Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC DYKzX83f7qjkC66pPkwmDwr S0066-782X2024000800309 00309 10.36660/abc.20230787 Artigo Original Causalidade e Gravidade das Reações Adversas e Alterações Laboratoriais ao Tratamento com Benznidazol em Pacientes com Doença de Chagas Crônica 0000-0002-2050-9264 Belmino Alanna Carla da Costa Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Sousa Emanuela Kelly Silva Obtenção de dados 1 Silva José Damião da Filho Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo; 1 Rocha Eduardo Arrais Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Nunes Francisca Mylena Melgaço Obtenção de dados Obtenção de financiamento 1 Sampaio Tiago Lima Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Evangelista Leones Fernandes Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 Duque Bruna Ribeiro Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 Araújo Isabel Cristina da Silva Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística 1 Jacó José Igor de Oliveira Obtenção de dados Obtenção de financiamento 1 Oliveira Maria de Fátima Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Universidade Federal do Ceará Fortaleza CE Brasil Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE – Brasil : Alanna Carla da Costa Belmino • Universidade Federal do Ceará - Rua Capitão Francisco Pedro, 1210. CEP 60020-181, Fortaleza, CE - Brasil E-mail: alannacarla.costa@gmail.com

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Não há conflito com o presente artigo

 16 09 2024 08 2024 121 8 e20230787 14 11 2023 22 04 2024 15 05 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: Causalidade e Gravidade das Reações Adversas e Alterações Laboratoriais ao Tratamento com Benznidazol em Pacientes com Doença de Chagas Crônica

Arq Bras Cardiol. 2024; 121(8):e20230787

 Resumo Fundamento

A Doença de Chagas (DC) representa um grave problema de saúde pública na América Latina. O Benznidazol (BNZ) é utilizado para o tratamento DC e, apesar do seu amplo uso, poucas informações estão disponíveis sobre sua toxicidade e mecanismos das Reações Adversas ao Medicamento (RAM).

 Objetivos

Identificar e classificar as reações adversas clínicas e laboratoriais ocasionadas pelo uso do BNZ quanto à sua causalidade e gravidade.

 Métodos

Estudo de coorte prospectivo realizado no período de janeiro de 2018 a dezembro de 2021. O acompanhamento do tratamento incluiu consultas e análises laboratoriais antes, 30 e 60 dias após o início do tratamento. As RAM foram classificadas quanto à causalidade e gravidade. Na análise estatística o nível de significância adotado foi p<0,05.

 Resultados

Participaram do estudo 40 pacientes com DC crônica, observou-se alta prevalência de RAM com um total de 161 em 30 (90%) pacientes. Destas, 104 (64,6%) foram classificadas como possíveis e 57 (35,4%) como prováveis. As reações foram classificadas em moderadas e leves. Dos 40 pacientes, nove (22,5%) suspenderam o tratamento. As RAM associadas à interrupção e intervenções foram as que afetaram o sistema dermatológico, sistema nervoso central e periférico ou que culminaram em ageusia. Após 30 dias de tratamento, alterações hematológicas e bioquímicas leves foram observadas como linfopenia.

 Conclusão

Apesar do elevado percentual de RAM, muitos pacientes foram capazes de completar o tratamento, o que se atribui ao êxito da estratégia de acompanhamento com intervenções de tratamento sintomático juntamente ao aconselhamento, levando à compreensão da sintomatologia e manutenção do tratamento.

 Doença de Chagas Efeitos Colaterais e Reações Adversas Relacionados a Medicamentos Exames e Diagnósticos Laboratoriais Introdução

Para o tratamento etiológico da doença de Chagas (DC), existem dois medicamentos, o Nifurtimox e o Benznidazol (BNZ), sendo este último o único fármaco disponível no Brasil.1 O BNZ é disponibilizado pelo Ministério da Saúde apenas para a rede pública e para projetos de pesquisa.2

Na fase aguda, o tratamento deve ser realizado em todos os casos imediatamente após a confirmação parasitológica, independentemente da via de transmissão.3 Na fase crônica, apesar de sua baixa eficácia, o tratamento também deve ser instituído nos casos recentes (período de cinco a doze anos de infectado), na fase crônica tardia, (acima de doze anos de infectado), na forma indeterminada e nas formas clínicas cardíacas e digestivas leves com objetivo erradicar a infecção, prevenir o aparecimento de lesões nos órgãos ou retardar a evolução das lesões presentes para formas mais graves,4 além de interromper a cadeia de transmissão do parasito.5-8

O mecanismo de ação do BNZ consiste na formação de radicais livres e/ou metabólitos nucleofílicos a partir da redução do grupo nitro presente na estrutura da molécula do fármaco por ação da nitroredutase.2 Esses radicais livres podem lesionar as células do hospedeiro, levando ao surgimento de Reações Adversas a Medicamentos (RAM).9

Em 2005, foi criado o centro de referência em assistência farmacêutica às pessoas com DC na Universidade Federal do Ceará, tendo como missão proporcionar ao paciente uma farmacoterapia segura e eficaz, melhorar a qualidade de vida e a adesão ao tratamento, e identificar, prevenir e resolver problemas relacionados a medicamentos. O acompanhamento dos pacientes em tratamento com o BNZ é realizado no Laboratório de Pesquisa em DC – LPDC em parceria com o ambulatório de cardiologia do Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC).

Além de buscar respostas no âmbito da farmacovigilância, esta pesquisa vem mostrar a experiência de um centro, formado por farmacêuticos e médicos cardiologistas, que trata pacientes com DC há mais de 15 anos. Desta forma, o presente estudo buscou avaliar as reações adversas clínicas e laboratoriais ocasionadas pelo uso do BNZ e classificá-las com relação à sua causalidade e gravidade.

 Métodos

Trata-se de um estudo de coorte prospectivo de pacientes com DC crônica em tratamento com BNZ e acompanhados no LPDC da Universidade Federal de Ceará entre janeiro de 2018 e dezembro de 2021.

Foram incluídos no estudo pacientes com idade igual ou superior a 18 anos que chegaram ao LPDC com diagnóstico confirmado para DC (exames sorológicos reagentes por duas metodologias diferentes) e com prescrição de BNZ. Foram excluídos pacientes com tratamento prévio para a DC, gestantes, imunossupressão de qualquer tipo, comorbidades como doenças hepáticas ou renais e pacientes que não compareceram a pelo menos uma consulta farmacêutica durante o tratamento.

Pacientes e procedimentos

Os pacientes, ao chegarem ao LPDC, foram convidados a participar da pesquisa e, quando de acordo, assinaram um termo de consentimento.

O acompanhamento do tratamento incluiu avaliação clínica (sinais e sintomas) e análises laboratorial (exames hematológicos e bioquímicos) antes do tratamento, e em 30 dias e 60 dias após o início do tratamento. O BNZ usado no estudo foi fabricado pelo Laboratório farmacêutico do Estado de Pernambuco (Lafepe) e fornecido ao LPDC pela Secretaria de Saúde do estado do Ceará.

Como parte do protocolo de acompanhamento farmacêutico, cada paciente foi questionado sobre o aparecimento de RAM a partir do segundo atendimento (em média 30 dias após o início do tratamento) e documentado em formulário específico elaborado pelos farmacêuticos do serviço para notificar os resultados dos exames laboratoriais e a presença de sinais e sintomas clínicos.

Durante todo o tratamento, além do acompanhamento farmacêutico do LPDC, os pacientes receberam acompanhamento médico pelo ambulatório de Cardiologia do HUWC. Além das consultas farmacêuticas e médicas, os pacientes tinham o contato dos pesquisadores para relatar RAM de forma imediata. Ao identificar um paciente com RAM, os profissionais farmacêuticos do LPDC encaminhavam-no ao médico prescritor para as devidas intervenções. Reações adversas específicas foram tratadas clinicamente de acordo com sua gravidade; os eventos leves e moderados foram tratados inicialmente com medicamentos de acordo com os sintomas específicos (analgésicos para cefaleia, inibidores da bomba de prótons para dispepsia, anti-histamínicos e corticoides para alergias). Em alguns casos, o esquema de tratamento foi continuado em paralelo com os medicamentos para os sintomas das reações adversas, e em outros casos a terapia com BNZ foi suspensa temporariamente ou definitivamente. A suspensão temporária do BNZ foi implementada por 10 dias durante o manejo das reações.

