Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC fRd3yj5X5nRSZMRsNXpzTtL S0066-782X2024000800304 00304 10.36660/abc.20230681 Artigo Original Comparacão dos Parâmetros Ecocardiográficos Convencionais e com Speckle Tracking entre Indivíduos Saudáveis e Transplantados Cardíacos sem Rejeição 0000-0002-5466-9020 Dall’Orto Aline Oliveira Martins Campo Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 0000-0002-2634-4632 Otto Maria Estefania Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Leite Simone Ferreira Obtenção de dados 2 Maurício Marco Antônio Freitas de Queiroz Filho Obtenção de dados 2 Martins Natália Taveira Obtenção de dados 2 Araújo Samuel Rabelo Obtenção de dados 2 Almeida Soraya Vasconcelos Obtenção de dados 2 Brizida Luiza Valle Oliveira Obtenção de dados 1 Atik Fernando Antibas Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Universidade de Brasilia Brasília DF Brasil Universidade de Brasilia, Brasília, DF – Brasil ICTDF Brasília DF Brasil Instituto de Cardiologia e Transplantes do Distrito Federal (ICTDF) , Brasília, DF – Brasil Correspondência: Aline Oliveira Martins Campo Dall’Orto • SGCV Lote 24 Apt 402 B. CEP 71215-740, Brasília, DF – Brasil E-mail: alineomartins@gmail.com

Editor responsável pela revisão: Nuno Bettencourt

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Não há conflito com o presente artigo

 26 08 2024 07 2024 121 8 e20230681 24 10 2023 30 03 2024 15 05 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A ecocardiografia é essencial para avaliação do coração transplantado. No entanto, os valores de normalidade no transplante cardíaco (TC) não estão claramente definidos. Objetivos: Comparar parâmetros ecocardiográficos convencionais e pela técnica de Speckle Tracking entre pacientes transplantados cardíacos sem rejeição e uma população de indivíduos saudáveis.

 Métodos

Foram estudados prospectivamente pacientes adultos, com menos de 1 ano de TC, que realizaram biópsia endomiocárdica de vigilância seguido de ecocardiograma transtorácico (ETT). Medidas convencionais de ETT acrescidas da avaliação de mecânica cardíaca por meio do Strain pelo Speckle Tracking foram realizadas e comparadas com um grupo de voluntários saudáveis. A significância estatística adotada para o estudo foi de 5%.

 Resultados

Avaliou-se 36 pacientes transplantados sem rejeição, os quais foram comparados com 30 indivíduos saudáveis. Observou-se redução nos valores de Strain Global Longitudinal de Ventrículo Esquerdo em valor absoluto (11,99% transplantados, 20,60% controle, p<0,0001), Strain de parede livre de Ventrículo Direito (transplantados 16,67%, controle 25,50%, p<0,0001) e dos índices de trabalho miocárdico (p<0,0001), maior tamanho do átrio esquerdo (38,17 ml/m2 transplantados, controle 18,98 ml/m2, p<0,0001), maior índice de massa e espessura relativa das paredes (p<0,0001) e a presença da Doença de Chagas como principal etiologia para o transplante.

 Conclusão

Os transplantados cardíacos estáveis e sem rejeição apresentaram diferenças com relação aos parâmetros ecocardiográficos comparados com indivíduos saudáveis. Estes achados indicam que medidas ecocardiográficas convencionais e de mecânica cardíaca são alteradas em transplantados mesmo na ausência de rejeição e podem ser relevantes para o contexto clínico e acompanhamento dos pacientes.

 Transplante de Coração Ecocardiografia Função Ventricular Introdução

A ecocardiografia é uma ferramenta útil e de fácil realização para avaliação do coração transplantado em várias etapas do transplante cardíaco (TC), desde o ato intra-operatório até avaliações seriadas no pós-operatório, além do controle de complicações após biopsias endomiocárdicas, acompanhamento na rejeição celular aguda e diagnóstico de isquemia por doença vascular do enxerto.1

A normalização da função ventricular esquerda após a realização do TC é responsável pela melhora dos sintomas e apresenta um grande impacto no prognóstico,1 sendo a fração de ejeção, avaliada por meio do ecocardiograma, método consagrado para estimativa da função ventricular.2

Mais recentemente, descreveu-se uma nova modalidade de ecocardiograma bidimensional denominada Speckle Tracking, a qual tem a habilidade de detectar disfunção ventricular esquerda antes de alteração na fração de ejeção, por meio da análise da deformação miocárdica (strain).

Adicionando a medida da pressão arterial a este método, é possível determinar o trabalho miocárdico. Esta nova variável, mostrou superioridade ao Strain Global Longitudinal na avaliação da demanda de oxigênio e função cardíaca, já que considera a deformação miocárdica conjuntamente com a pós-carga.3

Em indivíduos normais, mudanças na função ventricular cardíaca estão bem descritas por meio de valores de normalidade compilados em diversos estudos,2,4 contudo para os pacientes transplantados, ainda é escassa a informação sobre o desempenho normal do enxerto por evidências científicas limitadas nas pesquisas disponíveis.5

Deste modo, este trabalho tem como objetivo comparar parâmetros ecocardiográficos entre pacientes transplantados cardíacos sem rejeição e uma população de indivíduos saudáveis e, dessa forma, observar o valor médio do Strain Global Longitudinal do Ventrículo Esquerdo (SGL VE) pelo Speckle Tracking e de parede livre do Ventrículo Direito (SL VD), além dos índices de Trabalho Miocárdico nas duas populações.

 Métodos População

O cálculo do tamanho da amostra foi baseado em estudos que compararam SGL VE em pacientes transplantados.6,7 Dessa forma, adotou-se um poder de 80% para detectar uma redução de 10% do valor do SGL VE, considerando o normal 21% (valor absoluto) e o desvio padrão de 4%, com um erro alfa de 5%. Em estudo anterior publicado pelos autores7está descrita a análise completa do cálculo da amostra. Este estudo comparou o grupo de pacientes com e sem rejeição. No entanto, para comparação de pacientes sem rejeição e voluntários saudáveis, o número necessário foi de 25 indivíduos em cada grupo e para comparação entre transplantados com e sem rejeição foi de 34 pacientes em cada grupo. Dessa forma, resultou em 36 pacientes sem rejeição na biópsia e 30 pacientes saudáveis (valor acima de 25).

De janeiro de 2017 a dezembro de 2019, foram estudados prospectivamente pacientes adultos maiores de 18 anos e com menos de 1 ano de TC em um hospital de referência.

Foram incluídos ao mesmo tempo um grupo de voluntários saudáveis e sem comorbidades que aceitaram participar do estudo. Estes foram submetidos a exames laboratoriais básicos, eletrocardiograma, bem como medida da pressão arterial não invasiva previamente ao ecocardiograma.

Os critérios de exclusão para os pacientes transplantados foram: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo de 53%, reativação por Doença de Chagas, rejeição celular aguda identificada por biópsia em algum momento do acompanhamento, rejeição humoral, ritmo cardíaco irregular, doença vascular do enxerto confirmada, janela acústica limitada e aqueles que se recusaram a participar do estudo.

Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética e sua inscrição na Plataforma Brasil é o número 65910517.0.0000.0026. Todos os participantes do estudo assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

 Biópsia endomiocárdica

Os pacientes transplantados estavam em seguimento de rotina e foi realizado biópsia endomiocárdica (BEM) de vigilância seguida de ecocardiograma transtorácico (ETT) no mesmo dia, com intervalo entre os exames inferior a 4 horas. O protocolo de BEM de vigilância consiste em realização de biópsia uma vez na semana para o primeiro mês, a cada 15 dias no segundo mês e mensalmente de 3 a 7 meses após o TC, totalizando 9 biópsias em 6 meses. Após 7 meses, uma cintilografia miocárdica é realizada quando disponível e a biópsia é realizada apenas quando a cintilografia é positiva para inflamação.

