses the intensity of the reaction.10,11 Non-specific symptoms such as headache, nausea, and abdominal pain are frequently present; however, the very frequent clinical manifestation (≥ 10%) resulting from ADR to BZN is dermatitis, which is responsible for most treatment suspensions. Another frequent manifestation (≥1% and <10%) is peripheral neuropathy.9 Non-specific manifestations tend to appear in the first few days, dermatitis from the second week onwards, while neuropathy appears from the second month of treatment.

Due to the high frequency of ADRs observed with the use of BZN and the importance of treating individuals in the chronic form of CD, it is essential to manage ADRs clinically throughout the treatment, ensuring patient safety and allowing them to complete the 60 days proposed in the therapeutic guidelines.3,4 To this end, a clinical follow-up protocol should be considered throughout the treatment, including a laboratory evaluation before, during, and at the end of the treatment, as well as the early identification of ADRs and their appropriate clinical management.12

Another important aspect of the success of treatment is the doctor-patient relationship that should be established before starting the therapeutic process with BZN. Initially, the patient must be informed about the importance of their treatment, explaining the potential short-term (children), medium-term (women of childbearing age), and long-term (patients with the indeterminate form) benefits. A second point is to alert the patient to the possibility of experiencing ADRs with BZN, especially dermatitis, so they are vigilant and report any new symptoms to the healthcare provider accompanying them. Third, emphasize that reporting ADRs should be done as soon as possible, and in this situation, the patient will be evaluated by their attending physician who may prescribe symptomatic treatments or even temporarily or permanently suspend treatment. It is important to note that even with a clinical management protocol in place, “each case is unique”, and therefore, medical management should be tailored to each patient.

New approaches are already being developed for addressing ADRs in the treatment of CD. One of them is the application of a risk score for ADRs in the use of BZN.13 This score indicates that women of low educational attainment, Caucasian ethnicity, aged between 20 and 40 years, have a higher risk of experiencing ADRs. However, this score lacks external validation. Another approach involves pharmacogenetic aspects, considering that delayed hypersensitivity reactions are associated with a class I antigen (HLA). In the specific case of moderate to severe ADRs in BZN use, there appears to be an association with the presence of the HLA-B*35 allele in patients expressing this polymorphism.8 Additionally, pharmacokinetic studies can help understand issues of BZN toxicity, which could partly explain ADRs.14 Finally, the use of repurposed drugs or drug combinations may provide trypanocidal treatment with fewer ADRs while maintaining efficacy. 15

Short Editorial related to the article: Causality and Severity of Adverse Reactions and biochemical Changes to Benznidazole Treatment in Patients with Chronic Chagas Disease