Foram avaliados 40 pacientes; desses, 21 (52,5%) apresentavam a forma indeterminada da doença, 14 (35%) a forma cardíaca, quatro (10%) a forma digestiva e um (2,5%) paciente na forma mista, ou seja, apresentava alterações cardíacas e alterações digestivas.

 Adesão ao tratamento e classificação das reações adversas

As reações adversas foram classificadas quanto à causalidade (definida, provável, possível, condicional e não relacionada) e quanto à gravidade (leve, moderada, grave e fatal) e validadas pelo Centro de Farmacovigilância do Ceará (CEFACE) de acordo com metodologia da Organização Mundial de Saúde (WHO). Todas as reações foram classificadas apenas em relação ao BNZ (Tabela 1).

– Classificação das reações adversas quanto à causalidade e quanto à gravidade de acordo com metodologia da Organização Mundial de Saúde (WHO)
Causalidade Definição
Definida Um evento clínico relacionado à infusão e/ou reexposição
Provável Um evento clínico que ocorre onde somente um medicamento pode ser envolvido
Possível Um evento clínico que ocorre onde dois ou mais medicamentos podem ser envolvidos, ou ainda se pode inferir relação com a doença
Condicional Um evento clínico em que os dados são parcialmente incompletos ou insuficientes
Não relacionada Um evento clínico em que não existe uma ligação direta entre a reação adversa e o medicamento, no caso o benznidazol. Assim, essas reações podem estar relacionadas a outros medicamentos, porém são não relacionadas para a causalidade com o benznidazol
Gravidade Definição
Leve Reação de pequena importância clínica e de curta duração, podendo requerer tratamento, não afetando substancialmente a vida do paciente
Moderada Reação que altera as atividades usuais do paciente, resultando em incapacidade transitória sem sequelas. Necessita de intervenção
Grave Reação que ameaça diretamente a vida do paciente, provoca hospitalização e pode causar sequelas permanentes
Fatal Reação que resulta em óbito
Fonte: World Health Organization.7

Um questionário sobre adesão e reações indesejáveis foi aplicado pela equipe do serviço aos 30 e 60 dias. O questionário usado no LPDC é um modelo adaptado por Moreira et al.,10 que consiste em perguntas sobre o comportamento do paciente em relação às suas prescrições (número de comprimidos tomados, número de comprimidos não tomados e motivo da não adesão). Além disso, os pacientes foram solicitados a trazer os comprimidos restantes de BNZ para determinar o número de comprimidos que não haviam tomado.

 Acompanhamento laboratorial

Exames bioquímicos para avaliar a função renal (creatinina e ureia) e hepática (alanina aminotransferase - ALT e aspartato aminotransferase - AST) e exames hematológicos (hemograma) foram realizados em todos os participantes antes, durante (30 dias) e após o tratamento (60 dias). Os exames foram realizados pelo Laboratório de Análises Clínicas do HUWC, adotando os valores de referência do fornecedor de cada kit de análise para cada parâmetro analisado.

 Análise estatística

Os dados foram tabulados no Microsoft Office Excel 2016 e analisados utilizando o programa Graphpad Prism versão 6.0 e SPSS versão 17. A análise descritiva foi realizada e aplicado teste de normalidade Shapiro-Wilk. O teste exato de Fisher foi aplicado para determinar a associação entre as variáveis categóricas com a ocorrência de reações adversas. As variáveis contínuas foram apresentadas por média ± desvio-padrão e as variáveis categóricas por frequências absolutas e relativas. Para a comparação entre os três momentos da coleta de sangue (antes, 30 e 60 dias de tratamento) aplicou-se a análise da variância unidirecional (one-way ANOVA) e o teste de Tukey quando verificado significância a nível de 5% para avaliação dos resultados laboratoriais. Valores de p <0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

 Considerações éticas

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa que envolve seres humanos do HUWC, sob parecer de número 3.342.170 em 22 de maio de 2019.

 Resultados Características sociodemográficas da população estudada

No presente estudo, foram avaliados 40 pacientes, destes 21 (52,5%) eram do sexo masculino com média de idade de 54,6 anos e quanto à escolaridade, 22 (55%) pacientes eram analfabetos/fundamental incompleto. A maioria dos pacientes nasceram (n=32, 80,0%) e continuam morando em cidades do interior do Ceará (n=29, 72,5%), em maior destaque Quixeré, Limoeiro do Norte e Russas.

Alguns pacientes faziam uso de outros medicamentos antes de iniciar o tratamento com BNZ, os quais foram mantidos em concomitância com BNZ, incluindo medicamentos para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica, arritmia cardíaca, dislipidemia, diabetes, entre outros.

Durante o tratamento com BNZ, os medicamentos para o sistema cardiovascular foram os mais utilizados (n=45; 47,4%), seguidos de medicamentos para o aparelho digestivo e metabolismo (n=17; 17,9%). Observamos uma média de 2,5 medicamentos por paciente. Nenhum dos medicamentos utilizados apresentava interação medicamentosa conhecida com o BNZ.

 Frequência das reações adversas ao BNZ de acordo com os sistemas ou órgãos

Dos 40 pacientes acompanhados, 30 (75%) apresentaram pelo menos uma reação adversa; 21 finalizaram o tratamento com BNZ e nove suspenderam o tratamento. Dos indivíduos que suspenderam o tratamento, sete suspenderam temporariamente e posteriormente conseguiram concluir a sua terapia, após intervenções farmacêuticas e médicas, e dois suspenderam em definitivo. Durante todo o tratamento, apenas 10 (25%) pacientes não apresentaram RAM.

Nos pacientes que interromperam o tratamento em definitivo, o tempo de tratamento variou de 27 a 40 dias. A dose diária de BNZ foi de 300 mg e todas as RAMdesapareceram após a descontinuação do tratamento.

As reações adversas mais frequentes foram às relacionadas ao sistema dermatológico como pruridos, descamação da pele e manchas vermelhas/erupções cutâneas (Figura 1); gastrointestinais como dor abdominal, náuseas/enjoo e aumento do apetite. Outro sistema afetado pelo uso do BNZ foi o sistema nervoso central e periférico correspondendo a 11,2% (n=18) das reações adversas encontradas (Tabela 2), destacando-se a parestesia.

– Reações dermatológicas em pacientes portadores da doença de Chagas crônica tratados com benznidazol e acompanhados pelo Laboratório de Pesquisa em doença de Chagas da UFC. A) Erupção cutânea; B) Descamação das mãos; C) Manchas vermelhas na mão e perna.

– Frequência das Reações Adversas a Medicamentos (RAM) relacionadas ao benznidazol de 40 pacientes com doença de Chagas crônica acompanhados no Laboratório de Pesquisa em Doença de Chagas (LPDC) em Fortaleza entre janeiro/2018 e dezembro/2021
Sistema ou órgão Frequência absoluta de RAM % de RAM Sintomas/Alteração Frequência de pacientes*
n %
Dermatológico 42 26,1 Manchas vermelhas/ erupções cutâneas 8 20,0
Manchas roxas 2 5,0
Prurido 17 42,5
Pele seca 2 5,0
Erupções bolhosas 2 5,0
Hiperemia nas extremidades 1 2,5
Ardência e queimação na pele 1 2,5
Descamação da pele 9 22,5
Gastrointestinal 37 23,0 Azia 3 7,5
Náuseas/enjoos 7 17,5
Aumento do Apetite 7 17,5
Dor abdominal 11 27,5
Dor abdominal + diarreia 4 10,0
Diarreia 2 5,0
Vômitos 3 7,5
Estado Geral 23 14,3 Cefaleia 13 32,5
Algia (dor) nos membros 6 15,0
Febre 4 10,0
Musculoesquelético 16 9,9 Astenia 11 27,5
Artralgia 5 12,5
Nervoso central e periférico 18 11,2 Parestesia 10 25,0
Tontura/Vertigem 8 20,0
Nervoso Autônomo 10 6,2 Perda de apetite 10 25,0
Cardiovascular 8 5,0 Edema nas extremidades/facial 8 20
Órgãos dos sentidos 7 4,3 Ageusia 7 17,5
Total 161 100 Total 161

*Um mesmo paciente pode apresentar mais de uma reação adversa a medicamentos

Dos nove pacientes que tiveram o tratamento suspenso por 10 dias, sete deles fizeram uso de corticoide (prednisona ou prednisolona) por cinco dias e anti-histamínicos para a resolução da reação adversa cutânea. A ageusia (perda do paladar) foi observada em sete (17,5%) pacientes (Tabela 2), porém, apenas três pacientes relataram essa RAM na primeira etapa do tratamento, o restante relatou a reação após conclusão do mesmo. Em seis pacientes, a falta de paladar foi revertida após a interrupção definitiva ou término do BNZ.

