Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC nzWNCWTJmVQZ3N8SPnvDGkM S0066-782X2024000800401 00401 10.36660/abc.20230767 Artigo de Revisão Patogênese, Avaliação e Tratamento da Disfunção da Microcirculação Coronariana 0000-0002-2657-6425 Ji Bing Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Redação do manuscrito 1 Liu Xue-Bo Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Obtenção de financiamento 2 Tongji University Tongji Hospital Shanghai China Tongji University – Tongji Hospital, Shanghai – China Tongji University Department of Cardiology Shanghai China Tongji University – Department of Cardiology, Shanghai – China Correspondência: Bing Ji • Tongji University - Tongji Hospital - XinCun Road Shanghai – 404993 – China E-mail: 1902663586@qq.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 02 09 2024 2024 121 8 e20230767 11 11 2023 16 03 2024 27 03 2024 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo

A doença cardiovascular é a causa predominante de mortalidade em escala global. A pesquisa indica que as mulheres, em comparação aos homens, apresentam maior probabilidade de apresentar doença arterial coronariana (DAC) não obstrutiva quando têm sintomas de isquemia miocárdica. Além disso, as mulheres tendem a apresentar uma maior carga de sintomas em relação aos homens e, apesar da presença de doença cardíaca isquêmica, são frequentemente tranquilizadas erroneamente devido à ausência de DAC obstrutiva. Nos casos de cardiopatia isquêmica acompanhada de sintomas de isquemia miocárdica, mas sem DAC obstrutiva, é imperativo considerar a disfunção microvascular coronariana como uma potencial causa subjacente. A disfunção microvascular coronariana, caracterizada por reserva de fluxo coronariano prejudicada resultante de anormalidades funcionais e/ou estruturais na microcirculação, está associada a desfechos cardiovasculares adversos. Modificações no estilo de vida e o uso de medicamentos antiateroscleróticos e antianginosos podem oferecer benefícios potenciais, embora sejam necessários mais ensaios clínicos para informar estratégias de tratamento. Esta revisão tem como objetivo explorar a prevalência, mecanismos subjacentes, abordagens diagnósticas e intervenções terapêuticas para disfunção microvascular coronariana.

 Palavras-chave Circulação Coronária Reserva Fracionada de Fluxo Miocárdico Terapêutica RFC: reserva de fluxo coronariano; IMR: índice de resistência microcirculatória; PET: tomografia por emissão de pósitrons; RMC: ressonância magnética cardíaca; TC: tomografia computadorizada; IECAs: inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Introdução

Estudos recentes descobriram que uma das principais causas de sintomas clínicos é a doença microvascular coronariana (DMC) e que 39,7% ∼ 62,4% dos pacientes com angina e isquemia não apresentam obstrução vascular epicárdica significativa na angiografia coronariana (estenose visual de <50- 70%). No entanto, há muito se pensa que a doença arterial coronariana (DAC) é uma doença vascular de condução epicárdica para a qual a revascularização mecânica é um tratamento clinicamente eficaz.1,2 Acredita-se que a DMC seja um fator que contribui para os sintomas e sinais de isquemia, em oposição à DAC obstrutiva. A DMC é considerada fator contribuinte para os sinais e sintomas de isquemia e não está relacionada à DAC obstrutiva.1,2 A DMC parece ser mais prevalente em mulheres do que em homens, sendo as mulheres responsáveis por 70% dos pacientes com DMC.3 Entretanto, pacientes do sexo masculino são frequentemente subdiagnosticados em termos de DMC.4 Camici e Crea propuseram classificar as DMC em quatro categorias: DMC sem doença miocárdica e DAC obstrutiva, DMC com doença miocárdica, DMC com DAC obstrutiva e DMC congênita.5 Este artigo enfoca DMC sem DAC obstrutiva e doença miocárdica, reserva de fluxo coronariano (RFC) prejudicada devido a anormalidades funcionais e/ou estruturais da microcirculação na ausência de hipertrofia ventricular esquerda, cardiomiopatia ou anormalidades valvares.

Mecanismos fisiológicos da microcirculação coronária

O sistema microcirculatório do coração composto por microveias, microarteríolas e capilares é conhecido como microcirculação coronária do sistema arterial coronariano. DMC refere-se a um grupo de distúrbios que afetam a composição e o funcionamento da microcirculação coronariana, prejudicando o fluxo sanguíneo coronariano e, em última instância, levando à isquemia miocárdica. O sistema arterial coronariano é uma rede contínua que consiste em segmentos vasculares de tamanhos e funções variados. O sistema arterial coronariano consiste em artérias coronárias epicárdicas (> 400 μm), pequenas artérias anteriores (100-400 μm), pequenas artérias intermurais (< 100 μm) e leitos capilares coronários (< 10 μm).6 As artérias epicárdicas têm uma função de condução significativa e, em condições normais, proporcionam resistência insignificante ao fluxo sanguíneo coronário, com o diâmetro da artéria epicárdica controlado pelo estresse de cisalhamento e pela função endotelial. Em contraste, as pequenas artérias anteriores e intermurais fornecem a maior parte da resistência ao fluxo sanguíneo coronário e são responsáveis por controlar e distribuir o fluxo sanguíneo para satisfazer as exigências dinâmicas do metabolismo tecidual local através dos capilares coronários. Em condições fisiológicas normais, a perfusão miocárdica está fortemente relacionada com a demanda metabólica, e a resistência vascular coronariana é regulada por alterações no tônus vascular.7 Na vasculatura saudável, o fluxo sanguíneo coronário e a perfusão miocárdica são regulados pelo tônus da artéria coronária, com a porção arterial da circulação coronária fornecendo aproximadamente 60% da resistência vascular coronariana, e os capilares e veias fornecendo 25% e 15%, respectivamente, da resistência vascular coronariana. resistência vascular de repouso, que é controlada por controles metabólicos, musculares (dependentes de pressão), endoteliais e neuro-hormonais.8 Pequenas arteríolas intermurais menores que 100 μm são reguladas pelo metabolismo tecidual local para garantir que o ambiente extracelular seja ideal para a contração miocárdica.9 Pequenas arteríolas intermurais são afetadas principalmente por alterações na pressão de perfusão devido a influências miogênicas, e algumas arteríolas maiores também são afetadas pela pressão de perfusão.10 Em contraste, as pequenas arteríolas anteriores não são reguladas pelo ambiente metabólico local e são, portanto, afetadas por outros fatores reguladores. Mais proximalmente, a vasculatura anterior é afetada por mecanismos semelhantes aos da vasculatura epicárdica, principalmente por mecanismos dependentes do endotélio e receptores simpáticos α-1 e α-2 adrenérgicos,11 e possivelmente por influências mediadas por receptores β-2 adrenérgicos, que têm também demonstrou desempenhar um papel na função vasomotora epicárdica.12,13 A existência de mecanismos autorreguladores bem regulados no sistema coronariano permite a capacidade intrínseca do coração de manter o fluxo sanguíneo apesar das alterações na pressão de perfusão.14

