A inusitada associação entre cardiomiopatia hipertrófica e pré-excitação ventricular em indivíduos ao final da adolescência e início da idade adulta aventou a hipótese da ocorrência de alguma outra anormalidade de cunho genético. A confirmação de que alterações no lócus 7q3 se associavam a mutações no gene PRKAG2 elucidaram o substrato da decorrente síndrome autossômica dominante de caráter familiar.^1,2

A subunidade γ2 do gene PRKAG2 desempenha papel regulatório na síntese da proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina (AMPK). A disfunção dessa proteína resulta em acúmulo de glicogênio nos miócitos cardíacos, levando à hipertrofia ventricular esquerda.³

A despeito da manifestação fenotípica similar, a síndrome do PRKAG2 difere da cardiomiopatia hipertrófica em vários níveis.⁴ Sendo doença de depósito do glicogênio, seu padrão histológico não guarda relação com o desarranjo miofibrilar observado nas cardiomiopatias sarcoméricas.⁵ Podemos observar aumento do diâmetro dos cardiomiócitos e pronunciada vacualização. A microscopia eletrônica demonstra grande quantidade de depósito de grânulos de glicogênio no citoplasma, principalmente na região perinuclear. Rara, ela tende à piora progressiva com a idade, com deterioração do sistema de condução motivando implante de marca-passo tipicamente entre a terceira e a quinta décadas de vida.⁶

A prevalência desta síndrome não está totalmente determinada, pois muitos casos não são adequadamente diagnosticados, sendo rotulados como cardiomiopatia hipertrófica familial. Estima-se que 2% a 5% dos casos de cardiopatia hipertrófica são decorrentes da mutação do gene PRKAG2.

Embora a ocorrência de sintomas tipicamente se inicie na segunda e terceira décadas, foram descritos casos de início já no período neonatal, com rápida e catastrófica deterioração da função cardíaca.⁷ Seu diverso espectro de apresentação, que pode incluir síncope, dor torácica, insuficiência cardíaca, mialgia e epilepsia, dificulta o diagnóstico diferencial com outras doenças de depósito com repercussão cardíaca. Morte súbita cardíaca pode ser a primeira manifestação.

O fato de não possuir abordagem terapêutica específica, as dificuldades no diagnóstico diferencial e a importante morbimortalidade ocasionada em pacientes jovens motivam a busca por estratégias de detecção precoce da síndrome do PRKAG2. Estudos recentes consolidaram a importância da ecocardiografia como estratégia válida, de caráter não invasivo e amplamente disponível. Sob tal prisma, o uso de técnicas avançadas, como índices de deformação miocárdica (strain/strain rate) pela técnica do speckle tracking (STE) e ecocardiografia tridimensional (3D), mostraram-se úteis na avaliação da estrutura e função cardíaca nesse grupo de pacientes.⁸

A busca por marcadores ecocardiográficos que permitem elaborar estratégias que se antecipem às manifestações clínicas da síndrome do PRKAG2, somada à escassez de estudos que correlacionem parâmetros ecocardiográficos em pacientes na infância, motivou a realização do presente estudo.

Nenhuma criança apresentou sintomas ou queixas cardiológicas. Em um paciente foi detectado sopro sistólico em foco aórtico de grau I, com bulhas normofonéticas. O eletrocardiograma basal demonstrou ritmo sinusal em todos os pacientes. Nenhum deles apresentou síndrome de pré-excitação. Uma das crianças do grupo caso apresentou intervalo Pr curto e outra bloqueio de ramo direito grau II no eletrocardiograma basal.

A Tabela 1 apresenta as características demográficas e clínicas dos grupos caso e controle estudados. Os grupos são homogêneos quanto ao sexo, idade, peso, altura, superfície corpórea e frequência cardíaca medida durante o exame 3D.

Na avaliação dos parâmetros ecocardiográficos convencionais foi observada diferença significativa para diâmetro anteroposterior do átrio esquerdo, espessura diastólica do septo interventricular e da parede posterior do VE, massa miocárdica do VE indexada pela superfície corpórea, relação volume diastólico final dividido pela massa total (VDF/M) e espessura relativa da parede do VE (ERP) (Figura 1). Para todas essas medidas, a mediana foi maior nos casos, exceto para VDF/M que mostrou maior mediana para o grupo controle (Tabela 2).

Quanto aos parâmetros ecocardiográficos ao exame 3D não foi observada diferença estatisticamente significativa (Figura Central). Os dados estão enumerados na Tabela 3.

Em relação aos índices de deformação miocárdica obtidos pela técnica de STE, tanto na modalidade 2D quanto na 3D, também não foi detectada alteração estatisticamente significativa (Tabela 4, Figura 2).