As principais reações responsáveis pela suspensão temporária do BNZ foram as relacionadas ao sistema dermatológico e ao sistema cardiovascular como edema de membros superiores e/ou inferiores. As reações responsáveis pela interrupção definitiva do tratamento foram relacionadas ao sistema nervoso central e periférico como a parestesia e relacionada aos órgãos do sentido como a ageusia.

Deve-se destacar que os indivíduos não apresentavam RAM isoladas ou seja, um mesmo paciente apresentava RAM associadas a vários sistemas.

Com relação ao desenvolvimento de RAM ao BNZ, parece existir distinção entre homens e mulheres, embora não tenha mostrado significância estatística, mas as mulheres mostraram uma tendência maior em desenvolver RAM durante o tratamento em comparação com os homens. Com relação à idade, verificou-se que não existe uma relação significativa entre a idade do paciente e o aparecimento de RAM.

 Causalidade e gravidade das reações adversas

Neste estudo foram identificadas 161 RAM, sendo 104 (64,6%) classificadas como possíveis e 57 (35,4%) como prováveis de terem sido ocasionadas pelo BNZ (Tabela 3). Não foram observadas RAM do tipo definida, condicional e não relacionada (Figura central).

– Classificação das 161 reações adversas ao benznidazol por causalidade e gravidade em 40 pacientes com doença de Chagas que realizaram o tratamento no Laboratório de Pesquisa em Doença de Chagas (LPDC) entre janeiro de 2018 e dezembro de 2021
Frequência
Perfil da reação
Causalidade n %
Provável 57 35,4
Possível 104 64,6
Definida 0 0
Condicional 0 0
Não relacionada 0 0
Total 161 100
Intensidade n %
Leve 74 46,0%
Moderada 87 54,0%
Grave 0 0
Fatal 0 0
Total 161 100
Fonte: Próprio autor.

Além disso, 54% (n=87) das RAM foram classificadas em moderadas (Tabela 3). Pacientes com RAM leve ou moderada tiveram o BNZ suspenso por 10 dias para dar início ao tratamento sintomático e depois foram orientados a reiniciar o tratamento com BNZ.

Pacientes que tiveram o tratamento suspenso devido a reações dermatológicas (12%; n=5), foram submetidos ao tratamento sintomático com corticoide e anti-histamínico e após 10 dias retomaram o tratamento com BNZ associado com anti-histamínico até o final do tratamento. Dessa forma, 60% (n=3) dos que suspenderam o medicamento devido reações dermatológicas conseguiram concluir o tratamento.

As RAM que exigiram a interrupção definitiva do tratamento com BNZ foram classificados em leves como prurido e vômito; moderadas como manchas vermelhas/erupções cutâneas, descamação da pele, parestesia, ageusia e edema nas extremidades/facial. Foi observada uma média de 2,7 RAM por paciente.

 Alterações laboratoriais devido ao uso do Benznidazol

O tratamento da DC com BNZ demanda monitoramento clínico e laboratorial das reações adversas. Antes de iniciar o tratamento, foram realizados exames laboratoriais (hemograma, avaliação de enzimas hepáticas e testes de função renal). Essa conduta foi repetida com 30 e 60 dias do início do tratamento.11-14 Na Tabela 4 são observados parâmetros laboratoriais representados por média ± desvio padrão e seu nível de significância.

– Parâmetros hematológicos e bioquímicos dos 40 pacientes com DC tratados com BNZ antes do tratamento, 30 dias e 60 dias após o início do tratamento - LPDC/Fortaleza- janeiro/2018 a dezembro/2021
Antes do TTO 30 dias de TTO 60 dias de TTO Valor de referência Valor p
Média±DP Média±DP Média±DP Homem/Mulher
HC (mi/mm3) 4,89±0,62 4,83±0,59 4,78±0,61 4,5 a 6,5/ 4,0 a 5,5 0,744ns
HB (g/dL) 14,19±1,55 13,91±1,48 14,03±2,08 13,5 a 18 / 12 a 16 0,780ns
LEU GLOBAL (/mm3) 6323±1619 6388±2116 6335±1750 4.000 a 11.000 0,987 ns
NEU (/mm3) 3386±223 3771±279 3542±211 1.600 a 7.500 0,518 ns
BAST (%) 0,10±0,44 0±0 0,24±1,01 0 a 5 0,256ns
SEG (%) 52,79±8,79b 58,13±9,68a 55,64±9,15b 40 a 75 0,040*
EO (%) 3,06±1,77 3,58±2,52 3,66±3,07 1 - 6% 0,520ns
BASO (%) 0,75±0,43 0,87±9,53 0,63±0,32 0 a 1 0,125ns
LINF (%) 35,28+7,73a 28,73±7,53b 31,53±9,25a 20 a 40 0,002**
MONO (%) 8,02±2,07 8,68±2,19 8,26±2,14 2 a 10 0,389ns
PLAQ (/mm3) 246.325±56055 242.895±65459 238.622±76111 150.000 a 500.000 0,896ns
UREIA (mg/dL) 33,28±9,59 32,47±9,78 30,58±10,70 10 a 50 0,493ns
CREATININA (mg/dL) 0,91±0,23 0,90±0,19 0,84±0,20 0,7 a 1,3 / 0,6 a 1,1 0,426ns
AST (U/L) 24,38±6,52 25,82±9,08 35,81±56,22 <38 / <32 0,712ns
ALT (U/L) 27,35±14,95 31,36±22,62 42,58±85,05 < 41 / <31 0,899ns
Fonte: Próprio autor. DP: desvio padrão; TTO: tratamento; HC: hemácias; HB: hemoglobina; LEU: leucócitos; NEU: neutrófilos; BAST: bastões; SEG: segmentados; EO: eosinófilos; BASO: basófilos; LINF: linfócitos; MONO: monócitos; PLAQ: plaquetas; ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; Nível de significância: * p< 0,05; de significância; **p< de 0,01 de significância; ns: não significativo. Colunas com letras iguais não diferem estatisticamente para teste post hoc Tukey, em relação aos dias de tratamento.

Os achados laboratoriais durante o seguimento farmacoterapêutico mostraram casos de alterações hematológicas e alterações bioquímicas leves. Usando o teste ANOVA, detectou-se linfopenia após 30 dias de tratamento com o BNZ (Tabela 4).

As enzimas hepáticas estavam elevadas na seguinte ordem de frequência e variação: AST (n=8; 20%; 39 – 355 U/L) e ALT (n= 10; 25%; 31 – 529 U/L). Foi observado elevação das enzimas hepáticas no 30º dia em sete (53,8%) dos pacientes que apresentaram alteração. Mas essa elevação não foi considerada estatisticamente significativa.

Um dos pacientes que culminou com a suspensão definitiva do BNZ chamou a atenção pelo elevado número de RAM clínicas e laboratoriais como enzimas hepáticas elevadas, alteração no leucograma caracterizada por eosinofilia confirmada em lâmina; RAM relacionada ao estado geral como algia nos membros, reações dermatológicas como prurido e manchas vermelhas, RAM relacionada ao sistema nervoso como parestesia e relacionada aos órgãos do sentido como a ageusia. Todas essas alterações se normalizaram com a suspensão do fármaco e com o tratamento das reações em baixas doses de corticoide por um curto período de tempo, anti-histamínicos, analgésicos e anti-inflamatórios.