A BEM foi realizada invasivamente por punção da veia femoral e realização de fluoroscopia, com 3 a 5 fragmentos coletados na região do septo interventricular, acessado pelo ventrículo direito. As amostras foram analisadas através de microscopia óptica após serem fixadas em hematoxilina e eosina.8 O patologista responsável pela análise da biópsia desconhecia os resultados ecocardiográficos e as alterações encontradas nos fragmentos foram classificadas de acordo com o sistema de graduação que avalia rejeição da Sociedade Internacional de Transplante Cardíaco e Pulmonar (International Society for Heart and Lung Transplantation -ISHLT), de 2004.9

Os pacientes transplantados foram divididos em dois grupos de acordo com o resultado histopatológico da BEM: Grupo 1: Sem Rejeição Celular Aguda (graus 0 e 1R) e Grupo 2: Com Rejeição Celular Aguda (graus 2R e 3R). Os pacientes do grupo 2 foram excluídos da análise e os pacientes do Grupo 1, que são os transplantados cardíacos sem rejeição, foram comparados com indivíduos saudáveis que compunham o grupo controle (Figura Central).

: Comparacão dos Parâmetros Ecocardiográficos Convencionais e com <italic>Speckle Tracking</italic> entre Indivíduos Saudáveis e Transplantados Cardíacos sem Rejeição

Ecocardiograma transtorácico

As imagens foram capturadas por ETT realizado no mesmo dia da BEM, com intervalo inferior a 4 horas entre o exame de imagem e a biópsia, por três médicos cardiologistas treinados, em um aparelho de ultrassom comercialmente disponível com transdutor de 5 MHz (GE Vivid 9, GE Healthcare, Milwaukee, Wisconsin, USA) e todas as medidas foram realizadas off-line em uma estação de trabalho no software EchoPAC Versão 202 (GE Vingmed Ultrasound, Norway).

Os cardiologistas envolvidos na análise não tiveram acesso ao resultado da biopsia até que todos os parâmetros fossem analisados.

Imagens ecocardiográficas padrão foram adquiridas de acordo com a Sociedade Americana de Ecocardiografia (American Society of Echocardiography – ASE).2 A FEVE foi obtida pelo método de Simpson nas janelas apical 4 e 2 câmaras e a massa ventricular esquerda foi calculada usando a equação proposta por Devereux e indexada pela superfície corpórea. A função ventricular direita foi avaliada com os parâmetros convencionais recomendados pela diretriz de avaliação do ventrículo direito (VD):2 excursão sistólica do anel tricúspide (TAPSE), velocidade de excursão do Doppler tecidual do anel tricúspide (S do VD) e fração de encurtamento (FAC).

A função diastólica foi avaliada por meio das velocidades de influxo mitral (ondas E e A), razão E/A, velocidade do Doppler tecidual mitral (e’/a’) e relação E/e’.10

O Strain miocárdico do ventrículo esquerdo (VE) foi obtido pelo Strain global longitudinal pelo método do Speckle Tracking 2D11 e expresso em valor absoluto conforme atuais recomendações.12

Nesta análise foram obtidos 3 ciclos cardíacos consecutivos em cada plano apical (apical 4 câmaras, 3 câmaras e 2 câmaras), com taxa de quadros acima de 50 por segundo. Essas imagens foram transferidas para a estação de trabalho e analisadas no software EchoPAC Versão 2.02 (GE Vingmed Ultrasound, Norway). As bordas endocárdicas foram manualmente traçadas no final da sístole no ciclo cardíaco, começando na janela apical longitudinal, onde é mais simples de identificar o tempo de fechamento da valva aórtica. O software utiliza uma região de interesse (ROI) de toda a espessura miocárdica, a qual pode ser manualmente ajustada em largura, se necessário, e uma imagem em movimento exibe o rastreamento. O software então divide o VE em seis segmentos, calculando strain global longitudinal e segmentar. O mesmo processo foi repetido para o apical 4 e 2 câmaras e o SGL VE foi determinado pela média dos valores locais de todos os segmentos miocárdicos e exibido em formato de mapa polar (Figura 1).

– Comparação de Strain Global Longitudinal do Ventrículo Esquerdo entre indivíduo do grupo controle e transplantado cardíaco. Mapa Polar dos 17 segmentos e resultado das médias de cada janela apical. A: Indivíduo normal, B Transplantado Cardíaco. Fonte: A Autora, 2022.

Strain do Ventrículo Direito (SL VD) foi analisado por meio do Strain Longitudinal da parede livre, com a obtenção de três ciclos cardíacos na janela apical 4 câmaras focada no VD13 e de marcadores temporais de abertura e fechamento da valva pulmonar obtidas pelo Doppler contínuo ao nível da valva pulmonar. A média dos 3 segmentos da parede livre do ventrículo direito: basal, medial e apical foi considerado o SL VD.

Usando as mesmas imagens do SGL VE e obtendo a pressão arterial sistólica e diastólica, obteve-se o Índice de Trabalho Miocárdico (ITM).14

O software incorporou a pressão ventricular esquerda não invasiva estimada por um manguito automático ao strain do VE, fornecendo os índices associados a curva de strain-pressão (Figura 2). Ao longo de valores segmentar e global para o ITM, índices adicionais foram fornecidos de acordo com estudo NORRE:4

– Comparação dos Índices de Trabalho Miocárdico do Ventrículo Esquerdo entre transplantado cardíaco e indivíduo saudável. Mapa Polar dos 17 segmentos (A: ITM indivíduo normal, B: ITM Transplantado Cardíaco, C: TEG Indivíduo normal e D: TGD Transplantado Cardíaco), gráfico demonstrando Strain/curva de pressão total e gráfico com barras do trabalho desperdiçado (azul) e trabalho construtivo (verde). ITM: índice de trabalho miocárdico; TEG: trabalho de eficiência global; TGD: trabalho global desperdiçado. Fonte: A Autores, 2022.

Índice de Trabalho Miocárdico (ITM): é o trabalho total dentro da área de pressão/ strain longitudinal, calculado do fechamento a abertura da valva mitral.

Trabalho Construtivo Global (TCG): é o trabalho realizado durante encurtamento na sístole adicionando trabalho negativo durante o estiramento na fase isovolumétrica de relaxamento.

Trabalho Global Desperdiçado (TGD): é o trabalho negativo realizado durante o estiramento na sístole adicionando o trabalho durante o encurtamento no relaxamento isovolumétrico. É o oposto do que é esperado no tempo do ciclo cardíaco e não contribui para a ejeção ventricular esquerda.

Trabalho de Eficiência Global (TEG): é o trabalho construtivo dividido pela soma do trabalho construtivo e desperdiçado, reportada em porcentagem (0–100%).

Os prontuários médicos eletrônicos de todos os participantes foram revisados no dia dos exames (BEM e ETT) para comparação clínica, demográfica e esquema de drogas imunossupressoras. Características clínicas e a lista de drogas imunossupressoras foram coletadas.

 Análise estatística

As variáveis contínuas foram apresentadas como média ± Desvio Padrão – DP ou mediana ± amplitude interquartil/ intervalo interquartil e as variáveis categóricas foram apresentadas como frequência (percentual do total). Os dados contínuos foram analisados com teste t de Student não pareado ou Mann-Whitney quando os pressupostos de normalidade não foram atendidos pelo teste de normalidade de Shapiro-Wilk. As variáveis categóricas foram analisadas usando o teste χ2 de Pearson.

As análises foram conduzidas pelo software SAS 9.4 e p < 0,05 foi considerado significativo para análises gerais.

A variabilidade interobservador foi realizada comparando as medidas de 20 pacientes obtidas por três diferentes ecocardiografistas treinados e a variabilidade intraobservador foi realizada 1 mês após as medidas por um investigador.

