Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC FHFSrYkmTfT3y6r9Jq5djXK S0066-782X2024000800302 00302 10.36660/abc.20230659 Artigo Original Alopurinol Versus Trimetazidina para o Tratamento da Angina: Ensaio Clínico Randomizado 0000-0003-1194-8246 Viana Tainá Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 Melo Rodrigo Morel Vieira de Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Azevedo Diogo Freitas Cardoso Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 0000-0002-7722-9087 Figueiredo Clara Salles Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Santana Gustavo Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 0000-0002-3700-4924 Damasceno Luanna Mota Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 2 0009-0005-4076-7796 Latado Luisa Obtenção de dados 2 Tambuque Ludmila Obtenção de dados 2 Barreto Raissa Obtenção de dados 2 Passos Luiz Carlos Santana Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Universidade Federal da Bahia Salvador BA Brasil Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA – Brasil Ana Nery Hospital Salvador BA Brasil Ana Nery Hospital, Salvador, BA – Brasil Correspondência: Tainá Viana • Universidade Federal da Bahia – Departamento de Medicina – Rua Dom João VI, 800 Cond. Pátio Jardins, torre A, 1504. CEP 40290-901, Salvador, BA – Brasil E-mail: tainaviana@yahoo.com.br

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 26 08 2024 07 2024 121 8 e20230659 17 09 2023 01 04 2024 17 04 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Recentemente, foi demonstrado que o alopurinol, um inibidor da xantina oxidase, possui propriedades cardiovasculares e anti-isquêmicas e pode ser uma opção de agente antianginoso metabólico.

 Objetivo

O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito antianginoso do alopurinol como terceiro medicamento para pacientes com doença arterial coronariana (DAC) estável.

 Métodos

Trata-se de um ensaio clínico randomizado entre 2018 e 2020 incluindo pacientes com DAC que mantiveram angina apesar da otimização inicial com betabloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio. Os indivíduos foram randomizados 1:1 para 300 mg de alopurinol 2 vezes ao dia ou 35 mg de trimetazidina 2 vezes ao dia. O desfecho principal foi a diferença no domínio da frequência da angina do Questionário de Angina de Seattle (QAS-FA). Foram considerados estatisticamente significativos valores de probabilidade (p) < 0,05.

 Resultados

Foram incluídos 108 pacientes na fase de randomização, com 54 (50%) no grupo alopurinol e 54 (50%) no grupo trimetazidina. Seis (5,6%) indivíduos, 3 de cada grupo, foram perdidos no seguimento para o desfecho primário. Nos grupos de alopurinol e trimetazidina, as pontuações medianas do QAS-FA foram 50 (30,0 a 70,0) e 50 (21,3 a 78,3), respectivamente. Em ambos os grupos, a pontuação do QAS-FA melhorou, mas a mediana da diferença em relação à linha de base foi menor no grupo alopurinol (10 [0 a 30] versus 20 [10 a 40]; p < 0,001), assim como a média da diferença na pontuação total do QAS (12,8 ± 17,8 versus 21,2 ± 15,9; p = 0,014).

 Conclusão

Tanto o alopurinol quanto a trimetazidina melhoraram o controle dos sintomas de angina; no entanto, a trimetazidina apresentou um ganho maior em relação à linha de base. Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos – Número de Registro RBR-5kh98y

 Alopurinol Trimetazidina Isquemia Miocárdica Angina Pectoris

: Alopurinol Versus Trimetazidina para o Tratamento da Angina: Ensaio Clínico Randomizado Alopurinol e trimetazidina melhoraram o controle dos sintomas de angina; no entanto, a trimetazidina levou a ganhos maiores em relação à linha de base. BB: betabloqueador; BCC: bloqueador dos canais de cálcio; BID: 2 vezes ao dia; QAS: Questionário de Angina de Seattle.

Introdução

Com os avanços no tratamento de fatores de risco para a doença aterosclerótica, vários estudos têm demonstrado a eficácia dos tratamentos clínicos como a escolha inicial para doença arterial coronariana (DAC).1,2 As prioridades neste contexto são o controle dos fatores de risco e a melhora sintomática da angina.3

As diretrizes atuais recomendam o uso de betabloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio como medicamentos iniciais para o alívio dos sintomas de angina.3 Os agentes de segunda linha incluem trimetazidina, ivabradina e nitratos de ação prolongada. O alopurinol, um inibidor da xantina oxidase, demonstrou propriedades cardiovasculares e anti-isquêmicas.4-7 Em um estudo anterior, 300 mg de alopurinol 2 vezes ao dia aumentaram o tempo até a depressão do segmento ST e o tempo total no teste ergométrico.8

Entretanto, estudos que avaliaram o efeito do alopurinol na DAC utilizaram desfechos laboratoriais ou alterações em exames diagnósticos como desfecho primário.4-8 A prevalência de angina ou eventos cardiovasculares foi avaliada apenas como desfecho secundário; portanto, é necessário realizar estudos que avaliem, de maneira primária e sistemática, o efeito do medicamento na angina, que é o sintoma de maior impacto em pacientes com DAC estável.

O objetivo do estudo ATTRACT (Alopurinol versus Trimetazidina como Terceiro Medicamento para o Tratamento da Angina: Ensaio Clínico Randomizado) é comparar o alopurinol versus a trimetazidina como terceiro medicamento para controle da angina em pacientes com DAC e angina estável refratária às doses máximas toleradas de betabloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio

 Métodos

Trata-se de um ensaio clínico randomizado e unicêntrico que incluiu pacientes com sintomas de angina de um ambulatório especializado em DAC entre 2018 e 2020.