 Mecanismos patológicos da doença microvascular coronariana

Vários processos fisiológicos que levam ao aumento da constrição ou à redução da dilatação dos microvasos coronários podem induzir DMC. Uma função vasodilatadora prejudicada pode ser causada por vias não dependentes do endotélio, bem como por disfunção endotelial. Enquanto a último está ligada à diminuição da síntese cíclica de adenosina monofosfato, que resulta em resistência aos nitratos, a primeira está ligada ao diabetes, à obesidade, ao tabagismo e a outros fatores de risco cardiovascular.15 Função vasodilatadora prejudicada e/ou vasoconstrição grave resultando em espasmo microvascular são exemplos de alterações funcionais. A disfunção vasodilatadora pode resultar de causas dependentes ou independentes do endotélio.16,17 Mediadores vasoconstritores e vasodilatadores, incluindo prostaglandinas, óxido nítrico (NO), fatores hiperpolarizantes derivados do endotélio (EDHFs) e endotelina-1 (ET-1) são produzidos e liberados pelas células endoteliais, que contribuem para a atividade vasomotora. Enquanto os EDHFs são os principais mediadores da vasodilatação microcirculatória coronariana dependente do endotélio, o NO derivado do endotélio causa predominantemente vasodilatação nas artérias coronárias epicárdicas.18 O relaxamento reduzido das células endoteliais vasculares, o aumento da liberação de agonistas vasoconstritores (por exemplo, ET-1), o aumento da sensibilidade das células endoteliais vasculares aos estímulos vasoconstritores normais e a atividade autonômica anormal são alguns dos mecanismos dependentes do endotélio que ainda são parcialmente compreendidos.16,17,19 Na verdade, a disfunção autonômica, caracterizada como um desequilíbrio entre os sistemas nervoso simpático e parassimpático, tem sido associada ao desenvolvimento de DMC. Este é particularmente o caso em ambientes clínicos onde os mecanismos vasodilatadores já estão comprometidos, como em pacientes com diabetes tipo 2, dislipidemia ou enfarte do miocárdio, bem como nas consequências imediatas destes acontecimentos. O remodelamento hipertrófico para dentro das artérias de resistência coronariana, a diminuição das arteríolas e capilares no lúmen, a fibrose perivascular, a diminuição da densidade dos microvasos e o adelgaçamento capilar são exemplos de alterações microvasculares estruturais que causam DMC.20 Essas alterações são mais prevalentes em doenças caracterizadas por hipertrofia ventricular esquerda, como a cardiomiopatia hipertrófica e a cardiopatia hipertensiva.

 Mecanismos moleculares da doença microvascular coronariana

Embora os mecanismos moleculares que levam aos distúrbios da microcirculação coronariana não sejam totalmente compreendidos, o estresse oxidativo e as respostas inflamatórias resultantes da produção e acúmulo excessivo de espécies reativas de oxigênio celular (ROS) são considerados os principais mecanismos patogênicos que levam ao desenvolvimento de distúrbios da microcirculação coronariana.21 As células endoteliais desempenham um papel crucial na regulação da vasorreatividade através da liberação de substâncias vasoativas, como NO, que dilata os vasos sanguíneos, e ET-1, que contrai os vasos sanguíneos. As isozimas da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (Nox) e as mitocôndrias são os principais sistemas que regulam a geração de ROS.22 A ativação de Nox leva à produção de ROS e desencadeia a fosforilação da proteína adaptadora homóloga de colágeno homólogo Src (p66Shc) e a translocação dentro das mitocôndrias. Em mamíferos, a p66Shc é uma proteína pró-apoptótica que promove ainda mais a produção de ROS, alterando as propriedades biológicas mitocondriais.21 Consequentemente, a ativação de p66Shc estimula a atividade Nox, o que leva a um ciclo vicioso de aumento de ROS. Estudos in vitro e vivo demonstraram que o aumento da concentração intracelular de ROS promove a conversão de NO em radicais peroxinitrito e inativa a NO sintase endotelial, mudando sua atividade de uma enzima produtora de NO para uma enzima produtora de ROS, o que leva à vasodilatação mediada por NO prejudicada. e aumenta a atividade vasoconstritora da ET-1 através da ativação da via RhoA/Rho quinase.23,24 Além disso, modificações epigenéticas comuns durante o envelhecimento aumentam a produção de ROS, diminuem a expressão de enzimas antioxidantes e promovem a produção de citocinas pró-inflamatórias, ativando a expressão do fator nuclear κ, intensificador da cadeia leve e moléculas de adesão em células B ativadas, sustentando ainda mais o estresse oxidativo.21 RhoA/Rho quinase é outra via que está intimamente ligada à síntese de ROS, que é mediada pela regulação da sensibilidade ao cálcio e fosforilação de miofilamentos contráteis, que regula a contratilidade do músculo liso e, portanto, está intimamente associada à hipercontração das células musculares lisas vasculares (CMLV). Assim, acredita-se que a RhoA/Rho quinase seja responsável pelo espasmo que ocorre na vasculatura coronária24 e exacerba a inflamação ao induzir fatores pró-inflamatórios nas células do músculo liso vascular e nas células endoteliais.

 Técnicas de diagnóstico

Faltam métodos de triagem para visualizar a microcirculação, o que se reflete principalmente indiretamente na avaliação da função microvascular. A Tabela 1 resume vários métodos para avaliar a função microvascular coronariana (Tabela 1).

Modalidades de avaliação da função microvascular coronariana
Avaliação da Microcirculação Coronária
Métodos de avaliação invasivos
Definição Desvantagens
RFC Proporção entre o pico de fluxo de enchimento e o fluxo de repouso Pouco reprodutível e afetado por estenose epicárdica.
IMR Produto do tempo médio de condução (Tmn) e da pressão intracoronária distal (Pd) para injeção intracoronária de solução salina por projétil em congestão máxima Invasivo
Métodos de avaliação não invasivos
Vantagens Desvantagens
PET O método não invasivo mais eficaz e preciso Caro e demorado.
RMC Alta resolução espacial, sem radiação ionizante O pós-processamento é tecnicamente exigente e demorado
Ecodopplercardiografia da artéria coronária descendente anterior esquerda Baixo custo, sem radiação ionizante A precisão é suscetível à proficiência do operador
TC de perfusão miocárdica dinâmica Maior resolução Alta dose de radiação

RFC: reserva de fluxo coronariano; IMR: índice de resistência microcirculatória; PET: tomografia por emissão de pósitrons; RMC: ressonância magnética cardíaca; TC: tomografia computadorizada.

 Reserva de fluxo coronário

A RFC é calculada como a razão entre o fluxo sanguíneo coronariano no estado de dilatação máxima e o fluxo sanguíneo coronariano no estado de repouso, e é uma medida da DMC. Uma grande proporção de pacientes apresenta DMC na presença de DAC não obstrutiva difusa. A quantificação da isquemia miocárdica regional e da RFC regional desempenha um papel importante na avaliação da DAC obstrutiva focal. O fluxo sanguíneo coronariano humano pode aumentar de três a quatro vezes durante a isquemia, e medicamentos como adenosina e opioides podem ser usados para induzir congestão máxima na detecção de RFC.25 Na ausência de doença vascular epicárdica, a RFC reflete a função microvascular, e é geralmente aceito que existe microcirculação coronária anormal na RFC.

Em repouso, o fluxo sanguíneo coronário depende dos principais fatores que determinam a procura miocárdica de oxigénio, nomeadamente frequência cardíaca, contratilidade e carga ventricular. Entretanto, quando a demanda miocárdica de oxigênio é constante e dentro da faixa de autorregulação, o fluxo sanguíneo coronariano é independente da pressão de perfusão e varia linearmente com a pressão de perfusão durante a fase congestiva máxima de dilatação máxima dos vasos de resistência. Portanto, como a RFC é a razão entre o pico de fluxo de enchimento e o fluxo de repouso, ela é influenciada por fatores do fluxo sanguíneo coronário em repouso que afetam a repetibilidade da relação.26 Além disso, a doença vascular epicárdica pode ter um impacto significativo na proporção, tornando-se um método não quantificável de quantificação da doença microvascular para a maioria dos pacientes cardíacos.