Neste estudo, apenas quatro (10%) pacientes apresentaram eosinofilia durante o período de tratamento com o BNZ. É uma alteração laboratorial comum de ocorrer diante de uma reação alérgica, mas não ocorreu em todos os pacientes que apresentaram RAM associadas ao sistema dermatológico.

 Discussão

Os dados encontrados nesse trabalho mostraram uma alta incidência de RAM provocadas pelo uso do BNZ, medicamento de escolha para o tratamento da DC no Brasil e no mundo. Foram abordados aspectos clínicos e laboratoriais dessas reações. Buscou-se esclarecer dúvidas que ainda cercam condutas médicas a respeito da segurança do uso desse fármaco.

Muitos pacientes faziam uso de medicamentos para doenças cardiovasculares, tais como hipertensão arterial sistêmica, insuficiência cardíaca e distúrbios no ritmo cardíaco, e para doenças do trato gastrointestinal e metabolismo como hiperglicemia/diabetes e hipercolesterolemia. Essas comorbidades podem estar relacionadas ao processo de envelhecimento dos pacientes, visto que 14 (35%) tinham idade maior que 60 anos ou atribuídas à fisiopatologia da tripanossomíase.11,12 É provável que hipertensão arterial manifeste-se com o avançar da idade independentemente da evolução da DC, porém, mais estudos são necessários para esclarecer melhor essa associação.12

No presente estudo, o perfil de reações por intolerância ao BNZ foi semelhante ao relatado em outros estudos observacionais no tratamento da DC. Silva et al.13 encontraram uma incidência de RAM de 56,1%, inferior a encontrada em nosso estudo e as RAM que exigiram a interrupção permanente do BNZ foram as dermatoses, (7,1%); distúrbios gastrointestinais (0,7%); e distúrbios do sistema nervoso 28 (1,3%).14

Gontijo et al.15 observaram em seu estudo uma prevalência de RAM relacionada ao BNZ de 66,1% (n=41), sendo as reações dermatológicas predominantes em 18 (29%) dos 23 (37,1%) pacientes que descontinuaram o tratamento. Os pacientes também fizeram uso de corticoides e anti-histamínicos para a resolução das reações dermatológicas. Adesão do tratamento foi considerada baixa (n=39; 62,9%), quando comparada ao nosso estudo. Diante desses resultados, parece que os corticoides seriam uma opção para o manejo de reações dermatológicas ao BNZ; no entanto, poucos relatos de experiência estão disponíveis sobre a eficácia dos esteroides para prevenir ou conter reações cutâneas devido ao BNZ.16

Segundo Salvador et al.,17 a reação cutânea associada a BNZ é uma reação adversa medicamentosa compatível com uma reação de hipersensibilidade mediada por células T com uma resposta Th2 produzindo IL-5, com aumento de IL-10. A IL-10 desempenha um papel de modulação da síntese de IL-12 e INF- γ, evitando uma excessiva resposta imune que poderia causar inflamação extensiva e dano aos tecidos do hospedeiro, além de diminuir o desenvolvimento de respostas imunes mediadas por Th2.

Das reações adversas ocasionadas pelo BNZ no sistema nervoso central e periférico destaca-se a parestesia, reação que pode ser irreversível. Esta reação costuma aparecer depois dos 30 dias de tratamento e pode permanecer alguns meses mesmo após a suspensão do BNZ, por isso, a urgência na identificação para iniciar o protocolo de suspensão do BNZ e no tratamento sintomático com medicamentos anticonvulsivantes.18 A parestesia apresenta forte impacto sobre a qualidade de vida do paciente. Por isso, a importância de orientar o paciente sobre o possível aparecimento de sensação de dormência ou formigamento em alguma parte do corpo, principalmente nos membros superiores (mãos e braços) ou inferiores (pernas e pés). No presente estudo, os pacientes foram avaliados 30 e 120 dias após o tratamento e os casos de parestesia foram reversíveis.

A ageusia (perda do paladar) é uma reação adversa rara ao BNZ, mas quando presente a recomendação é suspender imediatamente o BNZ.19 No nosso estudo, sete pacientes apresentaram ageusia, três pacientes apresentaram essa reação na primeira etapa do tratamento, em que foi possível realizar a intervenção da suspensão imediata do BNZ. Os quatros restantes relataram a reação após conclusão do tratamento. A perda do paladar foi reversível em seis pacientes após a interrupção definitiva ou término do tratamento. Os órgãos dos sentidos como olfação e gustação são vitais, sua perda traz graves consequências na qualidade de vida, bem como pode representar risco à saúde do indivíduo.20 Os medicamentos costumam afetar mais a gustação que a olfação.19,20 O paladar pode ser afetado em casos de lesões do nervo facial proximal à saída da corda timpânica.21

Muitos estudos relatam que as mulheres apresentam mais reações adversas ao BNZ que os homens. Essa diferença deve ser atribuída a fatores anatômicos e fisiológicos, presentes nas mulheres, que podem afetar o processo farmacocinético dos fármacos.8,22,23

No presente estudo foi encontrado 161 RAM, sendo 54% (n=87) classificadas em moderadas, podendo resultar em incapacidade transitória sem sequelas e necessitando de intervenção (administração de medicamentos e suspensão do tratamento). Olivera et al.22 apresentou resultados semelhantes quanto à gravidade das RAM, sendo 57,4% leves e 35,5% moderadas; já a causalidade as reações foram diferentes do nosso estudo apresentando maior quantidade de reações definidas, mas muitas reações foram classificadas em prováveis e possíveis.22 Gontijo et al.15 também encontraram alta prevalência de reações prováveis (80,9%).

Silva et al.13 classificaram as RAM em seu estudo como leves (n=900; 43,4%) e moderadas (n=263; 12,7%), diferindo dos nossos achados. Não foi observado RAM grave e fatal no seu estudo, o que concorda com nossos achados. Apesar do alto índice de RAM relacionadas ao BNZ, houve predominância de reações consideradas moderadas (54%; n=87) e leves (46%; n=74) em nosso estudo; dessa forma, podemos considerar que o BNZ é um medicamento seguro para o tratamento da DC, salvo os casos em que o BNZ não é indicado.19,24

A suspensão do BNZ por 10 dias e a retomada do tratamento associado com anti-histamínicos parece ser uma boa alternativa para a conclusão do tratamento da DC na presença de reações adversas dermatológicas.

Diante da alta frequência reações adversas, o sucesso da adesão ao BNZ no presente estudo deve-se à importância do acompanhamento médico e farmacêutico durante todo o tratamento. O acompanhamento farmacêutico do tratamento com BNZ realizado pelo LPDC/UFC pode prevenir ou detectar precocemente as reações adversas antes de se tornarem graves.25,26 Isso pode justificar o sucesso da adesão (n=38; 95%) ao tratamento neste estudo quando comparado às taxas de adesão nos estudos de Gontijo et al.15 (62,9%), Olivera et al.22 (76,8%) e Hasslocher-Moreno et al.8 (68,9%), e também a não observação de reações adversas graves ou fatais.

Durante o tratamento com BNZ é necessário monitoramento laboratorial para verificar a função hepática (AST e ALT) e renal (ureia e creatinina) dos pacientes.27 A biotransformação do fármaco ocorre no tecido hepático, com posterior eliminação pelos rins.28 Quando um aumento plasmático dessas enzimas atinge 10 ou mais vezes os valores de referência, pode ser reflexo de hepatite causada por drogas. No presente estudo, os valores atingiram um máximo de 9,3 U/L para AST, 12,9 U/L para ALT. Pavan et al.27 observaram valores máximos de 9,1 U/L para ALT, 8,2 U/L para AST, resultados muito semelhantes ao encontrado no presente estudo. Também encontram em seu estudo um paciente com uma alta concentração de enzimas hepáticas, se destacando dos demais. Este paciente também apresentou sintomas digestivos, reação cutânea e alteração hematológica caracterizada por neutropenia. Após suspensão do BNZ e uso de corticoides as alterações desapareceram.