Pacientes

Foram convidados a participar pacientes maiores de 18 anos com DAC estável diagnosticada por meio de cateterismo cardíaco que revelasse pelo menos 1 artéria coronária epicárdica com estenose superior a 70%, atendidos no ambulatório de um hospital de referência. A angiografia coronária foi realizada no contexto de síndrome coronariana aguda (SCA) prévia ou no contexto de doença coronária estável com elevada probabilidade de DAC ou sintomas persistentes. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito.

Os pacientes receberam tratamento clínico otimizado com um betabloqueador na dose máxima tolerada e um antagonista dos canais de cálcio diidropiridínico.

Os critérios de exclusão foram SCA nos últimos 3 meses, revascularização miocárdica cirúrgica ou percutânea programada, obstrução de tronco de coronária esquerda > 50%, angina assintomática após otimização clínica inicial, disfunção hepatocelular, doença renal crônica com depuração de creatinina menor que 30 ml/min/1,73 m2, artrite gotosa que justificasse o uso do alopurinol e recusa em participar do estudo e/ou assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.

 Delineamento do estudo

Os pacientes foram submetidos a um período de 1 semana de run-in com o uso de um agente betabloqueador combinado com um antagonista dos canais de cálcio do tipo diidropiridínico em doses otimizadas. Os medicamentos foram acrescentados ou, quando o medicamento já estava em uso, as doses anteriormente utilizadas foram otimizadas até a dose máxima tolerada. Ao final desse período, os pacientes que permaneceram sintomáticos foram randomizados (1:1) eletronicamente usando software para randomização permutada em blocos para receber 1 dos seguintes medicamentos: trimetazidina (35 mg duas vezes ao dia) ou alopurinol (300 mg duas vezes ao dia). Durante o período do estudo, outros medicamentos não foram introduzidos e as doses não foram ajustadas.

Os pacientes não foram cegados quanto ao grupo de intervenção no qual foram alocados, mas o pesquisador responsável pela avaliação da angina e aplicação dos questionários estava cego quanto à intervenção.

 Avaliação da angina

Os pacientes foram avaliados 30 dias após o início da terapia designada. O desfecho primário avaliado foi a diferença na pontuação média do Questionário de Angina de Seattle (QAS) no domínio da frequência da angina (QAS-FA) 30 dias após o início do tratamento.

O questionário possui 19 itens que avaliam 5 domínios do estado de saúde relacionados à DAC, com pontuações que variam de 0 a 100; pontuações mais altas indicam menos sintomas e melhor estado de saúde.9,10

Os desfechos secundários avaliados foram a diferença na pontuação total obtida para os 5 domínios do QAS (QAS total) em 30 dias; número de episódios semanais de angina; quantidade de nitroglicerina sublingual de curta ação utilizada semanalmente; e qualidade de vida de acordo com a pontuação do Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36), no seguimento de 30 dias.

O questionário SF-36 é composto por 36 itens correspondentes a 8 domínios; pontuações mais altas indicam melhor percepção de saúde, função preservada e ausência de dor.

 Tamanho amostral

O tamanho amostral foi calculado a partir de um estudo anterior que incluiu pacientes com angina estável e utilizou a pontuação do QAS-FA como desfecho.10 Uma amostra de 108 pacientes (54 pacientes em cada braço de tratamento do estudo) foi calculada para observar uma diferença de 20% entre grupos no desfecho primário, estimando poder de estudo de 80% e erro alfa de 5%.

 Aspectos éticos

O presente estudo foi aprovado pelo comitê de ética da instituição onde foi realizado (CAAE: 93752618.9.0000.0045) e está registrado no Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos (Número de Registro RBR-5kh98y). Todos os procedimentos foram realizados de acordo com a Declaração de Helsinque.

 Análise estatística

O teste de Kolmogorov–Smirnov foi utilizado para verificar a distribuição normal das variáveis contínuas. As variáveis com distribuição normal são apresentadas como média e desvio padrão (DP), e os dados com distribuição assimétrica são apresentados como mediana e percentis 25 e 75. As variáveis categóricas são apresentadas como frequência e porcentagem. As comparações das variáveis categóricas foram realizadas por meio do teste do qui-quadrado. A comparação das pontuações dos domínios entre a linha de base e o seguimento foi realizada por meio do teste t pareado para variáveis com distribuição paramétrica e do teste de Wilcoxon para aquelas com distribuição não paramétrica. A comparação da diferença nos escores dos domínios entre os grupos de intervenção no seguimento foi realizada por meio do teste t de amostras independentes para variáveis com distribuição paramétrica e do teste de Mann–Whitney para aquelas com distribuição não paramétrica. Foram considerados estatisticamente significativos valores de probabilidade (p) < 0,05. Foi utilizado o Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 20.0 para análise dos dados.

 Resultados

Um total de 205 pacientes com DAC e angina foram avaliados para inclusão no estudo, 125 (61%) dos quais foram incluídos na fase inicial; os demais foram excluídos por já estarem em uso de 3 ou mais antianginosos, apresentarem SCA há menos de 3 meses, obstrução de tronco de coronária esquerda ≥ 50% ou indicação de uso de alopurinol por artrite gotosa (Figura 1). Após um período mínimo de 1 semana em uso de betabloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio em doses otimizadas, 17 (13,6%) indivíduos estavam livres de sintomas de angina. Os 108 pacientes restantes foram incluídos na fase de randomização, sendo 54 (50%) randomizados para o grupo alopurinol e 54 (50%) para o grupo trimetazidina. Seis (5,6%) indivíduos, 3 de cada grupo, foram perdidos no seguimento para o desfecho primário. Três (2,8%) pacientes descontinuaram o uso da medicação durante o seguimento, sendo 2 do grupo alopurinol e 1 do grupo trimetazidina. O motivo da descontinuação foram efeitos colaterais menores envolvendo o trato gastrointestinal.