 Índice de resistência microcirculatória

O índice de resistência microcirculatória (IMR) é uma medida de resistência microvascular mínima e função microvascular, semelhante à RFC derivado da termodiluição, que utiliza o fio guia sensor de temperatura e pressão (TPSG) para medir simultaneamente o tempo médio de condução (Tmn) de solução salina injetado nas artérias coronárias por um projétil durante a congestão máxima e a pressão intracoronária distal (Pd), sendo a IMR o produto desses dois parâmetros, Tmn e Pd.

Usando um modelo suíno, Fearon et al. compararam a verdadeira resistência microvascular (RMV) na presença e ausência de disfunção microvascular, investigando a disfunção microvascular gerada artificialmente através do uso de microesferas injetadas nas artérias coronárias, sendo a verdadeira resistência microvascular definida como a pressão distal à LAD dividida pela coronária absoluta fluxo sanguíneo derivado usando uma sonda de fluxo ultrassônica, e os pesquisadores descobriram que uma correlação razoável entre IMR e RMV estava razoavelmente correlacionada (r = 0,54 p < 0,0001), com valores de IMR aumentando com a deterioração da função microvascular, independente da estenose epicárdica.27

Alguns investigadores descobriram que, na presença de estenose grave, ignorar o aumento do fluxo colateral pode levar a uma superestimação da resistência microvascular. Portanto, na presença de estenose epicárdica, a fórmula IMR é modificada da seguinte forma: Pa*Tmn (Pd - Pw / Pa - Pw), onde Pa é a alta pressão aórtica, Pd é a alta pressão distal à estenose, e Pw é a pressão de cunha coronária (definida como a pressão média da artéria coronária distal no vaso alvo durante a oclusão do balão).28 Como mencionado anteriormente, a correção da pressão de cunha coronária é necessária para pacientes com estenose hemodinâmica significativa. Em geral, quanto maior a TMI, pior é a função microcirculatória. Valores inferiores a 20 são considerados normais, enquanto valores superiores a 30 são geralmente considerados anormais, mas há uma sobreposição considerável entre os dois, e a disfunção microcirculatória coronária é agora considerada principalmente presente com uma IMR ≥25.29

caIMR (índice de resistência microcirculatória derivado da angiografia coronária) é um novo método de avaliação não invasivo baseado em imagens de angiografia coronária, que não requer fio-guia de pressão e estado congestivo máximo induzido por drogas para cálculo de IMR, e foi demonstrado que caIMR é semelhante à IMR em isquemia sem doença coronariana obstrutiva(INOCA)pacientes. Uma boa correlação entre caIMR e IMR foi demonstrada em pacientes INOCA.30 Outro estudo, o estudo FLASH IMR, relatou novamente boa acurácia diagnóstica do caIMR,31 mas o número de casos incluídos nele ainda era pequeno. Uma metanálise recente reuniu todos os métodos acima de IMR derivados angiograficamente e descobriu que todos eles tinham alta precisão diagnóstica e eram preditores independentes de futuros eventos cardíacos adversos.32 No entanto, os tamanhos das amostras dos ensaios incluídos na metanálise foram todos pequenos, variando de 25 a 262 pacientes e, portanto, são aguardados estudos clínicos maiores para a precisão da determinação da IMR apenas pela angiografia.

 Tomografia por emissão de pósitrons

A tomografia por emissão de pósitrons (PET) é o método não invasivo mais eficaz e preciso para avaliar quantitativamente a função vasomotora coronariana. Com os avanços da tecnologia, essas medidas foram incorporadas aos testes de carga de perfusão miocárdica PET de rotina.33 Cada estudo é realizado após a injeção de um radiotraçador de fluxo sanguíneo (82Rb e 13N), e o pós-processamento das imagens de repouso e de carga permite a quantificação do fluxo sanguíneo miocárdico regional e global (em ml/min/g de miocárdio) e o cálculo da RFC (a relação entre carga e fluxo sanguíneo miocárdico em repouso). Dados recentes demonstraram que a DMC quantificada como RFC reduzida é comum em pacientes com DAC conhecida ou suspeita,34 aumenta a gravidade da isquemia miocárdica induzível (além dos efeitos da obstrução da artéria coronária epicárdica) e da lesão miocárdica subclínica,35 e identifica pacientes com alto risco de MACE, incluindo morte cardíaca.36,37

 Ressonância magnética cardíaca

A ressonância magnética cardíaca (RMC) pode ser usada para quantificar a perfusão miocárdica de maneira semelhante à PET, mas a técnica de pós-processamento é tecnicamente exigente e demorada. Tal como acontece com a PET, o protocolo de imagem inclui repouso e carga, sendo as imagens de carga realizadas após a injeção de contraste de gadolínio. Após o pós-processamento das imagens de repouso e de carga, a perfusão miocárdica regional e global pode ser quantificada usando modelos semiquantitativos (índice de reserva de perfusão miocárdica) ou totalmente quantitativos (RFC). Um método de RMC sem carga de gadolínio utilizando mapeamento T1 também foi proposto recentemente para o diagnóstico de isquemia miocárdica com ou sem DAC obstrutiva.38 A RMC tem a vantagem de alta resolução espacial para caracterização transmural do fluxo sanguíneo miocárdico e ausência de radiação ionizante, avaliação da DMC por uma redução no índice de reserva de perfusão miocárdica, uma avaliação abrangente da estrutura e função cardiovascular, e tem se mostrado preditiva de prognóstico.39 No entanto, os dados permanecem limitados.

 Ecocardiografia Doppler coronária da descendente anterior esquerda

Ecocardiografia Doppler coronária da LAD pode ser usada para quantificar a velocidade do fluxo sanguíneo coronariano em repouso e durante a carga vasodilatadora. A velocidade do fluxo sanguíneo coronário é medida por Doppler de onda pulsada e avaliada como velocidade máxima do fluxo sanguíneo diastólico em repouso e enchimento máximo. A reserva de velocidade do fluxo coronário é calculada como a razão entre a velocidade do fluxo coronário na congestão máxima e a velocidade do fluxo coronário em repouso. As vantagens desta técnica são que ela é de baixo custo, livre de radiação ionizante e amplamente disponível, mas a precisão é suscetível à proficiência do operador e requer visualização ecocardiográfica das artérias coronárias proximais, o que pode ser um desafio significativo em adultos obesos. Há evidências crescentes de que um índice de reserva de velocidade de fluxo coronariano reduzido pode ajudar a identificar e estratificar o risco de DMC.40,41

 Tomografia computadorizada de perfusão miocárdica dinâmica

A tomografia computadorizada (TC) de perfusão miocárdica dinâmica pode ser usada para estimar o fluxo sanguíneo miocárdico de maneira semelhante à imagem de perfusão RMC. A TC dinâmica é realizada após a injeção de um agente de contraste iodado e utiliza aquisição dinâmica de imagens para obter uma estimativa do fluxo sanguíneo miocárdico da mesma forma que a RMC.33 As principais vantagens desta técnica são a alta resolução espacial da TC e a capacidade de fornecer avaliação anatômica e funcional precisa do miocárdio e das artérias coronárias em um único exame. No entanto, essas vantagens acarretam o custo de uma dose de radiação mais elevada para o paciente.

 Tratamento Estatinas

Em pequenos ensaios, estes tratamentos melhoraram os sintomas de angina, a perfusão miocárdica, a função endotelial coronária e a função microvascular. As estatinas reduzem núcleos ricos em lipídios em placas, inflamação, macrófagos e formação de células espumosas, promovem espessamento da capa fibrosa e reduzem a reatividade plaquetária.42-44 As estatinas são eficazes na redução dos níveis de LDL, reduzindo assim o risco cardiovascular. Além disso, as estatinas podem ter múltiplos efeitos, incluindo a redução da inflamação vascular e a melhoria da função endotelial. Os tratamentos atuais de CMD focam no controle de fatores de risco e no alívio de sintomas, e há uma falta de recomendações baseadas em evidências de alto nível. A Tabela 2 resume vários tratamentos para CMD.

Tratamento da Microcirculação Coronária disfunção
Tratamento da Disfunção da Microcirculação Coronariana
Medicamentos Mecanismo
Estatinas reduzindo a inflamação vascular e melhorando a função endotelial.
IECAs mediar indiretamente os efeitos na função microvascular coronariana, reduzindo a pressão arterial
Antagonistas dos canais de cálcio melhorar a capacidade de vasodilatação microcirculatória coronária e reduzir a pós-carga cardíaca
Inibidor da fosfodiesterase artérias coronárias dilatadas e melhora da vasodilatação dependente do endotélio
β bloqueadores CFVR regional aumentou significativamente em segmentos estenóticos
Ivabradina melhorar a tolerância ao exercício, prolongar o tempo isquêmico durante o exercício

IECAs: inibidores da enzima conversora de angiotensina.

Em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo realizado por Kayikcioglu et al.,45 40 pacientes com angina microvascular foram randomizados para tomar pravastatina (40 mg/dia) ou placebo. Após 3 meses de tratamento, a dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial melhorou significativamente no grupo da pravastatina. Da mesma forma, a duração do exercício e a inibição de 1 mm-ST foram significativamente prolongadas após o tratamento com estatinas em comparação com o placebo. Em um estudo semelhante, Fabian et al. avaliaram 40 pacientes com angina microvascular que apresentavam hipercolesterolemia leve e foram randomizados para receber placebo (20) ou sinvastatina 20 mg/dia (20).46 No final do estudo, a dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial aumentou significativamente no grupo de tratamento, e o tempo para depressão do segmento ST> 1 mm no teste de esforço foi significativamente prolongado. Mais recentemente, Zhang et al. avaliaram o efeito da terapia combinada com estatinas e bloqueadores dos canais de cálcio versus monoterapia em pacientes com angina microvascular.47 Sessenta e oito pacientes foram randomizados em três grupos: fluvastatina (40 mg/dia, 23), diltiazem (90 mg/dia, 22) e combinação fluvastatina (40 mg/dia) e diltiazem (90 mg/dia, 23). A RFC melhorou nos três grupos após 90 dias. Além disso, o tempo para depressão do segmento ST de 1 mm foi significativamente maior em todos os grupos. A melhoria na reserva de fluxo coronário e o prolongamento do tempo até a depressão do segmento ST de 1 mm foram mais pronunciados no grupo de combinação do que nos pacientes que receberam monoterapia. Com base nestes estudos, recomendamos o uso de estatinas na maioria dos pacientes com doença microvascular, a menos que existam efeitos secundários graves ou contraindicações.

 Inibidores da enzima conversora de angiotensina

Em um estudo sobre medicamentos ativos para o SRAA (incluindo IECA), com pacientes com DMC usando medidas Doppler de RFC nas artérias intracoronárias, um ensaio randomizado controlado de terapia com IECA para DMC confirmou o benefício do enalapril. Em indivíduos diabéticos, o IECA melhorou a RFC, e em pacientes hipertensos, o IECA demonstrou melhorar a função microvascular coronariana pela PET,48 mas nenhum efeito foi encontrado no estudo de Kawata et al.49 Estudos não randomizados utilizando diferentes métodos para avaliar a função microvascular coronariana em pequenas amostras de pacientes confirmaram ainda que os IECA melhoram a função microvascular coronariana; é incerto se os IECA medeiam indiretamente os efeitos na função microvascular coronária através da redução da pressão arterial, mas este pode não ser um mecanismo único de benefício, dado o papel fundamental da angiotensina II na função vascular.50 Outras evidências sugerem que os IECA estão associados a melhorias nos marcadores da função endotelial e em vários biomarcadores circulantes. Em outro estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes do sexo feminino com isquemia com DAC não obstrutiva (INOCA), a adição de um antagonista seletivo do receptor de aldosterona (eplerenona) a um IECA não reduziu os sintomas de angina nem melhorou a RFC.51

 Antagonistas dos canais de cálcio

Os antagonistas dos canais de cálcio são amplamente utilizados no tratamento da angina vasospástica (AVS). A benidipina, uma dihidropiridina de ação prolongada, produziu efeitos prognósticos benéficos em pacientes com AVS.52 Os antagonistas do cálcio melhoram a capacidade de vasodilatação da microcirculação coronariana e reduzem a pós-carga cardíaca e, portanto, são frequentemente usados em pacientes com DMC. Além disso, a nifedipina de ação prolongada pode exercer efeitos cardioprotetores ao inibir a inflamação vascular e melhorar a função endotelial em pacientes com angina ou isquemia sem doença coronariana obstrutiva (ANOCA/INOCA).53 Contudo, o uso de amlodipina em pacientes INOCA não melhorou significativamente a angina de peito e, em outro estudo, o verapamil não conseguiu reduzir as alterações do segmento ST no ECG devido à isquemia.54 Assim, os bloqueadores dos canais de cálcio do tipo L de ação prolongada parecem ser mais favoráveis à microcirculação coronária do que os bloqueadores dos canais de cálcio do tipo L de ação curta.

 O inibidor da fosfodiesterase

O inibidor da fosfodiesterase (PDE) tipo 3, cilostazol, é usado na claudicação intermitente e na prevenção de pós-AVC, reestenose de stent coronário e intervenção coronária percutânea. O receptor PDE-3 é subdividido em PDE-3A, que é encontrado em plaquetas, células musculares lisas vasculares e cardiomiócitos, e PDE-3B, que é encontrado em adipócitos, hepatócitos, células β pancreáticas e macrófagos. Este último é encontrado em adipócitos, hepatócitos, células β pancreáticas e macrófagos. A inibição da PDE aumenta o AMP cíclico intracelular, que tem efeitos antiplaquetários, antiinflamatórios e vasodilatadores. O cilostazol reduz o ânion superóxido e melhora a produção local do fator de crescimento dos hepatócitos, bem como a motilidade e morfogênese das células epiteliais e endoteliais.55 A adição de cilostazol pareceu ser eficaz em um estudo multicêntrico prospectivo de pacientes com AVS refratária a nitratos induzidos por antagonistas de cálcio e espontâneos ou ergonovina.56 Num ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de amlodipina em pacientes com AVS refratária ao tratamento, o cilostazol reduziu a frequência e a intensidade dos episódios anginosos sem efeitos adversos graves.57 Num modelo canino, um inibidor do tipo PDE -5 (sildenafil) melhorou a perfusão do miocárdio hipoperfundido durante o exercício.58 Em pacientes com DAC, uma dose única de sildenafil (sem comparação com placebo) dilatou as artérias coronárias e melhorou a vasodilatação dependente do endotélio.59

 β bloqueadores

Embora os primeiros estudos utilizando propranolol e vinblastina não tenham relatado efeitos benéficos,60,61 estudos utilizando atenolol relataram resultados favoráveis em termos de sintomas e parâmetros do teste ergométrico.62 O atenolol é frequentemente prescrito em doses de até 100 mg por dia. Mais recentemente, relatórios avaliando os efeitos do nebivolol nesses pacientes demonstraram benefícios semelhantes em doses de até 5 mg por dia.63 Os betabloqueadores são particularmente eficazes em pacientes com frequência cardíaca em repouso elevada ou tônus simpático aumentado64 e devem ser evitados em pacientes com distúrbios vasoespásticos comórbidos.65 Assim, dependendo da apresentação clínica e das comorbidades, os betabloqueadores podem muitas vezes ser um tratamento eficaz de DMC e são utilizados como agentes de primeira linha, dependendo da apresentação clínica e das comorbidades.

Um estudo encontrou melhora significativa na função microvascular coronariana após tratamento com carvedilol comparado ao tratamento com metoprolol em pacientes com hipertensão.66 Koepfli et al.66 não encontraram efeito do carvedilol ou metoprolol em segmentos estenóticos e remotos de artérias coronárias em pacientes com DAC e angina de peito estável, mas uma análise conjunta mostrou que a RVFC regional aumentou significativamente em segmentos estenóticos.67 No entanto, se este efeito foi devido à regressão da aterosclerose ou à melhoria da função microvascular coronária permanece desconhecido.

 Ivabradina

A ivabradina não causa vasoconstrição ou efeitos inotrópicos negativos em comparação com os betabloqueadores. Os efeitos benéficos da ivabradina na doença cardíaca isquêmica (DIC) são mediados por efeitos indiretos, que melhoram a tolerância ao exercício, prolongam o tempo isquêmico durante o exercício e reduzem a gravidade e melhoram a tolerância ao exercício, e prolongam o tempo isquêmico durante o exercício, frequência de angina em pacientes com angina estável. A ivabradina melhorou os sintomas em pacientes com angina de peito microvascular primária, mas a função microvascular coronariana não foi alterada, sugerindo que a melhora dos sintomas pode ser atribuída a um efeito de redução da frequência cardíaca. Outros estudos descobriram que a ivabradina estabiliza a RFC em pacientes com DAC.68 Portanto, os bloqueadores de canais podem ter um papel em pacientes com DMC, mas são necessários mais estudos.

 Conclusões

DMC é uma classe de doenças causadas por distúrbios microvasculares coronários estruturais e/ou funcionais com patogênese e procedimentos diagnósticos específicos. A avaliação da função microcirculatória coronariana deve ser o foco da terapia direcionada em pacientes nos quais foram excluídos estenose grave ou espasmo das artérias coronárias epicárdicas, mas que continuam a apresentar episódios de angina. Atualmente, o tratamento da DMC consiste principalmente no controle dos fatores de risco ou no tratamento da doença primária, e a farmacoterapia limitada continua a ser confirmada por novos ensaios clínicos.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Bing Ji pelo Tongji University.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

 Agradecimentos

O protocolo do estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional. Os autores não têm conflitos éticos a divulgar.

Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final. Agradecemos a Bing Ji e Xue Bo Liu por sua colaboração na revisão e consideração de todas as referências relacionadas. Também agradecemos a Xue Bo Liu por sua revisão e suporte à pesquisa. Bing Ji esteve envolvido na concepção e design, análise e interpretação de dados e redação do artigo, e Xue Bo Liu o revisou criticamente para conteúdo intelectual.

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Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract

Cardiovascular disease is the predominant cause of mortality on a global scale. Research indicates that women exhibit a greater likelihood of presenting with non-obstructive coronary artery disease (CAD) when experiencing symptoms of myocardial ischemia in comparison to men. Additionally, women tend to experience a higher burden of symptoms relative to men, and despite the presence of ischemic heart disease, they are frequently reassured erroneously due to the absence of obstructive CAD. In cases of ischemic heart disease accompanied by symptoms of myocardial ischemia but lacking obstructive CAD, it is imperative to consider coronary microvascular dysfunction as a potential underlying cause. Coronary microvascular dysfunction, characterized by impaired coronary flow reserve resulting from functional and/or structural abnormalities in the microcirculation, is linked to adverse cardiovascular outcomes. Lifestyle modifications and the use of anti-atherosclerotic and anti-anginal medications may offer potential benefits, although further clinical trials are necessary to inform treatment strategies. This review aims to explore the prevalence, underlying mechanisms, diagnostic approaches, and therapeutic interventions for coronary microvascular dysfunction.

 Keywords Coronary Circulation Myocardial Fractional Flow Reserve Therapeutics CFR: coronary flow reserve; IMR: index of microcirculatory resistance; PET: positron emission tomography; CMR: cardiac magnetic resonance; CT: computed Tomography; ACEIs: angiotensin-converting enzyme inhibitors. Introduction

Recent studies have found that one of the main causes of clinical symptoms is Coronary Microvascular Disease (CMD) and that 39.7% ∼ 62.4% of patients with angina and ischemia do not have significant epicardial vascular obstruction on coronary angiography (visual stenosis of <50-70%). However, Coronary artery disease has long been thought to be an epicardial conduction vascular disease for which mechanical revascularization is a clinically effective treatment.1,2 CMD is thought to be a contributing factor to the symptoms and signs of ischemia, as opposed to Obstructive Coronary Artery Disease. CMD is considered a contributing factor to the signs and symptoms of ischemia and is not related to Obstructive Coronary Artery Disease.1,2 CMD appears to be more prevalent in women than in men, with women accounting for 70% of CMD patients.3 However, male patients are often underdiagnosed in CMD.4 Camici and Crea proposed to classify CMD into four categories: CMD without myocardial disease and obstructive CAD, CMD with myocardial disease, CMD with obstructive CAD, and congenital CMD5. This article focuses on CMD without obstructive CAD and myocardial disease, impaired coronary flow reserve (CFR) due to functional and/or structural abnormalities of the microcirculation in the absence of left ventricular hypertrophy, cardiomyopathy, or valvular abnormalities.

Physiological mechanisms of coronary microcirculation

The microcirculatory system of the heart made up of microveins, microarterioles, and capillaries is known as the coronary microcirculation of the coronary artery system. CMD refers to a group of disorders that impact the composition and operation of the coronary microcirculation, hence impairing coronary blood flow and ultimately leading to myocardial ischemia. The coronary arterial system is a continuous network consisting of vascular segments of varying sizes and functions. The coronary artery system consists of epicardial coronary arteries (> 400 μm), anterior small arteries (100-400 μm), intermural small arteries (< 100 μm), and coronary capillary beds (< 10 μm).6 Epicardial arteries have a significant conduction function and, in normal conditions, provide negligible resistance to coronary blood flow, with epicardial artery diameter controlled by shear stress and endothelial function. In contrast, the anterior and intermural small arteries provide the majority of the resistance to coronary blood flow and are in charge of controlling and distributing blood flow to fulfill the dynamic demands of local tissue metabolism via the coronary capillaries. Under normal physiological conditions, myocardial perfusion is strongly related to metabolic demand, and coronary vascular resistance is regulated by changes in vascular tone.7 In healthy vasculature, coronary blood flow and myocardial perfusion are regulated by coronary artery tone, with the arterial portion of the coronary circulation providing approximately 60% of coronary vascular resistance, and the capillaries and veins providing 25% and 15%, respectively, of the resting vascular resistance, which is controlled by metabolic, muscular (pressure-dependent), endothelial, and neurohormonal controls.8 Small intermural arterioles smaller than 100 μm are regulated by local tissue metabolism to ensure that the extracellular environment is optimal for myocardial contraction.9 Small intermural arterioles are mainly affected by changes in perfusion pressure due to myogenic influences, and some larger arterioles are also affected by perfusion pressure.10 In contrast, small anterior arterioles are not regulated by the local metabolic environment and are therefore affected by other regulatory factors. More proximally, the anterior vasculature is affected by mechanisms similar to those of the epicardial vasculature, mainly by endothelium-dependent mechanisms and sympathetic α-1 and α-2 adrenergic receptors,11 and possibly by β-2 adrenergic receptor-mediated influences, which have also been shown to play a role in epicardial vasomotor function.12,13 The existence of well-regulated autoregulatory mechanisms in the coronary system allows the heart's intrinsic ability to maintain blood flow despite changes in perfusion pressure.14

 Pathological mechanisms of CMD

Several physiological processes that lead to either enhanced constriction or reduced coronary microvessel dilatation can induce CMD. An impaired vasodilatory function may be caused by non-endothelium-dependent pathways as well as endothelial dysfunction. While the latter is linked to decreased cyclic adenosine monophosphate synthesis, which results in nitrate resistance, the former is linked to diabetes, obesity, smoking, and other cardiovascular risk factors.15 Impaired vasodilatory function and/or severe vasoconstriction resulting in microvascular spasm are examples of functional alterations. Vasodilatory dysfunction may result from endothelium-dependent or -independent causes.16,17 Vasoconstrictor and vasodilator mediators, including prostaglandins, nitric oxide (NO), endothelium-derived hyperpolarizing factors (EDHFs), and endothelin-1 (ET-1) are produced and released by endothelial cells, which contribute to vasomotor activity. Whereas EDHFs are the primary mediators of endothelium-dependent coronary microcirculatory vasodilation, endothelium-derived NO predominantly causes vasodilation in epicardial coronary arteries.18 Reduced relaxation of vascular endothelial cells, increased release of vasoconstrictor agonists (e.g., ET-1), increased sensitivity of vascular endothelial cells to normal vasoconstrictor stimuli, and abnormal autonomic activity are some of the endothelium-dependent mechanisms that are still partially understood.16,17,19 In fact, autonomic dysfunction, which is characterized as an imbalance between the sympathetic and parasympathetic nervous systems, has been linked to the development of CMD. This is particularly the case in clinical settings where vasodilatory mechanisms are already impaired, such as in patients with type 2 diabetes, dyslipidemia, or myocardial infarction, as well as in the immediate aftermath of these events. Hypertrophic inward remodeling of coronary resistance arteries, a decrease in arterioles and capillaries in the lumen, perivascular fibrosis, a decrease in microvessel density, and capillary thinning are examples of the structural microvascular alterations that cause CMD.20 These changes are more prevalent in diseases characterized by left ventricular hypertrophy, such as hypertrophic cardiomyopathy and hypertensive heart disease.

 Molecular mechanisms of CMD

Although the molecular mechanisms leading to coronary microcirculatory disorders are not fully understood, oxidative stress and inflammatory responses resulting from excessive production and accumulation of cellular reactive oxygen species (ROS) are considered to be the key pathogenic mechanisms leading to the development of coronary microcirculatory disorders.21 Endothelial cells play a crucial role in regulating vasoreactivity through the release of vasoactive substances such as NO, which dilates blood vessels, and ET-1, which constricts blood vessels. Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (Nox) isozymes and mitochondria are the main systems regulating ROS generation.22 Activation of Nox leads to ROS production and triggers phosphorylation of Src homologous-collagen homolog adaptor protein (p66Shc) and translocation within mitochondria. In mammals, p66Shc is a pro-apoptotic protein that further promotes ROS production by altering mitochondrial biological properties.21 Accordingly, activation of p66Shc stimulates Nox activity, which leads to a vicious cycle of increased ROS. In vitro and vivo studies have shown that increased intracellular ROS concentration promotes the conversion of NO in peroxynitrite radicals and inactivates endothelial NO synthase, changing its activity from a NO-producing enzyme to a ROS-producing enzyme, which leads to impaired NO-mediated vasodilatation and enhances the vasoconstrictor activity of ET-1 through activation of the RhoA/Rho kinase pathway.23,24 In addition, common epigenetic modifications during aging increase ROS production, decrease the expression of antioxidant enzymes and promote pro-inflammatory cytokine production by activating the expression of nuclear factor κ light chain enhancer and adhesion molecules in activated B-cells, further sustaining oxidative stress.21 RhoA/Rho kinase is another pathway that is closely linked to ROS synthesis, which is mediated through the regulation of calcium sensitivity and phosphorylation of contractile myofilaments, which regulates smooth muscle contractility and thus is closely associated with vascular smooth muscle cell (VSMC) hypercontraction. Thus, RhoA/Rho kinase is thought to be responsible for the spasm that occurs in the coronary vasculature24 and exacerbates inflammation by inducing pro-inflammatory factors in vascular smooth muscle cells and endothelial cells.

 Diagnostic techniques

There is a lack of screening methods to visualize the microcirculation, which is mainly reflected indirectly by assessing microvascular function. Table 1 summarizes several methods for assessing coronary microvascular function (Table 1).

Modalities to assess coronary microvascular function
Assessment of Coronary Microcirculation
Invasive assessment methods
Definition Disadvantages
CFR Ratio of peak filling flow to resting flow Poorly reproducible and affected by epicardial stenosis.
IMR Product of mean conduction time (Tmn) and distal intracoronary pressure (Pd) for intracoronary projectile saline injection at maximal congestion Invasive
Non-invasive assessment methods
Advantages Disadvantages
PET The most effective and accurate non-invasive method Expensive and time-consuming.
CMR High spatial resolution, no ionizing radiation Post-processing is technically demanding and time-consuming
Doppler echocardiography ofthe left anterior descending coronary artery Low cost, no ionizing radiation Accuracy is susceptible to operator proficiency
Dynamic Myocardial Perfusion CT Higher resolution High radiation dose

CFR: coronary flow reserve; IMR: index of microcirculatory resistance; PET: positron emission tomography; CMR: cardiac magnetic resonance; CT: computed tomography.

 Coronary flow reserve

Coronary flow reserve (CFR) is calculated as the ratio of coronary blood flow in the maximally dilated state to coronary blood flow in the resting state, and it is a measure of CMD. A large proportion of patients present with CMD in the presence of diffuse nonobstructive CAD. Quantification of regional myocardial ischemia and regional CFR plays an important role in the assessment of focal obstructive CAD. Human coronary blood flow can increase three- to four-fold during ischemia, and drugs such as adenosine and opioids can be used to induce maximal congestion when detecting CFR.25 In the absence of epicardial vascular disease, CFR reflects microvascular function, and it is generally accepted that abnormal coronary microcirculation exists with a CFR.

At rest, coronary blood flow depends on the main factors determining myocardial oxygen demand, namely heart rate, contractility, and ventricular load. However, when myocardial oxygen demand is constant and within the autoregulation range, coronary blood flow is independent of perfusion pressure and varies linearly with perfusion pressure during the maximal congestive phase of maximal dilatation of resistance vessels. Therefore, since CFR is the ratio of peak filling flow to resting flow, it is influenced by factors of resting coronary blood flow that affect the repeatability of the ratio.26 In addition, epicardial vascular disease can have a significant impact on the ratio, making it an unquantifiable method of quantifying microvascular disease for most cardiac patients.

 Index of microcirculatory resistance

The index of microcirculatory resistance (IMR) is a measure of minimal microvascular resistance and microvascular function, similar to the CFR derived from thermodilution, which utilizes the temperature and pressure sensing guidewire(TPSG) to simultaneously measure the mean conduction time (Tmn) of saline injected into the coronary arteries by a projectile during maximal congestion and the distal intracoronary pressure (Pd), with the IMR being the product of these two parameters, Tmn and Pd. Using a porcine model, Fearon et al. compared true microvascular resistance (TMR) in the presence and absence of microvascular dysfunction, investigating artificially generated microvascular dysfunction through the use of microspheres injected into the coronary arteries, with true microvascular resistance being defined as the pressure distal to the LAD divided by the absolute coronary blood flow derived using an ultrasonic flow probe, and the researchers found a reasonable correlation between IMR and TMR were reasonably correlated (r = 0.54 p < 0.0001), with values of IMR increasing with deterioration of microvascular function, independent of epicardial stenosis.27

Some investigators have found that in the presence of severe stenosis, ignoring the increase in collateral flow may lead to an overestimation of microvascular resistance. Therefore, in the presence of epicardial stenosis, the IMR formula is modified as follows: Pa*Tmn (Pd - Pw / Pa - Pw), where Pa is the aortic high pressure, Pd is the high pressure distal to the stenosis, and Pw is the coronary wedge pressure (defined as the mean distal coronary artery pressure in the target vessel during balloon occlusion).28 As mentioned earlier, correction for coronary wedge pressure is necessary for patients with significant hemodynamic stenosis. In general, the higher the IMR, the worse the microcirculatory function. Values less than 20 are considered normal, whereas values greater than 30 are generally considered abnormal, but there is considerable overlap between the two, and coronary microcirculatory dysfunction is now mostly considered to be present with an IMR ≥25.29

caIMR (coronary angiography-derived index of microcirculatory resistance) is a novel noninvasive evaluation method based on coronary angiography images, which does not require a pressure guidewire and drug-induced maximal congestive state for calculation of IMR, and it has been demonstrated that caIMR is similar to IMR in ischemia with no obstructive coronary disease (INOCA) patients. A good correlation between caIMR and IMR has been demonstrated in INOCA patients.30 Another study, the FLASH IMR study, again reported good diagnostic accuracy of caIMR,31 but the number of cases included in it was still small. A recent meta-analysis pooled all the above methods of angiographically derived IMR and found that all of them had high diagnostic accuracy and were independent predictors of future adverse cardiac events.32 However, the sample sizes of the trials included in the meta-analysis were all small, ranging from 25 ∼ 262 patients, and thus larger clinical studies are awaited for the accuracy of IMR determination by angiography alone.

 Positron emission tomography

Positron emission tomography (PET) is the most effective and accurate non-invasive method for quantitatively assessing coronary vasomotor function. With advances in technology, these measurements have been incorporated into routine PET myocardial perfusion loading tests.33 Each study is performed after injection of a blood flow radiotracer (82Rb and 13N), and post-processing of resting and loading images allows quantification of regional and overall myocardial blood flow (in ml/min/g of myocardium) and calculation of CFR (the ratio of load to resting myocardial blood flow). Recent data have demonstrated that CMD quantified as reduced CFR is common in patients with known or suspected CAD,34 increases the severity of inducible myocardial ischemia (beyond the effects of epicardial coronary artery obstruction) and subclinical myocardial injury,35 and identifies patients at high risk of MACE, including cardiac death.36,37

 Cardiac magnetic resonance

Cardiac magnetic resonance (CMR) can be used to quantify myocardial perfusion in a similar way to positron emission computed tomography (PET) but the post-processing technique is technically demanding and time-consuming. As with positron emission computed tomography, the imaging protocol includes rest and load, with load imaging both performed after injection of gadolinium contrast. After post-processing of resting and loading images, regional and overall myocardial perfusion can be quantified using semi-quantitative (myocardial perfusion reserve index) or fully quantitative (CFR) models. A gadolinium-free loading CMR method using T1 mapping has also recently been proposed for the diagnosis of myocardial ischemia with or without obstructive CAD.38 CMR has the advantage of high spatial resolution for transmural characterization of myocardial blood flow and the absence of ionizing radiation, assessment of CMD by a reduction in the myocardial perfusion reserve index, a comprehensive assessment of cardiovascular structure and function, and has been shown to be predictive of prognosis.39 However, data remain limited.

 Left anterior descending coronary Doppler echocardiography

LAD coronary Doppler echocardiography can be used to quantify coronary blood flow velocity at rest and during vasodilator loading. Coronary blood flow velocity is measured by pulsed-wave Doppler and assessed as peak diastolic blood flow velocity at rest and maximal filling. Coronary flow velocity reserve is calculated as the ratio of coronary flow velocity at maximum congestion to coronary flow velocity at rest. The advantages of this technique are that it is low cost, free of ionizing radiation, and widely available, but accuracy is susceptible to operator proficiency and requires echocardiographic visualization of the proximal coronary arteries, which can be a significant challenge in obese adults. There is growing evidence that a reduced coronary flow velocity reserve index can help identify and risk stratify CMD.40,41

 Dynamic Myocardial Perfusion Computed Tomography

Dynamic myocardial perfusion CT can be used to estimate myocardial blood flow in a manner similar to CMR perfusion imaging. Dynamic CT scanning is performed after the injection of an iodinated contrast agent and utilizes dynamic image acquisition to derive an estimate of myocardial blood flow in the same way as CMR.33 The main advantages of this technique are the high spatial resolution of CT and the ability to provide accurate anatomical and functional assessment of the myocardium and coronary arteries in a single examination. However, these advantages come at the cost of a higher radiation dose to the patient.

 Treatment Statins

In small trials, these treatments improved angina symptoms, myocardial perfusion, coronary endothelial function, and microvascular function. Statins reduce lipid-rich cores in plaques, inflammation, macrophage, and foam cell formation, promote fibrous cap thickening, and reduce platelet reactivity.42-44 Statins are effective in lowering LDL levels, thereby reducing cardiovascular risk. In addition, statins may have multiple effects, including reducing vascular inflammation and improving endothelial function. Follow as Current CMD treatments focus on controlling risk factors and relieving symptoms, and there is a lack of high-level evidence-based recommendations. Table 2 summarises several treatment for CMD.

Treatment of Coronary Microcirculation dysfunction
Treatment of Coronary Microcirculation Dysfunction
Drugs Mechanism
Statins reducing vascular inflammation and improving endothelial function.
ACEIs indirectly mediate the effects on coronary microvascular function by lowering blood pressure
Calcium channel antagonists improve coronary microcirculatory vasodilatation capacity and reduce cardiac afterload
The phosphodiesterase inhibitor dilated coronary arteries and improved endothelium-dependent vasodilation
β blockers regional CFVR increased significantly in stenotic segments
Ivabradine improve exercise tolerance, prolong the ischemic time during exercise

ACEIs: angiotensin-converting enzyme inhibitors; CFVR: coronary flow velocity reserve.

In a single-blind, randomized, placebo-controlled study by Kayikcioglu et al.,45 40 patients with microvascular angina were randomly assigned to take either pravastatin (40 mg/day) or placebo. After 3 months of treatment, brachial artery flow-mediated dilation was significantly improved in the pravastatin group. Similarly, exercise duration and 1-mm-ST inhibition were significantly prolonged after statin treatment compared with placebo. In a similar study, Fabian et al. evaluated 40 patients with microvascular angina who had mild hypercholesterolemia and were randomly assigned to placebo (20) or simvastatin 20 mg/day (20).46 At the end of the study, brachial artery flow-mediated dilatation was significantly increased in the treatment group, and the time to >1-mm-ST-segment depression on stress testing was significantly prolonged. More recently, Zhang et al. evaluated the effect of combination therapy with statins and calcium channel blockers versus monotherapy in patients with microvascular angina.47 68 Patients were randomized into three groups: fluvastatin (40 mg/day, 23), diltiazem (90 mg/day, 22), and combination fluvastatin (40 mg/day) and diltiazem (90 mg/day, 23). Coronary flow reserve improved in all three groups after 90 days. In addition, the time to ST-segment depression of 1 mm was significantly longer in all groups. Improvement in coronary flow reserve and prolongation of the time to 1-mm ST-segment depression were more pronounced in the combination group than in patients receiving monotherapy. Based on these studies, we recommend the use of statins in most patients with Microvascular disease, unless serious side effects or contraindications exist.

 Angiotensin-converting enzyme inhibitors

In a study of active medications for RAAS (including ACE inhibitors) with patients with CMD using Doppler measurements of RFC in intracoronary arteries, a randomized controlled trial of ACEI therapy for CMD confirmed the benefit of enalapril. In diabetic subjects, ACEI improved CFR, and in hypertensive patients, ACEI was shown to improve coronary microvascular function by PET,48 but no effect was found in the study by Kawata et al.49. Non-randomized studies using different methods to assess coronary microvascular function in small samples of patients have further confirmed that ACEIs improve coronary microvascular function; whether ACEIs indirectly mediate the effects on coronary microvascular function by lowering blood pressure is uncertain, but this may not be a single mechanism of benefit, given the key role of angiotensin II in vascular function.50 Other evidence suggests that ACEIs are associated with improvements in markers of endothelial function and several circulating biomarkers. In another randomized, double-blind, placebo-controlled trial in female patients with ischemia with non-obstructive coronary artery disease (INOCA), the addition of a selective aldosterone receptor antagonist (eplerenone) to an ACEI did not reduce angina symptoms or improve CFR.51

 Calcium channel antagonists

Calcium channel antagonists are widely used in the treatment of vasospastic angina (VSA). Benidipine, a long-acting dihydropyridine, has produced beneficial prognostic effects in patients with VSA.52 Calcium antagonists improve coronary microcirculatory vasodilatation capacity and reduce cardiac afterload and are therefore frequently used in patients with CMD. In addition, long-acting nifedipine may exert cardioprotective effects by inhibiting vascular inflammation and improving endothelial function in patients with Angina or ischemia with no obstructive coronary disease (ANOCA/INOCA).53 However, the use of amlodipine in INOCA patients did not significantly improve angina pectoris, and in another study, verapamil failed to reduce ST-segment changes on the ECG due to ischaemia.54 Thus, long-acting L-type calcium channel blockers appear to be more favorable to coronary microcirculation than short-acting L-type calcium channel blockers.

 The phosphodiesterase inhibitor

The phosphodiesterase (PDE) type 3 inhibitor, cilostazol, is used in intermittent claudication and for the prevention of post-stroke, coronary stent restenosis, and percutaneous coronary intervention. The PDE-3 receptor is subdivided into PDE-3A, which is found in platelets, vascular smooth muscle cells, and cardiomyocytes, and PDE-3B, which is found in adipocytes, hepatocytes, pancreatic β-cells, and macrophages. The latter is found in adipocytes, hepatocytes, pancreatic β-cells and macrophages. Inhibition of PDE increases intracellular cyclic AMP, which has antiplatelet, anti-inflammatory, and vasodilatory effects. Cilostazol reduces superoxide anion and improves local hepatocyte growth factor production as well as epithelial and endothelial cell motility and morphogenesis.55 The addition of cilostazol appeared to be effective in a prospective multicentre study of patients with nitrate-refractory VSA induced by calcium antagonists and spontaneous or ergonovine.56 In a multicentre randomized, double-blind, placebo-controlled trial of amlodipine in patients with treatment-refractory VSA, cilostazol reduced the frequency and intensity of anginal episodes without serious adverse effects.57 In a canine model, a PDE -5 type inhibitor (sildenafil) improved perfusion of hypoperfused myocardium during exercise.58 In patients with CAD, a single dose of sildenafil (no placebo comparison) dilated coronary arteries and improved endothelium-dependent vasodilation.59

 β blockers

Although early studies using propranolol and vinblastine failed to report beneficial effects,60,61 studies using atenolol have reported favorable results in terms of symptoms and exercise stress test parameters.62 Atenolol is often prescribed in doses up to 100 mg per day. More recently, reports evaluating the effects of nebivolol in such patients have similarly shown benefit at doses of up to 5 mg per day.63 Beta-blockers are particularly effective in patients with high resting heart rates or increased sympathetic tone64 and should be avoided in patients with comorbid vasospastic disorders.65 Thus, depending on the clinical presentation and comorbidities, beta-blockers can often be an effective treatment of CMD and are used as first-line agents, depending on the clinical presentation and co-morbidities.

One study found significant improvement in coronary microvascular function after treatment with carvedilol compared with treatment with metoprolol in patients with hypertension.66 Koepfli et al.66 found no effect of carvedilol or metoprolol in stenotic and remote segments of coronary arteries in patients with CAD and stable angina pectoris, but a pooled analysis showed that regional CFVR increased significantly in stenotic segments.67 However, whether this effect was due to regression of atherosclerosis or improved coronary microvascular function remains unknown.

 Ivabradine

Ivabradine does not cause vasoconstriction or negative inotropic effects compared to β-blockers. The beneficial effects of ivabradine on ischaemic heart disease (IHD) are mediated through indirect effects, which improve exercise tolerance, prolong the ischemic time during exercise and reduce the severity and improve exercise tolerance, and prolong the ischaemic time during exercise frequency of angina in patients with stable angina. Ivabradine improved symptoms in patients with primary microvascular angina pectoris, but coronary microvascular function was not altered, suggesting that the improvement in symptoms may be attributable to a heart rate-lowering effect. Other studies have found that ivabradine stabilizes CFR in patients with CAD.68 Therefore, channel blockers may have a role in patients with CMD, but further studies are needed.

 Conclusions

CMD is a class of diseases caused by structural and/or functional coronary microvascular disturbances with specific pathogenesis and diagnostic procedures. Assessment of coronary microcirculatory function should be the focus of targeted therapy in patients in whom severe stenosis or spasm of the epicardial coronary arteries has been excluded but who continue to experience episodes of angina. At present, treatment of CMD is mainly risk factor control or treatment of the primary disease, and limited pharmacotherapy remains to be confirmed by further clinical trials.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Bing Ji, from Tongji University.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

 Acknowledgments

The study protocol has been approved by the institutional review board. The authors have no ethical conflicts to disclose.

All authors read and approved the final manuscript. We gratefully acknowledge Bing Ji and Xue Bo Liu for their collaboration in reviewing and considering all related references. We also thank Xue Bo Liu for his review and research support. Bing Ji was involved in the conception and design, data analysis and interpretation, and writing of the article, and Xue Bo Liu critically revised it for intellectual content.