Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC qCsJjpMKHwLHyzScDhN7TBw S0066-782X2024000800306 00306 10.36660/abc.20230771 Artigo Original Análise Comparativa do ECG com o Holter na avaliação da Frequência Cardíaca na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida e Ritmo Sinusal 0000-0002-2863-4158 Camazzola Fabio Eduardo Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Obtenção de financiamento Obtenção de dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 0000-0002-0706-0933 Schwartzmann Pedro Vellosa Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 Sabedotti Marcelo Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Massuti Rafael Obtenção de dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Zortea Tulio Obtenção de dados 1 Chen Vitoria Obtenção de dados 1 Maggi Ana Carolina Guimarães Obtenção de dados 1 Souza Francine Fonseca de Obtenção de dados 1 Cardoso Andressa da Silva Obtenção de dados 4 0000-0002-0152-0636 Selistre Luciano da Silva Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Obtenção de financiamento Obtenção de dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Universidade de Caxias do Sul Caxias do Sul RS Brasil Universidade de Caxias do Sul (UCS) – Medicina, Caxias do Sul, RS – Brasil Sociedade Brasileira de Cardiologia Programa de Pós-Graduação em Insuficiência Cardíaca Rio de Janeiro RJ Brasil Sociedade Brasileira de Cardiologia – Programa de Pós-Graduação em Insuficiência Cardíaca, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Hospital Unimed Ribeirão Preto Ribeirão Preto SP Brasil Hospital Unimed Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP – Brasil Instituto de Cardiologia da Serra Caxias do Sul RS Brasil Instituto de Cardiologia da Serra, Caxias do Sul, RS – Brasil Correspondência: Fabio Eduardo Camazzola • Universidade de Caxias do Sul (UCS) – Medicina – Rua Francisco Getúlio Vargas, 1130. CEP 95070-560, Caxias do Sul, RS – Brasil. E-mail: fecamaz1@ucs.br

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

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 26 08 2024 08 2024 121 8 e20230771 06 11 2023 02 04 2024 17 04 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: Análise Comparativa do ECG com o Holter na avaliação da Frequência Cardíaca na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida e Ritmo Sinusal

Análise comparativa da FC no ECG versus Holter. ECG: eletrocardiograma; FC: frequência cardíaca; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IC: intervalo de confiança; ICFER: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida.

Resumo Fundamento

A frequência cardíaca (FC) na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) e ritmo sinusal apresenta valor prognóstico. Entretanto, o método de mensuração é debatido na literatura.

 Objetivos

Comparar em pacientes com ICFEr e ritmo sinusal a FC no Holter com três eletrocardiogramas de repouso: ECG1, ECG2 e ECG3.

 Metodologia

Estudo transversal com 135 pacientes portadores de insuficiência cardíaca com fração de ejeção ≤ 40% e ritmo sinusal. A FC foi avaliada por ECG e Holter. Análises incluíram o coeficiente de correlação intraclasse (CCI), regressão robusta, raiz do erro quadrático médio, Bland-Altman e a área sobre a curva ROC. Adotou-se nível de significância de 0,05 e o ajuste de Bonferroni-Holm para minimizar erros tipo I.

 Resultados

As medianas [intervalo interquartil] de idade e fração de ejeção foram de 65 anos [16] e 30% [11], respectivamente. O CCI dos 3 ECG foi de 0,922 (intervalo de confiança de 95%: 0,892; 0,942). Os coeficientes de regressão robusta para ECG1 e ECG3 foram 0,20 (intervalo de confiança de 95%: 0,12; 0,29) e 0,21 (intervalo de confiança de 95%: 0,06; 0,36). O R2 robusto foi de 0,711 (intervalo de confiança de 95%: 0,628; 0,76). Na análise de concordância de Bland-Altman, os limites de concordância foram de −17,0 (intervalo de confiança de 95%: −19,0; −15,0) e 32,0 (intervalo de confiança de 95%: 30,0; 34,0). A área sob a curva ROC foi de 0,896 (intervalo de confiança de 95%: 0,865; 0,923).

 Conclusão

A FC do ECG mostrou alta concordância com a FC do Holter, validando seu uso clínico em pacientes com ICFEr e ritmo sinusal. Contudo, a concordância foi subótima em um terço dos pacientes com FC inferior a 70 bpm pelo ECG, devendo ser considerada a realização de Holter neste contexto.

 Frequência Cardíaca Insuficiência Cardíaca Eletrocardiografia Eletrocardiografia Ambulatorial Introdução

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) segue como condição clínica com elevada morbimortalidade a despeito de avanços na terapêutica que melhoraram substancialmente os resultados nas últimas duas décadas.1 A frequência cardíaca (FC) de repouso é um fator de risco independente para mortalidade total e mortalidade cardiovascular na população geral e em pacientes portadores de insuficiência cardíaca.2 As evidências na literatura demonstram a eficácia da redução da FC nos desfechos cardiovasculares em subanálises de grandes estudos que utilizaram drogas cronotrópicas negativas. Os estudos com betabloqueadores, como o CIBIS-II (bisoprolol),3 MERIT-HF (succinato de metoprolol)4 e COMET (carvedilol e succinato de metoprolol),5 e estudos com a ivabradina (SHIFT e BEAUTIFUL)6,7 demonstraram a efetividade desses fármacos na prevenção do remodelamento cardíaco e no incremento de sobrevida de pacientes com insuficiência cardíaca crônica estável.8Esse conjunto de dados não deixa dúvida de que a FC deve ser valorizada como importante elemento prognóstico e que deve ser alvo de tratamento.9As diretrizes para o manejo da ICFEr crônica estável recomendam valores de FC de repouso abaixo de 70 batimentos por minuto (bpm) para melhorar os desfechos cardiovasculares em pacientes com ritmo sinusal.1,10-12

Existem limitações na aferição da FC dependentes do observador em cada consulta, dos diferentes períodos do dia, das diferentes circunstâncias, incluindo a possível ocorrência do fenômeno da taquicardia do avental branco e, também, do modo de aferição.2,12Como a FC em repouso no consultório pode variar de acordo com a hora do dia e a situação do registro, é útil saber se a FC medida pelo Holter 24 horas responde de forma semelhante à FC de repouso no consultório.13 Estudo de Pastor-Perez et al. comparou a FC de repouso com a FC média do Holter em um período de 7 dias e demonstrou que a FC de repouso parece ser adequada para estimar a FC, porém, evidenciou que a concordância foi subótima em um quarto dos pacientes quando categorizados para um alvo de FC < 70 bpm.14De acordo com as diretrizes correntes, os pacientes com FC de repouso < 70 bpm, porém com FC média no Holter ≥ 70 poderiam receber otimização do tratamento. O controle inadequado da FC durante monitorização prolongada, a despeito de ser encontrada FC de repouso < 70 bpm, é uma possibilidade que pode viabilizar uma oportunidade de tratamento mais intensivo com agentes redutores da FC.