– Fluxograma dos pacientes avaliados e incluídos no run-in, randomização e seguimento.

As características de linha de base dos pacientes são apresentadas na Tabela 1. A média de idade foi de 60,2 ± 8,6 anos; 60 (55,6%) participantes eram do sexo masculino; 100 (93,5%) participantes foram diagnosticados com hipertensão, 62 (57,9%) com diabetes mellitus, 54 (50,0%) com SCA no último ano e 40 (37,0%) participantes foram submetidos a revascularização miocárdica cirúrgica ou percutânea. Não houve diferença nas características basais entre os grupos.

– Características basais e apresentação clínica
Alopurinol N = 54 Trimetazidina N = 54 p
Sexo masculino, n (%) 32 (59,3%) 28 (51,9%) 0,562
Idade (anos), média ± DP 60,3 ±8,1 60,1 ±9,2 0,912
Comorbidades
Hipertensão arterial sistêmica, n (%) 50 (92,6%) 50 (92,6%) 0,999
Diabetes mellitus, n (%) 31 (57,4%) 31 (57,4%) 0,999
AVC, n (%) 5 (9,4%) 2 (3,7%) 0,270
SCA no último ano, n (%) 15 (27,8%) 16 (29,6%) 0,999
Revascularização miocárdica prévia, n (%) 17 (31,5%) 23 (42,6%) 0,411
FEVE, média ± DP 58,8 ±11,7 61,5 ±11,2 0,243
Apresentação clínica
Angina, CCS III/IV, n (%) 26 (48,1%) 21 (38,9%) 0,554
FC (bpm), média ± DP 72,2 ±10,6 72,4 ±12,2 0,908
PAS (mmHg), média ± DP 133,3 ±19,3 133,8 ±22,1 0,906
Isquemia na SPECT (%), média ± DP 8,5 ±10,9 6,5 ±7,4 0,413
Artéria coronária com obstrução ≥ 70%, média ± DP 2,1 ±0,7 2,2 ±0,8 0,575
Medicamentos
AAS, n (%) 54 (100%) 54 (100%) - -
Estatina, n (%) 53 (98,1%) 54 (100%) 0,999
IECA/BRA, n (%) 50 (96,6%) 51 (94,4%) 0,999

AAS: ácido acetilsalicílico; AVC: acidente vascular cerebral; BRA: bloqueador dos receptores da angiotensina; CCS: classificação da Canadian Cardiovascular Society; DP: desvio padrão; DRC: doença renal crônica; FC: frequência cardíaca; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; PAS: pressão arterial sistólica; SCA: síndrome coronariana aguda; SPECT: tomografia computadorizada por emissão de fóton único.

Angina grau III/IV da Canadian Cardiovascular Society estava presente em 47 (43,5%) participantes na avaliação inicial. A mediana da pontuação do QAS-FA foi 50 (20 a 70) e a média da pontuação do QAS total foi 42,4 ± 19,1. Nos grupos alopurinol e trimetazidina, as medianas da pontuação do QAS-FA foram 50 (30 a 70) e 50 (21,3 a 78,3), respectivamente, e as médias da pontuação do QAS total foram 43,5 ± 18,5 e 41,4 ± 20,0, respectivamente.

Em ambos os grupos, a pontuação para todos os domínios melhorou em relação à linha de base, exceto a satisfação com o tratamento no grupo alopurinol (Tabela 2).

– Efeito do alopurinol e da trimetazidina nas pontuações dos domínios do Questionário de Angina de Seattle (QAS), episódios semanais de angina
Alopurinol Trimetazidina
Linha de base Seguimento p Linha de base Seguimento p
Limitação física, mediana (25 a 75) 38,9 (27,1-53,5) 44,4 (30,6-78,4) <0,001* 38,9 (27,8-52,8) 55,5 (39,2-77,1) <0,001 *
Estabilidade da angina, mediana (25 a 75) 50,0 (25,0-75,0) 75,0 (50,0-100,0) 0,027 * 50,0 (6,25-75,0) 87,5 (75,0-100,0) <0,001 *
Frequência da angina, mediana (25 a 75) 50,0 (30,0-70,0) 65,0 (47,5-80) <0,001 * 50,0 (21,3-73,8) 80,0 60,0-90,0 <0,001 *
Satisfação com o tratamento, mediana (25 a 75) 87,5 (73,5-100,0) 93,8 (73,5-100,0) 0,602 * 87,5 (75,0-100,0) 93,8 (81,3-100,0) 0,018 *
Percepção da doença, mediana (25 a 75) 41,7 (25,0-60,4) 58,3 (33,3-75,0) 0,001 * 33,3 (25,0-64,6) 62,2 (33,3-89,6) <0,001 *
QAS total, média ± DP 43,7 ± 18,5 56,5 ± 22,3 <0,001 † 42,7 ± 19,7 63,9 ± 23,1 <0,001 †
Episódios de angina/semana, mediana (25 a 75) 5 (3-7) 4 (3-7) <0,001 3 (1-5,5) 2 (0,9-3) <0,001*

* Teste de Wilcoxon; † teste t de amostras dependentes. QAS: Questionário de Angina de Seattle.