 Resultados

Dos 100 pacientes transplantados na Instituição no período, 71 foram incluídos, totalizando 120 biópsias, com intervalo mínimo de 6 dias, máximo de 328 dias e mediana de 70 dias. Entretanto, de acordo com os critérios de exclusão, 35 pacientes foram excluídos (1 por apresentar janela acústica limitada, 1 por BEM inconclusiva, 1 por reativação da Doença de Chagas, 1 por fração de ejeção menor que 53% e 31 pacientes por apresentarem BEM com rejeição), restando 36 pacientes transplantados para análise do estudo, sendo comparados com 30 indivíduos saudáveis no grupo controle (Figura 3).

– Fluxograma dos pacientes Transplantados Cardíacos no período de 2017 a 2019. BEM: biópsia endomiocárdica; TX: transplantados. Fonte: A Autora, 2022.

Na análise das características dos grupos, observou-se que a idade e o gênero não diferiram entre os transplantados e o grupo controle pelo teste de qui-quadrado. O grupo transplantado sem rejeição apresentou a medida da pressão arterial e frequência cardíaca mais alta e o grupo controle esteve com maior medida de peso, consequentemente, maior índice de massa corporal (Tabela 1).

– Características clínicas dos grupos transplantados cardíacos sem rejeição e indivíduos saudáveis (controle)
Característica Clínica Transplantados sem Rejeição (n=36) Controle (n=30) p-valor
Média ou Mediana DP/QR QT 1 QT 3 Média ou Mediana DP/ QR QT 1 QT 3
Idade (anos) 52,50 12,50 44,00 56,50 46,00 7,00 44,00 51,00 0,2450†
Gênero feminino 17 (40,48%) - - - 25 (59,52%) - - - 0,2826‡
PAS (mmHg) 122,00 31,00 111,00 142,00 117,00 17,00 111 128 0,1910†
PAD (mmHg) 83,33 16,94 - - 69,80 10,15 - - 0,0002*
FC (bpm) 83,61 13,97 - - 75,17 9,55 - - 0,0051*
Altura (cm) 164,00 13,00 158,00 171,00 165,50 17,00 158 175 0,5706†
Peso (kg) 60,75 10,01 - - 72.86 11,87 - - <0,0001*
SC (m2) 1,66 0,15 - - 1,80 0,22 - - 0,0046*
IMC (cm2/kg) 21,59 3,86 20,26 24,12 26,18 2,92 20,26 24,12 <0,0001†

* p-valor calculado pelo teste t de Student. † p-valor calculado pelo teste não paramétrico de Mann-Whitney. ‡ p-valor calculado pelo teste de Qui-quadrado. QR: Amplitude interquartil; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; FC: frequência cardíaca; SC: superfície corpórea; IMC: índice de massa corporal; QT: quartil. Obs: valores expresso em média e desvio-padrão, ou mediana e amplitude interquartil/ com os intervalor do primeiro e terceiro quartil, ou frequência (%).

Dentre os pacientes transplantados, 19 (52,78%) apresentaram doador do mesmo gênero que o receptor, a maioria dos doadores foram do gênero masculino (63%). Com relação a droga imunossupressora, 26 estavam em uso de tacrolimus (72,22%), 10 em uso de ciclosporina (27,78%), 25 em uso de micofelonato (69,44%), 11 em uso de azatioprina (30,56%) e 34 em uso de prednisona (94,44%) e quanto a presença de comorbidades, 8 transplantados (22,22%) eram portadores de hipertensão arterial e 9 (25%) eram diabéticos, sendo a Doença de Chagas, a etiologia mais frequente de insuficiência cardíaca pré-transplante, com 52,77%. O tempo entre o TC e a realização da BEM e ecocardiograma apresentou uma mediana de 70 dias com uma amplitude interquartil de 63 dias (Tabela 2).

– Características clínicas dos transplantados cardíacos sem rejeição
Variáveis N
Intervalo entre o transplante cardíaco e a biópsia (dias) 70
Quartil 0 7
Quartil 1 11
Quartil 2 70
Quartil 3 169
Drogas Imunossupressoras
Tacrolimus 26 (72,22%)
Ciclosporina 10 (27,78%)
Micofelonato 25 (69,44%)
Azatioprina 11 (30,56%)
Prednisona 34 (94,44%)
Características clínicas
Doador mesmo gênero do receptor 19 (52,78%)
DM 9 (25,00%)
Hipertensão 8 (22,22%)
Etiologia da Insuficiência Cardíaca
Cardiotoxicidade 1 (2,77%)
Miocardio não compactado 1 (2,77%)
Miocardiopatia Chagásica 19 (52,77%)
Miocardiopatia Idiopática 6 (16,66%)
Miocardiopatia Isquêmica 3 (8,33%)
Miocardiopatia Periparto 2 (5,55%)
Miocardiopatia Restritiva 1 (2,77%)
Miocardiopatia valvar 2 (5,55%)
Tetralogia de Fallot 1 (2,77%)

DM: dabetes mellitus.

Com relação às medidas ecocardiográficas, os pacientes transplantados sem rejeição apresentaram uma medida maior do septo interventricular e da parede posterior, consequentemente maior espessura relativa (ER) e massa ventricular. Observou-se maior volume do átrio esquerdo, com média de 38,17 ml/m2 e menor valor nas medidas de Doppler tecidual em relação ao grupo controle. Entretanto, as medidas que envolvem a função diastólica não puderam ser analisadas em mais de 50% dos transplantados devido a problemas técnicos (fusão de ondas), com possível perda de confiabilidade dos dados (Tabela 3).

– Comparação entre as variáveis ecocardiográficas de transplantados cardíacos sem rejeição e voluntários saudáveis (controle)
Variável Ecocardiográfica* Transplantados sem Rejeição (n=36) Controle (n=30) p-valor
Média ou Mediana DP ou QR QT 1 QT 3 Média ou Mediana DP ou QR QT 1 QT 3
EDS (mm) 10,00 10,00 9,00 11,50 8,00 1,00 7,00 8,00 <0,0001‡
EDPP (mm) 9,50 9,50 8,00 11,00 7,50 1,00 7,00 8,00 <0,0001‡
DDVE (mm) 43,69 3,09 - - 44,70 3,20 - - 0,2011†
DSVE (mm) 28,00 28,00 26,50 31,00 28,00 3,00 26,00 29,00 0,5027‡
FE Teicholz (%) 65,49 5,23 62,53 67,76 66,91 6,35 64,43 70,78 0,0491‡
VDFVE Simpson (mL) 74,99 23,00 60,00 83,00 73,00 28,00 63,00 91,00 0,9790‡
VSFVE Simpson (mL) 26,00 16,00 21,00 37,00 27,00 13,00 20,00 33,00 0,8075‡
FE Simpson (%) 64,52 6,88 59,78 66,67 62,90 6,74 60,29 67,03 0,7371†
Massa Devereux (g) 148,69 44,51 - - 108,15 25,88 - - <0,0001†
Indice Massa (g/m2) 90,79 29,89 - - 59,91 11,53 - - <0,0001†
Espessura Relativa 0,44 0,09 - - 0,33 0,04 - - <0,0001†
Volume AE (mL) 61,75 29,50 49,75 79,25 34,50 12,00 30,00 42,00 <0,0001‡
Volume AEi (mL/ m2) 38,17 12,90 31,21 44,11 18,98 7,18 16,29 23,47 <0,0001‡
Volume AD (mL) 35,00 19,00 25,00 44,00 27,50 12,00 22,00 34,00 0,0200‡
Volume Adi (mL/ m2) 19,91 11,62 15,40 27,02 15,61 7,51 11,55 19,07 0,0014‡
VD basal (mm) 33,64 5,79 - - 33,93 3,58 - - 0,8014†
VD médio (mm) 29,11 5,41 - - 26,33 3,96 - - 0,0226†
S VD (cm/s) 7,40 2,06 - - 13,37 2,08 - - <0,0001†
TAPSE (mm) 12,51 3,18 - - 22,97 3,01 - - <0,0001†
FAC VD (%) 42,85 7,51 - - 44,37 4,55 - - 0,3159†

* valores expresso em média e desvio-padrão, ou mediana e amplitude interquartil. † p-valor calculado pelo teste t de Student. ‡ p-valor calculado pelo teste não paramétrico de Mann-Whitney. QR: Amplitude Interquartil; EDS: espessura do septo do ventrículo esquerdo; EDPP: espessura da parede posterior; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; DSVE: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; FE: fração de ejeção; VDFVE: volume diastólico final do ventrículo esquerdo; VSFVE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; AEi: átrio esquerdo indexado pela superfície corpórea; AD: átrio direito; ADi: átrio direito indexado pela superfície corpórea; VE: ventrículo esquerdo; VD: ventrículo direito; TAPSE: excursão sistólica do anel tricúspide; FAC: fração de encurtamento; QT: quartil.