Desde a descrição por Gollob et al., em 2001,¹ do gene PRKAG2 como o causador da associação sindrômica entre hipertrofia ventricular esquerda, pré-excitação, progressiva deterioração do sistema de condução e morte súbita, os relatos acumulados nas últimas duas décadas permitiram reconhecer o amplo escopo de manifestações clínicas que podem se associar à síndrome do PRKAG2, tão diversas como mialgias, convulsões, síncope, bloqueio atrioventricular progressivo e insuficiência cardíaca.^6,7,11

Não obstante, a evolução para falência cardíaca franca em primeiros anos de vida representa exceção.⁷ Na maioria dos casos descritos, observa-se evolução assintomática ou com sintomatologia discreta e inespecífica até o final da adolescência e início da idade adulta.⁶

A síndrome do PRKAG2 decorre da mutação autossômica dominante, de caráter familiar. Leva à desregulação da AMPK, com consequente desregulação metabólica que leva ao progressivo acúmulo de glicogênio. Sua ocorrência é rara, e seu correto diagnóstico requer estudo genético e extensa avaliação cardiológica.^11,12

O aspecto eletrocardiográfico nessa doença apresenta intervalo Pr curto na maioria dos casos, bloqueio de ramo direito, bloqueios atrioventriculares ou sinoatriais. Alta voltagem nos complexos QRS com anormalidades de repolarização ventricular pode ser observada mesmo na ausência de hipertrofia do VE ao ecocardiograma.¹³

A caracterização das alterações ecocardiográficas expressas no curso da doença no adulto tem sido pesquisada.^12,13 Para além do uso da ecocardiografia convencional, o auxílio da modalidade 3D e da avaliação da deformação miocárdica permitiram melhor interpretação das alterações progressivas de morfologia e função cardíaca que se associam ao curso da doença.^8,14,15 No entanto, o foco da maioria dos estudos que se utilizam da ecocardiografia tem sido em pacientes adultos, com manifestações da doença já evidentes.

Tendo em perspectiva o caráter autossômico dominante da mutação do PRKAG2, o caráter cumulativo e progressivo decorrente da disfunção da AMPK e o curso natural da doença, é razoável supor que as alterações ecocardiográficas decorrentes do acúmulo de glicogênio se iniciem já na infância, gerando indicadores cada vez mais evidentes do curso evolutivo dessa entidade.

O presente estudo procura comparar os estudos ecocardiográficos de filhos de pacientes com diagnóstico com PRKAG2, com idade de 9 meses a 12 anos, pareados com indivíduos hígidos de grupo controle. Tomou-se o cuidado de que os participantes de pesquisa fossem pareados com indivíduos do mesmo sexo. Tendo em vista a relativa escassez de padronização das referências nas medidas ecocardiográficas em crianças, especialmente quando se considera as medidas obtidas em técnicas avançadas, tal pareamento teve por objetivo minorar as diferenças que não decorressem de manifestações cardíacas de mutação do PRKAG2. O tamanho exíguo da amostra se deve à raridade da doença.

À ecocardiografia convencional, as medidas do átrio esquerdo, septo interventricular, parede posterior do VE, massa indexada e ERP foram maiores do que as encontradas no grupo controle, mostrando significância estatística (p < 0,05).

Os achados acima descritos corroboram a esperada tendência de que nesta doença – caracterizada pelo acúmulo progressivo de glicogênio nos cardiomiócitos – alterações relacionadas à progressão para um padrão de hipertrofia ventricular já se encontrem muitos anos antes da manifestação clínica da doença.¹⁶ Ademais, o papel do ecocardiograma – ferramenta não invasiva e de ampla disponibilidade – no acompanhamento desses pacientes pode se mostrar viável no intuito de antecipar-se às manifestações clínicas nos filhos de acometidos por PRKAG2.

Embora a ecocardiografia 3D e a avaliação dos índices de deformação cardíaca já se tenham demonstrado como relevantes instrumentos de complementação à análise por ecocardiograma convencional, em nosso estudo não detectamos alterações significativas em relação ao grupo controle. Uma explicação possível seria de que o modo-M orientado pelo exame 2D apresenta uma maior resolução temporal, além de ser uma modalidade efetiva em registrar múltiplos ciclos cardíacos.¹⁷

O tamanho pequeno da amostra, o caráter transversal do estudo, a raridade da doença e a heterogeneidade dos fenótipos relacionados à síndrome do PRKAG2, assim como poucos estudos de valores de referência para crianças das novas tecnologias ecocardiográficas, constituem limitações do estudo.

Crianças portadoras de variantes patogênicas em PRKAG2 e filhos de pais com essa mesma doença já apresentam tendência ao aumento da espessura das paredes do VE em relação ao grupo controle. O acompanhamento ecocardiográfico, desde a infância, dos filhos de pais acometidos pela síndrome do PRKAG2 pode ser útil na antecipação de manifestações da doença, permitindo melhor planejamento do acompanhamento terapêutico e prognóstico. São necessários maiores estudos, de caráter longitudinal e focados em crianças, para a melhor compreensão da evolução da doença e identificação de achados ecocardiográficos úteis para o acompanhamento desse grupo especial de pacientes.