Estudos experimentais em animais realizado por Garcia et al.29demonstraram que não há necrose produzida pelo BNZ. Isso pode justificar o fato de as enzimas hepáticas voltarem aos valores normais após o término ou suspensão do tratamento. Ainda não se conhece claramente os mecanismos envolvidos nas alterações hepáticas induzidas pelo BNZ, mas a elevação tardia das enzimas sugere que deve haver uma relação com o aumento do tempo de exposição ao fármaco.

A presença de eosinófilos na pele é comum em distúrbios dermatológicos associados a RAM e tem sido levantada a hipótese de que os eosinófilos podem contribuir para a defesa contra o patógeno e regular as respostas inflamatórias.30,31Nas reações a medicamentos, os eosinófilos intervêm nas urticárias, angioedema, e na síndrome de DRESS – Drug Reaction (or Rash) with Eosinophilia and Systemic Symptoms – caracterizada por reação sistêmica medicamentosa que pode ser muito grave. A imunomodulação das reações alérgicas com eosinofilia faz com que os corticoides e anti-histamínicos aumentem a apoptose dos eosinófilos.32 Isso justifica a melhora e resolução das reações adversas apresentadas pelos pacientes do presente estudo ao utilizarem o esquema prednisona 20 mg por dia durante cinco dias e anti-histamínicos como loratadina 10 mg por dia ou dicloridrato de hidroxizina 25 mg duas a três vezes ao dia por 10 dias ou em concomitância com o uso do BNZ.

Dos pacientes que suspenderam o tratamento com BNZ devido à RAM, sete conseguiram retomar e concluir o tratamento usando anti-histamínicos em concomitância e apenas dois tiveram o tratamento interrompido definitivo. Rodríguez-Guardado et al.33 observaram que a combinação de doses crescentes de BNZ e anti-histamínico oral (dexclorfeniramina) foi capaz de evitar distúrbios da pele e permitir um curso completo de 60 dias de tratamento com BNZ em 19 pacientes.

A reação idiossincrática ao BNZ parece ser o mecanismo mais provável responsável pelas reações adversas, uma vez que há mais de um órgão/sistema do organismo afetado, além disso, observa-se a recuperação rápida das reações adversas após a retirada da droga.17 Não há estudos clínicos na literatura que consigam responder diretamente os mecanismos que envolvem as reações adversas induzidas por BNZ,27 por isso mais estudos devem ser realizados para esclarecer os mecanismos envolvidos para traçar estratégias no tratamento e acompanhamento dos pacientes que necessitarem utilizar esse medicamento, uma vez que não temos outras opções disponíveis no mercado farmacêutico.

As limitações do estudo foram o número limitado de consultas de seguimento (apenas duas, sendo a primeira, 30 dias após o início do tratamento) e o reduzido número de pacientes devido à suspensão dos atendimentos farmacêuticos no LPDC/UFC causada pela pandemia da Covid-19 por mais de um ano.

 Conclusão

O trabalho demonstrou uma alta incidência de RAM, sendo a maioria de gravidade moderada, com o uso do BNZ no tratamento da DC (Figura Central).

As reações mais frequentes foram dermatológicas, gastrointestinais e do sistema nervoso. As RAM mais associadas à interrupção e intervenções foram descamação da pele, prurido, erupções bolhosas, a parestesia e ageusia. As alterações laboratoriais da função hepática, induzidas pelo BNZ, foram leves e facilmente controláveis, devendo ser monitoradas principalmente no 30º dia e ao final do tratamento. Não ocorreram óbitos e não houve necessidade de internação durante a terapia com BNZ.

Apesar do elevado percentual de RAM, muitos pacientes foram capazes de completar o tratamento, o que se atribui ao êxito da estratégia de acompanhamento com intervenções de tratamento sintomático juntamente ao aconselhamento, levando à compreensão da sintomatologia e manutenção do tratamento.

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Este artigo é parte de tese de doutorado de Alanna Carla da Costa Belmino pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal do Ceará.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC) sob o número de protocolo 3.342.170. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20230787i Original Article Causality and Severity of Adverse Reactions and Biochemical Changes to Benznidazole Treatment in Patients with Chronic Chagas Disease 0000-0002-2050-9264 Belmino Alanna Carla da Costa Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Sousa Emanuela Kelly Silva Acquisition of data 1 Silva José Damião da Filho Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 1 Rocha Eduardo Arrais Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 1 Nunes Francisca Mylena Melgaço Acquisition of data Obtaining financing 1 Sampaio Tiago Lima Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content 1 Evangelista Leones Fernandes Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 Duque Bruna Ribeiro Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 Araújo Isabel Cristina da Silva Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 1 Jacó José Igor de Oliveira Acquisition of data Obtaining financing 1 Oliveira Maria de Fátima Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Brazil Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE – Brazil : Alanna Carla da Costa Belmino • Universidade Federal do Ceará – Rua Capitão Francisco Pedro, 1210. Postal Code 60020-181, Fortaleza, CE – Brazil E-mail: alannacarla.costa@gmail.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Gláucia Maria Moraes de Oliveira

: Causality and Severity of Adverse Reactions and Biochemical Changes to Benznidazole Treatment in Patients with Chronic Chagas Disease

Arq Bras Cardiol. 2024; 121(8):e20230787

 Abstract Background

Chagas disease (CD) is a serious public health problem in Latin America. Benznidazole (BNZ) is used for the treatment of CD and, despite its wide use, little information is available about its toxicity and mechanisms of adverse drug reactions (ADR).

 Objectives

To identify and classify clinical and laboratory adverse reactions caused by BNZ in terms of causality and severity.

 Methods

Prospective cohort study from January 2018 to December 2021. Treatment follow-up included visits and biochemical tests (complete blood count, liver and kidney function tests) before, during and after treatment. ADR were classified according to causality and severity. In the statistical analysis, the significance level was set at p<0.05.

 Results

Forty patients with chronic CD were included. A high prevalence of ADR was observed 161 ADR in 30 patients [90%]; of these, 104 (64.6%) were classified as possible and 57 (35.4%) as probable. The ADR were classified as moderate and mild. Of the 40 patients, nine (22.5%) discontinued treatment. ADR associated with treatment discontinuation and interventions were those that affected the dermatological system, central and peripheral nervous system and sense organs such as ageusia. Mild hematological and biochemical changes such as lymphopenia were observed after 30 days of treatment.

 Conclusion

Many patients were able to complete the treatment even with ADR, which can be attributed to the successful follow-up strategy with symptomatic treatment and counseling, leading to patient’s awareness of symptoms and treatment adherence.

 Chagas Disease Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions Laboratory Examinations and Diagnostics Introduction

Two drugs can be used for the etiological treatment of Chagas disease (CD) – Nifurtimox and Benznidazole (BNZ) – and the latter is the only one available in Brazil.1 The Brazilian Ministry of Health approves the use of BNZ in the public health and in research projects.2

In the acute phase of the disease, treatment should be started immediately after parasitological confirmation, regardless of the transmission route.3 In the chronic phase, despite its low efficacy, treatment should be implemented in more recent cases (five-12 years of infection), in late chronic phase (> 12 years of infection), in the indeterminate form and in mild digestive and cardiac forms of the disease. The treatment aims at eradicating the infection, preventing target-organ damage or the progression of existing lesions to more severe conditions,4 and disrupting the parasite transmission chain.5-8

The mechanism of action of BNZ consists of the formation of free radicals and/or nucleophilic metabolites from the reduction of a nitro group in the drug molecule by the action of nitroreductase enzymes.2 These free radicals may damage the host cells, and trigger adverse drug reactions (ADR).9

In 2005, a referral center for CD patients was created at the Federal University of Ceara. The aim of this center was to provide CD patients with safe and effective pharmaceutical care, improve quality of life and treatment adherence, and to identify, prevent and solve drug-related problems. Patient treatment with BNZ and follow-up is conducted at the Research Laboratory for CD (RLCD) of the Federal University of Ceara in partnership with Walter Cantidio University Hospital.