Na avaliação da função ventricular direita, observou-se S de VD e TAPSE com valores inferiores para os transplantados sem rejeição, porém com FAC dentro da normalidade (Tabela 3).

Observou-se redução significativa dos valores do Strain pelo Speckle Tracking na comparação entre os grupos, abaixo dos valores de referência2 nos pacientes transplantados, tanto para o SGL VE, quanto para o SL VD (Tabela 4).

– Comparação do <italic>Strain</italic> pelo <italic>Speckle Tracking</italic> e Trabalho Miocárdico entre os pacientes transplantados sem rejeição e indivíduos saudáveis (grupo controle)
Strain / Trabalho Miocárdico* Transplantados sem Rejeição (n=36) Controle (n=30) p-valor
Média ou Mediana DP ou QR QT 1 QT 3 Média ou Mediana DP ou QR QT1 QT3
SGL VE 11,99 2,740 - - 20,60 2,15 - - <0,0001†
SL VD 16,67 4,33 18,00 13,67 25,50 7,03 30,33 23,30 <0,0001‡
ITM (mmHg %) 1131,69 469,43 - - 2005,10 339,10 - - <0,0001
TEG (%) 85,43 8,70 - - 96,30 2,07 - - <0,0001
TCG (mmHg %) 1395,91 505,62 - - 2758,50 3529,20 - - <0,0001
TGD (mmHg %) 182,11 143,90 - - 68,55 52,58 - - <0,0001

* valores expresso em média e desvio-padrão, ou mediana e amplitude interquartil. † p-valor calculado pelo teste t de Student. † p-valor calculado pelo teste não paramétrico de Mann-Whitney. SGL VE: Strain Global Longitudinal do Ventrículo Esquerdo; Strain VD: Strain parede livre do Ventrículo Direito; ITM: índice de trabalho miocárdico; TEG: trabalho de eficiência global; TCG: trabalho construtivo global; TGD: trabalho global desperdiçado; QT: quartil.

Os índices de trabalho miocárdico encontraram-se reduzidos em pacientes transplantados sem rejeição em comparação ao grupo controle (tabela 4). O valor médio das variáveis ITM, TEG e TCG são significativamente menores para transplantados em relação aos indivíduos saudáveis (p < 0,0001), sendo o TGD maior no grupo de transplantados sem rejeição.

O coeficiente de correlação intraclasse do SGL VE foi 0,98 (95% IC =0,94-0,99) para o coeficiente de variabilidade interobservador e 0,88 (95% IC =0,70-0,99) para a variabilidade intraobservador. Os coeficientes de correlação intraclasse do SL VD foram 0,97 (95% IC =0,94-0,95) para a variabilidade interobservador e 0,98 (95% IC =0,95-0,99) para a variabilidade intraobservador. As variáveis interobservador do Trabalho Miocárdico derivado do SGL estão descritas: ITM 0,93 (95% IC =0,84-0,97), TEG 0,97 (95% IC= 0,93-0,99), TGC 0,94 (95% IC=0,85-0,97) e TGD 0,92 (95% IC=0,81-0,97).

 Discussão

O principal achado do presente estudo é a observação de valores de mecânica cardíaca, obtidos por meio do Strain pelo Speckle Tracking e do trabalho miocárdico, reduzidos em uma coorte de pacientes transplantados sem rejeição em comparação com indivíduos saudáveis com idade e gênero semelhantes. Encontrou-se, para os transplantados, redução nos valores de Strain Global Longitudinal de VE, Strain de parede livre de VD e dos índices de trabalho miocárdico, maior tamanho do átrio esquerdo, maior índice de massa e espessura relativa das paredes e a presença da Doença de Chagas como principal etiologia de insuficiência cardíaca que culminou no TC.

Em concordância com estudos envolvendo transplantados cardíacos,5 os dados deste estudo constataram remodelamento ventricular com aumento do índice de massa de VE e da ER. Badano et al.15 descreveram que durante os primeiros meses após o TC pode ocorrer aumento da massa ventricular esquerda e da espessura da parede, provavelmente causada por infiltração inflamatória celular e edema do enxerto. Durante o seguimento, um aumento secundário da massa do VE e da espessura da parede pode ocorrer como consequência de múltiplos fatores como episódios repetidos de rejeição (ausente nos pacientes participantes deste estudo), taquicardia crônica, injuria isquêmica e hipertensão sistêmica, usualmente induzida por agentes imunossupressores.16

No grupo transplantado, a fração de ejeção se manteve dentro da normalidade (FEVE 64,52±6,88%), porém os índices de Strain pelo Speckle Tracking encontraram-se reduzidos (SGL VE 11,99±2,74) em comparação ao grupo controle e aos padrões de normalidade descritos em diretrizes.2

Estudos relataram que medidas de strain estão reduzidas em muitas situações clínicas com fração de ejeção preservada,17,18 no entanto, ainda é incerto o significado clínico dos valores abaixo da normalidade destes parâmetros no primeiro ano do transplantado cardíaco. Badano et al.15sugerem a análise após seis meses do ecocardiograma no TC para determinar os valores basais de normalidade do coração transplantado, quando a injúria isquêmica é menor.

Os achados deste estudo foram concordantes com outras publicações que observaram valores de SGL reduzidos após o transplante, mesmo em pacientes sem rejeição.5,15 O procedimento cirúrgico e o remodelamento cardíaco, além da inflamação inicial, podem contribuir para a queda do SGL. Ingvarsson et al.5 descreveram como hipótese para valores baixos de strain uma possível insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada em grupo de transplantados cardíacos, visto apresentarem alterações em massa ventricular e padrão restritivo de disfunção diastólica.

Apesar da superioridade do SGL sobre a FEVE em avaliações da performance sistólica do VE,14 esta técnica é ainda limitada devido a dependência do enchimento ventricular afetando a avaliação da função contrátil do miocárdio em condições específicas. Para minimizar os efeitos da pós-carga da pressão arterial no strain, o trabalho miocárdico surge como nova ferramenta ecocardiográfica que permite quantificar a performance ventricular esquerda baseada na curva de strain/pressão. Este estudo é o primeiro na literatura a descrever o trabalho miocárdico em transplantados cardíacos.

Observou-se redução dos índices de trabalho miocárdico e aumento do trabalho desperdiçado no grupo de transplantados. Estes dados corroboraram que o comportamento do coração transplantado, mesmo sem rejeição, apresenta uma performance reduzida com maior trabalho desperdiçado, tendo como hipótese alterações na dinâmica cardíaca já descritas após a cirurgia ou até mesmo pelo quadro inicial de inflamação.15

Os índices que avaliaram a função ventricular direita, tais como S do VD, TAPSE e Strain da parede livre, encontraram-se reduzidos nos transplantados em comparação ao grupo controle (p<0,0001) e a fração de encurtamento e tamanho ventricular permaneceram normais.