A maneira mais precisa de avaliar a FC no paciente com insuficiência cardíaca ainda não está claramente definida. Na prática, a FC é avaliada durante o exame físico através da palpação do pulso, pela ausculta cardíaca ou através da realização de eletrocardiograma (ECG) de repouso, sendo esta última a estratégia adotada para a avaliação na maioria dos ensaios clínicos. Uma alternativa para a avaliação da FC por um período prolongado é o Holter. O objetivo do presente estudo é comparar a FC obtida no ECG de repouso com a FC média no Holter de 24 horas em pacientes com ICFEr e ritmo sinusal.

 Métodos Desenho do estudo

Estudo transversal, não intervencionista e prospectivo. O desenho do estudo seguiu as normas do STARD Statement.

 População do estudo

A população do estudo foi selecionada no período de 21 de setembro de 2022 a 30 de junho de 2023. Foram recrutados 140 pacientes atendidos nos ambulatórios de cardiologia do Centro Clínico da Universidade de Caxias do Sul (CECLIN/UCS), Hospital Geral de Caxias do Sul e em consultórios de cardiologistas na cidade de Caxias do Sul. Foram incluídos pacientes com idade acima de 18 anos, com diagnóstico de ICFEr, FEVE ≤ a 40%, documentada em ecocardiograma nos últimos 12 meses e que apresentavam ritmo sinusal. Os critérios de exclusão foram apresentar marcapasso, desfibrilador ou ressincronizador, estar com sinais/sintomas de insuficiência cardíaca descompensada, participação concomitante em estudo intervencional e recusa em assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). Foram excluídos da análise 5 pacientes por apresentarem fibrilação atrial durante os procedimentos do protocolo do estudo (Figura Central A).

 Considerações éticas

O projeto foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade de Caxias do Sul sob o parecer número 5.601.769 de 24 de agosto de 2022. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. Todos os pacientes assinaram o TCLE.

 Procedimentos do estudo

Após a assinatura do TCLE, foi realizada a coleta dos dados demográficos, informações clínicas, resultados de exames laboratoriais e dados ecocardiográficos através de entrevista e revisão de prontuário. O exame NT-proBNP foi um parâmetro laboratorial avaliado para a maioria dos pacientes. Na indisponibilidade deste, em 9 pacientes nos quais estava disponível apenas o exame laboratorial BNP, houve conversão do mesmo para NT-proBNP com a utilização de fórmula validada por Kasahara et al.15 A avaliação da FC foi efetuada com ECG de 12 derivações, em posição supina após um período mínimo de 5 minutos de repouso, em 3 ocasiões por um período de 24 horas e com o Holter de 24 horas. Os exames foram realizados no Instituto de Cardiologia da Serra por equipe treinada no protocolo do estudo. No dia 1, o paciente inicialmente realizava o primeiro ECG (ECG1) e na sequência instalava-se o Holter. Após um período de 24 horas, o paciente retornava ao local para a retirada do Holter e, na sequência, a realização de 2 ECGs (ECG2 e ECG3) com intervalo de 10 minutos. Os ECGs foram realizados no aparelho Cardiete®. Os Holter foram realizados no aparelho Cardio light® da empresa Cardios® (Figura Central A).

 Modelagem estatística Cálculo amostral

A análise de dados foi realizada utilizando o software estatístico R. Consideramos um cálculo amostral para medidas repetidas através de análise multivariada da variância (MANOVA): com interações intra e entre grupos, sendo o tamanho de efeito de 20% entre as diferenças do Holter e ECG, com um erro alfa de 5% e erro beta de 80, tendo um valor crítico para estatística F de 2,64 e parâmetro λ de 11,08. O número total de pacientes calculado foi de 140, cada um com 3 medidas mínimas de ECG de repouso em períodos distintos. Para assegurar a confiabilidade e validade dos resultados, empregamos uma série de técnicas estatísticas que são descritas em detalhe abaixo.

 Análise exploratória de dados

Inicialmente, foi realizada uma análise exploratória para sumarizar as características principais dos dados. Utilizamos como medida de tendência central a mediana e, como medida de dispersão, o intervalo interquartil (IQR) para descrever as variáveis numéricas por não possuírem distribuição normal com o teste de Shapiro-Wilk. Para as variáveis categóricas, foram calculadas frequências e porcentagens.

 Análise de confiabilidade intraclasse

A confiabilidade intraclasse foi estimada mediante a aplicação do coeficiente de correlação intraclasse (ICC) para quantificar a concordância entre as 3 mensurações de ECG em repouso. Este coeficiente discrimina a proporção da variância total atribuível às diferenças interindividuais, distinta daquela oriunda das flutuações inerentes ao processo de medição. O modelo específico foi selecionado por sua aplicabilidade em situações em que as medições são consideradas fixas e se almeja a extrapolação dos achados para uma população mais abrangente.

Prosseguindo com a análise, a presente pesquisa contemplou a comparação entre as leituras do Holter e o ECG padrão na identificação de FC inferiores a 70 bpm. Foi desenvolvida uma variável dicotômica para designar concordância nas ocorrências em que ambas as técnicas registraram frequências abaixo do limiar estabelecido. A análise subsequente focada nos registros com frequência no Holter abaixo de 70 bpm revelou alinhamento com os dados do ECG. Empregou-se a metodologia de bootstrapping com 2000 interações para estimar a média e delimitar os intervalos de confiança que descrevem a proporção de verdadeiros positivos para o limiar de FC menor que 70 bpm obtido pelo Holter.

 Regressão robusta com <italic>bootstrapping</italic>

A regressão robusta avaliou a relação entre a FC medida pelo Holter de 24 horas e as aferições obtidas por 3 diferentes ECGs de repouso (ECG1, ECG2, ECG3). Essa técnica estatística visa fornecer estimativas de parâmetros confiáveis e resistentes à presença de valores extremos ou a violações das suposições típicas da regressão, como a normalidade dos resíduos e a homocedasticidade. Essa análise permitiu calcular o índice de determinação robusto (R2 robusto) e a raiz do erro quadrático médio (RMSE, do inglês root mean square error) que é uma medida de erro que quantifica a diferença média entre os valores previstos e os observados no modelo.16

 Análise de concordância entre métodos de Bland-Altman

A análise de Bland-Altman representa a concordância entre o Holter de 24 horas e os ECGs. O eixo X do gráfico de Bland-Altman representou as médias entre as medidas obtidas pelo Holter de 24 horas e os ECGs, enquanto o eixo Y exibiu as diferenças entre as duas técnicas. Calculamos o viés, como a média da diferença entre o Holter e os 3 ECGs, com os limites de concordância, definidos como o viés mais ou menos 1,96 vezes o desvio padrão das diferenças. Para avaliar a incerteza associada a esses parâmetros, também foram calculados os intervalos de confiança de 95% para o viés e os limites de concordância.

 Regressão por equações generalizadas e curva ROC

Utilizamos a regressão por equações generalizadas para modelar a relação entre os 3 ECGs e o Holter de 24 horas, com foco na capacidade de discriminação do modelo. A técnica ROC (receiver operating characteristic) foi aplicada para calcular a área sob a curva, acurácia, sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo, razão de probabilidade positiva e razão de probabilidade negativa.