This study not only sought answers to pharmacosurveillance questions but also presented results of a center, composed of pharmacists and cardiologists, with over 15 years’ experience in the treatment of CD. Thus, the present study aimed to assess clinical and laboratory adverse reactions to BNZ and classify them by cause and severity.

 Methods

This was a prospective cohort study of patients with chronic CD treated with BNZ and seen at the at the RLCD of the Federal University of Ceara between January 2018 and December 2021.

Patients aged 18 years or older, referred to the RLCD with a confirmed diagnosis of CD (by two serological methods) and prescribed BNZ. Patients previously treated for CD, pregnant women, immunosuppressed patients, those with comorbidities (e.g. liver or kidney disease) and patients who missed at least one pharmaceutical visit during treatment were excluded.

Patients and procedures

After arriving at the laboratory facilities, patients were invited to participate in the study, and those who agreed to participate signed an informed consent form.

During follow-up, patients were assessed for clinical signs and symptoms, and underwent laboratory tests (hematological and biochemical) before treatment, and at 30 days and 60 days. BNZ was manufactured at the Pernambuco State Pharmaceutical Laboratory and provided to the RLCD by the Secretary of Health of Ceara.

As part of the pharmacotherapeutic follow-up protocol, each patient was asked about ADR from the second visit on (mean of 30 days after treatment onset), which was registered in a specific form, developed by the pharmacists of the center, to document the results of laboratory tests and the presence of signs and symptoms.

During the treatment, in addition to pharmacotherapeutic follow-up at RLCD, the patients were also seen at the cardiology outpatient center of Walter Candidio University Hospital. In addition, all participants could contact the researchers to report eventual ADR immediately. When a patient presenting ADR was identified by the LPDC pharmacists, the patient was referred to the preceptor who decided about the most appropriate interventions. Specific adverse reactions were treated medically according to their severity; mild and moderate events were initially treated by symptom – analgesics for headache, proton pump inhibitors for dyspepsia, and antihistamines and corticoids for allergies). In some cases, the treatment scheme was continued in parallel with the drugs used for the adverse reaction symptoms and, in others, BNZ therapy was discontinued, either temporarily or permanently. Temporary suspension of BNZ was implemented for 10 days during the management of reactions.

Forty patients were included; 21 (52.5%) of them had the indeterminate form of CD, 14 (35%) the cardiac form, four (10%) the digestive form, and one the mixed form, i.e., had both cardiac and digestive abnormalities.

 Treatment adherence and classification of adverse reactions

Adverse reactions were classified according to causality (certain, probable, possible, conditional and unrelated) and validated by the Ceara Pharmacosurveillance Center (CEFACE) based on the methods recommended by the World Health Organization. All reactions were classified in relation to BNZ only (Table 1).

– Classification of adverse reactions by causality and severity according to the World Health Organization
Causality Definition
Certain A clinical event related to drug infusion and/or re-exposure
Probable Clinical event related to only one drug
Possible Clinical event that may be related to two or more dugs; or when a relationship with the disease may be inferred
Conditional Clinical event with partially incomplete or insufficient data
Unrelated Clinical event with no direct relationship between the adverse reaction and the drug (in this case, benznidazole). Thus, these reactions may be related to other drugs, but not to benznidazole for causality
Severity Definition
Mild Event of little clinical relevance and short duration, may require treatment but does not affect patient’s life substantially
Moderate Event that affects patient’s usual activities, resulting in transient disability without sequelae; requires intervention
Severe Life-threatening reaction that leads to hospitalization and may cause permanent sequelae
Fatal Reaction that results in death

Source: World Health Organization.7

A questionnaire on drug adherence and undesirable reactions was administered by the service staff at 30 and 60 days. This questionnaire, used at the RLCD, was adapted by Moreira et al.,10 and consists of questions about patient behavior regarding drug prescriptions (number of pills taken, number of pills not taken, and reasons for non-adherence). Besides, all patients were instructed to bring the remaining BNZ pills to determine the number of pills not taken.

 Laboratory follow-up

Biochemical tests to assess renal (creatinine and urea) and liver (alanine aminotransferase, ALT, and aspartate aminotransferase, AST) functions, and hematological tests (total blood count) were performed before, during (30 days) and after (60 days) treatment. All tests were carried out by the clinical analysis laboratory, and the reference values provided by the assay kit manufacturer were adopted.

 Statistical analysis

Data were organized in a Microsoft Office Excel spreadsheet and analyzed using the Graphpad Prism version 6.0 and SPSS version 17. Descriptive analysis was conducted, and the Shapiro-Wilk test applied. The Fisher’s exact test was used to determine the association between categorical variables and the occurrence of adverse events. Continuous variables were described as mean and standard deviation and categorical variables as absolute and relative frequency. For comparison between the blood collection times (before, 30 and 60 days after treatment), the one-way ANOVA was used. When statistical differences (p<0.05) were found for laboratory data, the Tukey test was also used. A p<0.05 was set as statistically significant.

 Ethical aspects

The study was approved by the ethics committee of Walter Cantidio University Hospital (approval number 3342170, 22 May, 2019).

 Results Sociodemographic characteristics of the study population

Forty patients were evaluated; 21 (52.5%) were male, mean age was 54.6 years. Regarding educational attainment, 22 (55%) were illiterate or had some elementary school. Most patients were born (n=32, 80.0%) and still live in the state of Ceara (n=29, 72.5%), especially Quixere, Limoeiro do Norte and Russas.

Some patients had been using other medications before starting BNZ treatment; these drugs were not discontinued and used concomitantly with BNZ, including medications for hypertension, arrhythmias, dyslipidemias, diabetes, among others.

During treatment with BNZ, the most frequently used drugs were medications for cardiovascular disease (n=45; 47.4%), followed by gastrointestinal and metabolic diseases (n=17; 17.9%). There was a mean of 2.5 medications per patient. None of the medications used had known drug interactions with BNZ.

 Frequency of adverse reactions to BNZ by organ or system

Of the 40 patients included, 30 (75%) had at least one adverse reaction. Twenty-one completed BNZ treatment and nine discontinued the treatment. Of these patients who discontinued treatment, seven discontinued treatment temporarily and were able to conclude it later after pharmacotherapeutic and medical interventions, and two patients discontinued treatment permanently. During treatment, only 10 (25%) patients did not have ARDs.

Among patients who discontinued treatment permanently, the overall treatment time varied from 27 to 40 days. Daily dose of BNZ was 300 mg, and all ARDs disappeared after treatment discontinuation.

The most common adverse reactions were those related to the skin, including pruritus, skin desquamation, dermatological system and skin rashes/eruptions (Figure 1), gastrointestinal reactions including abdominal pain, nausea, and increased appetite. In addition, the central and peripheral nervous systems were affected by BNZ, accounting for 11.2% (n=18) of the adverse reactions (Table 2), including paresthesia.

Dermatological reactions in patients with chronic Chagas disease treated with benznidazole and monitored by the UFC Chagas Disease Research Laboratory. A) Skin rash; B) Peeling of the hands; C) Red spots on the hands and legs.