Estudos prévios obtiveram resultados semelhantes,5 sendo importante mencionar que o TAPSE e S do VD são ineficazes em diferenciar a contração ativa da contração passiva causada pelo VE e por isso não refletem a função do VD verdadeira. Raina et al.19 sugeriram que a cirurgia torácica altera a contratilidade do ventrículo direito, diminuindo a contração longitudinal e aumentando a contração radial. Este achado foi confirmado em estudo experimental usando os cérebros de doadores, em que o aumento da pressão intracraniana e dos níveis de catecolaminas estão relacionados a redução da função ventricular direita após o TC.20 Dessa forma, foi constatado que a qualidade da manutenção do doador, técnica do explante, tempo de isquemia, hipotermia e implante no receptor têm impacto na função do ventrículo direito após o transplante.5

Neste estudo, observou-se um aumento significativo do tamanho atrial esquerdo, apesar da técnica cirúrgica bicaval ter sido utilizada na totalidade dos pacientes transplantados, em contraste com a técnica biatrial, mais antiga e com característica de proporcionar átrios maiores. A presença de átrios maiores, apesar da utilização da técnica bicaval, pode indicar uma desproporção entre o tamanho do enxerto do doador em relação ao receptor, resultando em um volume indexado pela superfície corpórea maior ou até mesmo um endurecimento diastólico progressivo com aumento das pressões de enchimento causando disfunção diastólica e aumento atrial.1

A população estudada, diferentemente de outros estudos relatados, tem como causa do transplante a Doença de Chagas (acima de 50%). No entanto, no grupo de pacientes estudados, não se constatou reativações desta doença e, pelo número reduzido de pacientes, não foi possível avaliar diferenças nos parâmetros de ecocardiograma convencional ou na mecânica cardíaca relacionado a presença dessa patologia em relação às demais causas de insuficiência cardíaca, fato comprovado também por Otto et al.7

O presente estudo apresenta algumas limitações. Este foi um estudo com único centro, não se obteve informações sobre as características do doador pois muitos órgãos são de região remota ao centro pesquisador, apresentou um número reduzido de pacientes e utilizou apenas um tipo de Software para a avaliação.

A técnica do Strain pelo Speckle Tracking e o trabalho miocárdico são ferramentas em evolução e os valores obtidos neste estudo não podem ser aplicados a outros softwares para análise de strain. Um estudo multicêntrico incluindo diversos equipamentos de ecocardiograma e um número maior de pacientes deve ser realizado.

No entanto, como ponto forte do estudo, vale ressaltar que este é o primeiro a avaliar o trabalho miocárdico em pacientes transplantados sem rejeição e observar a mecânica cardíaca distinta da observada em um grupo comparável de indivíduos saudáveis.

 Conclusão

No primeiro ano de evolução, pacientes transplantados cardíacos sem rejeição comprovada por BEM apresentaram Strain Global Longitudinal do VE, Strain da parede livre do ventrículo direito e trabalho miocárdico reduzidos, mas fração de ejeção semelhante em relação a um grupo comparável de indivíduos saudáveis. Nos pacientes transplantados observou-se adicionalmente aumento do átrio esquerdo e maior remodelamento do VE.

Estes achados indicam que o padrão dos parâmetros de ecocardiograma difere entre transplantados cardíacos sem rejeição e indivíduos saudáveis, o que pode ser clinicamente relevante no seguimento desses pacientes.

Vale destacar que para a determinação de valores de referência das medidas ecocardiográficas específicas para transplantados é necessário a realização de estudos multicêntricos e com um número maior de pacientes.

 Agradecimentos

Ao Professor Eduardo Freitas da Silva, pela análise estatística realizada com excelência.

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado em Ciências Médicas de Aline de Oliveira Martins Campo Dall’Orto pela Universidade de Brasília.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Instituto de Cardiologia e Transplante do Distrito Federal (ICTDF) sob o número de protocolo 65910517.0.0000.0026. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo foi parcialmente financiado por Fundação de Apoio a Pesquisa do Distrito Federal (FAPDF).

 10.36660/abc.20230681i Original Article Comparative Analysis of Conventional and Speckle Tracking Echocardiographic Variables between Patients with Unrejected Heart Transplants and Healthy Individuals 0000-0002-5466-9020 Dall’Orto Aline Oliveira Martins Campo Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content Writing of the manuscript 1 2 0000-0002-2634-4632 Otto Maria Estefania Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content Obtaining financing Writing of the manuscript 2 Leite Simone Ferreira Acquisition of data 2 Maurício Marco Antônio Freitas de Queiroz Filho Acquisition of data 2 Martins Natália Taveira Acquisition of data 2 Araújo Samuel Rabelo Acquisition of data 2 Almeida Soraya Vasconcelos Acquisition of data 2 Brizida Luiza Valle Oliveira Acquisition of data 1 Atik Fernando Antibas Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 1 2 Brazil Universidade de Brasilia, Brasília, DF – Brazil Brazil Instituto de Cardiologia e Transplantes do Distrito Federal (ICTDF), Brasília, DF – Brazil Mailing Address: Aline Oliveira Martins Campo Dall’Orto • SGCV Lote 24 Apt 402 B. Postal Code 71215-740, Brasília, DF – Brazil E-mail: alineomartins@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Nuno Bettencourt

 Abstract Background

Echocardiography is essential for the assessment of patients with heart transplants. However, normal values in such individuals are not clearly defined.

 Objectives

To compare conventional echocardiographic and speckle tracking variables between patients with unrejected heart transplants and healthy individuals.

 Methods

: A prospective study was conducted with adult patients having undergone heart transplantation at least one year earlier and submitted to endomyocardial biopsy followed by transthoracic echocardiogram (TTE). Conventional TTE measures and mechanical heart strain assessments using speckle tracking were performed and the results were compared to those of a group of healthy volunteers. Statistical significance was set at 5% (p < 0.05).

 Results

Thirty-six transplant patients without rejection were analyzed and compared to 30 healthy individuals. Chagas disease was the main reason for transplantation. Lower left ventricular global longitudinal strain expressed in absolute values was found (11.99% in transplant patients vs. 20.60% in controls; p <0.0001), right ventricular free wall longitudinal strain (16.67% in transplant patients vs. 25.50% in controls; p <0.0001) and myocardial work indices (p < 0.0001) as well as a larger size of the left atrium (38.17 ml/m2 in transplant patients vs. 18.98 ml/m2 in controls; p <0.0001) and greater mass and relative wall thickness (p <0.0001).

 Conclusion

Stable patients having undergone heart transplants without rejection have differences concerning echocardiographic variables compared to healthy individuals. These findings indicate that conventional echocardiographic measures and heart mechanics are altered in transplant patients even in the absence of rejection. Such findings are relevant to the clinical context and follow-up of the patient.

 Heart Transplantation Echocardiography Ventricular Function

: Comparative Analysis of Conventional and Speckle Tracking Echocardiographic Variables between Patients with Unrejected Heart Transplants and Healthy Individuals

Introduction

Echocardiography is a useful tool that is easy to perform for the assessment of patients with heart transplants in different stages of the transplantation process – from the intraoperative procedure to the postoperative follow-up assessments. This technique is also important to the monitoring of complications following endomyocardial biopsies and acute cellular rejection as well as the diagnosis of vascular disease of the graft.1

The normalization of left ventricular function after transplantation leads to an improvement in symptoms and exerts a considerable impact on the prognosis.1 Ejection fraction assessed by an echocardiogram is used as a measure of ventricular function.2

A novel two-dimensional echocardiogram modality denominated speckle tracking enables the detection of left ventricular dysfunction before a change in the ejection fraction through the analysis of myocardial deformation (strain). Adding the determination of blood pressure to this measure enables the determination of myocardial work. This novel variable is superior to longitudinal global strain in the assessment of oxygen demand and heart function, as it considers myocardial deformation together with the afterload.3

In normal individuals, changes in ventricular function are well described through normality values compiled in various studies.2,4 For patients having undergone heart transplantation, however, information on the normal performance of the graft remains scarce due to limited scientific evidence in available studies.5

Therefore, the present study aimed to compare echocardiographic variables between patients having undergone heart transplantation without rejection and a group of healthy individuals, with an investigation of mean left ventricular longitudinal global strain (LV GLS) and right ventricular free wall longitudinal strain (RV FWLS) and well as myocardial work indices in the two groups.