A diferença mediana em relação à linha de base para a pontuação do QAS-FA foi menor no grupo alopurinol (10 [0 a 30] versus 20 [10 a 40]; p < 0,001), assim como a diferença média no escore QAS total (12,8 ± 17,8 versus 21,2 ± 15,9; p = 0,014). Também foi observada diferença no domínio de estabilidade (Figura 2). Tanto o alopurinol quanto a trimetazidina reduziram os episódios semanais de angina (Tabela 2).

– Diferença nos domínios do Questionário de Angina de Seattle (QAS) em relação à linha de base nos grupos alopurinol e trimetazidina.

Na avaliação da qualidade de vida do SF-36, o grupo alopurinol melhorou apenas no domínio de aspecto físico, e o grupo trimetazidina melhorou em todos os domínios, exceto vitalidade e estado geral de saúde (Tabela 3).

– Efeito do alopurinol e da trimetazidina nas pontuações dos domínios do SF-36
Alopurinol Trimetazidina
Linha de base Seguimento p * Linha de base Seguimento p *
Capacidade funcional, mediana 35 (15-55) 35 (25-59) 0,374 35 (20-50) 50 (35-75) 0,003
Aparência física, mediana 25 (0-25) 25 (25-75) 0,015 25 (0-25) 25 (0-75) 0,002
Aspectos emocionais, mediana 67 (33-100) 67 (33-100) 0,766 33 (0-100) 67 (33-100) 0,022
Vitalidade, mediana 55 (35-70) 50 (30-69) 0,880 45 (15-75) 55 (30-70) 0,163
Saúde mental, mediana 66 (37-84) 64 (37-84) 0,722 52 (48-76) 72 (48-84) 0,049
Aspectos sociais, mediana 75 (41-100) 75 (25-100) 0,837 63 (50-100) 88 (50-100) 0,019
Dor, mediana 35 (23-47) 55 (33-70) 0,074 33 (23-45) 55 (33-70) <0,001
Estado geral de saúde, mediana 47 (31-62) 52 (41-72) 0,163 45 (32-67) 52 (30-77) 0,305

* Teste de Wilcoxon.

Não houve efeitos colaterais graves em nenhum dos pacientes incluídos. Sete (6,5%) indivíduos apresentaram náuseas, vômitos ou distensão abdominal, 4 com alopurinol e 3 com trimetazidina. Desses participantes, 3 descontinuaram o uso da medicação por causa dos sintomas: 2 no grupo alopurinol e 1 no grupo trimetazidina. Todos os pacientes apresentaram resolução dos sintomas ao longo do seguimento.

 Discussão

No estudo ATTRACT, o alopurinol e a trimetazidina melhoraram os sintomas de angina, avaliados pela pontuação QAS; no entanto, a trimetazidina apresentou um ganho maior em relação à linha de base. A diferença ocorreu devido a melhorias mais significativas nos domínios de frequência e estabilidade.

Este é um dos poucos ensaios clínicos que comparou 2 antianginosos com mecanismos metabólicos e que avaliou o efeito do alopurinol na angina.11,12 Ambos são medicamentos amplamente utilizados com perfis de segurança satisfatórios; notavelmente, o alopurinol é uma terapia de baixo custo que tem mostrado resultados promissores em um estudo anterior.

Vários ensaios clínicos demonstraram que não há superioridade entre tratamentos intervencionistas e tratamento cirúrgico ou percutâneo em pacientes com DAC estável em relação a desfechos cardiovasculares maiores (morte e infarto agudo do miocárdio).1,2,13 No entanto, faltam ensaios clínicos que avaliem a eficácia de agentes antianginosos.11

Em um cenário de aumento da expectativa de vida de indivíduos com DAC e de ainda maior relevância da terapia clínica, é de extrema importância a realização de estudos como este, que visem melhorar o tratamento clínico para o controle dos sintomas anginosos e aumentar a qualidade de vida.

Durante a fase de run-in, a maioria dos indivíduos já estava em uso de betabloqueadores e/ou bloqueadores dos canais de cálcio, embora em doses não otimizadas. Mesmo após a otimização do tratamento, apenas 15% dos indivíduos permaneceram livres de angina. Esses dados reforçam a dificuldade em controlar esse sintoma na DAC e a necessidade de estudos que avaliem combinações de diferentes classes de medicamentos antianginosos.

Em nosso estudo, o tratamento com alopurinol resultou em melhora de 10 pontos na pontuação do QAS-FA, e o tratamento com trimetazidina levou a uma melhora de 20 pontos. Estudos anteriores relataram melhorias de 17 pontos com ranolazina,14 12 pontos com atenolol,15 14 pontos com carvedilol,15 12 pontos com angioplastia em pacientes com obstrução crônica16 e 11 pontos com angioplastia no estudo ORBITA.17

A trimetazidina deve continuar a ser um agente antianginoso metabólico de primeira linha, dada sua superioridade na redução dos sintomas anginosos. Porém, com resultados satisfatórios, o alopurinol é uma opção econômica para o controle da angina, principalmente em países em desenvolvimento, pois seu custo proporcional a cada ponto de redução na pontuação do QAS-FA é inferior ao da trimetazidina. No contexto atual, a relação custo-eficácia das intervenções de saúde deve ser cada vez mais valorizada.

Os indivíduos do grupo alopurinol não apresentaram diferença na qualidade de vida após o tratamento de acordo com o escore SF-36, apesar de apresentarem melhora no domínio de qualidade de vida do QAS. O SF-36, por ser um instrumento amplo, não é específico para avaliação de pacientes com DAC; o QAS é mais específico para esta doença.18,19 Assim, é possível que as melhorias na qualidade de vida após o uso de alopurinol tenham sido mais aparentes com base em uma escala relacionada à doença específica e que o uso de trimetazidina tenha levado a melhorias de um aspecto mais amplo da saúde em geral.

Limitações do estudo

Os fatores limitantes do presente estudo foram a ausência de um grupo placebo e o não cegamento dos indivíduos randomizados quanto à intervenção. Na ausência de um grupo placebo, as melhorias atribuídas ao uso de alopurinol podem ser explicadas como um possível efeito placebo. Entretanto, em estudos anteriores que avaliaram os escores do QAS-FA em grupos placebo randomizados, houve um aumento de aproximadamente 1,6 a 7,7 pontos.17,20 Assim, a magnitude do efeito encontrada para o grupo alopurinol não é consistente com o efeito placebo. Embora os pacientes não estivessem cegos, os pesquisadores que avaliaram os pacientes e aplicaram o questionário ficaram cegos quanto à intervenção, reduzindo a possibilidade de viés.

 Conclusões

Tanto o alopurinol quanto a trimetazidina melhoraram o controle dos sintomas de angina; no entanto, a trimetazidina levou a ganhos maiores em relação à linha de base. Portanto, ambos são opções terapêuticas como antianginosos, e a trimetazidina deve continuar sendo a opção de primeira linha entre os medicamentos metabólicos.

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Tainá Viana pela Universidade Federal da Bahia.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Ana Nery sob o número de protocolo 3.447.725 / CAAE 93752618.9.0000.0045. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20230659i Original Article Allopurinol versus Trimetazidine for the Treatment of Angina: A Randomized Clinical Trial 0000-0003-1194-8246 Viana Tainá Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 Melo Rodrigo Morel Vieira de Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 1 Azevedo Diogo Freitas Cardoso Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 2 0000-0002-7722-9087 Figueiredo Clara Salles Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 1 Santana Gustavo Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 0000-0002-3700-4924 Damasceno Luanna Mota Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 2 0009-0005-4076-7796 Latado Luisa Acquisition of data 2 Tambuque Ludmila Acquisition of data 2 Barreto Raissa Acquisition of data 2 Passos Luiz Carlos Santana Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 2 Brazil Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA – Brazil Brazil Ana Nery Hospital, Salvador, BA – Brazil Mailing Address: Tainá Viana • Universidade Federal da Bahia – Departamento de Medicina – Rua Dom João VI, 800 Cond. Pátio Jardins, torre A, 1504. Postal Code 40290-901, Salvador, BA – Brazil E-mail: tainaviana@yahoo.com.br

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract Background

Recently, it was demonstrated that allopurinol, a xanthine oxidase inhibitor, has cardiovascular and anti-ischaemic properties and may be a metabolic antianginal agent option.Objective: The objective of this study was to evaluate the antianginal effect of allopurinol as a third drug for patients with stable coronary artery disease (CAD).

 Methods

This was a randomized clinical trial between 2018 and 2020 including patients with CAD who maintained angina despite initial optimization with beta-blockers and calcium channel blockers. The individuals were randomized 1:1 to 300 mg of allopurinol twice daily or 35 mg of trimetazidine twice daily. The main outcome was the difference in the angina frequency domain of the Seattle Angina Questionnaire (SAQ-AF). A probability (p) value < 0.05 was considered statistically significant.

 Results

A hundred and eight patients were included in the randomization phase, with 54 (50%) in the allopurinol group and 54 (50%) in the trimetazidine group. Six (5.6%) individuals, 3 from each group, were lost to follow-up for the primary outcome. In the allopurinol and trimetazidine groups, the median SAQ-AF scores were 50 (30.0 to 70.0) and 50 (21.3 to 78.3), respectively. In both groups, the SAQ-AF score improved, but the median of the difference compared to baseline was lower in the allopurinol group (10 [0 to 30] versus 20 [10 to 40]; p < 0.001), as was the mean of the difference in the total SAQ score (12.8 ± 17.8 versus 21.2 ± 15.9; p = 0.014).

 Conclusion

Both allopurinol and trimetazidine improved the control of angina symptoms; however, trimetazidine presented a greater gain compared to baseline. Brazilian Registry of Clinical Trials - Registration Number RBR-5kh98y

 Alopurinol Trimetazidine Doença Myocardial Ischemia Angina Pectoris

: Allopurinol versus Trimetazidine for the Treatment of Angina: A Randomized Clinical Trial Allopurinol and trimetazidine improved the control of angina symptoms; however, trimetazadine led to greater gains compared to baseline. BB: beta-blocker; BID: twice daily; CCB: calcium channel blocker; SAQ: Seattle Angina Questionnaire.

Introduction

With advancements in the treatment of risk factors for atherosclerotic disease, several studies have demonstrated the effectiveness of clinical treatments as the initial choice for coronary artery disease (CAD).1,2 The priorities in this context are the control of risk factors and symptomatic improvements in angina.3

Current guidelines recommend the use of beta-blockers and calcium channel blockers as the initial drugs for relieving angina symptoms.3 Second-line agents include trimetazidine, ivabradine, and long-acting nitrates. Allopurinol, a xanthine oxidase inhibitor, has demonstrated cardiovascular and anti-ischaemic properties.4-7 In a previous study, 300 mg of allopurinol twice daily increased the time to ST-segment depression and the total time in an exercise stress test.8

However, studies that evaluated the effect of allopurinol on CAD used laboratory outcomes or changes in diagnostic tests as the primary outcome.4-8 The prevalence of angina or cardiovascular events was evaluated only as secondary outcomes; therefore, it is necessary to conduct studies that evaluate, in a primary and systematic manner, the medication’s effect on angina, the symptom with the greatest impact on patients with stable CAD.

The objective of the ATTRACT study (Allopurinol versus Trimetazidine as a Third Drug for the Treatment of Angina: a Randomized Clinical Trial) is to compare allopurinol versus trimetazidine as a third drug to control angina in patients with CAD and stable angina refractory to the maximum tolerated doses of beta-blockers and calcium channel blockers.

 Methods

This was a randomized, single-centre clinical trial that included patients with symptoms of angina from a specialized CAD outpatient clinic between 2018 and 2020.

Patients

Patients older than 18 years of age with stable CAD diagnosed through cardiac catheterization that revealed at least 1 epicardial coronary artery with stenosis greater than 70% treated at the outpatient clinical of a referral hospital were asked to participate. Coronary angiography was performed in the context of previous acute coronary syndrome (ACS) or in the context of stable coronary disease with a high probability of CAD or persistent symptoms. All patients gave written informed consent.

Patients received clinical treatment optimized with a beta-blocking agent at the maximum tolerated dose and a dihydropyridine calcium channel antagonist.

The exclusion criteria were ACS in the last 3 months, scheduled surgical or percutaneous myocardial revascularization, obstruction in the left main coronary artery > 50%, asymptomatic angina after initial clinical optimization, hepatocellular dysfunction, chronic kidney disease with creatinine clearance less than 30 ml/min/1.73 m2, gouty arthritis that warranted the use of allopurinol, and refusal to participate in the study and/or sign the informed consent form.

 Trial procedures

The patients underwent a minimum of 1-week run-in period with a beta-blocking agent combined with a dihydropyridine-type calcium channel antagonist at optimized doses. The drugs were added or, when the medication was already used, the previously used doses were optimized until the maximum tolerated dose. At the end of this period, patients who remained symptomatic were randomized (1:1) electronically using software for block-permuted randomization to receive 1 of the following medications: trimetazidine (35 mg twice daily) or allopurinol (300 mg twice daily). During the study period, other medications were not introduced, and doses were not adjusted.

The patients were not blinded to the intervention group they were allocated to, but the researcher responsible for assessing angina and applying the questionnaires was blinded to the intervention.

 Evaluation of angina

The patients were evaluated 30 days after the beginning of the designated therapy. The primary outcome evaluated was the difference in the mean score on the Seattle Angina Questionnaire (SAQ) in the angina frequency domain (SAQ-AF) 30 days after the beginning of treatment.

The questionnaire has 19 items that measure 5 health status domains related to CAD, with scores ranging from 0 to 100; higher scores indicate fewer symptoms and a better health status.9,10

The secondary outcomes evaluated were the difference in the total score obtained for the 5 SAQ domains (total SAQ) at 30 days; number of weekly episodes of angina; amount of short-acting sublingual nitroglycerin used weekly; and quality of life according to Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) score, at the 30-day follow-up.

The SF-36 questionnaire consists of 36 items corresponding to 8 domains; higher scores indicate better perception of health, preserved function, and absence of pain.

 Sample size

The sample size was calculated from a previous study that included patients with stable angina and used the SAQ-AF score as an outcome.10 A sample of 108 patients (54 patients in each treatment arm of the study) was calculated to observe a difference of 20% between groups in the primary outcome, estimating a study power of 80% and alpha error of 5%.

 Ethical aspects

This study was approved by the ethics committee of the institution where it was conducted (CAAE: 93752618.9.0000.0045), and it is registered in the Brazilian Registry of Clinical Trials (Registration Number RBR-5kh98y). All procedures were performed in accordance with the Declaration of Helsinki.

 Statistical analysis

The Kolmogorov–Smirnov test was used to verify the normal distribution of continuous variables. Variables with a normal distribution are reported as means and standard deviations (SD), and data with a nonsymmetric distribution are reported as medians and 25th and 75th percentiles. Categorical variables are reported as frequencies and percentages. Comparisons of categorical variables were performed using the chi-square test. The comparison of domain scores between baseline and follow-up was performed using the paired t test for variables with a parametric distribution and the Wilcoxon test for those with a nonparametric distribution. The comparison of the difference in domain scores between the intervention groups at follow-up was performed using the t test of independent samples for variables with a parametric distribution and the Mann–Whitney test for those with a nonparametric distribution. A probability (p) value < 0.05 was considered statistically significant. The Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version 20.0 was used for data analysis.

 Results

A total of 205 patients with CAD and angina were evaluated for inclusion in the study, 125 (61%) of whom were included in the run-in phase; the others were excluded because they were already using 3 or more antianginal drugs, presented ACS in less than 3 months, left main coronary obstruction ≥ 50%, or indications for the use of allopurinol due to gouty arthritis (Figure 1). After a minimum period of 1 week using beta-blockers and calcium channel blockers at optimized doses, 17 (13.6%) individuals were free of angina symptoms. The remaining 108 patients were included in the randomization phase, with 54 (50%) randomized to the allopurinol group and 54 (50%) to the trimetazidine group. Six (5.6%) individuals, 3 from each group, were lost to follow-up for the primary outcome. Three (2.8%) patients discontinued the use of the medication during follow-up, 2 from the allopurinol group and 1 from the trimetazidine group. The reason for discontinuation was minor side effects involving the gastrointestinal tract.

– Flowchart of the patients evaluated and included in the run-in, randomization, and follow-up.

The baseline characteristics of the patients are provided in Table 1. The mean age was 60.2 ± 8.6 years; 60 (55.6%) participants were male; 100 (93.5%) participants were diagnosed with hypertension, 62 (57.9%) with diabetes mellitus, 54 (50.0%) with ACS in the past year, and 40 (37.0%) participants underwent surgical or percutaneous myocardial revascularization. There was no difference in baseline characteristics between the groups.

– Baseline characteristics and clinical presentation
Allopurinol N = 54 Trimetazidine N = 54 p
Male, n (%) 32 (59.3%) 28 (51.9%) 0.562
Age (years), mean ± SD 60.3 ±8.1 60.1 ±9.2 0.912
Comorbidities
Systemic arterial hypertension, n (%) 50 (92.6%) 50 (92.6%) 0.999
Diabetes mellitus, n (%) 31 (57.4%) 31 (57.4%) 0.999
Stroke, n (%) 5 (9.4%) 2 (3.7%) 0.270
ACS in the last year, n (%) 15 (27.8%) 16 (29.6%) 0.999
Previous myocardial revascularization, n (%) 17 (31.5%) 23 (42.6%) 0.411
LVEF, mean ± SD 58.8 ±11.7 61.5 ±11.2 0.243
Clinical presentation
Angina, CCS III/IV, n (%) 26 (48.1%) 21 (38.9%) 0.554
HR (bpm), mean ± SD 72.2 ±10.6 72.4 ±12.2 0.908
SBP (mmHg), mean ± SD 133.3 ±19.3 133.8 ±22.1 0.906
Ischemia in SPECT (%), mean ± SD 8.5 ±10.9 6.5 ±7.4 0.413
Coronary artery with obstruction ≥ 70%, mean ±SD 2.1 ±0.7 2.2 ±0.8 0.575
Medications
ASA, n (%) 54 (100%) 54 (100%) - -
Statin, n (%) 53 (98.1%) 54 (100%) 0.999
ACEI/ARB, n (%) 50 (96.6%) 51 (94.4%) 0.999

ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ACS: acute coronary syndrome; ARB: angiotensin receptor blocker; ASA: acetylsalicylic acid; CCS: Canadian Cardiovascular Society grading; CKD: chronic kidney disease; HR: heart rate; LVEF: left ventricular ejection fraction; SBP: systolic blood pressure; SD: standard deviation; SPECT: single-photon emission computed tomography.

Canadian Cardiovascular Society angina grade III/IV of was present in 47 (43.5%) participants at the initial evaluation; the median SAQ-AF score was 50 (20 to 70), and the mean total SAQ score was 42.4 ± 19.1. In the allopurinol and trimetazidine groups, the median SAQ-AF scores were 50 (30 to 70) and 50 (21.3 to 78.3), respectively, and the mean total SAQ scores were 43.5 ± 18.5 and 41.4 ± 20.0, respectively.

In both groups, score for all domains improved compared with baseline, except satisfaction with treatment in the allopurinol group (Table 2).

– Effect of allopurinol and trimetazidine on Seattle Angina Questionnaire (SAQ) domain scores, weekly episodes of angina
Allopurinol Trimetazidine
Baseline Follow-up p Baseline Follow-up p
Physical limitation, median (25th - 75th) 38.9 (27.1-53.5) 44.4 (30.6-78.4) <0.001* 38.9 (27.8-52.8) 55.5 (39.2-77.1) <0.001 *
Stability of angina, median (25th - 75th) 50.0 (25.0-75.0) 75.0 (50.0-100.0) 0.027 * 50.0 (6.25-75.0) 87.5 (75.0-100.0) <0.001 *
Frequency of angina, median (25th - 75th) 50.0 (30.0-70.0) 65.0 (47.5-80) <0.001 * 50.0 (21.3-73.8) 80.0 60.0-90.0 <0.001 *
Satisfaction with treatment, median (25th - 75th) 87.5 (73.5-100.0) 93.8 (73.5-100.0) 0.602 * 87.5 (75.0-100.0) 93.8 (81.3-100.0) 0.018 *
Perception of disease, median (25th - 75th) 41.7 (25.0-60.4) 58.3 (33.3-75.0) 0.001 * 33.3 (25.0-64.6) 62.2 (33.3-89.6) <0.001 *
SAQ-total, mean ± SD 43.7 ± 18.5 56.5 ± 22.3 <0.001 † 42.7 ± 19.7 63.9 ± 23.1 <0.001 †
Angina episodes/week, median (25th - 75th) 5 (3-7) 4 (3-7) <0.001 3 (1-5.5) 2 (0.9-3) <0.001*

* Wilcoxon test; † t test of dependent samples. SAQ: Seattle Angina Questionnaire.

The median difference from baseline for the SAQ-AF score was lower in the allopurinol group (10 [0 to 30] versus 20 [10 to 40]; p < 0.001), as was the mean difference in the total SAQ score (12.8 ± 17.8 versus 21.2 ± 15.9; p = 0.014). A difference was also observed in the stability domain (Figure 2). Both allopurinol and trimetazidine reduced the weekly episodes of angina (Table 2).

– Difference in Seattle Angina Questionnaire (SAQ) domains compared to baseline in the allopurinol and trimetazidine groups.

In the SF-36 quality of life assessment, the allopurinol group improved only in the physical aspect domain, and the trimetazidine group improved in all domains, except vitality and general health status (Table 3).

– Effect of allopurinol and trimetazidine on SF-36 domain scores
Allopurinol Trimetazidine
Baseline Follow-up p * Baseline Follow-up p *
Functional capacity, median 35 (15-55) 35 (25-59) 0.374 35 (20-50) 50 (35-75) 0.003
Physical appearance, median 25 (0-25) 25 (25-75) 0.015 25 (0-25) 25 (0-75) 0.002
Emotional aspects, median 67 (33-100) 67 (33-100) 0.766 33 (0-100) 67 (33-100) 0.022
Vitality, median 55 (35-70) 50 (30-69) 0.880 45 (15-75) 55 (30-70) 0.163
Mental health, median 66 (37-84) 64 (37-84) 0.722 52 (48-76) 72 (48-84) 0.049
Social aspects, median 75 (41-100) 75 (25-100) 0.837 63 (50-100) 88 (50-100) 0.019
Pain, median 35 (23-47) 55 (33-70) 0.074 33 (23-45) 55 (33-70) <0.001
General health status, median 47 (31-62) 52 (41-72) 0.163 45 (32-67) 52 (30-77) 0.305

* Wilcoxon test.

There were no serious side effects in any of the included patients. Seven (6.5%) individuals had nausea, vomiting or bloating, 4 with allopurinol and 3 with trimetazidine; of these participants, 3 discontinued the use of the medication because of the symptoms: 2 in the allopurinol group and 1 in the trimetazidine group. All patients exhibited resolution of symptoms throughout follow-up.

 Discussion

In the ATTRACT study, allopurinol and trimetazidine imroved angina symptoms, as assessed by the SAQ score; however, trimetazidine presented greater gains compared to baseline. The difference was due to more significant improvements in the frequency and stability domains.

This is one of the few clinical trials that has compared 2 antianginals with metabolic mechanisms and that has evaluated the effect of allopurinol on angina.11,12 Both are widely used medications with satisfactory safety profiles; notably, allopurinol is a low-cost therapy that has shown promising results in a previous study.

Several clinical trials have shown that there is no superiority between interventional treatments and surgical or percutaneous treatment in patients with stable CAD for major cardiovascular outcomes (death and acute myocardial infarction).1,2,13 However, there is a lack of clinical trials that have evaluated the efficacy of antianginal agents.11

In a scenario of increased life expectancy of individuals with CAD and even greater relevance of clinical therapy, it is extremely important to conduct studies, such as this one, that aim to improve clinical treatment for the control of anginal symptoms and increase quality of life.

In the run-in phase, most individuals were already using beta-blockers and/or calcium channel blockers, albeit in non-optimized doses. Even after optimizing treatment, only 15% of individuals remained angina-free. These data reinforce the difficulty of controlling this symptom in CAD and the need for studies evaluating combinations of different classes of anti-anginal drugs.

In our study, treatment with allopurinol resulted in a 10-point improvement in the SAQ-AF score, and treatment with trimetazidine led to a 20-point improvement. Previous studies reported improvements of 17 points with ranolazine,14 12 points with atenolol,15 14 points with carvedilol,15 12 points with angioplasty in chronic obstruction,16 and 11 points with angioplasty in the ORBITA study.17

Trimetazidine should remain a first-line metabolic antianginal agent, given its superiority in reducing anginal symptoms. However, with satisfactory results, allopurinol is an inexpensive option for the control of angina, especially in developing countries, because its cost proportional to each point of reduction in the SAQ-AF score is lower than that of trimetazidine. In the current context, the cost-effectiveness of health interventions should be increasingly valued.

Individuals in the allopurinol group showed no difference in quality of life after treatment according to the SF-36 score, despite showing improvements in the SAQ quality of life domain. The SF-36, as a broad instrument, is not specific for the evaluation of patients with CAD; the SAQ is more specific for this disease.18,19 Thus, it is possible that the improvements in quality of life after the use of allopurinol were more apparent based on a scale related to the specific disease and that the use of trimetazidine led to improvements from a broader aspect of health in general.

Study limitations

The limiting factors of the present study were the lack of a placebo group and nonblinding to the intervention for randomized individuals. In the absence of a placebo group, the improvements attributed to the use of allopurinol can be explained as a possible placebo effect. However, in previous studies that evaluated SAQ-AF scores in randomized placebo groups, there was an increase of approximately 1.6 to 7.7 points.17,20 Thus, the magnitude of the effect found for the allopurinol group is not consistent with the placebo effect. Even though the patients were not blinded, the researchers who evaluated the patients and applied the questionnaire were blinded to the intervention, reducing the possibility of bias.

 Conclusions

Both allopurinol and trimetazidine improved the control of angina symptoms; however, trimetazidine led to greater gains compared to baseline. Therefore, both are therapeutic options as antianginal drugs, and trimetazidine should remain the first-line option among metabolic drugs.

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Tainá Viana, from Universidade Federal da Bahia.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Ana Nery under the protocol number 3.447.725 / CAAE 93752618.9.0000.0045. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.