 Intervalo de confiança

A técnica de reamostragem de bootstrapping com 2000 replicações foi usada para estimar intervalos de confiança de 95% para todos os parâmetros.

 Nível de significância

O nível de significância de 0,05 foi adotado em todas as análises estatísticas. Para minimizar erros tipo I decorrentes de múltiplas comparações, utilizamos o método de ajuste de Bonferroni-Holm. Este ajuste é crucial em nosso estudo, que compara diversas medidas de ECG com dados do Holter de 24 horas. Ele aumenta a confiabilidade dos resultados, reduzindo a probabilidade de falsos positivos.

O programa R versão 4.3.2 com os pacotes dplyr, boot, ggplot2, epiR, agRee e robust foi implementado às modelagens estatísticas.

 Resultados Estatísticas descritivas dos participantes do estudo

Tabela 1 apresenta características demográficas e clínicas com a amostra apresentando idade mediana de 65 anos [IQR: 16], 85 pacientes (63%) homens, 109 (80,7%) em classe NYHA II e III; sendo a etiologia isquêmica mais prevalente em 88 (65,2%). Em relação aos dados de exames, a fração de ejeção do ventrículo esquerdo com mediana de 30% [IQR: 11] e o valor do NT-proBNP mediano 1.345 pg/mL [IQR: 2.348,2].

– Características Clínicas e Demográficas (n=135)
Idade, anos 65 [IQR: 16]
Sexo masculino, n (%) 85 (63%)
Etnia, n (%) Branco – 112 (83%)
Afrodescendente – 23 (17%)
NYHA, n (%) I – 20 (14,8%)
II – 69 (51,1%)
III – 40 (29,6%)
IV – 6 (4,4%)
Fração de ejeção, % 30% [IQR:11]
Etiologia isquêmica, n (%) 73 (54,1%)
BRE, n (%) 31 (29,8%)
Hospitalização, 6 meses, n (%) 66 (49,6%)
IMC, kg/m2 27,04 [IQR: 6,2]
HAS, n (%) 88 (65,2%)
DM, n (%) 50 (37%)
Dislipidemia, n (%) 67 (49,6%)
Tabagismo, n (%) 21 (26,1%)
NT-pro-BNP, pg/mL 1.345 [IQR: 2.348,2]
Creatinina, mg/dL 1,1 [IQR: 0,49]
TFG, mL/min/1,73 m2 66,2 [IQR: 33,2]
Potássio, mEq/L 4,5 [IQR: 0,8]
Sódio, mEq/L 139 [IQR: 3]
Hemoglobina, g/dL 13,8 [IQR: 2,6]
Hematócrito, % 40,9 [IQR: 7,6]
Holter, bpm 76 [IQR: 17]
ECG1, bpm 79 [IQR:28]
ECG2, bpm 80 [IQR: 28]
ECG3, bpm 81 [IQR: 30]
Medicação utilizada
Sacubitril/valsartan, n (%) 47 (34,8%)
IECA, n (%) 57 (42,3%)
BRA, n (%) 17 (12,6%)
Betabloqueador, n (%) 127 (94%)
Espironolactona, n (%) 98 (72,6%)
iSGLT2, n (%) 88 (65,2%)
Ivabradina, n (%) 11 (8,1%)
Digoxina, n (%) 11 (8,1%)
Furosemida, n (%) 74 (54,8%)
Hidralazina, n (%) 7 (5,2%)
Nitrato, n (%) 10 (7,4%)

Valores em n (%), mediana [intervalo interquartil]. BRA: bloqueador de receptor da angiotensina II; BRE: bloqueio do ramo esquerdo; DM: diabetes mellitus; ECG: eletrocardiograma; HAS: hipertensão arterial sistêmica; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; IMC: índice de massa corporal; IQR: intervalo interquartil; iSGLT2: inibidor do cotransportador de sódio e glicose do tipo 2; NYHA: New York Heart Association; TFG: taxa de filtração glomerular pela equação CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).

Quanto ao tratamento, 121 pacientes (91,5%) estavam utilizando algum tipo de bloqueador do sistema renina angiotensina, 127 (94%) betabloqueadores, antagonista da aldosterona em 98 (72,6%) e inibidores do cotransportador de sódio e glicose 2 em 88 (65,2%).

 Regressão robusta e análise de concordância de Bland-Altman

O coeficiente para ECG1 e ECG3 teve uma influência estatisticamente significativa no modelo, indicando uma associação positiva. Em contraste, a variável ECG2 não apresentou uma relação significativa, com seu coeficiente situando-se dentro de um intervalo de confiança que inclui valores negativos e positivos, sugerindo uma possível falta de influência sobre o modelo. A precisão do modelo foi refletida pela medida do erro padrão que indica uma variação moderada. Além disso, a correlação mostrou uma forte associação entre os métodos avaliados, com intervalo de confiança denotando uma alta certeza dessa correlação (Figura Central B, Figura 1 e Tabela 2).

– <italic>Regressão robusta entre eletrocardiogramas e Holter de 24 horas. ECG: eletrocardiograma; IC: intervalo de confiança.</italic>

– Regressão linear entre Holter e ECG
Variável dependente
Holter
ECG1 0,20 (IC 95%: 0,12; 0,29) ‡
ECG2 0,13 (IC 95%: –0,03; 0,28)
ECG3 0,21 (IC 95%: 0,06; 0,36) ‡
Constante 30,7 (IC 95%: 25,8; 34,5) ‡
R 2 robusto 0,711 (IC 95%: 0,628; 0,769)
RMSE 7,2 (IC 95%: 6,8; 7,7)
Diferença média 7,4 (IC 95%: 6,2; 8,7)
Limite inferior de concordância 2,5% –15,0 (IC 95%: –19,0; –17,0)
Limite superior de concordância 97,5% 32,0 (IC 95%: 30,0; 34,0)

ECG: eletrocardiograma; IC: intervalo de confiança; R2: índice de determinação; RMSE: raiz do erro quadrático médio. ‡p < 0,01

A análise de Bland-Altman revelou uma diferença média moderada entre o Holter e os 3 ECGs, com os limites de concordância abrangendo uma ampla gama de diferenças, tanto negativas quanto positivas, indicando variações aceitáveis. Isso sugere uma concordância adequada entre os dois parâmetros, especialmente em condições de FCs mais baixas. Essa variação dentro dos limites de concordância é considerada aceitável para a prática clínica (Tabela 2 e Figura 2).

– <italic>Gráfico de Bland-Altman. DP: desvio padrão; ECG: eletrocardiograma; IC: intervalo de confiança.</italic>

Análise de confiabilidade intraclasse

Os resultados indicaram uma concordância quase perfeita entre as medidas, conforme demonstrado por um índice de concordância, que cai dentro de uma faixa considerada de alta precisão. O intervalo de confiança estreito reforça a precisão das medidas obtidas a partir dos 3 ECGs realizados em repouso, sustentando a confiabilidade dos resultados obtidos no estudo (Tabela 3).

– Regressão por equações generalizadas e curva ROC
Parâmetros métricos Valores
Área sob a curva 0,896 (IC 95%: 0,865; 0,923)
Sensibilidade 0,978 (IC 95%: 0,953; 1,000)
Especificidade 0,767 (IC 95%: 0,716; 0,817)
Acurácia 0,837(IC 95%: 0,836; 0,838)
Valor preditivo positivo 0,677 (IC 95%: 0,611; 0,743)
Valor preditivo negativo 0,986 (IC 95%: 0,970; 1,000)
Razão probabilidade positiva 4,190 (IC 95%: 3,371; 5,201)
Razão probabilidade negativa 0,029 (IC 95%: 0,009; 0,089)
Coeficiente de correlação intraclasse 0,922 (IC 95%: 0,892; 0,942)

IC: intervalo de confiança.

Comparação da acurácia entre ECG e o Holter

A curva ROC indicou uma capacidade de discriminação adequada para FCs inferiores a 70 bpm. Esta conclusão é baseada na combinação de uma elevada sensibilidade, indicando uma probabilidade significativa de detecção correta de casos positivos, com uma especificidade que demonstra uma capacidade moderada de identificar corretamente os casos negativos. Além disso, a análise revelou uma capacidade de incrementar a probabilidade de um diagnóstico relativamente preciso, evidenciada pelos valores de razão de probabilidade positiva e negativa (Tabela 3 e Figura 3).

– <italic>Curva ROC para diagnóstico de frequência cardíaca abaixo de 70 bpm com ECG. AUC: área sob a curva; ECG: eletrocardiograma; IC: intervalo de confiança.</italic>

Discussão

O controle da FC em ritmo sinusal tem adquirido uma importância cada vez maior no tratamento da ICFEr. Isso se deve a estudos que demonstraram que a FC é um forte preditor de eventos no cenário da insuficiência cardíaca. Estudos clínicos clássicos apontam para os benefícios de betabloqueadores e da ivabradina na redução de desfechos, validando a FC não apenas como um marcador de risco, mas também como um alvo terapêutico.

Diante dessas evidências, diretrizes clínicas recentes estabeleceram uma meta de FC em ritmo sinusal abaixo de 70 bpm. Nosso estudo objetivou comparar as medidas de FC obtidas através do ECG de repouso com as registradas por um monitor Holter durante um período de 24 horas em pacientes com ICFEr e ritmo sinusal. Empregamos uma variedade de métodos estatísticos, incluindo CCI, regressão linear e análises de concordância.

Os resultados demonstraram uma excelente concordância entre as medidas de FC coletadas pelo ECG de repouso e o Holter. Essa consistência foi confirmada através de várias análises estatísticas, incluindo a curva ROC, com um excelente resultado documentado pela área sob a curva.

No estudo SHIFT Holter, foram avaliados 602 pacientes com a mensuração da FC realizada no ECG de repouso e com a monitorização prolongada do Holter de 24 horas para avaliar a resposta da FC à ação da ivabradina além da aferição de repouso, observando sua reposta à monitorização prolongada no período diurno, noturno e na média das 24 horas.13 A reposta encontrada foi semelhante na avaliação de repouso e nos períodos diurno e noturno da monitorização prolongada. Com relação aos valores de FC encontrados, observou-se que a FC média do ECG de repouso basal foi semelhante à média diurna do Holter, contudo, foi 9 a 10 bpm superior em comparação à FC média noturna.13 A FC basal do consultório é inferior à média do Holter de 24 horas e à FC noturna, mas semelhante à FC diurna. A FC média de consultório no estudo foi de 78,4 ± 8,3 bpm no grupo ivabradina e 77,7 ± 8 bpm no placebo e a FC média do Holter de 24 horas foi 75,4 ± 10,3 no grupo ivabradina e 78,4 ± 9,7 no grupo placebo,13 não demonstrando uma diferença significativa, corroborando a validade dos achados de nosso estudo. Esses achados sugerem que as medidas da FC de repouso e da FC média do Holter de 24 horas são adequadas para a seleção de pacientes elegíveis para tratamento com agentes redutores da FC e para avaliar os efeitos do tratamento na redução da FC.

Em 2013, Pastor-Pérez et al., em estudo com 75 pacientes, compararam a FC de repouso com a FC média da monitorização prolongada no Holter durante um período de 7 dias. Os resultados encontrados em valores absolutos de FC foram similares ao nosso estudo, porém, quando os pacientes foram categorizados para FC < 70 ou ≥ 70 bpm, houve discordância em aproximadamente 25% dos casos, que apresentavam FC de repouso < 70 bpm e FC média em monitorização prolongada obtida pelo Holter ≥ 70 bpm.14 Em nosso estudo, com um número maior de pacientes, encontramos resultados similares; realizamos análise de bootstrapping não-paramétrico categorizada por FC e encontramos uma concordância de 63,8% (intervalo de confiança de 95%: 55,3; 71,6) para a FC < 70 bpm. Aproximadamente um terço dos pacientes com FC < 70 bpm no ECG de repouso apresentam FC média discordante, ou seja, acima de 70 bpm na monitorização prolongada no Holter. Esses pacientes seriam potenciais candidatos para intensificação do tratamento com agentes redutores da FC. A utilização da monitorização prolongada por meio do Holter de 24 horas deve ser considerada nos pacientes com FC de repouso < 70 bpm.

Em 2010, Bohm et al., realizou uma análise dos desfechos cardiovasculares do estudo SHIFT nos grupos placebo (n = 3.264) e ivabradina (n = 3.241), divididos por quintis da FC basal no grupo placebo. O risco de eventos do desfecho composto primário (morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca) aumentou 3% com o incremento de 1 batimento em relação à FC basal e 16% para cada aumento de 5 bpm.17 Em nosso estudo observamos uma diferença média de 7,0 (intervalo de confiança de 95%: 6,0; 8,0) do ECG em relação ao Holter 24 de horas, obtida pelo cálculo do erro padrão dos resíduos. A diferença encontrada se justifica principalmente pela redução fisiológica da FC no período sono que influencia na média do Holter e que já foi demonstrada no estudo SHIFT Holter.13A impressão é que não há relevância clínica por essa diferença. Uma resposta definitiva a esse questionamento seria trazida por ensaio clínico no qual o uso das medicações redutoras da FC fosse guiado pelos valores da FC encontrados no Holter.

Os pacientes analisados neste estudo transversal estavam otimizados do ponto de vista terapêutico; a maioria estava recebendo os medicamentos indicados nas diretrizes para o tratamento da ICFEr. Os dados mostraram também que esses resultados, quanto à qualidade do tratamento, foram melhores do que os usualmente descritos nos registros e mesmo em alguns ensaios clínicos.1,9,11,18 Com relação aos resultados do tratamento para obtenção da meta de FC < 70 bpm, observamos que a FC média registrada durante os 3 exames de ECG foi de aproximadamente 82 bpm, com medianas de 79, 80 e 81 bpm para ECG1, ECG2 e ECG 3, respectivamente. A FC média do Holter de 24 horas foi 76 bpm [IQR = 17]. Esses achados indicam que o tratamento com drogas redutoras da FC precisa ser ajustado; 94% dos pacientes faziam uso de betabloqueador, sendo que o mais utilizado foi o succinato de metoprolol com dose média de 50 mg [IQR: 50], seguido pelo carvedilol com dose média de 25 mg [IQR: 37,5] e o bisoprolol com dose média de 5 mg [IQR: 2,5]. As doses médias utilizadas são consideradas baixas, indicando uma necessidade de otimização da dose das medicações. Outra droga com efeito cronotrópico negativo, a ivabradina, foi utilizada em apenas 11 pacientes (8,1%), sendo, portanto, subutilizada como adjuvante ao betabloqueador no controle da FC dos pacientes avaliados. Estudos anteriores demonstraram que aproximadamente um terço dos pacientes com ICFEr crônica tratados em centros de referência de insuficiência cardíaca e recebendo terapia médica otimizada permaneciam com FC de repouso ≥ 70 bpm.8,18 A titulação inadequada da dose de betabloqueador e o subuso de ivabradina seriam potenciais barreiras para que os pacientes obtenham os benefícios comprovados do controle da FC.19

Esse é o primeiro estudo, dentro do nosso conhecimento, que trouxe dados objetivos de comparação entre a FC obtida no ECG e Holter no cenário brasileiro, dentro do contexto da ICFEr. O delineamento prospectivo com amostra probabilística permite um acompanhamento mais preciso e controlado dos participantes e o rigor estatístico ao empregar uma variedade de métodos estatísticos avançados, como MANOVA, ICC, bootstrapping e análise de concordância de Bland-Altman.

O estudo apresenta várias limitações, como o caráter unicêntrico, achado restrito a população de ICFEr, a ausência de avaliação de disautonomia em diabéticos e ausência de pacientes chagásicos, o que pode limitar a generalização dos resultados para populações mais diversas. O caráter transversal do estudo impede a avaliação longitudinal dos pacientes e, portanto, a análise de desfechos.

 Conclusão

Em nosso estudo, a avaliação da FC com ECG de repouso em pacientes com ICFEr e ritmo sinusal demonstrou ser um método preciso e confiável, corroborando o seu uso generalizado na prática clínica. Contudo, a concordância foi subótima em um terço dos pacientes com FC inferior a 70 bpm pelo ECG, devendo ser considerada a realização de Holter 24 de horas nessa situação.

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Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela bolsa de produtividade científica do Conselho Nacional de Desenvolvimento Tecnológico (CNPq) para Luciano da Silva Selistre.

 10.36660/abc.20230771i Original Article Comparative Analysis of ECG and Holter Monitoring in the Assessment of Heart Rate in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction and Sinus Rhythm 0000-0002-2863-4158 Camazzola Fabio Eduardo Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Obtaining financing Acquisition of data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content 1 2 0000-0002-0706-0933 Schwartzmann Pedro Vellosa Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content 3 Sabedotti Marcelo Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content 1 Massuti Rafael Acquisition of data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content 1 Zortea Tulio Acquisition of data 1 Chen Vitoria Acquisition of data 1 Maggi Ana Carolina Guimarães Acquisition of data 1 Souza Francine Fonseca de Acquisition of data 1 Cardoso Andressa da Silva Acquisition of data 4 0000-0002-0152-0636 Selistre Luciano da Silva Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Obtaining financing Acquisition of data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content 1 Brazil Universidade de Caxias do Sul (UCS) – Medicina, Caxias do Sul, RS – Brazil Brazil Sociedade Brasileira de Cardiologia – Programa de Pós-Graduação em Insuficiência Cardíaca, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Brazil Hospital Unimed Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP – Brazil Brazil Instituto de Cardiologia da Serra, Caxias do Sul, RS – Brazil Mailing Address: Fabio Eduardo Camazzola • Universidade de Caxias do Sul (UCS) – Medicina – Rua Francisco Getúlio Vargas, 1130. Postal Code 95070-560, Caxias do Sul, RS – Brazil. E-mail: fecamaz1@ucs.br

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

: Comparative Analysis of ECG and Holter Monitoring in the Assessment of Heart Rate in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction and Sinus Rhythm

Comparative analysis of heart rate on ECG versus Holter. CI: confidence interval; ECG: electrocardiogram; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; LVEF: left ventricular ejection fraction.

Abstract Background

Heart rate (HR) has shown prognostic value in patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) and sinus rhythm. However, the method of measurement is debated in the literature.

 Objectives

To compare HR on Holter with 3 resting electrocardiograms (ECG1, ECG2, and ECG3) in patients with HFrEF and sinus rhythm.

 Methods

This was a cross-sectional study with 135 patients with heart failure with ejection fraction ≤ 40% and sinus rhythm. HR was assessed by ECG and Holter. Analyses included intraclass correlation coefficient (ICC), robust regression, root mean squared error, Bland-Altman, and area under the receiver operating characteristic (ROC) curve. A significance level of 0.05 and Bonferroni-Holm adjustment were adopted to minimize type I errors.

 Results

The median [interquartile range] age and ejection fraction were 65 years [16] and 30% [11], respectively. The ICC of the 3 ECGs was 0.922 (95% confidence interval: 0.892; 0.942). The robust regression coefficients for ECG1 and ECG3 were 0.20 (95% confidence interval: 0.12; 0.29) and 0.21 (95% confidence interval: 0.06; 0.36). The robust R2 was 0.711 (95% confidence interval: 0.628; 0.76). In the Bland-Altman agreement analysis, the limits of agreement were −17.0 (95% confidence interval: −19.0; −15.0) and 32.0 (95% confidence interval: 30.0; 34.0). The area under the ROC curve was 0.896 (95% confidence interval: 0.865; 0.923).

 Conclusion

The HR on ECG showed high agreement with the HR on Holter, validating its clinical use in patients with HFrEF and sinus rhythm. However, agreement was suboptimal in one third of patients with HR below 70 bpm on ECG; thus, 24-hour Holter monitoring should be considered in this context.

 Heart Rate Heart Failure Electrocardiography Ambulatory Electrocardiography Introduction

Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) is a clinical condition that continues to have elevated morbidity and mortality, despite therapeutic advances that have substantially improved results in the past 2 decades.1 Resting heart rate (HR) is an independent risk factor for total mortality and cardiovascular mortality in the general population and in patients with heart failure.2 Evidence in the literature has demonstrated the effectiveness of reducing HR in relation to cardiovascular outcomes in subanalyses of large studies that used negative chronotropic drugs. Studies with beta-blockers, such as CIBIS-II (bisoprolol),3 MERIT-HF (metoprolol succinate),4 and COMET (carvedilol and metoprolol succinate),5 and studies with ivabradine (SHIFT and BEAUTIFUL)6,7 have demonstrated the effectiveness of these drugs in preventing cardiac remodeling and increasing the survival of patients with stable chronic heart failure.8 These data leave no doubt that HR should be appreciated as an important prognostic element and should be the target of treatment.9 Guidelines for the management of stable chronic HFrEF recommend resting HR values below 70 beats per minute (bpm) to improve cardiovascular outcomes in patients with sinus rhythm.1,10-12

There are limitations to measuring HR depending on the observer at each visit, different times of the day, and different circumstances, including the possible occurrence of white-coat tachycardia, as well as the method of measurement.2,12 As resting HR at an office can vary according to the time of day and recording situation, it is useful to know whether HR measured by 24-hour Holter monitoring corresponds to resting HR obtained at the office.13 A study by Pastor-Perez et al. compared resting HR with mean HR on Holter over a period of 7 days and demonstrated that resting HR appeared to be adequate for estimating HR; however, their study showed that agreement was suboptimal in a quarter of patients when categorized for target HR < 70 bpm.14 According to current guidelines, patients with resting HR < 70 bpm, but with mean Holter HR ≥ 70 should receive treatment optimization. Inadequate HR control during prolonged monitoring, in spite of the finding of resting HR < 70 bpm, may provide an opportunity for more intensive treatment with HR-lowering agents.

The most accurate way to assess HR in patients with heart failure has not yet been clearly defined. In practice, HR is assessed during physical examination by pulse palpation, cardiac auscultation, or by performing a resting electrocardiogram (ECG); the latter is the strategy adopted for assessment in most clinical trials. An alternative for assessing HR over a prolonged period is Holter monitoring. The objective of the present study was to compare HR obtained on resting ECG with mean HR on 24-hour Holter monitoring in patients with HFrEF and sinus rhythm.

 Methods Study design

This was a cross-sectional, non-interventional, prospective study. The study design followed the STARD Statement.

Study population

The study population was selected from September 21, 2022 to June 30, 2023, recruiting 140 patients treated at cardiology outpatient clinics of the Clinical Center of the University of Caxias do Sul (CECLIN/UCS), Caxias do Sul General Hospital, and cardiologist offices in the city of Caxias do Sul. The study included patients over the age of 18, with a diagnosis of HFrEF, lower than or equal to 40%, documented on an echocardiogram within the last 12 months, and sinus rhythm. The exclusion criteria were as follows: having a pacemaker, defibrillator, or resynchronizer; showing signs/symptoms of decompensated heart failure; concomitant participation in an interventional study; and refusal to sign the informed consent form. Five patients were excluded from the analysis because they had atrial fibrillation during the study protocol procedures (Central Illustration A).

 Ethical considerations

The project was submitted and approved by the Research Ethics Committee of the University of Caxias do Sul under opinion number 5.601.769 on August 24, 2022. All study procedures are in accordance with the 1975 Declaration of Helsinki (updated in 2013), and all patients signed an informed consent form.

 Study procedures

After the informed consent form was signed, demographic data, clinical information, laboratory test results, and echocardiographic data were collected by means of interviews and review of medical records. NT-proBNP was a laboratory parameter evaluated for most patients. When it was unavailable, in 9 patients whose BNP was the only laboratory exam available, it was converted to NT-proBNP using the formula validated by Kasahara et al.15 HR was assessed using a 12-lead ECG, in supine position, after a minimum period of 5 minutes of rest, on 3 occasions, over a period of 24 hours and with 24-hour Holter. The exams were carried out at the Instituto de Cardiologia da Serra by a team trained in the study protocol. On day 1, patients initially underwent the first ECG (ECG1), and the Holter monitor was subsequently placed. After a period of 24 hours, the patients returned to the site to have the Holter removed and, subsequently, 2 ECGs (ECG2 and ECG3) were performed at 10-minute intervals. ECGs were performed using a Cardiete® device. Holter measurements were performed using a Cardio light® device made by the company Cardios® (Central Illustration A).

 Statistical modeling Sample calculation

Data analysis was performed using R statistical software. We considered a sample calculation for repeated measures through multivariate analysis of variance (MANOVA): with intra- and inter-group interactions, effect size of 20% for differences between Holter and ECG, alpha error of 5% and beta error of 80, a critical value for F statistics of 2.64, and λ parameter of 11.08. The total number of patients calculated was 140, each with at least 3 resting ECG measurements at different periods. To ensure the reliability and validity of the results, we employed a series of statistical techniques described in detail below.

 Exploratory data analysis

Initially, exploratory analysis was carried out to summarize the main data characteristics. We used median as a measure of central tendency and interquartile range (IQR) as a measure of dispersion to describe numerical variables, as they did not show normal distribution according to the Shapiro-Wilk test. For categorical variables, frequencies and percentages were calculated.

 Intraclass reliability analysis

Intraclass reliability was estimated by applying the intraclass correlation coefficient (ICC) to quantify the agreement between the 3 resting ECG measurements. This coefficient discriminates the proportion of total variance attributable to inter-individual differences, as distinct from that arising from fluctuations inherent to the measurement process. The specific model was selected due to its applicability in situations where measurements are considered fixed, and the aim is to extrapolate the findings to a broader population.

Continuing the analysis, this study included comparison between Holter readings and standard ECG in identifying HR below 70 bpm. A dichotomous variable was developed to designate agreement in occurrences where both techniques recorded HR below the established threshold. Subsequent analysis focused on recordings with HR on Holter below 70 bpm revealed that they were aligned with ECG data. We used the method of bootstrapping with 2000 iterations to estimate the mean and delimit the confidence intervals that described the proportion of true positives for the HR threshold lower than 70 bpm obtained by Holter.

 Robust regression with bootstrapping

Robust regression evaluated the relationship between HR measured by 24-hour Holter and measurements obtained by 3 different resting ECGs (ECG1, ECG2, and ECG3). This statistical technique aims to provide parameter estimates that are reliable and resistant to the presence of extreme values or violations of typical regression assumptions, such as normality of residuals and homoscedasticity. This analysis made it possible to calculate the robust coefficient of determination (robust R2) and the root mean squared error (RMSE), which is a measurement of error that quantifies the mean difference between the predicted values and those observed in the model.16

 Bland-Altman analysis of agreement between methods

Bland-Altman analysis represents the agreement between 24-hour Holter monitoring and ECGs. The X axis of the Bland-Altman graph represented the means between the measurements obtained on 24-hour Holter and the ECGs, while the Y axis displayed the differences between both techniques. We calculated the bias as the mean difference between the Holter and the 3 ECGs, with the limits of agreement, defined as the bias plus or minus 1.96 times the standard deviation of the differences. To assess the uncertainty associated with these parameters, we also calculated 95% confidence intervals for the bias and limits of agreement.

 Regression using generalized estimating equations and ROC curve

We conducted regression using generalized estimating equations to model the relationship between the 3 ECGs and 24-hour Holter monitoring, focusing on the model’s discrimination capacity. A receiver operating characteristic (ROC) curve was applied to calculate the area under the curve, accuracy, sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value, positive likelihood ratio, and negative likelihood ratio.

 Confidence interval

The resampling technique of bootstrapping with 2000 replications was used to estimate 95% confidence intervals for all parameters.

 Significance level

A significance level of 0.05 was adopted in all statistical analyses. To minimize type I errors resulting from multiple comparisons, we used the Bonferroni-Holm adjustment method. This adjustment was crucial in our study, which compared multiple ECG measurements with data from 24-hour Holter monitoring, because it increased the reliability of results by reducing the likelihood of false positives.

We used R program, version 4.3.2, with the packages dplyr, boot, ggplot2, epiR, agRee, and robust for statistical modeling.

 Results Descriptive statistics of study participants

Table 1 displays demographic and clinical characteristics. The sample had a median age of 65 years [IQR: 16], 85 male patients (63%), 109 (80.7%) in New York Heart Association functional class II and III. Ischemic etiology was the most prevalent in 88 (65.2%). Regarding exam data, median left ventricular ejection fraction was 30% [IQR: 11], and the median NT-proBNP value was 1345 pg/mL [IQR: 2348.2].

– Clinical and demographic characteristics (n=135)
Age, years 65 [IQR: 16]
Male sex, n (%) 85 (63%)
Race, n (%) White – 112 (83%)
Black – 23 (17%)
NYHA functional class, n (%) I – 20 (14.8%)
II – 69 (51.1%)
III – 40 (29.6%)
IV – 6 (4.4%)
Ejection fraction, % 30% [IQR:11]
Ischemic etiology, n (%) 73 (54.1%)
LBBB, n (%) 31 (29.8%)
Hospitalization, 6 months, n (%) 66 (49.6%)
BMI, Kg/m2 27.04 [IQR: 6.2]
SAH, n (%) 88 (65.2%)
DM, n (%) 50 (37%)
Dyslipidemia, n (%) 67 (49.6%)
Tobacco use, n (%) 21 (26.1%)
NT-pro-BNP, pg/mL 1.345 [IQR: 2.348.2]
Creatinine, mg/dL 1.1 [IQR: 0.49]
GFR, mL/min/1,73 m2 66.2 [IQR: 33.2]
Potassium, mEq/L 4.5 [IQR: 0.8]
Sodium, mEq/L 139 [IQR: 3]
Hemoglobin, g/dL 13.8 [IQR: 2.6]
Hematocrit, % 40.9 [IQR: 7.6]
Holter, bpm 76 [IQR: 17]
ECG1, bpm 79 [IQR:28]
ECG2, bpm 80 [IQR: 28]
ECG3, bpm 81 [IQR: 30]
Medication use
Sacubitril/valsartan, n (%) 47 (34.8%)
ACEI, n (%) 57 (42.3%)
ARB, n (%) 17 (12.6%)
Beta-blocker, n (%) 127 (94%)
Spironolactone, n (%) 98 (72.6%)
SGLT2i, n (%) 88 (65.2%)
Ivabradine, n (%) 11 (8.1%)
Digoxin, n (%) 11 (8.1%)
Furosemide, n (%) 74 (54.8%)
Hydralazine, n (%) 7 (5.2%)
Nitrate, n (%) 10 (7.4%)

Values shown as n (%) and median [interquartile range]. ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin II receptor blocker; BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; ECG: electrocardiogram; GFR: glomerular filtration rate calculated using the CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) equation; IQR: interquartile range; LBBB: left bundle branch block; NYHA: New York Heart Association; SAH: systemic arterial hypertension; SGLT2i: sodium glucose cotransporter 2 inhibitor.

Regarding treatment, 121 patients (91.5%) were using some type of renin-angiotensin system blocker; 127 (94%) were using beta-blockers; 98 (72.6%) were using an aldosterone antagonist; and 88 (65.2%) were using sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors.

 Robust regression and Bland-Altman agreement analysis

The coefficient for ECG1 and ECG3 had a statistically significant influence on the model, indicating a positive association. In contrast, the variable ECG2 did not show a significant relationship; its coefficient was situated within a confidence interval that included negative and positive values, suggesting a possible lack of influence on the model. The accuracy of the model was reflected by the standard error measure, which indicated moderate variation. Furthermore, the correlation showed a strong association between the methods evaluated, with a confidence interval denoting a high certainty for this correlation (Central Illustration B, Figure 1 and Table 2).

– <italic>Robust regression between electrocardiogram and 24-hour Holter. CI: confidence interval; ECG: electrocardiogram.</italic>

– Linear regression between Holter and ECG
Dependent variable
Holter
ECG1 0.20 (95% CI: 0.12; 0.29) ‡
ECG2 0.13 (95% CI: –0.03; 0.28)
ECG3 0.21 (95% CI: 0.06; 0.36) ‡
Constant 30.7 (95% CI: 25.8; 34.5) ‡
Robust R2 0.711 (95% CI: 0.628; 0.769)
RMSE 7.2 (95% CI: 6.8; 7.7)
Mean difference 7.4 (95% CI: 6.2; 8.7)
Lower limit of agreement, 2.5% –15.0 (95% CI: –19.0; –17.0)
Upper limit of agreement, 97.5% 32.0 (95% CI: 30.0; 34.0)

CI: confidence interval; ECG: electrocardiogram; R2: coefficient of determination; RMSE: root mean squared error. ‡p < 0.01

Bland-Altman analysis revealed a moderate mean difference between the Holter and the 3 ECGs, with the limits of agreement encompassing a wide range of differences, both negative and positive, indicating acceptable variations. This suggests adequate agreement between both parameters, especially under conditions of lower HR. This variation within the limits of agreement is considered acceptable for clinical practice (Table 2 and Figure 2).

– <italic>Bland-Altman graph. CI: confidence interval; ECG: electrocardiogram; SD: standard deviation.</italic>

Intraclass reliability analysis

The results indicated almost perfect agreement between the measurements, as demonstrated by the agreement index, which fell within a range considered highly accurate. The narrow confidence interval reinforces the accuracy of the measurements obtained from the 3 resting ECGs performed, supporting the reliability of the results obtained in the study (Table 3).

– Regression using generalized estimating equations and receiver operating characteristic curve
Metric parameters Values
Area under the curve 0.896 (95% CI: 0.865; 0.923)
Sensitivity 0.978 (95% CI: 0.953; 1.000)
Specificity 0.767 (95% CI: 0.716; 0.817)
Accuracy 0.837(95% CI: 0.836; 0.838)
Positive predictive value 0.677 (95% CI: 0.611; 0.743)
Negative predictive value 0.986 (95% CI: 0.970; 1.000)
Positive likelihood ratio 4.190 (95% CI: 3.371; 5.201)
Negative likelihood ratio 0.029 (95% CI: 0.009; 0.089)
Intraclass correlation coefficient 0.922 (95% CI: 0.892; 0.942)

CI: confidence interval.

Comparison of accuracy between ECG and Holter

The ROC curve indicated adequate discrimination capacity for HR below 70 bpm. This conclusion is based on the combination of a high sensitivity, indicating a significant probability of correctly detecting positive cases, with a specificity that demonstrates a moderate ability to correctly identify negative cases. Furthermore, analysis revealed an ability to increase the probability of a relatively accurate diagnosis, as shown by the positive and negative likelihood ratio values (Table 3 and Figure 3).

– <italic>Receiver operating characteristic curve for diagnosis of heart rate below 70 bpm with ECG. AUC: area under the curve; CI: confidence interval; ECG: electrocardiogram.</italic>

Discussion

It has become increasingly important to control HR in sinus rhythm when treating HFrEF. This is owing to studies that have demonstrated that HR is a strong predictor of events in the setting of heart failure. Classic clinical studies have indicated the benefits of beta-blockers and ivabradine in reducing outcomes, validating HR not only as a risk marker, but also a therapeutic target.

In view of this evidence, recent clinical guidelines have established a goal of HR in sinus rhythm below 70 bpm. The objective of our study was to compare HR measurements obtained through resting ECG with those recorded by a Holter monitor over a 24-hour period in patients with HFrEF and sinus rhythm. We employed a variety of statistical methods, including ICC, linear regression, and agreement analyses.

The results demonstrated excellent agreement between HR measurements obtained by resting ECG and Holter. This consistency was confirmed through several statistical analyses, including ROC curve, with an excellent result according to the area under the curve.

The SHIFT Holter study evaluated 602 patients with HR measured on resting ECG and 24-hour Holter monitoring to evaluate the HR response to the action of ivabradine, in addition to resting measurement, observing their response to monitoring prolonged during the daytime, nighttime, and 24-hour mean.13 The response found was similar in the resting assessment to the daytime and nighttime periods of prolonged monitoring. In relation to the HR values found, the mean HR of the baseline resting ECG was similar to the daytime mean of the Holter; however, it was 9 to 10 bpm higher compared to the mean nocturnal HR.13 The baseline HR at the office is lower than the mean 24-hour Holter and nocturnal HR, but similar to daytime HR. In their study, the mean HR at the office was 78.4 ± 8.3 bpm in the ivabradine group and 77.7 ± 8 bpm in the placebo group, and the mean 24-hour Holter HR was 75.4 ± 10.3 in the ivabradine group and 78.4 ± 9.7 in the placebo group,13 not showing a significant difference, corroborating the validity of the findings of our study. These findings suggest that resting HR measurements and mean HR on 24-hour Holter are appropriate for selecting patients who are eligible for treatment with HR-lowering agents, as well as for assessing the HR-lowering effects of treatment.

Pastor-Pérez et al., in a 2013 study with 75 patients, compared resting HR with the mean HR from prolonged Holter monitoring over a period of 7 days. The results found in absolute HR values were similar to our study; however, when patients were categorized as HR < 70 or ≥ 70 bpm, there was disagreement in approximately 25% of cases, which showed resting HR < 70 bpm and HR ≥ 70 bpm on prolonged Holter monitoring.14 In our study, with a larger number of patients, we found similar results. We performed non-parametric bootstrapping analysis categorized by HR and found an agreement of 63.8% (95% confidence interval: 55.3; 71.6) for HR < 70 bpm. Approximately one third of patients with HR < 70 bpm on resting ECG had a discordant mean HR, that is, above 70 bpm on prolonged Holter monitoring. These patients would be potential candidates for intensification of treatment with HR-lowering agents. The use of prolonged 24-hour Holter monitoring should be considered in patients with resting HR < 70 bpm.

In 2010, Bohm et al., carried out an analysis of the cardiovascular outcomes of the SHIFT study in the placebo (n = 3,264) and ivabradine (n = 3,241) groups, divided by quintiles of baseline HR in the placebo group. The risk of events in the primary composite endpoint (cardiovascular death and hospitalization for heart failure) increased by 3% with every 1 beat increase in relation to the baseline HR and 16% for each 5-bpm increase.17 In our study we observed a mean difference of 7.0 (95% confidence interval: 6.0; 8.0) between ECG and 24-hour Holter, obtained by calculating the standard error of the residuals. The difference found is mainly justified by the physiological reduction in HR during the sleep period, which influences the mean Holter, as previously demonstrated in the SHIFT Holter study.13The impression is that there is no clinical relevance for this difference. A definitive answer to this question would be provided by a clinical trial in which the use of HR-reducing medications was guided by the HR values found on Holter monitoring.

The patients analyzed in this cross-sectional study were optimized from a therapeutic point of view; the majority were receiving the medications indicated in the guidelines for the treatment of HFrEF. The data also showed that these results, regarding the quality of treatment, were better than those usually described in records and even in some clinical trials.1,9,11,18 In relation to the results of treatment to achieve the HR goal < 70 bpm, we observed that the mean HR recorded during the 3 ECGs was approximately 82 bpm, with medians of 79, 80, and 81 bpm for ECG1, ECG2, and ECG 3, respectively. The median HR on 24-hour Holter was 76 bpm [IQR = 17]. These findings indicate that treatment with HR-lowering drugs needs to be adjusted; 94% of patients were using beta-blockers. The most used was metoprolol succinate with a median dose of 50 mg [IQR: 50], followed by carvedilol with a median dose of 25 mg [IQR: 37.5], and bisoprolol with a median dose of 5 mg [IQR: 2.5]. The mean doses used are considered low, indicating a need to optimize the medication dosage. Another drug with a negative chronotropic effect, ivabradine, was used in only 11 patients (8.1%), and was thus underused as an adjuvant to beta-blockers to control HR in the patients evaluated. Previous studies have demonstrated that approximately one third of patients with chronic HFrEF treated at heart failure referral centers receiving optimized medical therapy maintained resting HR ≥ 70 bpm.8,18 Inadequate beta-blocker dose titration and underuse of ivabradine would be potential barriers to patients reaching the proven benefits of HR control.19

To the best of our knowledge, this was the first study to provide objective data comparing HR obtained from ECG and Holter monitoring in Brazil, within the context of HFrEF. The prospective design with probabilistic sampling allowed for more accurate and controlled participant monitoring, in addition to statistical rigor employing a variety of advanced statistical methods, such as MANOVA, ICC, bootstrapping, and Bland-Altman agreement analysis.

This study has several limitations, for example, its single-center design, findings restricted to the population with HFrEF, the lack of assessment of dysautonomia in patients with diabetes, and the absence of patients with Chagas disease, which may limit generalization of the results to more diverse populations. The cross-sectional nature of the study precludes longitudinal assessment of patients and, consequently, analysis of outcomes.

 Conclusion

In our study, HR assessment with resting ECG in patients with HFrEF and sinus rhythm proved to be an accurate and reliable method, corroborating its widespread use in clinical practice. However, agreement was suboptimal in one third of patients with HR below 70 bpm on ECG; thus, 24-hour Holter monitoring should be considered in this situation.

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Fábio Eduardo Camazzola, from Universidade de Caxias do Sul (UCS) and Curso de Pós-Graduação em Insuficiência Cardíaca da SBC/INC.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade de Caxias do Sul under the protocol number 5.601.769. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding

This study was founded by Conselho Nacional de Desenvolvimento Tecnológico (CNPq), Bolsa de Produtividade em Pesquisa for Luciano da Silva Selistre.