 Methods Population

The sample size was calculated based on studies that compared LV GLS in transplant patients,6,7 adopting an 80% power to detect a 10% reduction in LV GLS, considering 21% (normal absolute value) with a 4% standard deviation and 5% alpha error. The complete description of the sample calculation can be found in a previous study published by the authors comparing patients with and without rejection, for which 34 patients were needed in each group.7 For the comparison of patients without rejection and healthy controls, however, 25 patients were determined necessary for each group. The present study involved 36 patients without rejection and 30 healthy individuals (numbers higher than 25).

Adults (18 years of age or older) were included. In the heart transplant group, patients having undergone transplantation at least one year earlier were prospectively studied at a reference hospital between January 2017 and December 2019. A group of healthy volunteers without comorbidities who agreed to participate in the study were included in the control group. These volunteers were submitted to basic laboratory exams, an electrocardiogram, and a noninvasive blood pressure measurement before the echocardiogram.

The exclusion criteria for the transplant patients were left ventricular ejection fraction (LVEF) below 53%, relapse of Chagas disease, acute cell rejection identified by biopsy at some point during follow-up, humoral rejection, irregular heart rate, confirmed vascular disease of graft, limited acoustic window and refusal to participate.

This study received approval from the Human Research Ethics Committee. Its inscription number on the Brazil Platform is 65910517.0.0000.0026. All participants signed a statement of informed consent.

 Endomyocardial biopsy

The transplant patients were in routine follow-up, during which vigilance endomyocardial biopsy (EMB) was performed, followed by a transthoracic echocardiogram on the same day, with less than four hours between exams. The vigilance EMB protocol consists of a biopsy once a week in the first month, every two weeks in the second month, and monthly from three to seven months after the transplant, totaling nine biopsies in six months. After seven months, myocardial scintigraphy is executed and biopsy is only performed when the result is positive for inflammation.

EMB was performed by fluoroscopy through the femoral vein, with three to five fragments collected in the region of the interventricular septum accessed by the right ventricle. The samples were analyzed under an optical microscope after fixation in hematoxylin and eosin.8 The pathologist in charge of the biopsy analysis was unaware of the echocardiographic results. The findings were classified based on the grading system for the assessment of rejection proposed by the International Society for Heart and Lung Transplantation in 2004.9

The transplant patients were divided into two groups based on the histopathological result of the EMB: Group 1 – without acute cellular rejection (Grades 0 and 1R) and Group 2 – with acute cellular rejection (Grades: 2R and 3R). The patients in Group 2 were excluded from the analysis. The patients in Group 1 (heart transplant without rejection) were compared to the healthy individuals who composed the control group (central figure).

 Transthoracic echocardiogram

Images were captured by TTE on the same day as the EMB, with less than four hours between the biopsy and imaging exam, by three trained cardiologists using a commercially available ultrasound device with a 5-MHz transducer (GE Vivid 9, GE Healthcare, Milwaukee, Wisconsin, USA). All measurements were made offline at a workstation using the EchoPAC program, version 202 (GE Vingmed Ultrasound, Norway). The cardiologists had no access to the biopsy results until all variables of interest had been analyzed.

Standard echocardiographic images were acquired as recommended by the American Society of Echocardiography.2 LVEF was calculated using the Simpson method in four-chamber and two-chamber apical views. LV mass was calculated using the equations proposed by Devereux et al.2 and indexed by body surface. RV function was assessed using the conventional variables recommended by RV assessment guidelines:2 tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE), tricuspid annular systolic velocity of tissue Doppler (RV S), and fractional area change (FAC). Diastolic function was assessed based on mitral inflow velocities (E and A waves), E/A ratio, mitral tissue Doppler velocity (e’/a’), and E/e’ ratio.10

LV myocardial strain was obtained by global longitudinal strain (GLS) using 2D speckle tracking11 and expressed in absolute values, following current recommendations.12 In this analysis, three consecutive heart cycles were obtained on each apical plane (four chambers, three chambers, and two chambers), with a frame rate higher than 50 per second. These images were transferred to the workstation and analyzed using the EchoPAC program, version 2.02 (GE Vingmed Ultrasound, Norway). The endocardial edges were manually traced at the end of the systole of the heart cycles, beginning in the longitudinal apical view, where it is easier to identify the aortic valve closure time. The software program uses a region of interest (ROI) of the entire myocardial thickness, which can be manually adjusted in width, if necessary, and a moving image exhibits the tracking. The software program then divides the left ventricle into six segments, calculating global and segmental longitudinal strain. The same process was repeated for the four-chamber and two-chamber apical views. The LV GLS was determined by the mean of the local values of all myocardial segments and exhibited in a polar map format (Figure 1).

– Comparison of Global Longitudinal Strain of the Left Ventricle between individuals in the control group and heart transplant recipients. Global longitudinal strain polar map from 17 segments. A: Normal individual, B Heart Transplant without rejection.

Right ventricle longitudinal strain (RV FWLS) was analyzed by the longitudinal strain of the free wall, with the obtainment of three heart cycles in the four-change apical view focused on the RV13 and temporal opening and closure markers of the pulmonary valve obtained by continuous Doppler at valve level. The mean of the three segments of the free wall of the RV (basal, medial, and apical) was considered the RV FWLS.

The myocardial work index (MWI) was obtained using the same images of the LV GLS and determining systolic and diastolic blood pressure.14 The software program incorporated LV pressure estimated noninvasively by an automatic cuff at the strain of the LV, providing indices associated with the strain-pressure curve (Figure 2). Throughout the segmental and global values for the MWI, additional indices were obtained based on the NORRE study:4

– Comparison of Left Ventricular Myocardial Work Indices between heart transplant recipients and healthy individuals. Polar Map from 17 segments (A: MWI normal individual, B: MWI Heart Transplant, C: GEW Normal individual, and D: GWW Heart Transplant), graph demonstrating Strain/total pressure curve and bar graph of wasted work (blue) and constructive work (green). MWI: Myocardial Work Index; GEW: Global Efficiency Work; GWW: Global Wasted Work.

Myocardial work index (MWI) is the total work within the pressure/longitudinal strain area calculated from closure to opening of the mitral valve.

Global constructive work (GCW) is the sum of positive work due to myocardial shortening during systole and negative work due to lengthening during isovolumic relaxation.

Global wasted work (GWW) is the sum of negative work during myocardial lengthening in systole and positive work during shortening in isovolumic relaxation. GWW is the opposite of what is expected at the time of the heart cycle and does not contribute to LV ejection.

Global work efficiency (GWE) was derived from the percentage ratio of constructive work to the sum of constructive work and wasted work expressed in percentage (0–100%).

The electronic medical records of all participants were reviewed on the day of the exams (EMB and TTE) for the comparison of clinical and demographic characteristics and the immunosuppressant regimen. Clinical characteristics and the lists of immunosuppressants were collected.

 Statistical analysis

Continuous variables were expressed as mean and standard deviation (SD) or median and interquartile range. Categorical variables were expressed as frequency (percentage of total). The Shapiro-Wilk test was used to determine the distribution (normal or non-normal) of the data. Continuous variables were analyzed using either the unpaired Student’s t-test (data with normal distribution) or the Mann-Whitney test (data with non-normal distribution). Categorical variables were analyzed using Pearson’s chi-squared (χ2) test. All analyses were performed with the aid of the SAS 9.4 software and a p-value < 0.05 was considered indicative of statistical significance.

Interobserver variability was determined by comparing the measures of 20 patients obtained by three different cardiologists. Intra-observer variability was determined by comparing the measures obtained by one cardiologist taken a second time after a one-month interval.

 Results

Among the 100 transplant patients at the institution in the study period, 71 were included, totaling 120 biopsies, with a minimum interval of six days, a maximum of 328 days, and a median of 70 days. However, 35 patients were excluded during the study (1 per limited acoustic view, 1 for inconclusive EMB, 1 due to reactivation of Chagas disease, 1 for ejection fraction less than 53% and 31 for having EMB indicative of rejection), with 36 transplant patients remaining for analysis and compared to 30 healthy individuals in the control group (Figure 3).