– Frequency of benznidazole-induced adverse drug reactions (ADR) in 40 patients attending the research laboratory for Chagas disease in Fortaleza between January 2018 and December 2021
System or organ Absolute frequency of ADR ADR (%) Symptoms/Alterations Patients (%)*
n %
Dermatological 42 26.1 Skin rashes / eruptions 8 20.0
Purple spots 2 5.0
Pruritus 17 42.5
Dry skin 2 5.0
Blisters 2 5.0
Hyperemia of extremities 1 2.5
Burning sensation 1 2.5
Skin desquamation 9 22.5
Gastrointestinal 37 23.0 Heartburn 3 7.5
Nausea 7 17.5
Increased appetite 7 17.5
Abdominal pain 11 27.5
Abdominal pain + diarrhea 4 10.0
Diarrhea 2 5.0
Vomiting 3 7.5
General 23 14.3 Headache 13 32.5
Limb pain 6 15.0
Fever 4 10.0
Musculoskeletal 16 9.9 Asthenia 11 27.5
Arthralgia 5 12.5
Central and peripheral nervous system 18 11.2 Paresthesia 10 25.0
Dizziness/vertigo 8 20.0
Autonomic nervous system 10 6.2 Loss of appetite 10 25.0
Cardiovascular 8 5.0 Edema of extremities /face 8 20
Sense organs 7 4.3 Ageusia 7 17.5
Total 161 100 Total 161

*One patient may present more than one adverse drug reaction

Of the nine patients who discontinued treatment for 10 days, seven used corticosteroids (prednisone or prednisolone) for five days and antihistamines for cutaneous adverse drug reactions. Ageusia (total loss of taste) was observed in seven (17.5%) patients (Table 2), however, only three reported this adverse reaction in the beginning of treatment. The others reported ageusia after treatment conclusion. In six patients, loss of taste was reversed after permanent or transient discontinuation of BNZ.

The main ADR responsible for the temporary suspension of BNZ were dermatological reactions and cardiovascular reactions like upper and lower limb edema. The reactions responsible for permanent treatment discontinuation were those related to the central and peripheral nervous system, like paresthesia and those related to organ senses like ageusia.

It is worth mentioning that the patients did not have adverse reactions alone, i.e., the same patient had ADR associated with various systems.

With respect to the development of ADR to BNZ, there may be a difference between men and women, although not statistically significant, but women showed a greater tendency to develop ADR during treatment as compared with men. Regarding age, there was no significant relationship between age and the occurrence of ADR.

 Cause and severity of adverse reactions

In this study, 161 ADR were identified; 104 (64.6%) were classified as possibly ADR and 57 (35.4%) as probably caused by BNZ (Table 3). No certain, conditional or unrelated ADR was found (Central Illustration).

– Classification of the 161 adverse reactions to benznidazole in 40 patients attending the research laboratory for Chagas disease in Fortaleza between January 2018 and December 2021, by causality and severity
Frequency
Adverse reaction classification
Causality n %
Probable 57 35.4
Possible 104 64.6
Certain 0 0
Conditional 0 0
Unrelated 0 0
Total 161 100
Intensity n %
Mild 74 46.0
Moderate 87 54.0
Severe 0 0
Fatal 0 0
Total 161 100

Source: Authors.

In addition, 54% (n=87) of ADR were classified as moderate reactions (Table 3). Patients with mild or moderate ADR discontinued BNZ for 10 days to initiate symptom treatment and were then instructed to resume treatment.

Patients who discontinued treatment due to skin reactions (n=5; 12%) underwent symptom treatment with corticosteroids and antihistamines, and 10 days later resumed treatment with BNZ combined with antihistamines until the end of treatment. Thus, 60% (n=3) of patients who discontinued treatment due to skin reactions were able to complete the treatment.

The ADR that led to permanent discontinuation of BNZ were classified as mild such as pruritus and vomiting; moderate, such as skin rashes/eruptions, skin desquamation, paresthesia, ageusia, and edema of the distal extremities and face. A mean of 2.7 ADR per patient were observed.

 Biochemical changes caused by BNZ

The use of BNZ in the treatment of CD requires clinical and laboratory monitoring of adverse reactions. Before starting treatment, laboratory tests (total blood count, hepatic enzyme activity, and renal function test) were performed. This was repeated at 30 days and at 60 days of treatment.11-14 Laboratory parameters, expressed as mean and standard deviation, and the level of significance, are described in Table 4.

– Hematological and biochemical parameters of 40 patients treated with benznidazole at three timepoints: before, at 30 days and 60 days of treatment; laboratory for Chagas disease, Fortaleza, Brazil, January 2018 - December 2021
Before At 30 days At 60 days Reference value p Value
Mean ± SD Mean ± SD Mean ± SD Men/women
RBC (mi/mm3) 4.89±0.62 4.83±0.59 4.78±0.61 4.5 – 6.5/ 4.0 – 5.5 0.744ns
HB (g/dL) 14.19±1.55 13.91±1.48 14.03±2.08 13.5 - 18 / 12 - 16 0.780ns
WBCs (/mm3) 6323±1619 6388±2116 6335±1750 4,000 - 11,000 0.987 ns
NEU (/mm3) 3386±223 3771±279 3542±211 1,600 – 7,500 0.518 ns
BAND (%) 0.10±0.44 0±0 0.24±1.01 0 - 5 0.256ns
SEG (%) 52.79±8.79b 58.13±9.68a 55.64±9.15b 40 - 75 0.040*
EO (%) 3.06±1.77 3.58±2.52 3.66±3.07 1 - 6% 0.520ns
BASO (%) 0.75±0.43 0.87±9.53 0.63±0.32 0 - 1 0.125ns
LYMPHO (%) 35.28+7.73a 28.73±7.53b 31.53±9.25a 20 - 40 0.002**
MONO (%) 8.02±2.07 8.68±2.19 8.26±2.14 2 - 10 0.389ns
PLATELETS (/mm3) 246.325±56055 242.895±65459 238.622±76111 150,000 – 500,000 0.896ns
UREIA (mg/dL) 33.28±9.59 32.47±9.78 30.58±10.70 10 - 50 0.493ns
CREATININA (mg/dL) 0.91±0.23 0.90±0.19 0.84±0.20 0.7 - 1.3 / 0.6 - 1.1 0.426ns
AST (U/L) 24.38±6.52 25.82±9.08 35.81±56.22 <38 / <32 0.712ns
ALT (U/L) 27.35±14.95 31.36±22.62 42.58±85.05 < 41 / <31 0.899ns

SD: standard deviation; RBC: red blood cells; Hemoglobin; WBCs: white blood cells; NEU: Neutrophiles; SEG: Segmented; EO: Eosinophiles; BASO: Basophiles; LYMPHO: Lymphocytes; MONO: Monocytes; ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; Level of significance: *p< 0.05; **p< 0.01; ns: non-significant. Same letter indicates no significant differences by post-hoc Tukey test.

During follow-up, the laboratory findings revealed mild hematological and biochemical alterations. The ANOVA showed occurrence of lymphopenia after 30 days of BNZ (Table 4).

Elevations in hepatic enzymes were observed, in order of frequency and variation: AST (n=8; 20%, 39 – 355 U/L) and ALT (n= 10; 25%; 31 – 529 U/L). Elevations in hepatic enzymes were found on the 30th day in seven (53.8%) of the patients who showed these alterations, although these elevations were not statistically significant.

One patient, who discontinued BNZ permanently, attracted attention for the high number of clinical and biochemical ADR, including elevated hepatic enzymes, altered white blood cell count (eosinophilia confirmed by microscopy); ADR related to general health like limb pain, skin reactions like pruritus and rashes, ADR related to the nervous system like paresthesia and other reactions of the sense organs like ageusia. All these changes were normalized with BNZ discontinuation and use of low-dose corticosteroid for a short period, in addition to antihistamines, analgesics and anti-inflammatories.

In this study, only four patients (10%) showed eosinophilia during treatment with BNZ. It frequently occurs in allergic reactions, although it was not detected in all patients who experienced ADR in the skin.

 Discussion

Results of the present study showed a high incidence of adverse reactions to BNZ, which is the drug of choice for CD in Brazil and in the world. Clinical and biochemical aspects of these reactions were approached. We also sought answers that still affect medical decisions regarding the safety of this new drug.

Many patients used medications for cardiovascular diseases, such as systemic hypertension, heart failure and heart rhythm disorders, and for gastrointestinal and metabolic disease, such as hyperglycemia/diabetes and hypercholesterolemia. These comorbidities may be either related to aging of these patients, since 14 (35%) were older than 60 years, or attributed to the pathophysiology of trypanosomiasis.11,12 It is probable that, with aging, patients develop hypertension regardless of the course of CD; however, more studies are needed to elucidate such association.12

The profile of adverse reactions to BNZ described in the present study was similar to that reported in other observational studies on the management of CD. Silva et al.13 found an incidence of 56.1% of ADR, lower than the incidence found in our study, and the ADR that led to permanent discontinuation of BNZ were dermatosis (7.1%), gastrointestinal disorders (0.7%), and nervous system disorders.14

Gotijo et al.15 reported a prevalence of BNZ-related ADR of 66.1% (n=41), and skin reactions were predominant in 18 (29%) of the 23 (37.1%) patients that discontinued treatment. The patients also used corticosteroids and antihistamines to treat these reactions. Treatment adherence was considered low (n=39, 62.9%) as compared to our study. Based on these findings, corticosteroids may be used in the management of skin reactions to BNZ. However, there are few reports available on the efficacy of steroids in preventing or reducing skin adverse reactions to BNZ.16

According to Salvador et al.,17 cutaneous reactions associated with the use of BNZ are ADR compatible with a T-cell mediated hypersensitivity reaction with a Th2 response, producing IL-5, with an increase in IL-10. IL-10 plays a role in modulating the synthesis of IL-12 and INF-γ, preventing an excessive immune response that could cause severe inflammation and damage of host tissue, and the development of Th2-mediated immune response.

Paresthesia is among the adverse reactions induced by BNZ in central and peripheral nervous system. It usually appears after 30 days of treatment, may persist for months after BNZ discontinuation and can even be irreversible. Therefore, urgency is needed to identify the symptom and initiate the BNZ discontinuation protocol and treatment with anticonvulsant agents.18 Paresthesia has a strong impact on patient quality of life. For this reason, patients should be warned of the possibility of numbness or tingling sensation in any part of the body, especially in upper (hands and arms) or lower (legs and feet) limbs. In the present study, patients were evaluated 30 and 120 days after treatment and the cases of paresthesia were reversible.

Ageusia (complete loss of taste) is a rare adverse reaction to BNZ, but, when present, BNZ should be immediately suspended.19 In our study, seven patients had ageusia, three of them during the first phase of treatment, when the immediate discontinuation of the BNZ could be made. The other four patients reported ageusia after treatment completion. The symptom was resolved after permanent discontinuation of treatment or its completion. Organs of senses like smell and taste are vital; losing any of them may have severe consequences in the quality of life and represents a life-threatening condition.20 The taste is usually more severely affected by these medications than the smell;19 it can also be altered by damage in the anterior segment of the chorda tympani.21

Several studies have reported that adverse reactions to BNZ are more common in women than men. This may be explained by anatomical and physiological factors, present in women, that may affect the whole pharmacokinetic process of the drugs.8,22,23

In the present study, 161 ADR were found, 54% (n=87) classified as moderate, potentially leading to a transient disability, with no sequelae, but requiring some type of intervention (administration or discontinuation of drug treatment). Oliveira et al.22 showed similar results regarding the severity of ADR – 57.4% mild ADR and 35.5% moderate ADR – however, the causes of ADR were different, with more cases of certain adverse reactions and many cases of probable and possible reactions.22 Gotijo et al.15 also reported a high prevalence of probable reactions (80.9%).

In the study by Silva et al.,13 the ADR were classified as mild (n=900; 43.4%) and moderate (n=263; 12.7%), which was different from our findings. They did not find any severe or fatal ADR, in accordance with our study. Despite the high occurrence rate of adverse reactions to BNZ in our study, they were predominantly moderate (n=87; 54%) and mild (n=74; 46%) reactions; therefore, BNZ may be considered a safe drug to use in the treatment of CD, except in case of contraindication of BNZ.19,24

BNZ discontinuation for 10 days and resume of treatment combined with antihistamines seems to be a good strategy to complete the treatment of CD in the presence of adverse skin reactions.

Considering the high frequency of adverse reactions, the successful treatment adherence in this study can be attributed to the medical and pharmacotherapeutic follow-during the whole treatment with BNZ. The pharmacotherapeutic follow-up during BNZ treatment carried out at the RLCD/UFC may prevent or early detect the adverse reactions before they become severe.25,26 This can explain the success of BNZ therapy adherence in our study (n= 38; 95%) as compared with the adherence rates reported by Gontijo et al.15 (62,9%), Oliveira et al.22 (76,8%) and Hasslocher-Moreno et al.8 (68,9%), and also the non-observation of severe or fatal reactions.

During therapy with BNZ, biochemical monitoring is essential, to assess hepatic function (AST and ALT) and renal function (urea and creatinine) of patients.27 Biotransformation of the drug occurs in the hepatic tissue followed by renal excretion.28 A plasma increase of these enzymes by at least 10-fold the reference values may be a reflection of drug-induced hepatitis. In the present study, the highest values for AST and ALT were 9.3 U/L and 12.9 U/l, respectively. Pavan et al.27 observed maximum ALT and AST values of 9.1 U/L and 8.2 U/L, respectively, which are similar to our results. They also found a patient with high concentrations of hepatic enzymes, distinguishing from the others. This patient also had digestive symptoms, cutaneous reaction and hematological alterations characterized as neutropenia. After BNZ discontinuation and use of corticosteroids, these alterations disappeared.

Animal studies conducted by Garcia et al.29 demonstrated that there is no case of necrosis induced by BNZ. This may explain the normalization of hepatic enzyme levels after treatment completion or discontinuation. The mechanisms involved in hepatic alterations induced by BNZ have not been fully elucidated, but the later increase in enzyme levels suggests a relationship with the time of drug exposure.

The presence of eosinophils on the skin is common in dermatological disorders associated with ADR, and the hypothesis has been raised that these cells contribute to host defense against the pathogen and regulate inflammatory responses.30,31 In ADR, eosinophils act by stimulating pruritus, angioedema, and the DRESS – Drug Reaction (or rash) with Eosinophilia and Systemic Symptoms – characterized by a potentially severe systemic drug reaction. Because of the immunomodulation of the allergic reactions with eosinophilia, corticosteroids and antihistamines increase eosinophil apoptosis.32 This explains the improvement and resolution of adverse reactions presented by the patients in the current study after using BNZ combined with prednisone 20 mg for five days and antihistamines like loratadine 10 mg per day or hydroxyzine 25 mg twice or three times a day for 10 days.

Among the patients who discontinued treatment with BNZ due to ADR, seven resumed and completed treatment using antihistamines and only two had their discontinued treatment permanently. Rodríguez-Guardado et al.33observed that the combination of increasing doses of BNZ with oral antihistamine (dexchlorpheniramine) could prevent skin disturbances and contributed to completion of the 60-day treatment with BNZ by 19 patients.

An idiosyncratic reaction to BNZ seems to be the most likely mechanism responsible for the adverse reactions, since more than one organ or system is involved, and the adverse reactions are rapidly resolved after drug withdrawal.17 There are no clinical studies in the literature describing the mechanisms involved in the adverse reactions induced by BNZ.27 For this reason, further studies are needed to elucidate these mechanisms so as to develop strategies in the treatment and in the follow-up of patients who need this drug, which is the only drug commercially available.

Limitations of this study included the reduced number of follow-up visits (only two visits, the first being 30 days after treatment onset) and the small number of patients due to disruption in health services at the RLCC/UFC for more than one year caused by the COVID-19 pandemic.

 Conclusion

This study showed a high incidence of ADR, mostly of moderate severity, with the use of BNZ in CD treatment (Central Illustration). The most common reactions were cutaneous, gastrointestinal and nervous system reactions. The main ADR that led to treatment discontinuation and interventions were skin desquamation, pruritus, blisters, paresthesia and ageusia. Changes in liver function biochemical tests induced by BNZ were mild and easily controlled, and should be monitored on the 30th day and at the end of treatment.

Despite the high frequency of ADR, several patients completed therapy, which may be attributed to the successful follow-up strategy with interventions for symptom management and counseling, resulting in patient awareness of symptoms and treatment adherence

This article is part of the thesis of doctoral submitted by Alanna Carla da Costa Belmino, from Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal do Ceará.

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC) under the protocol number 3.342.170. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

There were no external funding sources for this study.