– Flowchart of Heart Transplant patients from 2017 to 2019 at the Instituto de Cardiologia e Transplante do Distrito Federal. EMB: Endomiyocardial Biopsy; TX: transplanteds.

The chi-squared test revealed no significant differences between the transplant and control groups concerning age or sex. The transplant group had higher mean blood pressure and heart rate. The control group had significantly greater mean weight and body mass index (Table 1).

– Clinical characteristics of heart transplant groups without rejection and healthy individuals (control)
Clinical Characteristic Transplanted without rejection (n=36) Control (n=30) p-value
Mean or Median SD/ QR QT 1 QT 3 Mean or Median SD/ QR QT 1 QT 3
Age (years) 52.50 12.50 44.00 56.50 46.00 7.00 44.00 51.00 0.2450†
Feminine Gender 17 (40.48%) - - - 25 (59.52%) - - - 0.2826‡
SBP (mmHg) 122.00 31.00 111.00 142.00 117.00 17.00 111 128 0.1910†
DBP (mmHg) 83.33 16.94 - - 69.80 10.15 - - 0.0002*
HR (bpm) 83.61 13.97 - - 75.17 9.55 - - 0.0051*
Height (cm) 164.00 13.00 158.00 171.00 165.50 17.00 158 175 0.5706†
Weight (kg) 60.75 10.01 - - 72.86 11.87 - - <0.0001*
BS (m2) 1.66 0.15 - - 1.80 0.22 - - 0.0046*
BMI (cm2/kg) 21.59 3.86 20.26 24.12 26.18 2.92 20.26 24.12 <0.0001†

* p-value calculated by Student’s t-test. † p-value calculated by the non-parametric Mann-Whitney test. ‡ p-value calculated by the Chi-square test. QR: Interquartile range; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HR: heart rate; BS: body surface; BMI: body mass index; QT: quartile. Note: values expressed as mean and standard deviation, or median and interquartile range/with the intervals of the first and third quartile, or frequency (%)

Among the transplant patients, the donor and recipient were the same sex in 19 cases (52.78%). Most donors were men (63%). Regarding the immunosuppressants, 26 patients were taking tacrolimus (72.22%), 10 were taking cyclosporin (27.78%), 25 were taking mycophenolate (69.44%), 11 were taking azathioprine (30.56%) and 34 were taking prednisone (94.44%). Eight (22.22%) of the transplanted patients had arterial hypertension and nine (25%) had diabetes. Chagas disease was the most prevalent etiology of pre-transplant heart failure (52.77%). The median time between the heart transplant and EMB and echocardiogram was 70 days, with an interquartile range of 63 days (Table 2).

– Clinical characteristics of heart transplant recipients without rejection
Variables N
Interval between heart transplant and biopsy (days) 70
Quartil 0 7
Quartil 1 11
Quartil 2 70
Quartil 3 169
Immunosuppressant Drugs
Tacrolimus 26 (72.22%)
Cyclosporine 10 (27.78%)
Mycophenolate 25 (69.44%)
Azathioprine 11 (30.56%)
Prednisone 34 (94.44%)
Clinical features
Donors of the same gender as the recipient 19 (52.78%)
DM 9 (25.00%)
Hypertension 8 (22.22%)
Etiology of Heart Failure
Cardiotoxicity 1 (2.77%)
Non-compaction cardiomyopathy 1 (2.77%)
Chagasic cardiomyopathy 19 (52.77%)
Idiopathic cardiomyopathy 6 (16.66%)
Ischemic cardiomyopathy 3 (8.33%)
Postpartum cardiomyopathy 2 (5.55%)
Restrictive Cardiomyopathy 1 (2.77%)
Valvular cardiomyopathy 2 (5.55%)
Tetralogy of Fallot 1 (2.77%)

The transplant patients had larger interventricular septum and posterior wall measurements and, consequently, greater relative wall thickness and ventricular mass. The volume of the left atrium was greater (mean: 38.17 ml/m2) and tissue Doppler measures had lower values in comparison to the control group. However, measures involving diastolic function could not be analyzed in more than 50% of the transplant patients due to technical problems (fusion of waves), with the possible loss of reliability of the data (Table 3).

– Comparison between echocardiographic variables of heart transplant recipients without rejection and healthy volunteers (control)
Echocardiographic Variable* Transplanted without rejection (n=36) Control (n=30) p-value
Mean or Median SD/ QR QT 1 QT 3 Mean or Median SD/ QR QT 1 QT 3
SW (mm) 10.00 10.00 9.00 11.50 8.00 1.00 7.00 8.00 <0.0001‡
PW (mm) 9.50 9.50 8.00 11.00 7.50 1.00 7.00 8.00 <0.0001‡
LVDD (mm) 43.69 3.09 - - 44.70 3.20 - - 0.2011†
LVSD (mm) 28.00 28.00 26.50 31.00 28.00 3.00 26.00 29.00 0.5027‡
EF Teicholz (%) 65.49 5.23 62.53 67.76 66.91 6.35 64.43 70.78 0.0491‡
LVDV Simpson (mL) 74.99 23.00 60.00 83.00 73.00 28.00 63.00 91.00 0.9790‡
LVSV Simpson (mL) 26.00 16.00 21.00 37.00 27.00 13.00 20.00 33.00 0.8075‡
EF Simpson (%) 64.52 6.88 59.78 66.67 62.90 6.74 60.29 67.03 0.7371†
LV Mass Devereux (g) 148.69 44.51 - - 108.15 25.88 - - <0.0001†
LV Mass index (g/m2) 90.79 29.89 - - 59.91 11.53 - - <0.0001†
Relative wall thickness 0.44 0.09 - - 0.33 0.04 - - <0.0001†
LA Volume (mL) 61.75 29.50 49.75 79.25 34.50 12.00 30.00 42.00 <0.0001‡
LAi volume (mL/ m2) 38.17 12.90 31.21 44.11 18.98 7.18 16.29 23.47 <0.0001‡
RA Volume (mL) 35.00 19.00 25.00 44.00 27.50 12.00 22.00 34.00 0.0200‡
RAi Volume (mL/ m2) 19.91 11.62 15.40 27.02 15.61 7.51 11.55 19.07 0.0014‡
RV basal (mm) 33.64 5.79 - - 33.93 3.58 - - 0.8014†
RV medial (mm) 29.11 5.41 - - 26.33 3.96 - - 0.0226†
Lateral annulus tricuspid SV (cm/s) 7.40 2.06 - - 13.37 2.08 - - <0.0001†
TAPSE (mm) 12.51 3.18 - - 22.97 3.01 - - <0.0001†
RV FAC (%) 42.85 7.51 - - 44.37 4.55 - - 0.3159†

* values expressed as mean and standard deviation, or median and interquartile range. † p-value calculated by Student’s t-test. ‡ p-value calculated by the non-parametric Mann-Whitney test. QR: Interquartile Range; SW: left ventricular septum thickness; PW: posterior wall thickness; LVDD: left ventricular diastolic diameter; LVSD: left ventricular systolic diameter; EF: ejection fraction; LVDV: left ventricle diastolic volume; LVSV: left ventricular systolic volume; LA: left atrium; LAi: left atrium indexed by body surface; RA: right atrium; RAi: right atrium indexed by body surface; LV: left ventricle; RV: right ventricle; TAPSE: tricuspid annulus systolic excursion; FAC: fractional shortening; QT: quartile.

In the assessment of RV function, lower RV S and TAPSE values were found in the transplant patients, but FAC was within the range of normality (Table 3). Strain determined by speckle tracking was significantly lower and below reference values2 in the transplant patients for both LV GLS and RV LS. Myocardial work indices were lower in the transplant patients compared to the control group. Mean MWI, GWE, and GCW were significantly lower in the transplant patients compared to the healthy controls (p < 0.0001) and GWW was greater in the transplant group (Table 4).

– Comparison of Speckle Tracking Strain and Myocardial Work between transplant patients without rejection and healthy individuals (control group)
Strain / Myocardial Work* Transplanted without rejection (n=36) Control (n=30) p-value
Mean or Median SD/ QR QT 1 QT 3 Mean or Median SD/ QR QT 1 QT 3
LV GLS 11.99 2.740 - - 20.60 2.15 - - <0.0001†
RV FWLS 16.67 4.33 18.00 13.67 25.50 7.03 30.33 23.30 <0.0001‡
MWI (mmHg %) 1131.69 469.43 - - 2005.10 339.10 - - <0.0001
GEW (%) 85.43 8.70 - - 96.30 2.07 - - <0.0001
GCW (mmHg %) 1395.91 505.62 - - 2758.50 3529.20 - - <0.0001
GWW (mmHg %) 182.11 143.90 - - 68.55 52.58 - - <0.0001

* values expressed as mean and standard deviation, or median and interquartile range. † p-value calculated by Student’s t-test. † p-value calculated by the non-parametric Mann-Whitney test. LV GLS: Left Ventricular Global Longitudinal Strain; RV FWLS: right ventricular free wall strain; MWI: myocardial work index; GEW: Global Efficiency Work; GCW: Global Constructive Work; TGD: Global Wasted Work. QT: quartile.

The intraclass correlation coefficient for LV GLS was 0.98 (95% CI: 0.94-0.99) for interobserver variability and 0.88 (95% CI: 0.70-0.99) for intra-observer variability. The intraclass correlation coefficient for RV LS was 0.97 (95% CI: 0.94-0.95) for interobserver variability and 0.98 (95% CI: 0.95-0.99) for intra-observer variability. Interobserver variability coefficients for myocardial work derived from the GLS were 0.93 (95% CI: 0.84-0.97) for MWI, 0.97 (95% CI: 0.93-0.99) for GWE, 0.94 (95% CI: 0.85-0.97) for GCT and 0.92 (95% CI: 0.81-0.97) for GWW.

 Discussion

The main finding of the present study was the low heart mechanic values (obtained based on strain determined by speckle tracking) and myocardial work in a cohort of transplant patients without rejection in comparison to healthy individuals of similar age and sex. In the transplant patients, low left ventricle global longitudinal strain, free wall strain of the right ventricle, and myocardial work indices were found, along with a larger left atrium size, larger mass, and larger relative wall thickness. Moreover, Chagas disease was the main etiology of heart failure that culminated in heart transplantation.

In agreement with previous studies involving heart transplant patients,5 the present data reveal ventricular remodeling, with an increase in the LV mass index and relative wall thickness. Badano et al.15 reported that an increase in left ventricular mass and wall thickness can occur in the first months after heart transplantation, likely caused by cellular inflammatory infiltration and edema of the graft. During follow-up, a secondary increase in LV mass and wall thickness can occur due to multiple factors, such as repeated episodes of rejection (not found in the participants of the present study), chronic tachycardia, ischemic injury and systemic hypertension, which is usually induced by immunosuppressants.6

The ejection fraction remained within the range of normality in the transplant group (LVEF: 64.52 ± 6.88%), but the strain indices obtained by speckle tracking were lower (LV GLS: 11.99 ± 2.74) than those in the control group and patterns of normality described in guidelines.2

Studies report the strain measures are low in many clinical situations with a preserved ejection fraction.17,18 However, the clinical significance of values below the range of normality for variables in the first year after heart transplantation is not clear. Badano et al.15 suggest an analysis six months after heart transplantation to determine basal values of normality in such cases when ischemic injury is lower.

The present findings are in agreement with data reported in other studies that found low GLS values after transplantation, even in patients without rejection.5,15 The surgical procedure, initial inflammation, and heart remodeling may contribute to the drop in GLS. Ingvarsson et al.5 put forth the hypothesis of low strain variables being related to possible heart failure with a preserved ejection fraction in transplant patients, as such patients exhibit changes in ventricular mass and a restrictive pattern of diastolic dysfunction.

Despite the superiority of GLS over LVEF in assessments of the systolic performance of the left ventricle,14 this technique is limited due to its dependence on ventricular filling, affecting the assessment of myocardial contractile function under specific conditions. To minimize the effect of the afterload of arterial pressure on the strain, myocardial work emerges as a novel echocardiographic tool that enables quantifying LV performance based on the strain/pressure curve. The present investigation is the first study in the literature to describe myocardial work in heart transplant patients.

Reductions in myocardial work indices and an increase in wasted work were found in the transplant group. These data confirm that the transplanted heart – even without rejection – has a poorer performance, with greater wasted work. The hypothesis for this regards the previously described changes in heart dynamics after surgery or an initial state of inflammation.15

Indices for the assessment of right ventricular function, such as RV S, TAPSE, and free wall strain, were lower in the transplanted group compared to the control group (p <0.0001), whereas the shortening fraction and ventricular size remained normal. Previous studies described similar results.5 One should bear in mind that TAPSE and RV S are ineffective at differentiating active contraction from passive contraction caused by the left ventricle and, therefore, do not reflect true RV function. Raina et al.19 suggest that chest surgery alters the contractability of the right ventricle, diminishing longitudinal contraction and increasing radial contraction. This finding was confirmed in an experimental study using the brains of donors, in which the increase in intracranial pressure and catecholamine levels were related to the reduction in RV function after heart transplantation.20 Thus, the quality of donor maintenance, explant technique, time of ischemia, hypothermia, and implant in the recipient have impacts on RV function after transplantation.5

In the present study, a significant increase in left atrium size was found although the bicaval surgical technique was used in all transplant patients rather than the biatrial technique, which is older and has the characteristic of leading to larger atria. The presence of larger atria despite the use of the bicaval technique may indicate a disproportion in the size of the graft from the donor concerning the recipient, resulting in a volume indexed by the larger body surface or even progressive diastolic stiffening with the increase in filling pressures, causing diastolic dysfunction and an increase in atrium size.1

Unlike descriptions in previous studies, the main reason for transplantation in the present sample was Chagas disease (more than 50%). However, no reactivation of the disease was found in the patients studied. Moreover, the small number of patients impedes the assessment of differences in conventional echocardiographic variables and heart mechanics related to the presence of this disease and other causes of heart failure, as also demonstrated by Otto et al.7

The present study has some limitations that should be considered. The study was developed at a single center. No information was collected on the characteristics of the donors, as many organs came from regions distant from the research center. The sample size was small and only one type of software was used for the assessment. Strain determined by speckle tracking and myocardial work are evolving tools, and the values obtained in this study cannot be applied to other strain analysis software programs. A multicentric study involving different cardiogram equipment and a larger number of patients is needed.

As a strong point, this is the first study to assess myocardial work in transplant patients without rejection and to find different heart mechanics from that seen in a comparable group of healthy individuals.

 Conclusion

In the first year after heart transplantation, patients without rejection proved by EMB exhibited lower global longitudinal strain of the left ventricle, lower free wall strain of the right ventricle, and lower myocardial work, but a similar ejection fraction to that found in the comparable group of healthy individuals. Moreover, an increase in the size of the left atrium and greater remodeling of the left ventricle were found in the transplant patients. These findings indicate that the pattern of echocardiographic variables differs between transplant patients without rejection and healthy individuals, which can be clinically relevant during the follow-up of these patients.

For the determination of reference values of specific echocardiographic measures for heart transplant patients, multicentric studies with a larger number of patients are needed.

 Acknowledgment

To Professor Eduardo Freitas da Silva, for the excellent statistical analysis.

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Aline de Oliveira Martins Campo Dall´Orto, from Universidade de Brasília (UNB).

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Instituto de Cardiologia e Transplante do Distrito Federal (ICTDF) under the protocol number 65910517.0.0000.0026. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding: This study was partially funded by Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAPDF).