A esteroidogênese ovariana inicia-se na puberdade, quando os hormônios atuam nos caracteres sexuais secundários e na regulação da gestação. Os hormônios sexuais (estrogênios, androgênios e progesterona), através de seus receptores presentes em quase todo o organismo feminino, exercem ações e funções específicas.

A síndrome do climatério é o conjunto de sintomas e sinais resultantes da interação entre fatores socioculturais, psicológicos e endócrinos. Seu diagnóstico em mulheres acima de 45 anos, na presença de queixas sugestivas de hipoestrogenismo, não requer confirmação por outros exames complementares.

A deficiência do estradiol na menopausa contribui para a disfunção endotelial pela perda de suas funções vasculares, tais como aumento da síntese de óxido nítrico, ação antioxidante e propriedades anti-inflamatórias.

Na transição menopáusica, iniciam-se alterações no perfil lipídico, como aumento no colesterol total, LDL colesterol e triglicerídeos.

O hipoestrogenismo leva a alteração no armazenamento e na distribuição de gordura corporal feminina, com aumento da adiposidade central (forma androide) e do risco cardiovascular.

A redução da função protetora do HDL colesterol e o aumento da concentração de Lp (a) na perimenopausa contribuem para o aumento do risco cardiovascular. Alterações do metabolismo glicídico associadas ao aumento da adiposidade central predispõem ao desenvolvimento de diabetes mellitus, que, na presença de menopausa precoce, leva ao maior aumento do risco cardiovascular.

O risco de doença isquêmica do coração aumenta na menopausa, além de piorar o prognóstico das portadoras da doença previamente, com maiores taxas de revascularização e evolução para insuficiência cardíaca.

Mulheres com hipertensão arterial sistêmica têm maior incidência de hipertrofia ventricular esquerda na pós-menopausa, com maior risco de disfunção diastólica. A hipertensão sistólica isolada nessa fase está relacionada à maior rigidez aórtica.

O sedentarismo na pós-menopausa leva a pior condicionamento físico e menor controle dos fatores de risco cardiovascular, além de maior incidência de fraturas e de mortalidade. O tabagismo aumenta o risco de menopausa precoce e a probabilidade de doença cardiovascular, acidente vascular cerebral, osteoporose, diabetes mellitus e mortalidade por todas as causas.

Na transição menopáusica, há maior risco de depressão e ansiedade. Gatilhos emocionais associados ao estresse crônico levam à ativação sustentada do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, com desregulação do perfil metabólico e inflamação sistêmica, acelerando a aterosclerose e aumentando o risco cardiovascular.

A estratificação do risco cardiovascular desde o climatério é importante ferramenta para identificar os fatores e marcadores de risco e implementar medidas para prevenção e redução da mortalidade nas mulheres. Na ausência de escores específicos na perimenopausa e pós-menopausa, utilizam-se os escores tradicionais, podendo ser refinados pela identificação de fatores potencializadores de risco e marcadores de aterosclerose subclínica.

Mulheres têm carga global de aterosclerose menor e maior disfunção microvascular em coronárias. A menopausa precoce está associada ao aumento da mortalidade por doença isquêmica do coração.

As mulheres idosas, de etnia negra e menor nível socioeconômico têm maior incidência de acidente vascular cerebral, sendo a hipertensão arterial o principal fator de risco associado. Hipertensão arterial, diabetes mellitus e tabagismo têm maior impacto negativo nas mulheres, que também apresentam mais desfechos negativos e taxa de mortalidade aumentada após acidente vascular cerebral.

Na pós-menopausa, são mais frequentes a insuficiência cardíaca sistólica e diastólica e o remodelamento concêntrico do ventrículo esquerdo, sendo suas incidências aumentadas na menopausa precoce.

Múltiplos fatores sugerem correlação entre menopausa e risco aumentado de fibrilação atrial, como hipertensão arterial sistólica, obesidade, sedentarismo, ingesta excessiva de álcool, doença valvar, multiparidade e acidente vascular cerebral. Sugere-se que menopausa precoce aumente o risco de fibrilação atrial, assim como estresse, ansiedade, insônia e sintomas depressivos.

Existe risco cardiovascular aumentado em mulheres na pós-menopausa tratadas de câncer de mama, exacerbado pelo controle inadequado dos fatores de risco e pela cardiotoxicidade do tratamento.

Em mulheres com câncer, pode haver menopausa precoce, dependendo da reserva ovariana basal, da gonadotoxicidade e da duração da exposição aos agentes cancerígenos (terapia oncológica e/ou terapia endócrina).

O avanço da idade, o perfil genético e a presença de doença vascular sistêmica são os principais fatores de risco não modificáveis para o desenvolvimento de demência. Sua prevalência é maior entre as mulheres.

As disfunções tireoidianas são significativamente mais comuns em mulheres e sua incidência aumenta com o envelhecimento. O hipertireoidismo manifesto e o subclínico aumentam o risco de osteoporose, especialmente na pós-menopausa.

A perda do estrogênio na menopausa leva a remodelamento ósseo negativo e perda óssea, aumentando o risco de osteoporose. A terapia hormonal da menopausa deve ser indicada para mulheres com insuficiência ovariana prematura e na menopausa natural, podendo ser indicada para prevenção de osteoporose, especialmente na presença de sintomas vasomotores associados.

Na estratificação de risco cardiovascular, é necessário incluir a avaliação de antecedentes ginecológicos e o uso de hormônios sexuais ao longo da vida.

Menarca precoce, síndrome dos ovários policísticos e uso de contraceptivos hormonais devem ser reconhecidos como fatores de risco cardiovascular adicionais.

A contracepção hormonal oral combinada exerce efeito protetor no sistema cardiovascular. Em ciclos anovulatórios por hipoestrogenismo e disfunção hipotalâmica, porém, aumenta o risco de aterosclerose coronariana e eventos cardiovasculares.

A suplementação da testosterona em mulheres não deve ser indicada para melhora do risco cardiovascular.

Independentemente dos possíveis efeitos adicionais no risco cardiovascular da terapia hormonal para afirmação de gênero, devemos manter o foco da prevenção nos pilares clássicos da saúde cardiovascular.

Mulheres menopausadas com fatores de risco para doença cardiovascular necessitam de uma avaliação criteriosa antes de iniciar a terapia hormonal da menopausa.

Mulheres com hipertensão arterial sistêmica controlada e sintomas vasomotores moderados a intensos podem utilizar terapia hormonal da menopausa por qualquer via, mas deve-se preferir a terapia estrogênica transdérmica na presença de obesidade, dislipidemia, diabetes mellitus e síndrome metabólica. Recomenda-se a utilização da progesterona micronizada (via oral ou vaginal) nas mulheres não histerectomizadas.

Não se recomenda terapia hormonal da menopausa sistêmica em mulheres com doença cardiovascular manifesta, histórico prévio de infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral. A terapia hormonal da menopausa transdérmica é recomendada para aquelas com histórico prévio de tromboembolismo venoso, a depender do fator que ocasionou o evento.

Para mulheres com contraindicação ou que não desejam usar terapia hormonal da menopausa, terapias não hormonais podem ajudar no alívio dos sintomas vasomotores.

Hormônios bioidênticos manipulados ou implantes hormonais não são recomendados pela falta de evidência científica de eficácia e segurança desses compostos.

As mulheres constituem grande parte da força de trabalho global, sendo que quase metade delas se encontra na idade da peri- ou pós-menopausa.

Os sintomas da menopausa prejudicam a qualidade de vida, o desempenho e a assiduidade no trabalho. Portanto, os empregadores precisam estar atentos ao desconforto ocasionado por esses sintomas, propiciando um ambiente de trabalho humanizado e confortável.

É preciso criar políticas institucionais de apoio às trabalhadoras que se encontram na menopausa (educação sobre o tema, consultas médicas quando necessário, adaptações no ambiente de trabalho).

É preciso promover abertura para a abordagem sobre o tema junto às lideranças, em busca de soluções para os problemas apresentados.

Medidas, como horários flexíveis, áreas mais ventiladas e mais próximas a banheiros, uniformes mais leves e confortáveis, são eficazes e custo-efetivas. Essas medidas devem ser priorizadas nas políticas dos empregadores para mulheres que se encontram na peri- ou pós-menopausa e se mantêm ativas profissionalmente.

Em países de baixa e média renda, há um aumento na prevalência de insuficiência ovariana prematura, ou seja, antes dos 40 anos de idade, e menopausa precoce, antes dos 45 anos, ambas consideradas fatores de risco para a prevalência de doença e mortalidade cardiovascular.

A média para o início da menopausa na América Latina é de 47,24 anos, com elevação progressiva na prevalência da insuficiência ovariana prematura e menopausa precoce.

Os sintomas vasomotores estão entre os de maior prevalência (55%) em mulheres latino-americanas em transição menopáusica e costumam ser graves em uma parcela importante dessa população.

Além dos sintomas vasomotores, distúrbios do sono, distúrbios urogenitais, dores músculo-articulares e alterações do humor (depressão, ansiedade, irritabilidade) são frequentes e comprometem a qualidade de vida de mulheres em transição menopáusica e na pós-menopausa.

A prescrição de terapia hormonal da menopausa na América Latina ocorre em 12,5% das mulheres menopáusicas (via oral, 43,7%; transdérmica, 17,7%; terapias alternativas, 19,5%).

As mulheres nascem com todo o seu conjunto de folículos, cerca de 1-2 milhões. No início da puberdade, a massa de células germinativas já foi reduzida para 300-500 mil unidades. Durante os próximos 35-40 anos de vida reprodutiva, 400-500 serão selecionados para ovular e os folículos primários acabarão por se esgotar até próximo à menopausa, quando restarão apenas algumas centenas.^16,17

Durante o período reprodutivo, os oócitos (folículos) são gradualmente esgotados através da ovulação e da atresia (apoptose – morte celular programada). A diminuição do número de oócitos resulta na menor secreção de inibina B, diminuindo o feedback negativo ovariano sobre o hormônio folículo-estimulante (FSH). O aumento resultante no nível de FSH leva a um maior recrutamento folicular e a uma perda folicular acelerada, com preservação dos níveis de estradiol na transição precoce da menopausa. Quando as mulheres estão na faixa dos 40 anos, a anovulação torna-se mais prevalente em face da qualidade e da capacidade reduzidas dos folículos envelhecidos e, como consequência, ocorre a ausência de produção de progesterona. Quando todos os folículos ovarianos estão esgotados, o ovário é incapaz de responder mesmo a níveis elevados de FSH e os níveis de estrogênio diminuem. O período pós-menopausa é caracterizado por um FSH elevado (> 30 mUI/mL) e níveis baixos de estradiol (< 30 pg/mL).¹⁷

O ovário pós-menopáusico secreta principalmente androstenediona e testosterona. Após a menopausa, o nível circulante de androstenediona é cerca de metade do observado antes da menopausa. A maior parte dessa androstenediona pós-menopáusica é derivada da glândula adrenal, com apenas uma pequena quantidade secretada pelo ovário, embora a androstenediona seja o principal esteroide secretado pelo ovário pós-menopáusico. A produção de testosterona diminui aproximadamente 25% após a menopausa, mas o ovário pós-menopáusico na maioria das mulheres, mas não em todas, secreta mais testosterona do que o ovário na pré-menopausa.^17,26

O nível circulante de estradiol após a menopausa é de aproximadamente 10-20 pg/mL, a maior parte do qual é derivada da conversão periférica de estrona, que, por sua vez, é derivada principalmente da conversão periférica de androstenediona. O nível circulante de estrona em mulheres na pós-menopausa é maior que o de estradiol, aproximadamente 30-70 pg/mL. A taxa média de produção de estrogênio na pós-menopausa é de aproximadamente 45 μg/24 horas, sendo quase todos, se não todos, estrogênios derivados da conversão periférica da androstenediona. A proporção androgênio/estrogênio muda drasticamente após a menopausa devido ao declínio mais acentuado do estrogênio, sendo comum o aparecimento de hirsutismo leve, refletindo essa mudança acentuada na proporção dos hormônios sexuais.^17,26

A "menopausa natural" é definida como a data do último episódio de sangramento menstrual de uma mulher.²⁷ Ocorre em média aos 51 anos e 90% das mulheres passam por esse período entre 45 anos e 55 anos de idade.²⁸ A menopausa espontânea que ocorre entre 40 anos e 45 anos atinge cerca de 5% das mulheres e é denominada "early menopause" em inglês.²⁹ A "menopausa induzida" é a interrupção da menstruação que ocorre após ooforectomia bilateral cirúrgica ou perda da função ovariana iatrogênica decorrente de quimioterapia (Qt) ou radioterapia.²⁹ A insuficiência ovariana prematura (IOP) é uma síndrome resultante da perda da atividade ovariana antes dos 40 anos de idade,³⁰ afetando aproximadamente 1% das mulheres.³¹ O termo "menopausa prematura" pode ser usado para se referir aos casos definitivos de menopausa antes dos 40 anos, como os decorrentes de ooforectomia bilateral.²⁹ O termo "transição menopáusica" (TM) refere-se ao período da vida em que ocorrem alterações do ciclo menstrual em decorrência da diminuição da função ovariana, começando com a variação na duração do ciclo menstrual e terminando com o último episódio de sangramento menstrual.²⁹

A expressão "síndrome do climatério" engloba o conjunto de sintomas e sinais resultantes da interação entre fatores socioculturais, psicológicos e endócrinos que surgem conforme a mulher envelhece.²⁷ A Figura 1.2 ilustra as nomenclaturas relacionadas aos ciclos de vida da mulher utilizados nessa Diretriz, desde a puberdade ao fim da vida reprodutiva. Para padronizar a definição dos diversos estágios do envelhecimento reprodutivo, foi criado o sistema STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop - Oficina sobre Estágios do Envelhecimento Reprodutivo, em tradução livre).³² Com base em padrões de sintomas e achados laboratoriais, o sistema STRAW classifica o envelhecimento reprodutivo nas seguintes fases: reprodutiva, TM e pós-menopausa. A Figura 2.1 ilustra os detalhes do sistema STRAW.³²

O processo de envelhecimento leva à falência ovariana progressiva, resultando na interrupção dos ciclos ovulatórios e no término do sangramento menstrual. Com frequência, mulheres buscam assistência devido a alterações no ciclo menstrual durante a TM. Devido à redução da produção de inibina B pelos ovários ao final da quarta década de vida, é possível observar um aumento nas concentrações séricas de FSH e estradiol no início do ciclo, resultando no encurtamento da fase folicular. Além disso, a qualidade do corpo lúteo piora, levando a uma diminuição nos níveis de progesterona na fase secretora. O encurtamento do intervalo entre as menstruações é um dos primeiros sinais da diminuição da função ovariana.³³

À medida que os anos avançam, o processo de depleção folicular persiste e a anovulação torna-se cada vez mais comum. Devido à falta de contraposição progestacional, o intervalo entre os ciclos menstruais se estende, chegando a 40-50 dias. Esse aumento médio no intervalo entre os ciclos menstruais ocorre por volta dos 47 anos.³³ Episódios mais prolongados de amenorreia começam a ocorrer, intercalados por episódios de sangramento menstrual de volume variável. Esse padrão de sangramento menstrual pode persistir por um período de um a três anos antes da menopausa.³³

Os sintomas vasomotores (SVM), conhecidos também como fogachos ou ondas de calor, são os mais comumente vinculados à TM. Esses sintomas envolvem sensações abruptas de calor na região central do corpo, especialmente na face, tórax e pescoço, e têm uma duração média de 3-4 minutos.³⁴ Frequentemente, esses episódios são acompanhados por um aumento na frequência cardíaca (FC), vasodilatação periférica, elevação da temperatura da pele e sudorese. Se ocorrerem durante a madrugada, podem estar associados a distúrbios do sono, como insônia.³⁵ Os SVM moderados/severos ocorrem em até 80% das mulheres.³⁶ No entanto, apenas cerca de 20-30% delas buscam assistência médica para tratamento.³³ No início do declínio da função ovariana, os SVM podem ser leves, ocorrendo no nadir da secreção de estradiol, durante as fases lútea tardia e folicular inicial. A ocorrência de SVM aumenta significativamente durante a TM, atingindo aproximadamente 40% na transição precoce e elevando-se para 60-80% durante a transição tardia da menopausa e nos estágios iniciais da pós-menopausa.³⁷ Na pós-menopausa tardia, a ocorrência dos SVM tende a diminuir; entretanto, até 30% das mulheres podem apresentar SVM moderados/severos após 10 anos da menopausa.³⁶

A caracterização da data da menopausa é feita retrospectivamente após 12 meses de amenorreia em uma mulher na faixa etária esperada para a TM.²³ O diagnóstico da síndrome do climatério é estabelecido por meio de uma anamnese detalhada, complementada por um exame físico minucioso.³⁸ Para mulheres com mais de 45 anos que apresentam queixas sugestivas de hipoestrogenismo, como SVM e alterações típicas do padrão menstrual (sangramento uterino pouco frequente), o diagnóstico da síndrome do climatério é clínico e não requer confirmação por outros exames complementares.³⁸ Em casos em que há dúvidas quanto à sintomatologia decorrente da queda na produção ovariana de estradiol, a dosagem de FSH na fase folicular inicial pode ser útil para confirmar o diagnóstico. Valores acima de 25 mUI/mL podem indicar o início da TM. No entanto, é importante notar que as concentrações diárias podem variar de maneira considerável nessa fase. Recomenda-se, quando necessário, realizar duas dosagens com um intervalo de 4-6 semanas entre elas.³⁸ Vale ressaltar que a maioria das mulheres em contracepção hormonal à base de progestagênios isolados terá padrões de sangramento alterados ou amenorreia, dificultando a orientação precisa sobre o status menopáusico. Se necessário, mulheres em contracepção hormonal com progestagênios isolados podem realizar medições séricas de FSH para avaliar o status menopáusico.³⁹ Níveis > 25 mUI/mL são atribuíveis ao declínio da função ovariana. No entanto, os progestagênios isolados, como o acetato de medroxiprogesterona de depósito e os implantes hormonais, podem suprimir o FSH, o que significa que uma mulher em uso dessas medicações pode estar na perimenopausa sem mostrar aumento nos níveis de FSH.³⁹ O momento ideal para medir os níveis de FSH em uma mulher usando acetato de medroxiprogesterona de depósito é logo antes de uma nova administração da medicação.⁴⁰ Mulheres usando contraceptivos hormonais combinados têm níveis significativamente suprimidos de FSH, mesmo durante a fase livre de hormônios, o que os torna inadequados para informar aconselhamento sobre o status da menopausa. Além disso, os SVM são menos frequentes em decorrência dos efeitos do componente estrogênico do contraceptivo.³⁹ Em mulheres usuárias de contraceptivos combinados em que seja necessário dosar o FSH, orienta-se suspender a medicação de 2-4 semanas antes da coleta sanguínea.³³

Padrões de sangramento que não se encaixam nos previstos para o declínio da função ovariana, como sangramento muito frequente, em volume aumentado, com coágulos, demandam a investigação do endométrio com ultrassonografia e/ou biópsia endometrial.³⁸ Para mulheres com idade inferior a 45 anos que apresentem queixas de sangramento uterino anormal, com padrão irregular e ciclos menstruais pouco frequentes, mesmo que o quadro clínico sugira hipoestrogenismo, recomenda-se uma investigação adicional para avaliar os sintomas e excluir outras causas de irregularidade menstrual, como gravidez, distúrbios tireoidianos e hiperprolactinemia.³⁵

A doença arterial coronariana (DAC) é a mais comum causa de morte em mulheres na pós-menopausa, maior do que casos de câncer de mama ou outro câncer ginecológico. Os fatores de risco (FR) tradicionais para DAC incluem idade, tabagismo, estilo de vida sedentário, má alimentação, índice de massa corporal (IMC) elevado, hipertensão arterial sistêmica (HAS), diabetes mellitus (DM), dislipidemia (DLP) e história familiar de DAC. Mulheres na pré-menopausa têm baixa prevalência de DAC, provavelmente devido aos efeitos protetores dos estrogênios em mulheres.⁴¹ Há um aumento acentuado na incidência de DAC em mulheres após a menopausa, normalmente encontrado cerca de 10 anos após o último período menstrual.⁴²

É pouco provável que a menopausa por si só conduza a essa mudança, sendo que outros FR, como DLP, resistência à insulina, redistribuição de gordura e HAS, podem causar alterações metabólicas e vasculares contribuindo para risco acelerado de DAC e doenças cardiovasculares (DCV). Estas situações clínicas podem estar relacionadas a efeitos periféricos adversos da função endotelial.

O envelhecimento vascular é caracterizado por enrijecimento progressivo das artérias com declínio na capacidade de vasodilatação, que progride de forma diferente em homens e mulheres. No início da menopausa, ocorre de forma acelerada, diferentemente da perda gradual da função vascular observada com o avançar da idade. A disfunção endotelial e o envelhecimento vascular contribuem para o desenvolvimento de HAS e aterosclerose, favorecendo o aumento das DCV na menopausa.^43,44

O estradiol é crucial para a manutenção da função endotelial normal, aumentando a síntese de NO pelo endotélio vascular, processo conhecido como vasodilatação dependente do endotélio, cuja perda é uma característica marcante da disfunção endotelial e que é rapidamente afetada pelo declínio dos hormônios ovarianos com o envelhecimento reprodutivo na menopausa.⁴⁵

Estudos demonstraram que o estradiol apresenta propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. A deficiência de estrogênio regula positivamente o estresse oxidativo ou inflamação sistêmica, levando à diminuição da função endotelial.⁴⁶ Assim, o estrogênio tem múltiplas funções, como aumento da síntese de NO, antioxidante e propriedades anti-inflamatórias. Sua deficiência na menopausa contribui para a disfunção endotelial.⁴⁷

As alterações no perfil lipídico das mulheres começam ainda no período da TM, com aumentos no colesterol total (CT), LDL-c, triglicerídeos (TG). O Women's Health Across the Nation (SWAN) foi um estudo prospectivo da TM em caucasianas e representantes das minorias (afro-americanas, hispânicas, japonesas, chinesas) e que não estavam em terapia hormonal. Esse estudo forneceu evidências de que a TM está ligada a perfis lipídicos adversos. Foi demonstrado que TG, LDL-c e apolipoproteína-B aumentam já no intervalo de 1 ano próximo ao último período menstrual, independentemente da idade na qual isso ocorre. Todos esses fatores estão diretamente ligados à disfunção endotelial e levam à aterosclerose. Um aumento no LDL-c na TM está ligado ao aparecimento de placas carotídeas na pós-menopausa.^48-50 Essas mudanças são distintas das mudanças lineares relacionadas ao envelhecimento cronológico.

A síndrome metabólica (SM) é definida como a coexistência de vários FR metabólicos como HAS, DLP, intolerância à glicose e adiposidade central. O estradiol desempenha um papel importante no armazenamento e na distribuição de gordura. Antes da menopausa, a gordura é principalmente depositada em coxas, nádegas e quadris. As mulheres tendem a ganhar peso (gordura corporal total) durante a meia-idade em função da cronologia do envelhecimento. No entanto, quando as mulheres passam pela TM, há uma mudança na composição corporal bem como na distribuição de gordura, com aumento da adiposidade central.⁵¹ A TM pode, assim, contribuir para o aumento da gordura abdominal, resistência à insulina, DM e doenças inflamatórias, levando ao desenvolvimento ou agravamento da SM em mulheres.^51-53

A evolução do processo aterosclerótico parece ser o resultado final de uma interação complexa entre DCV, FR e sua acentuação durante o período da perimenopausa. O aumento do risco cardiovascular (RCV) na menopausa decorre de importantes mudanças na fisiologia do sistema CV que afetam a vasculatura periférica, cardíaca e sistemas cerebrovasculares. Mudanças no perfil lipídico, rigidez vascular, parâmetros metabólicos e estresse oxidativo contribuem para o agravamento do RCV em mulheres na TM.

As estratégias de tratamento devem incluir controle rigoroso dos fatores de risco cardiovascular (FRCV) para prevenir o avanço da doença aterosclerótica em mulheres na menopausa. A Figura 2.2 sintetiza as interações entre hipoestrogenismo e DAC.

Até o ano de 2025, haverá mais de 1,1 bilhão de mulheres na pós-menopausa em todo o mundo, representando 12% de toda a população mundial. Com o envelhecimento populacional, as mulheres poderão passar cerca de metade de suas vidas nessa fase. A TM é um marco na vida da mulher, associada a sintomas incômodos, como ondas de calor, suores noturnos, problemas de sono e distúrbios de humor, que comprometem a qualidade de vida. A menopausa também está associada a doenças crônicas, como DCV, DM, neoplasias e osteoporose.⁵⁴

O aumento das DCV na perimenopausa seria devido ao envelhecimento cronológico ou ao envelhecimento ovariano? Dados recentes de estudos longitudinais mostraram que fatores relacionados à menopausa, como idade mais precoce da menopausa e a menopausa cirúrgica, estão relacionados a mais desfechos CV. A perimenopausa também está associada aos FR cardiometabólicos, incluindo composição corporal, acúmulo de gordura visceral, HAS, DLP, SM, estresse crônico, sedentarismo, tabagismo e os determinantes sociais de saúde.^54,55

A TM é um momento de aceleração do risco de DCV, sendo importante a monitoração da saúde das mulheres durante a meia-idade, por representar uma janela crítica para implementação de estratégias de intervenção precoce para reduzir o risco de DCV. Desse modo, torna-se muito importante a discussão dos FRCV associados à TM, à perimenopausa e à pós-menopausa.⁵⁵

A HAS é o FRCV mais prevalente e modificável e o que está associado às maiores taxas de morte e DALYs (anos de vida ajustados por incapacidade; do inglês, Disability-Adjusted Life Years) no mundo e no Brasil, em ambos os sexos. A prevalência de HAS aumenta com a idade em ambos os sexos, mas esse aumento é acentuado em mulheres após a menopausa e acima dos 65 anos, superando a dos homens da mesma faixa etária.⁵⁶ A HAS que ocorre nessa fase do ciclo de vida das mulheres parece ser mais sensível à carga de sal e está mais frequentemente associada à SM e ao aparecimento de efeitos adversos de medicamentos, em comparação à HAS nos homens com a mesma idade.⁵⁷

De acordo com dados do Vigitel para 2021, em relação à HAS autorreferida, a mais elevada prevalência de HAS no país, 61% (intervalo de confiança - IC 95%, 59,0-63,0), foi observada em indivíduos com idade a partir de 65 anos, sendo que, nesse grupo etário, as mulheres apresentaram maior prevalência do que os homens, 63,7% (IC 95%, 61,6-65,8) e 57,1% (IC 95%, 53,4-60,7), respectivamente.⁵⁸ Nessa faixa etária, menos da metade das mulheres na pós-menopausa têm a HAS controlada.⁵⁸

As mulheres com HAS na pós-menopausa têm maior incidência de hipertrofia ventricular esquerda e maior risco de desenvolver disfunção diastólica em comparação com as mulheres adultas jovens. A HAS sistólica isolada em mulheres na pós-menopausa está relacionada à maior rigidez aórtica, provavelmente causada por proliferação de células de músculo liso, acúmulo de colágeno e aumento dos níveis de moléculas vasoconstritoras na parede dos vasos sanguíneos devido à falta do efeito protetor do estrogênio.^59,60

A falta do estradiol pode interferir negativamente na vasodilatação devido aos efeitos sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), o sistema do NO, a endotelina e o sistema imunológico. A falta de estradiol também pode afetar a biodisponibilidade do NO, devido à atividade reduzida da superóxido dismutase, e a resposta imune humoral e celular.^59,60 Por outro lado, o declínio nos níveis de progesterona pode estar, pelo menos em parte, associado com a ocorrência de HAS nas mulheres na pós-menopausa, dado que a progesterona atua como um hormônio vasoativo, prevenindo a ação de vasoconstrição induzida pela noradrenalina, agindo diretamente nas células da musculatura lisa vascular. Além disso, em mulheres na pós-menopausa, baixos níveis de DHEAS, andrógeno e precursor de hormônios esteroides, foram associados com maior mortalidade CV e por todas as causas.⁶¹ Cabe ressaltar que foram descritas duas mudanças cruciais na regulação autonômica durante a menopausa que são capazes de facilitar o desenvolvimento de HAS: aumento do fluxo simpático central e aumento da sensibilidade adrenérgica nos vasos sanguíneos periféricos.⁵⁵

Embora o estrogênio tenha um papel protetor em mulheres na pré-menopausa, a administração de estrogênios exógenos a mulheres na menopausa não tem efeito na PA e não afeta o risco de desfechos CV. Após o início da THM, será necessário monitorar a PA e, caso não se observe controle adequado, a THM deve ser interrompida.⁵⁹

A absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção de medicamentos anti-hipertensivos são diferentes entre mulheres e homens provavelmente devido à influência dos hormônios sexuais na absorção (P-glicoproteína), ao volume de distribuição, à atividade de citocromo P450 (CYPs) e à depuração renal.⁶² Os efeitos adversos dos medicamentos anti-hipertensivos são relatados com mais frequência em mulheres, em especial na menopausa, como a tosse induzida por inibidores da enzima de conversão da angiotensina, o edema de tornozelo com bloqueadores dos canais de cálcio, a hipocalemia e a hiponatremia com diuréticos. Esses efeitos adversos podem explicar a menor adesão das mulheres, na menopausa, ao tratamento da HAS.^57-60,62

As alterações fisiológicas e metabólicas associadas à menopausa são um efeito direto da deficiência de estrogênio, que afeta o metabolismo lipídico, o consumo de energia, a resistência insulínica e a composição de gordura corporal, com uma transição de um formato corporal ginecoide para um androide, com aumento do acúmulo de gordura abdominal e visceral, diagnosticados pela medida da circunferência da cintura e da relação cintura-quadril. Essas alterações foram associadas ao aumento dos riscos metabólico e CV e daqueles relacionados ao diabetes tipo 2 (DM2), ao LDL-c e ao câncer de endométrio e de mama.⁶³

Resultados de estudos de coorte de longa duração com um grande número de mulheres, como o SWAN e o WHI, sugerem que o aumento da obesidade no climatério, medido pelo IMC, seja uma consequência da idade e que esse aumento ocorre tanto em mulheres previamente obesas quanto em não obesas, após a menopausa. Observou-se ausência ou modesta associação entre obesidade e início tardio da menopausa.^64,65 Mulheres na pós-menopausa com obesidade têm um risco 4 vezes maior de mortalidade CV.^64,65 Os estudos longitudinais SWAN e WHI mostraram que existem diferenças étnicas nas mudanças físicas e metabólicas que ocorrem durante o climatério.^64,65

Estudos demonstraram que mulheres na perimenopausa com obesidade apresentam SVM menos intensos do que mulheres com peso normal, possivelmente devido a níveis mais baixos de estradiol e FSH, pela aromatização de andrógenos em estrogênios no tecido adiposo, que retroalimenta negativamente o hipotálamo e glândulas pituitárias, diminuindo o FSH e a secreção ovariana de estrogênio. Outros sintomas presentes em mulheres obesas após a menopausa, particularmente aqueles associados com o aumento da circunferência abdominal, são a apneia e outros distúrbios do sono e sintomas geniturinários.^66,67

Mulheres com obesidade têm maior probabilidade de serem sintomáticas na perimenopausa e necessitarem de THM. Porém, seu uso está associado com maior risco de tromboembolismo venoso (TEV), complicações CV e câncer de mama e do endométrio, especialmente em obesas. Desse modo, impõe-se rigorosa avaliação do risco-benefício dessa terapêutica, mesmo quando indicada. Nesse caso, sugere-se o uso de adesivos com progesterona micronizada e baixa dose de estrogênio, empregados por curto período.^63,68 Estudos demonstraram que mudanças no estilo de vida previnem a adiposidade visceral associada com a perimenopausa e melhoram os sintomas e os riscos cardiometabólicos adversos.^63,67

Estudos transversais demonstraram que, em comparação com mulheres na pré-menopausa, mulheres na pós-menopausa têm significativamente mais obesidade visceral e SM. Meta-análise realizada com artigos publicados entre 2004 e 2017 (119 estudos, n = 95.115) demonstrou prevalência de SM na pós-menopausa de 37,17% (IC 95%, 35,00%-39,31%). A odds ratio (OR) agrupada para SM em mulheres na pós-menopausa em comparação com mulheres na pré-menopausa (23 estudos, n = 66.801) foi 3,54 (IC 95%, 2,92-4,30). As chances de glicemia de jejum elevada (OR 3,51; IC 95% 2,11-5,83), HDL colesterol (HDL-c) baixo (OR 1,45; IC 95%, 1,03-2,03), PA elevada (OR 3,95; IC 95%, 2,01-7,78), TG elevados (OR 3,2; IC 95%, 2,37-4,31) e circunferência da cintura aumentada (OR 2,75; IC 95%, 1,80-4,21) foram todas mais elevadas em mulheres na pós-menopausa do que em mulheres na pré-menopausa.⁶⁹

Mulheres na pré-menopausa tendem a ter maiores depósitos periféricos de gordura acumulando-se na região gluteofemoral ("em forma de pera"). Contudo, durante o período da da menopausa e pós-menopausa, a deposição de gordura tende a acumular-se centralmente. Este dado, associado à perda do efeito protetor do endotélio pela privação estrogênica, contribui para a disfunção endotelial, estado inflamatório e rigidez arterial, resultando em aumento do risco de DCV. Além disso, as mulheres na pós-menopausa têm tendência a atingir níveis mais elevados de CT, LDL-c, TG, lipoproteína (a) [Lp(a)] e níveis mais baixos de HDL-c em comparação com mulheres na perimenopausa, o que representa uma mudança para um perfil lipídico pró-aterogênico e pró-coagulante fortemente ligado ao aumento da gordura visceral e demais FR classicamente importantes para DCV.⁷⁰

Estudo utilizando os dados de 1.470 mulheres da Atherosclerosis Risk in Communities cohort (ARIC), com acompanhamento de 10 anos através de 4 visitas, reportou aumentos graduais na gravidade da SM ao longo do tempo, sendo que as mulheres negras exibiram progressão mais rápida na gravidade da SM durante os períodos de TM e perimenopausa do que durante o período pós-menopausa, no qual foram observadas alterações favoráveis na taxa de variação da circunferência da cintura, TG, HDL-c e glicose. Esses dados sugerem que a maior prevalência de SM em mulheres na pós-menopausa pode ser causada mais por alterações durante a TM do que na pós-menopausa, sugerindo maior RCV da SM no período da perimenopausa.⁷¹

A presença e a gravidade da SM parecem estar associadas a um risco aumentado de DM2 no período perimenopausa. Por outro lado, a menopausa cirúrgica está fortemente associada à maior incidência de SM. Curiosamente, as mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP) têm um risco aumentado de SM durante os anos reprodutivos e, durante a TM, o risco de SM torna-se semelhante ao de mulheres sem SOP.⁷²

O sedentarismo é um dos FRCV e marcador de prognóstico independente de mortalidade.^73,74 Foi demonstrado que as mulheres sedentárias exibiam, na pós-menopausa, piores condicionamento físico e controle dos demais FRCV quando comparadas às que praticavam exercícios físicos.⁷⁵ No último posicionamento da American Heart Association (AHA) sobre o constructo da saúde CV, foi introduzido o oitavo elemento: o comportamento do sono.⁷⁶ Os estudos demonstraram associação entre piora da qualidade do sono e sedentarismo na pós-menopausa⁷⁷

Os resultados do estudo WHI evidenciaram que mulheres na menopausa com tempo sedentário maior que 9,5 horas/dia, tiveram risco significativamente maior de 24% de hospitalização incidente por insuficiência cardíaca.⁷⁸ Uma das justificativas é o aumento da atividade do sistema nervoso simpático e do SRAA.⁷⁹

A cessação da função ovariana após a menopausa ocasiona declínio significativo do estrogênio, causando aceleração da perda óssea e osteoporose em 20-30% das mulheres, aumentando a probabilidade de fraturas e a mortalidade. Os exercícios físicos melhoram a força muscular e o equilíbrio para prevenir quedas, restauram a autoconfiança e a coordenação e, adicionalmente, mantém a massa óssea, estimulando a formação óssea e diminuindo a reabsorção.⁸⁰ Os exercícios físicos são recomendados também na prevenção do câncer de mama.⁸¹

As mulheres, em todos os períodos da vida, devem evitar comportamento sedentário para melhorar a qualidade de vida e reduzir as complicações do sedentarismo para a saúde.⁸²

De acordo com as diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS), adultos de meia-idade ativos devem realizar pelo menos 150 minutos/semana de exercícios aeróbicos de intensidade moderada, ou pelo menos 75 minutos de intensidade vigorosa, e associar exercícios físicos resistidos no mínimo duas vezes por semana, envolvendo maiores grupos musculares.⁸³

O tabagismo é considerado importante FR para as DCV. Os estudos demonstraram associação com a idade precoce da menopausa. As mulheres fumantes apresentaram o dobro do risco de desenvolver menopausa precoce e as ex-fumantes tiveram risco de 15% maior de IOP e menopausa precoce. Existe relação positiva com a intensidade, duração, dose cumulativa e início precoce do tabagismo.⁸⁴

A idade precoce da menopausa está associada ao aumento da probabilidade de DCV, acidente vascular cerebral (AVC), osteoporose, DM e mortalidade por todas as causas. As mulheres fumantes morrem 11 anos antes das que nunca fumaram e têm maior prevalência de DCV e mortalidade por DCV e por todas as causas, reforçando a necessidade do abandono do vício.⁶⁴

O estresse crônico prejudica a saúde CV. As mulheres parecem ter comportamento mais extenuante às adversidades das relações sociais com trabalho, família e cônjuge.⁸⁵ Alguns mecanismos são envolvidos na fisiopatologia para a DCV, como a ativação sustentada do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, a desregulação dos processos metabólicos e a inflamação sistêmica, que contribuem para o aumento da PA e no processo de aterosclerose.

As mulheres com relato de estresse crônico durante a meia-idade apresentaram espessura médio-intimal (EMI) da carótida significativamente maior do que as mulheres que nunca o relataram.⁸⁵ A depressão foi associada à elevação do escore de cálcio coronariano (CAC) em mulheres na pós-menopausa,⁸⁶ sendo considerada FR independente para morte por DCV e todas as causas.⁸⁷ As mulheres apresentam maior risco de depressão e ansiedade durante a TM.⁸⁸

O fator "estresse mental crônico" foi significativamente associado ao aumento do número de plaquetas CD63+ e à bioatividade plaquetária pró-inflamatória, sendo uma das possíveis explicações para a ligação entre transtornos mentais e somáticos na menopausa.⁸⁹ A diminuição dos níveis de estrogênio em mulheres na pós-menopausa aumenta a suscetibilidade à cardiomiopatia de Takotsubo.⁹⁰

Intervenções no estilo de vida, como alimentação saudável, exercícios físicos, tempo e qualidade do sono adequados e práticas de meditação e ioga para reduzir o estresse psicológico crônico na menopausa, reforçam a interligação entre as saúdes mental e CV.⁶⁴

A menopausa resulta em vários distúrbios lipídicos devido às alterações hormonais, como diminuição dos níveis de estrogênio e aumento dos níveis de andrógenos circulantes. As alterações no metabolismo lipídico e o excesso de tecido adiposo desempenham um papel fundamental na síntese do excesso de ácidos graxos, adipocitocinas, citocinas pró-inflamatórias e espécies reativas de oxigênio, que causam peroxidação lipídica e resultam no desenvolvimento de resistência à insulina, adiposidade abdominal e DLP.⁹¹ O risco populacional atribuível à DLP é maior nas mulheres quando comparado a todos os demais FRCV. Entretanto os benefícios da redução dos níveis de LDL-c na regressão da aterosclerose têm a mesma magnitude nas mulheres e nos homens.⁹²

Há também uma relação bidirecional dos FRCV e eventos CV com a ocorrência de menopausa precoce. Dados do Framingham Heart Study mostraram que o aumento do CT e da PA, além de outros FRCV, antes da menopausa foi associado à menopausa precoce, independentemente do tabagismo.⁹³ Além disso, em uma análise agrupada de 177.131 mulheres de 9 estudos, um primeiro evento de DCV antes dos 35 anos de idade foi associado a uma duplicação do risco de menopausa precoce.⁹⁴

Particularmente relevante é a relação entre HDL-c e menopausa. O estudo de SWAN⁹⁵ sugere que a função antiaterogênica do HDL-c, ou seja, a capacidade de promover o transporte reverso de colesterol, pode diminuir durante a menopausa, estando associada a uma aparente inversão na direção da associação entre HDL-c e RCV, com níveis mais elevados de HDL-c associados a menos aterosclerose carotídea antes da menopausa, mas com maior aterosclerose carotídea após a menopausa.

Ainda no campo dos distúrbios lipídicos, a concentração de Lp(a) aumenta durante a gravidez e desde o início da menopausa (cerca de 50 anos). Além disso, níveis elevados de Lp(a) são mais comuns em mulheres do que em homens após os 50 anos, o que pode impactar o risco de DCV. Todas essas particularidades dos distúrbios lipídicos na menopausa sugerem que as atuais recomendações das diretrizes para DLP possam ser inadequadas para mulheres.⁹⁶

Além das alterações lipídicas, outros fatores metabólicos e clínicos secundários à menopausa, como resistência à insulina, redistribuição de gordura, disglicemia e DM, contribuem para o risco acelerado de envelhecimento e DCV. Durante a TM ocorrem várias alterações fenotípicas e metabólicas, afetando o peso corporal, a distribuição do tecido adiposo e o gasto energético, bem como a secreção e sensibilidade à insulina. Em conjunto, esses fatores podem predispor as mulheres ao desenvolvimento de DM.⁹⁷

Mulheres com DM têm um risco 45% maior de desenvolver DIC, com risco de DAC fatal em mulheres com DM2 sendo 3 vezes maior do que nas não diabéticas, em especial na menopausa. A presença de DM resulta em menor indicação de revascularização e, consequentemente, maior ocorrência de insuficiência cardíaca em comparação aos homens, aumentando na menopausa.⁹²

O DM, juntamente com a menopausa precoce, pode resultar em risco ainda maior de DCV em mulheres. O risco associado à menopausa precoce (< 45 anos) em comparação com a menopausa em idade normal foi estimado por Yoshida et al. durante seguimento de 15 anos.⁹⁸ As taxas de risco ajustadas para evento CV na menopausa precoce foram maiores em mulheres com DM versus aquelas sem DM (DAC: 1,15 versus 1,09; AVC: 1,21 versus 1,10; doença aterosclerótica cardiovascular: 1,29 versus 1,10; insuficiência cardíaca: 1,18 versus 1,09).

Outro aspecto relevante é que embora seja mais prevalente nos homens, o DM2 confere maior aumento relativo, embora não necessariamente absoluto, do RCV em mulheres do que em homens, de todas as idades. Em parte, isso pode estar relacionado à maior adiposidade, já que as mulheres são tipicamente menos ativas fisicamente e têm um IMC mais elevado do que os homens, bem como a FR específicos do sexo para DM como, por exemplo, SOP e diabetes gestacional.⁹⁶

A Figura 3.1 ilustra a relação entre a menopausa e os FRCV tradicionais.

Os FR emergentes representam um desafio na DCV e o reconhecimento e a quantificação da associação com os desfechos CV são de difícil avaliação na atualidade. Sua modificação envolve não apenas ações individuais, mas coletivas e governamentais. Os riscos sociais associados ao envelhecimento refletem o enfraquecimento dos cuidados sociais e de saúde, que se tornam piores nos idosos quando sozinhos. Os determinantes sociais da saúde envolvem as condições sociais em que as pessoas nascem, vivem e trabalham e são críticos na morbidade e mortalidade CV (Figura 3.2).⁹⁸

As donas de casa experimentam uma pior qualidade de vida e mais sintomas da menopausa em comparação às mulheres empregadas. Observou-se que a melhor condição financeira melhora a qualidade de vida na menopausa, possivelmente por maior acesso a serviços de saúde e aconselhamento sobre o controle dos sintomas da menopausa. Acredita-se que uma condição socioeconômica desfavorável leve à menopausa precoce e que essa ocorrência na infância também se associe a com aumento de tabagismo e menopausa precoce.^99,100

Em 2020, quase 20% das mulheres de meia-idade nos Estados Unidos viviam na pobreza. O pior status socioeconômico foi relacionado à idade mais jovem na menopausa, SVM mais frequentes, distúrbios do sono e aterosclerose subclínica durante a TM.¹⁰¹

De acordo com algumas pesquisas, há uma relação negativa entre o nível de conhecimento e a gravidade dos sintomas da menopausa. Mulheres com mais baixa escolaridade tendem a ser mais sintomáticas, enquanto aquelas com maior escolaridade apresentam melhores condições de saúde e menor morbidade. Ou seja, as mulheres com ensino superior estão mais conscientes dos sintomas da menopausa e das estratégias para seu enfrentamento, adotando um estilo de vida mais saudável, com menos disfunção sexual durante a menopausa, o que pode influenciar diretamente na satisfação sexual.^100,101

Além disso, a idade média da menopausa em mulheres instruídas é maior do que a daquelas sem instrução. Adicionalmente, a educação do marido também afeta a qualidade de vida das mulheres na pós-menopausa, em especial na dimensão psicossocial, o que pode ser devido a uma melhor compreensão e apoio do cônjuge.^99,101

As mulheres negras tendem a entrar na menopausa em idade mais precoce do que as brancas não latinas e podem ter uma transição mais longa. Com relação à carga de sintomas, mulheres negras latinas e não latinas apresentam SVM mais frequentes, distúrbios do sono e depressão, enquanto as asiáticas não latinas são mais propensas a relatar diminuição da libido.^100,101

Numa amostra de mulheres predominantemente latinas que não têm abrigo e/ou não têm seguro de saúde, os investigadores descobriram que as mulheres sem abrigo relataram mais sintomas de menopausa em comparação àquelas com habitação. As mulheres negras, as que têm rendimentos mais baixos e as imigrantes indocumentadas são mais afetadas durante a TM. Foi demonstrado que mulheres não seguradas relatam sintomas de menopausa mais incômodos do que mulheres seguradas.^99,101

Dados do Inquérito de Saúde Respiratória da Comunidade Europeia, uma coorte internacional de base populacional, mostrou que a idade da menopausa é 1,4 anos mais cedo nas mulheres que vivem em áreas com menos espaços verdes em comparação com as mulheres que vivem em áreas mais arborizadas.¹⁰²

As mulheres solteiras apresentam sintomas mais graves na menopausa e apresentam idade mais precoce da menopausa em comparação com mulheres casadas e divorciadas, com maior risco de osteoporose e DCV, provavelmente pelas relações sociais e apoio familiar. Ainda, as mulheres casadas têm melhor qualidade de vida na menopausa do que as solteiras e viúvas. Maior idade da última gravidez e maior número de gravidezes e partos retardam o início da menopausa, possivelmente devido ao aumento da secreção de estrogênio e progesterona pela atividade uterina e ovariana e à amamentação.^99,101

A TM se traduz em diferentes experiências para as mulheres, influenciadas por crenças pessoais, normas culturais, comportamentos, assim como pelo ambiente social e pelos FRCV tradicionais. Os diversos fatores coexistem em vários níveis: individual, interpessoal, comunitário e coletivo, implicando no acesso desigual aos sistemas de saúde. Muitos desses fatores não foram contemplados nos ensaios clínicos, que precisam incluir mais mulheres durante os vários períodos da menopausa para que as estratégias diagnósticas e terapêuticas possam ser transpostas para essa fase da vida das mulheres.

Uma em cada três mulheres morre de DCV no mundo,¹⁰³ risco que aumenta substancialmente após a menopausa.¹⁰⁴

A mulher desenvolve DIC vários anos após o homem, com um notável aumento na TM.¹⁰⁵ Entretanto, a estratificação do RCV em mulheres desde o climatério é uma importante ferramenta para identificar os principais fatores e marcadores de risco, visando primordialmente implementar estratégias e medidas terapêuticas na prevenção e redução da mortalidade. Como não existe um escore específico para estratificação de risco para mulheres na perimenopausa e pós-menopausa, os escores tradicionais são utilizados.

Os principais fatores que influenciam o RCV nas mulheres são a raça/etnia, história reprodutiva, como passado de diabetes gestacional e pré-eclâmpsia, saúde CV na pré-menopausa, atividade física, dieta, consumo de álcool, tabagismo e genética, além da idade da menopausa natural, tipo e estágios da menopausa, estrogênios endógenos, SVM, depressão e distúrbios do sono.⁵⁵

Dados do West Pomeranian Voivodeships, usando os escores ASCVD, SCORE2 e POL-SCORE em mulheres em diferentes estágios da menopausa,¹⁰⁶ mostraram que a maioria das participantes era de baixo RCV. Idade da menopausa, tempo desde a menopausa e presença de SM associaram-se a maior RCV (OR = 1,186; 1,267 e 13,812, respectivamente). Mulheres que apresentam menopausa antes dos 45 anos de idade têm maior mortalidade por DCV e mortalidade por todas as causas, porém mais estudos são necessários para definir se os desfechos CV negativos e a mortalidade relacionam-se ao tempo desde o início da menopausa ou aos mecanismos que levaram à menopausa precoce, como fatores genéticos, reprodutivos (paridade e idade da menarca) e relacionados ao estilo de vida (tabagismo, etilismo e IMC).

Nas mulheres, existem fatores potencializadores de risco (FPR),¹⁰⁷ como doenças autoimunes (lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide), que aumentam de 2-3 vezes o RCV, além de outras menos comuns, como esclerose sistêmica, síndrome de Sjögren, polimialgia reumática, síndrome antifosfolípide e arterite de células gigantes. Importante ressaltar que o tratamento do câncer de mama com radioterapia e Qt com antraciclinas e trastuzumabe associa-se a maior risco de DCV, mesmo anos após o término do tratamento.

A estratificação de risco pode ser refinada com marcadores de aterosclerose subclínica, tais como CAC, índice tornozelo-braquial (ITB), EMI ou placa carotídea e angiotomografia coronariana (angio-TC) com presença de placa com obstrução < 50%, se persistir incerteza no manejo clínico com hipolipemiantes em prevenção primária após a inclusão de FPR.¹⁰⁷

O estudo Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)¹⁰⁸ demonstrou que ausência de calcificação coronária (CAC = 0 ocorreu em > 50% das mulheres) associou-se a risco de doença aterosclerótica CV baixo a moderado em 10 anos, sendo maior na menopausa precoce; CAC = 1-99 ou > 100 UA associou-se a maior incidência de doença aterosclerótica CV, sendo, porém, semelhante em mulheres com ou sem menopausa precoce.

Assim, para definição terapêutica na estratificação do RCV em mulheres no climatério e menopausa (Figura 4.1), deve-se inicialmente considerar as situações de muito alto risco, como presença de doença aterosclerótica CV manifesta, e de alto risco (aterosclerose subclínica, aneurisma de aorta abdominal, doença renal crônica, diabetes com estratificação de risco e hipercolesterolemia severa). Nessas situações, estatinas de alta potência, isoladas ou combinadas, são fortemente recomendadas.

O risco intermediário e o baixo risco baseiam-se no escore de risco global (ERG). Nessas situações, o RCV pode ser refinado pela presença de FPR e de marcadores de aterosclerose subclínica (placas em carótidas e/ou EMI > 1,5 mm; ITB < 0,9 e/ou placas ateroscleróticas na angio-TC; CAC >100 UA), além dos FR no DM (idade > 56 anos em mulheres; DM ≥ 10 anos; história familiar de cardiopatia prematura; tabagismo; HAS, SM; retinopatia; microalbuminúria e/ou taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 60 mL/min), que vão direcionar a decisão sobre o uso de estatinas isoladas ou combinadas na redução do RCV.¹³

Entretanto, estudos de desfechos em prevenção primária e secundária da doença aterosclerótica CV permanecem elusivos nas mulheres, sendo necessários para elaborar recomendações especificamente dirigidas às mulheres no climatério e na menopausa.¹⁰⁵

Estudos recentes têm mostrado grandes avanços em relação à compreensão sobre a DIC em mulheres, que tem características específicas em relação aos sintomas e fisiopatologia, com impacto positivo nas taxas de mortalidade (Figura 4.2). Faz-se, porém, necessária uma investigação mais aprofundada dessa patologia no climatério e na menopausa.

O risco de eventos CV em mulheres mais jovens na pré-menopausa é menor; contudo, essa tendência se inverte com o envelhecimento. Mulheres na pré-menopausa apresentam um risco relativamente menor de DIC em comparação com homens da mesma faixa etária, mas essa discrepância de gênero diminui após a menopausa.¹⁰⁹

Entre as etiologias da doença cerebrovascular, o AVC é a mais prevalente, chegando a afetar 94 em cada 100 mil pessoas por ano em todo o mundo.^122,123 Além disso, após um ataque isquêmico transitório ou um AVC isquêmico menor, 6,2% dos pacientes são afetados por novo AVC dentro de um ano, sendo que o risco de recorrência aumenta para uma taxa cumulativa estimada de 12,9% ao longo de cinco anos.¹²⁴

A doença cerebrovascular é importante causa mundial de morbimortalidade e tem particularidades nas mulheres,¹²² representando a segunda causa de morte e a terceira causa de incapacidade. As mulheres têm maior incidência de AVC do que os homens nas idades mais avançadas, o que pode ser parcialmente explicado pelo maior tempo de vida delas.¹²² Foram ainda relatadas disparidades significativas por raça/etnia nessa faixa etária, sendo que mulheres negras e hispânicas com idade ≥ 70 anos apresentam um risco 76-77% maior de AVC em comparação com mulheres brancas após ajuste para idade.¹²² No Brasil, as doenças cerebrovasculares também estão entre as principais causas de morte e incapacidade. O AVC é mais prevalente em indivíduos de baixo nível socioeconômico e pode ser parcialmente explicado pelo acesso insuficiente a serviços de saúde e menor controle de FR, como HAS, DM2 e tabagismo. Apesar de a mortalidade por AVC no Brasil apresentar uma tendência de declínio, o que pode ser atribuído a melhorias em prevenção, diagnóstico e tratamento, ainda existem desigualdades regionais significativas, com taxas mais altas no Norte e Nordeste do país.

De forma significativa, os desfechos do AVC tendem a ser mais graves em mulheres, com maiores taxas de mortalidade e pior recuperação funcional.¹²⁵

Alterações fisiológicas da menopausa influenciam diversos órgãos e sistemas, sendo o sistema CV um dos mais afetados.⁵⁵ Em comparação com mulheres na pré-menopausa, na pós-menopausa são mais frequentes a disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo (VE), maior espessura relativa da parede, remodelamento concêntrico do VE e alteração do relaxamento ventricular.¹²⁸ Estudo de coorte com mais de 1,4 milhão de mulheres na pós-menopausa mostrou que a menopausa se associou a um risco 33% maior de insuficiência cardíaca comparado à ausência desse histórico após ajuste para os FRCV, e que a idade mais precoce da menopausa aumenta a incidência de insuficiência cardíaca gradualmente.¹²⁹

As alterações CV da pós-menopausa concorrem com múltiplos fatores para o risco de desenvolvimento de insuficiência cardíaca.¹³⁰ A deficiência de estrogênio predispõe ao maior risco pelo seu efeito direto ou indireto na disfunção diastólica, sendo essa uma das principais causas de insuficiência cardíaca em mulheres. À medida que os níveis de estrogênio diminuem, mulheres na menopausa tornam-se mais predispostas a FR cardiometabólicos.¹³¹ A perda de estrogênio na pós-menopausa pode ativar o SRAA que, por sua vez, ativa vias de sinalização intracelular, resultando em disfunção endotelial, inflamação, dano vascular, remodelamento ventricular esquerdo e eventual disfunção diastólica, levando à insuficiência cardíaca (Figura 4.4).¹³²

Quanto maior o período de privação estrogênica na menopausa precoce, maior o risco cumulativo de insuficiência cardíaca, principalmente na presença de FRCV prévios, conforme demonstrado em alguns estudos.^133,134

Devido ao fardo da insuficiência cardíaca nas mulheres e ao aumento na sua prevalência, são necessárias pesquisas para estabelecer a causalidade e compreender os mecanismos subjacentes ao início precoce da menopausa e como essa pode contribuir para a insuficiência cardíaca. Essas informações são relevantes para implementar intervenções visando melhorar a saúde CV das mulheres na pós-menopausa.

O TEV, incluindo a trombose venosa profunda (TVP) e a embolia pulmonar (EP), apresenta uma incidência de cerca de 1 por 1.000 mulheres-ano na pós-menopausa. Aproximadamente 10% dos casos podem ser fatais, sendo a EP a principal causa de morte.¹³⁵

A menopausa leva a alterações no sistema CV que potencialmente contribuem para o aumento do RCV, sem haver uma associação direta dessa fase da vida da mulher com um maior risco de TEV. Entretanto esse risco aumenta exponencialmente com a idade e pode, ainda, estar associado com a maior prevalência de outros FR para TEV, como obesidade, câncer, hospitalização ou outras comorbidades presentes em mulheres idosas.¹³⁶

Importante ressaltar que em mulheres com risco aumentado para TEV, aquelas com idade acima de 60 anos de idade e/ou com menopausa há mais de 10 anos devem evitar a THM pela potencialização do risco de eventos tromboembólicos.^136-138

Com base em recentes dados observacionais, fatores reprodutivos (menarca, IOP e menopausa precoce, perdas recorrentes gestacionais, momento e número de gestações) associam-se a risco de DCV nas mulheres, sendo a menopausa o mais forte marcador de RCV. Quando ocorre de forma prematura, ou seja, antes dos 40 anos de idade, aumenta o risco de infarto do miocárdio (IM), AVC, insuficiência cardíaca e mortalidade CV. Quanto às arritmias, porém, há poucos dados na literatura correlacionando-as com menopausa. A fibrilação atrial (FA) é uma das doenças mais comuns do envelhecimento e está associada a múltiplos fatores como eventos CV, inflamação, maior frequência de trombose, desregulação hormonal, sugerindo correlação entre menopausa e risco aumentado de FA.¹³⁹

A intersecção entre DCV, câncer e menopausa representa um campo crescente de interesse pela medicina. As DCV e o câncer são as principais causas de morte no mundo em homens e mulheres, aumentando substancialmente após a menopausa, tendo em comum alguns FR como a idade, obesidade, tabagismo, história familiar e dieta.^13,55

Tanto a obesidade como a SM estão associadas ao aumento da incidência de DM2, DCV e câncer de mama (pós-menopausa), além de outros cânceres.¹⁴⁶

O RCV em mulheres na pós-menopausa tratadas de câncer de mama é maior que em mulheres sem câncer de mama. Sobreviventes de câncer de mama na pós-menopausa mostraram uma forte associação com SM, DM, doença aterosclerótica, hipertrigliceridemia, HAS e obesidade abdominal, principais FRCV quando comparadas com mulheres na pós-menopausa sem câncer de mama. Nas mulheres na pós-menopausa com câncer de mama em estágio inicial, o risco aumenta acentuadamente, fazendo com que as taxas de mortalidade por DCV em 10 anos sejam semelhantes às taxas de mortalidade pelo próprio câncer.¹⁴⁷

O aumento do RCV em mulheres menopáusicas com câncer não é apenas devido ao inadequado controle dos FRCV, mas também decorre do tratamento do câncer pelos seus efeitos secundários cardiotóxicos, como disfunção ventricular, HAS, arritmias, isquemia miocárdica, distúrbios valvares, doença tromboembólica, hipertensão pulmonar e pericardite, além de ateromatose.

A Qt com antraciclinas e trastuzumabe pode causar disfunção cardíaca a curto, médio e longo prazo. A radioterapia no hemitórax esquerdo pode levar a efeitos CV secundários, como aterosclerose coronariana, que podem ocorrer mais de 5 anos após a exposição, com o risco persistindo por até 30 anos. A terapia hormonal com inibidores da aromatase também aumenta o risco de doença aterosclerótica.¹⁴⁸

Os efeitos CV tardios do câncer desenvolvem-se ao longo de várias décadas, o que para muitas mulheres pode se sobrepor a eventos reprodutivos e do ciclo de vida. Assim, as mulheres necessitam de cuidados cardio-oncológicos longitudinais que antecipem e respondam à evolução do seu RCV.¹⁴⁹

Em mulheres com câncer, a menopausa pode ser precoce, gradual ou rápida, dependendo da reserva ovariana basal, da gonadotoxicidade e da duração da exposição aos agentes cancerígenos (terapia oncológica e/ou terapia endócrina).¹⁵⁰

Mulheres sobreviventes de câncer infantil correm risco de desenvolver menopausa precoce decorrente de IOP após tratamento oncológico.¹⁵¹

O RCV é maior na menopausa precoce devido à privação prolongada de estrogênio endógeno, levando a uma variedade de efeitos metabólicos e na função vascular, incluindo intolerância à glicose, DLP, HAS e disfunção endotelial.¹⁵²

A IOP não só confere risco de DIC após ajuste para FR convencionais, mas também prevê piores desfechos isquêmicos e maior mortalidade.¹⁵³

A menopausa induzida pelo tratamento oncológico pode ser causada por ooforectomia cirúrgica bilateral, Qt, radioterapia para a pelve e/ou terapia supressora hormonal. A ooforectomia bilateral causa menopausa aguda e permanente, sendo que, antes dos 50 anos de idade, aumenta o risco de DCV global (risco relativo [RR]: 4,55; IC 95%, 2,56-8,01), insuficiência cardíaca e AVC.¹⁵⁴

Os quimioterápicos e radioterapia nos ovários podem levar a disfunção ovariana e consequente menopausa secundária, que pode ser temporária ou permanente, dependendo da idade da paciente, do tipo e da dose do medicamento, duração do tratamento e, no caso da radioterapia, do local da aplicação e da dose realizada.¹⁵⁵

Algumas terapias supressoras hormonais ou terapias endócrinas, sejam com inibidores da aromatase ou com moduladores seletivos de receptores de estrogênio, podem impedir temporariamente a ovulação e causar menopausa temporária. Tratamento com tamoxifeno e inibidores da aromatase por 5 anos melhoraram a taxa de sobrevivência de 20 anos até 85%, com risco de recorrência de 22%.¹⁵⁶

A terapia endócrina é um tratamento comum, pois 65–70% de todas as pacientes com câncer de mama precoce e metastático desenvolvem doença com receptor hormonal positivo. A terapia endócrina envolve a redução dos níveis ou a inibição de sua atividade biológica, parando/retardando ou prevenindo o crescimento do câncer. Moduladores seletivos de receptores de estrogênio (tamoxifeno, toremifeno) ou inibidores da aromatase (letrozol, anastrozol ou exemestano) são recomendados no câncer de mama precoce de acordo com o status da menopausa, comorbidades e risco de recidiva da doença.¹⁵⁵

O tamoxifeno é a terapia endócrina de escolha para mulheres na pré-menopausa, enquanto as estratégias em mulheres na pós-menopausa podem incluir tamoxifeno, inibidores da aromatase ou uma combinação sequencial, com avaliação cuidadosa dos benefícios e gerenciamento dos riscos de toxicidade.¹⁴⁸

O uso de inibidores da aromatase aumenta o risco de DLP, SM, HAS, insuficiência cardíaca e IM.¹⁵⁶ No estudo Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC), pacientes portadoras de DIC pré-existente tratadas com anastrozol apresentaram mais eventos CV (17% vs. 10%) e elevação do nível de colesterol (9% vs. 5%) do que aquelas tratadas com tamoxifeno.¹⁵⁷ O aumento significativo do risco de doença tromboembólica foi consistentemente demonstrado com tamoxifeno, que não é, portanto, recomendado em pacientes com risco aumentado de trombose. Os riscos de doença tromboembólica, hipercolesterolemia e DCV devem ser discutidos com as pacientes, embora se reconheça que os benefícios absolutos da prevenção da recorrência do câncer de mama geralmente superam os RCV.¹⁵⁸

Concluindo, existe associação entre câncer e aumento do RCV em mulheres pós-menopáusicas, assim como barreiras psicossociais e físicas distintas no acesso aos cuidados CV.

Portanto, torna-se importante que mulheres na menopausa e com histórico de câncer sejam monitoradas por profissionais especializados, para avaliar seu RCV, realizar exames complementares e recomendar medidas preventivas e, se necessário, medicamentosas com o objetivo de reduzir a morbimortalidade CV nessas pacientes.

O envelhecimento da população mundial tem como consequência o aumento da prevalência e da incidência de doenças crônicas e neurodegenerativas.

Atualmente, estima-se que existam 50 milhões de pessoas acometidas por alguma forma de demência no mundo e 10 milhões de novos diagnósticos por ano. No Brasil, estima-se que existam cerca de 1,7 milhão de idosos com demência, com uma prevalência de aproximadamente 1.036/100 mil habitantes.¹⁵⁹ As estimativas globais de prevalência da demência são de até 7% dos indivíduos com mais de 65 anos e estimativas futuras apontam maior prevalência nos países de baixa e média renda.^160,161

Dados do Global Burden of Disease (GBD) mostram que, em 2019, havia mais mulheres com demência do que homens (razão de 1.69 mulher/homem) e que esse padrão continuaria em 2050 (razão de 1.67 mulher/homem)¹⁶² (Figura 5.1). Apesar da maior prevalência de riscos vasculares nos homens do que nas mulheres, esses padrões existem, sugerindo mecanismos de neutralização potencialmente fortes que impulsionam essas desigualdades. Embora a diferença entre os sexos possa ser explicada em parte pela maior expectativa de vida nas mulheres, evidências anteriores sugerem potenciais diferenças entre os sexos também em mecanismos biológicos subjacentes.

O declínio cognitivo ocorre em todos os indivíduos com o avançar da idade, manifestando-se desde o comprometimento leve e, portanto, sem prejuízo de sua autonomia ou um declínio subjetivo, onde os testes neuropsicológicos são normais, até o desfecho final, a demência. Esse processo se faz de forma contínua com o envelhecimento normal e em situações patológicas, onde há prejuízo da autonomia em exercer as atividades da vida diária (Figura 5.2).

Dentre as demências degenerativas comuns em idosos,¹⁶⁰ a doença de Alzheimer é a forma mais prevalente, correspondendo a 70-80% dos casos. A demência vascular corresponde a 15%, estando associada a FRCV. Outras causas são a demência com corpos de Lewy, a degeneração lobar frontotemporal e a doença de Parkinson, essa última correspondendo a 10% dos casos. Deficiência de vitaminas (B12 e tiamina), hipotireoidismo, hidrocefalia de pressão normal, abuso crônico de álcool, disfunção cognitiva relacionada à Qt, massas intracranianas (hematomas subdurais, tumores cerebrais), lesão cerebral traumática e doença psiquiátrica (depressão/ansiedade profunda)¹⁶⁰ são causas comuns de comprometimento cognitivo leve não neurodegenerativo e demência, podendo ocorrer ao longo da vida. Dentre as demências de causa mista, a doença de Alzheimer associada à demência vascular é a mais comum.¹⁶⁰

O avanço da idade, o perfil genético (alelo APOE ε4) e a presença de doença vascular sistêmica são os principais FR não modificáveis para o desenvolvimento de demência, sendo que a etnia e o gênero também merecem destaque.¹⁶² Apesar de a demência não fazer parte do envelhecimento normal, a idade é o maior FR conhecido, sendo que sua incidência aumenta proporcionalmente ao envelhecimento da população. Apesar disso, em alguns países, a incidência de demência por idade reduziu provavelmente devido à melhoria na educação, nutrição, cuidados de saúde e mudanças no estilo de vida. Em relação ao gênero, sua prevalência é maior entre as mulheres, não apenas por constituírem o maior contingente de idosos, mas também por sofrerem maior impacto de FR modificáveis que afetam a reserva cognitiva. Quanto à etnia, muitos FR agrupam-se em torno de desigualdades, que ocorrem particularmente em negros, asiáticos e minoritários, e em populações vulneráveis. O início precoce da doença de Alzheimer associa-se a fatores genéticos, porém o gene mais conhecidamente associado ao aparecimento mais tardio da doença de Alzheimer é o alelo APOE ε4.¹⁶²

Entre os FR modificáveis, destacam-se a baixa escolaridade, HAS, deficiência auditiva, tabagismo, obesidade, depressão, sedentarismo, DM, isolamento social, etilismo, traumatismo cranioencefálico e poluição do ar. Cerca de 40% das demências podem ser prevenidas ou postergadas com a intervenção sobre esses FR. A presença de FR precoces, ou seja, que aparecem antes dos 45 anos de idade, como a menor escolaridade, afeta a reserva cognitiva. Os FR que aparecem na meia-idade (45-65 anos) e na idade avançada (acima dos 65 anos) influenciam a reserva e o desencadeamento de estados neuropatológicos.¹⁶²

Os distúrbios da tireoide são significativamente mais comuns em mulheres e sua incidência aumenta com o envelhecimento, já que a produção fisiológica dos hormônios tireoidianos decresce com o avançar da idade.¹⁶⁴

É provável que quase uma em cada oito mulheres tenha algum tipo de disfunção tireoidiana durante a vida,¹⁶⁵ sobretudo durante o período de peri- e pós-menopausa.¹⁶⁶

Existem poucos estudos sobre a relação entre menopausa e função tireoidiana e, portanto, não podemos esclarecer se a menopausa tem efeito na tireoide independentemente do envelhecimento.¹⁶⁶

Entretanto, a atividade da tireoide é idade-dependente,¹⁶⁷ uma vez que, com o envelhecimento, ocorre redução da captação de iodo pela glândula, do T4 livre, da síntese de T3 livre e do catabolismo do T4 livre. Embora o T3 reverso aumente, o nível de TSH permanece normal, às vezes com tendência a limites mais elevados.¹⁶⁸

Diante das evidências bem conhecidas sobre o efeito do status da tireoide na função cognitiva, no RCV, na remodelação óssea e na longevidade, não fica difícil entender o risco das disfunções tireoidianas nesse grupo de pacientes.^165,166

Sendo assim, recomenda-se triagem de rotina para tireoidopatias em mulheres na menopausa, sobretudo porque muitas vezes os sintomas da doença tireoidiana e os da pós-menopausa se sobrepõem, podendo postergar o diagnóstico da disfunção tireoidiana (Figura 5.3).¹⁶⁷

Estudos têm mostrado a importância dos FR clássicos nas DCV. Nas mulheres, porém, os FR específicos do gênero e os sub-reconhecidos, como depressão e ansiedade, também têm grande impacto no RCV¹³ (Figura 5.5).

Um em cada cinco adultos apresenta algum tipo de distúrbio psiquiátrico ao longo da vida. Nas mulheres, porém, os fatores intrínsecos e extrínsecos ao gênero têm o poder de intensificar a ocorrência desses distúrbios, que estão diretamente relacionados ao aumento do RCV nessa população.^173,174

Estudos recentes correlacionam doenças mentais, como transtorno de ansiedade generalizada e depressão, com o aumento do RCV, devido às alterações metabólicas desencadeadas por estresse e injúrias do cotidiano em consequência de tais comorbidades.

Padrões distintos de alterações nos hormônios sexuais e na distribuição de gordura corporal, de lipídios e de lipoproteínas ao longo da menopausa relacionam-se com o potencial de acelerar o desenvolvimento das DCV nessa fase de vida da mulher.⁵⁵

Mulheres portadoras de transtorno de ansiedade generalizada ou depressão podem desenvolver algum grau de prejuízo social devido ao próprio mecanismo de adoecimento, o que pode ser intensificado de maneira natural em certas fases da vida, como na menopausa. Atualmente essa correlação tem sido estudada com uma frequência cada vez maior. Importante ressaltar que sintomas provocados pelo climatério, como SVM, distúrbios do sono e da libido e alterações cognitivas, podem tanto intensificar quadros de comorbidades mentais, como mascarar o seu diagnóstico, tornando o tratamento tardio.¹⁷³

Em relação à perimenopausa, "gatilhos" como mudanças de carreira, relacionamentos, conscientização do envelhecimento, transformação da aparência física, doença pessoal e familiar e síndrome do ninho vazio, podem corroborar com sentimentos de tristeza, menos-valia, insuficiência, medo e frustração, aflorados pelas síndromes depressivas/ansiosas. O mecanismo fisiopatológico envolve o sistema nervoso autônomo e o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, levando ao aumento de cortisol e catecolaminas e a alterações da homeostase correspondentes.^173,174 Além do mais, a presença de transtornos psiquiátricos associa-se com comportamentos pouco saudáveis, que contribuem para elevar o RCV, como a compulsão alimentar, tabagismo, etilismo, sedentarismo e menor adesão ao tratamento de comorbidades.¹⁷⁵

O papel prejudicial do transtorno de ansiedade generalizadae da depressão na saúde CV foi demonstrado por estudos recentes, evidenciando que pessoas ansiosas têm um risco de morte cardíaca duas vezes maior em relação à população geral.¹⁷⁶ Em contraponto, o apoio emocional está descrito como potencial efeito cardioprotetor.¹⁷⁵

Portanto, o acompanhamento longitudinal da saúde da mulher por equipe multiprofissional é de fundamental importância para se diferenciar a fase de menopausa saudável de uma associada à depressão ou ansiedade. A intervenção precoce com estratégias de prevenção, diagnóstico e tratamento adequados visam à diminuição do RCV na mulher nessa fase de vida.^174,176

O comprometimento da saúde CV e da saúde óssea está diretamente relacionado à idade em que se instala a menopausa. Existe uma forte correlação de IOP e menopausa precoce com o aumento de RCV, osteoporose, fraturas e mortalidade nas mulheres acometidas.¹⁷⁷ Seu mecanismo fisiopatológico está relacionado ao efeito direto do estrogênio sobre a função endotelial e sobre o metabolismo ósseo, uma vez que o impacto de FR tradicionais, como HAS, DLP, obesidade e hiperglicemia, frequentes nas mulheres que entram na menopausa em idade habitual, é menor nessas condições.¹⁷⁷

Os efeitos sistêmicos da privação estrogênica aumentam o risco de depressão, demência e osteoporose e, consequentemente, de mortalidade por todas as causas. A IOP e a menopausa precoce podem estar relacionadas a fatores genéticos ou ambientais e, pelo aumento do risco de desfechos adversos à saúde da mulher, devem ser consideradas um marcador de risco.¹³²

O estrogênio tem importante papel na homeostase dos ossos, através de seus receptores localizados em células precursoras de osteoblastos e osteoclastos, mantendo assim o balanço entre reabsorção e formação óssea. O estrogênio suprime a reabsorção e a velocidade de remodelamento ósseo através da redução do número de osteoclastos e da sua vida útil, via apoptose de osteoclastos, mantendo, assim, a massa óssea. Além disso, parece atenuar a apoptose de osteoblastos e osteócitos.¹⁷⁸

A perda do estrogênio na menopausa leva a remodelamento ósseo negativo e consequente perda óssea, como evidenciado em estudos que mostram aumento da formação de osteoclastos e reabsorção óssea, em parte como resultado do aumento de apoptose de osteócitos.¹⁷⁸ Portanto, quanto mais precoce for a menopausa, maior risco de osteoporose, fraturas e aumento de mortalidade por todas as causas.¹⁷⁷

Em mulheres menopáusicas, várias intervenções têm sido propostas para otimizar a sua saúde óssea e CV. Mudanças no estilo de vida, como atividade física regular, dieta equilibrada, suplementação alimentar e controle de peso são fundamentais. A THM deve ser indicada para mulheres com IOP, porém existe pouca evidência em relação ao seu uso nas mulheres com menopausa precoce. Nas que entram na menopausa em idade habitual, a THM pode ser indicada para prevenção de osteoporose, especialmente na presença de SVM associados ao período.¹⁷⁹

A Figura 5.6 ilustra a massa óssea em homens e mulheres, denotando perda óssea mais acentuada nas mulheres após a menopausa.

As DCV são a principal causa de mortalidade nas mulheres e um constante empenho de força-tarefa multidisciplinar tem sido realizado para mudança desse cenário. FR tradicionais para DCV, como HAS, DM, obesidade, DLP e tabagismo, são reconhecidos em ambos os sexos, sendo, entretanto, crucial destacar FR específicos, que ainda não recebem a devida atenção no momento da anamnese médica.^180,181 Neste capítulo serão abordados os temas que devem ser considerados nos algoritmos de estratificação do RCV da mulher, cis- ou não, destacando-se: menarca precoce, contracepção hormonal, SOP, uso de testosterona e hormonioterapia na transexualidade.

No Brasil, a idade média de menarca é de 12,4 anos e pode ser influenciada por raça, nível socioeconômico, fatores comportamentais, climáticos, genéticos, além de sobrepeso/obesidade.¹⁸²

A menarca antes dos 10 anos é considerada precoce, mas, quando acontece antes dos 12 anos, já é relacionada a maior RCV, com maior frequência dos FR, mais eventos CV, principalmente DIC e AVC, além de maior mortalidade geral na vida adulta.^183-185

Fatores relacionados à nutrição fetal, sobrepeso e maior IMC na infância foram associados a menarca precoce e à SM na vida adulta.^183,184,186 Entretanto, após ajuste para IMC, a menarca precoce está associada com níveis desfavoráveis de insulina, glicemia, hemoglobina glicada, PA e pior perfil lipídico na vida adulta. Ademais, foi registrado maior risco de HAS, DM e doença hepática gordurosa não alcoólica.^183,184,187

Cada ano de atraso da menarca ocasionou redução de 2% a 4% na mortalidade por todas as causas.¹⁸⁴ Entretanto, um estudo com 34 mil mulheres mostrou que o tabagismo elimina essa proteção e as não tabagistas tiveram redução da incidência de HAS, DM, obesidade e insuficiência cardíaca.^188,189

O estudo WISE avaliou 648 mulheres americanas e considerou o tempo em que foram expostas ao estrogênio endógeno (gravidez) ou ao estrogênio exógeno (contraceptivo oral). Apesar de observar aumento do RCV nas pacientes com menarca precoce, principalmente quando anterior aos 10 anos de idade, não conseguiu mostrar diferença na incidência de DCV de acordo com a exposição estrogênica ao longo da vida.¹⁹⁰

Paradoxalmente, a menarca tardia, após os 17 anos, também parece exercer influência no aumento do RCV.^190,191 As hipóteses sugerem que o menor tempo de exposição ao estrogênio ao longo da vida e a SOP podem explicar parcialmente o aumento do RCV.^180,184 Contudo, o assunto ainda é controverso e merece mais investigações.^188,190

Incluir a idade da menarca na investigação da DCV é uma janela de oportunidade para estratificação de risco, permitindo a implementação de medidas preventivas mais ostensivas, incluindo mudança no estilo de vida e, quando necessário, a terapêutica farmacológica para reduzir eventos CV.

O desenvolvimento da contracepção hormonal foi aclamado como uma das mais importantes conquistas de saúde pública do século 20. Desde 1960, a "pílula" tem sido usada por milhões de mulheres para prevenção da gravidez indesejada e suas consequências, como aborto inseguro e morte materna por todas as causas.

A contracepção hormonal está disponível em diferentes vias de administração e apresenta-se sob duas formas de composição: combinação do estrogênio (geralmente etinilestradiol – EE) com progestagênio (derivado da progesterona ou testosterona); e progestagênio isolado. Vale destacar que o anticoncepcional hormonal combinado oral (AHCO) é a forma mais utilizada de contracepção hormonal reversível.

A infertilidade é uma condição que acomete 9-18% da população em idade reprodutiva e é reconhecidamente um FRCV para mulheres na faixa etária do climatério. Uma de suas causas mais comuns é a SOP que pode causar a elevação dos hormônios androgênicos e SM.²¹⁶ A SOP afeta 6-10% das mulheres em idade reprodutiva globalmente e é definida como a presença de dois dos seguintes critérios: excesso de androgênios, presença de cistos ovarianos e oligoanovulação.²¹⁷

As mulheres portadoras de SOP têm risco aumentado de distúrbios metabólicos reconhecidamente relacionados à aterosclerose e DCV, como obesidade, HAS, intolerância à glicose, DLP e apneia obstrutiva do sono. A DLP é a anormalidade metabólica mais frequente na SOP e, em geral, apresenta-se com baixos níveis de HDL-c e altas concentrações de TG, podendo também cursar com aumento do LDL-c.²¹⁸

Os mecanismos biológicos que ligam a SOP ao aumento do RCV são multifatoriais. A resistência à insulina, altamente prevalente em mulheres com SOP, tanto magras quanto obesas, aumenta a lipólise do tecido adiposo, levando a DLP e vasoconstrição, que é mediada pela redução da produção de NO no endotélio vascular. A hiperinsulinemia pode levar à elevação da atividade simpática com consequente aumento da retenção renal de água e da PA, enquanto os defeitos na secreção e na ação periférica da insulina contribuem para um risco aumentado de DM.²¹⁹

A relação de SOP com doença aterosclerótica já foi demonstrada em 2014 no estudo CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults)²²⁰ que avaliou a presença de hiperandrogenismo e anovulação e correlacionou com o desenvolvimento de calcificações de artérias coronárias e aumento da EMI carotídea, classificando essas mulheres como portadoras de doença aterosclerótica subclínica (OR 2,70; IC 95%, 1,31-5,60).

Em uma meta-análise mais recente com 10 estudos e 166.682 mulheres incluídas, houve um aumento do risco de IM, DIC e AVC (OR 1,66; IC 95%, 1,32-2,08), mas não de mortalidade CV ou por todas as causas nas pacientes portadoras de SOP.²²¹

Uma meta-análise de 32 estudos mostrou que mulheres com SOP tiveram risco 1,3 vez maior de desenvolver um composto de DCV e esse risco aumentado foi mantido quando avaliados DIC e AVC em separado, mas, novamente, não se comprovou aumento da mortalidade CV.²²²

Para mulheres que se encontram no climatério, é necessário que seus médicos conheçam seu passado de fertilidade, porque a presença de SOP pode modificar seu RCV. Esse dado deve constar na avaliação dos FRCV, assim como os antecedentes obstétricos, menopausa precoce, depressão, doenças autoimunes, entre outros FR emergentes para uma determinação de risco precisa e individualizada.

Testosterona é um importante esteroide sexual que atua de forma direta como andrógeno ou indireta como precursor de estrogênio em mulheres.²²³ As DCV são a principal causa de morte no mundo e, embora mulheres sejam menos afetadas que homens durante a fase reprodutiva, o RCV aumenta na fase de TM devido à perda da proteção dos estrogênios ovarianos e circulação de andrógenos.²²⁴

Ainda é inconclusivo se o uso de testosterona exógena traz risco ou dano de DCV em mulheres, pois não foram realizados ensaios clínicos randomizados direcionados para avaliar esses efeitos. Dados observacionais em relação à testosterona endógena e morbimortalidade em mulheres por DCV são inconsistentes, sendo alguns positivos, outros negativos e outros sem associação, talvez por diferenças entre os desenhos dos estudos.²²⁵ Até recentemente, o uso de androgênios em mulheres vem sendo considerado com ceticismo. O hiperandrogenismo é típico de mulheres com hirsutismo e SOP, sendo associado a RCV aumentado e distúrbios metabólicos.

No Women's Health Study, observou-se que um alto índice de androgênios livres estava relacionado a aumento do risco de DIC em mulheres na pós-menopausa, embora essa associação não fosse independente de outros FRCV. Também no Cardiovascular Health Study, encontrou-se uma associação de altos níveis de testosterona com risco de DAC. No entanto, um estado hipoandrogênico também é prejudicial à saúde CV. Baixos níveis de androgênios estão associados a aterosclerose e DAC, além de dano em parede arterial em idosos de ambos os sexos.²²⁶ Foi proposto que nível baixo de testosterona sérica em mulheres é prejudicial à saúde CV, dado que a testosterona em concentrações fisiológicas tem efeitos favoráveis sobre tônus vasomotor, função endotelial e resistência vascular periférica.²²⁷

Um subestudo do Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE), estudo (Sex Hormones in Older Women), realizado em mulheres australianas com idade mínima de 70 anos e que não usavam nenhum tipo de reposição hormonal ou esteroide, comparou concentrações mais baixas de hormônios sexuais versus mais altas e avaliou como desfechos primários os eventos CV adversos maiores e mortalidade por todas as causas. Níveis séricos de testosterona e DHEA acima do quartil mais baixo em mulheres mais velhas foram associados a um risco reduzido de um primeiro evento CV adverso maior.²²⁸ Lopez et al.,²²⁹ em estudo observacional, avaliaram a associação de terapia de reposição de testosterona e desfechos CV em mulheres cisgênero e população transgênero, além de determinar se essa associação varia com o status da menopausa. Nesse estudo, o uso de terapia de reposição de testosterona aumentou o risco de DCV, DAC e AVC entre mulheres cisgênero, mas não na população transgênero do estudo.²²⁹

Atualmente, apenas uma indicação para suplementação de testosterona é baseada em evidências: tratamento do transtorno do desejo sexual hipoativo em mulheres na pós-menopausa. Nesse cenário, não deve-se utilizar via oral por estar associada a efeitos adversos do metabolismo lipídico, devendo a dose prescrita resultar em níveis fisiológicos de testosterona sanguínea próximos aos da pré-menopausa.²²⁷

A terapia de reposição de testosterona não está indicada e nem deve ser usada para a melhora de saúde cardiometabólica ou musculoesquelética, SVM ou alterações de humor, pois não temos evidências para seu uso em mulheres na pré-menopausa. Nas mulheres na pós-menopausa, a reposição de testosterona dentro dos níveis fisiológicos pode melhorar o bem-estar geral, mas os dados são ainda inconclusivos e não temos estudos suficientes sobre o impacto dos andrógenos na saúde CV em mulheres na pós-menopausa, nem se podem ser utilizados para tratamento CV. Ainda temos uma grande lacuna do conhecimento científico em relação à terapia de reposição de testosterona, necessitando estudos robustos randomizados e com avaliações específicas para os grupos populacionais nos diversos cenários atuais.

Transgênero ou incongruência de gênero descreve situacão onde o gênero individual difere do sexo atribuído ao nascimento. Cerca de 0,6-1,1% da população mundial e 2,7% dos adolescentes são transgênero. A disforia de gênero seria o desconforto entre identidade de gênero e seu sexo registrado ao nascimento. A identidade de gênero seria o cuidado afirmativo, podendo incluir terapia hormonal para afirmação de gênero (THAG) e cirurgias, além de outros procedimentos.²³⁰

A OMS reclassifica a incongruência de gênero do capítulo de saúde mental para um novo e estabelecido "capítulo de saúde sexual", refletindo a compreensão atual de identidade de gênero. Essa reclassificação visa diminuir estigma e facilitar cuidados de saúde afirmativos de gênero.²³¹

A THAG ajuda a melhorar a disforia de gênero e promover bem-estar. É difícil avaliar os efeitos CV desses tratamentos devido à variabilidade de esquemas hormonais, escassez de estudos longitudinais centrados nos resultados CV e fatores de confusão que sabidamente aumentam RCV nessa população, como estresse psicológico, tabagismo, abuso de álcool, infecção por HIV, discriminação, pobreza, sendo alguns passíveis de intervenção. Não existe consenso sobre a comparabilidade do RCV entre um indivíduo transgênero e um cisgênero; ademais, devemos buscar problemas médicos anteriores à THAG.²³²

Intervenções afirmativas de gênero incluem supressão da puberdade, hormonioterapia e cirurgia afirmativa de gênero. Neste capítulo vamos nos ater à THAG e seus efeitos sobre FRCV.²³³

A THM consiste na administração farmacológica de esteroides sexuais, especialmente estrogênios e progestagênios, a mulheres na TM ou na pós-menopausa com a finalidade de aliviar sintomas ou prevenir problemas de saúde.³¹³

A International Menopause Society (IMS) alerta para que se evite o termo "efeito de classe", haja vista o grande número de possibilidades devido a diferentes hormônios, vias de administração, doses e regimes.³¹³

O esteroide mais importante na THM é o estrogênio, por ser o responsável pelo alívio dos sintomas climatéricos e pela proteção contra a osteoporose. O papel do progestagênio é impedir a proliferação endometrial propiciada pelo estrogênio, evitando assim o aumento do risco de câncer de endométrio.¹⁷⁹

Os estrogênios mais empregados em THM são o estradiol, idêntico ao endógeno do ponto de vista molecular, e os estrogênios conjugados. O estradiol está disponível sob a forma de 17-beta-estradiol ou como valerato de estradiol.^179,314 Outra formulação utilizada na THM é a tibolona, um progestagênio sintético, apesar de seus metabólitos apresentarem ações estrogênica, androgênica e progestacional.³¹⁵

Quanto aos progestagênios, os mais frequentemente empregados são os sintéticos: noretisterona, didrogesterona, drospirenona, acetato de nomegestrol, acetato de medroxiprogesterona, progesterona micronizada (idêntica à progesterona natural), entre outros.¹⁷⁹

Quando se considera a via de administração da THM, a questão central refere-se ao estrogênio, podendo a via ser oral, transdérmica ou vaginal.¹⁷⁹ A via vaginal destina-se a efeitos locais no sistema genital, sem efeitos sistêmicos significativos,³¹⁶ enquanto as vias oral e transdérmica conferem efeitos sistêmicos.¹⁷⁹

Ao ser absorvido pelo tubo digestivo, o estrogênio vai ao fígado pelo sistema porta, exercendo efeitos na síntese proteica hepática (por exemplo, dos fatores de coagulação) e, apenas após essa passagem hepática, finalmente chega à circulação sistêmica. Quando o estrogênio é administrado por via transdérmica, é distribuído para a circulação sistêmica tão logo absorvido, chegando ao fígado apenas posteriormente. Por isso, a administração oral do estrogênio tem maior impacto hepático do que a via transdérmica e, a esse fenômeno, convencionou-se chamar de efeito de primeira passagem hepática.³¹⁷

Esse fenômeno explica o fato de o estrogênio oral favorecer algum incremento dos níveis plasmáticos de TG, mas também propicia maior acréscimo do HDL-c associado a maior redução do LDL-c do que o observado com a via transdérmica.³¹⁸

Quanto aos riscos de eventos tromboembólicos, estudos caso-controle revelaram seu aumento associado ao estrogênio oral, mas sem incremento com a via transdérmica.^319-321 O último estudo mostrou RR de 1,40 (IC, 1,32-1,48) associado ao estrogênio por via oral, e RR de 0,96 (IC, 0,88-1,04) por via transdérmica.³²¹

No que tange à dose hormonal a ser empregada, atualmente preconiza-se as menores doses efetivas, utilizando-se as maiores doses para os casos em que a resposta foi inadequada.^179,313 Um dos estudos que fez avaliação de diferentes doses de estradiol oral observou que as doses de 2 mg, 1 mg e 0,5 mg foram superiores ao placebo no alívio dos SVM, o que não ocorreu com a dose de 0,25 mg, concluindo-se, portanto, que a menor dose eficaz de estradiol oral é 0,5 mg.³²² O estradiol transdérmico no Brasil está disponível sob a forma de adesivos, nas doses de 25 mcg e 50 mcg, e sob a forma de gel, nas doses de 0,5 mg/dia a 3,0 mg/dia.³¹⁴

A IMS, a North American Menopause Society (NAMS) e a SOBRAC concordam que o tratamento dos sintomas climatéricos, bem como a prevenção da osteoporose, são indicação primordial da THM. Para a síndrome geniturinária, há preferência por estrogênios de aplicação vaginal.^179,313,323

Pacientes com IOP apresentam indicação formal de THM na ausência de contraindicações.¹⁷⁹ A Figura 8.1 mostra as principais contraindicações à THM.^179,323

Antes da prescrição da THM, a SOBRAC considera essencial a realização de mamografia em um período menor que 12 meses, além da avaliação laboratorial do perfil lipídico e glicemia de jejum. Outros exames complementares podem ser necessários a depender de achados na anamnese e no exame físico. Demais exames de rastreamento ginecológico devem ser solicitados conforme as diretrizes específicas e não em decorrência da possibilidade de se iniciar a THM.^38,323

O WHI foi um grande estudo que randomizou mulheres na pós-menopausa para receberem THM por meio de estrogênios conjugados isolados ou combinados com acetato de medroxiprogesterona comparados aoplacebo. Esse estudo revelou que a THM se associou a maior risco de eventos CV,¹ ao contrário do que foi reportado no estudo observacional Nurses’ Health Study.³²⁴

Entretanto, é importante fazer uma análise crítica em relação à população estudada: mais de dois terços das mulheres tinham idade acima de 60 anos no momento da randomização, sendo uma proporção relevante de mulheres acima de 70 anos. Além disso um número menor de mulheres tinha menos de 10 anos de evolução da menopausa quando começaram aTHM, sendo que a grande maioria não apresentava SVM moderados ou graves.³²⁵

Por outro lado, notou-se que a THM iniciada nos primeiros anos a partir da menopausa poderia diminuir a progressão da aterosclerose²⁸¹ ou mesmo reduzir desfechos CV.³²⁵

Importante notar que no estudo Nurses’ Health Study, as mulheres que iniciaram a THM apresentavam, em média, menos tempo de pós-menopausa e eram mais sintomáticas do que as do WHI, aproximando-se mais da realidade da prática clínica diária dos médicos.^326-328

No estudo WHI, ao se analisar os subgrupos com menos de 10 anos, entre 10 anos e 20 anos e mais de 20 anos decorridos de menopausa quando do início da THM, os autores notaram aumento de RCV com significância estatística apenas naqueles com mais de 20 anos.³²⁹

Assim, criou-se o conceito de janela de oportunidade para início da THM, que corresponde ao início nos primeiros anos de pós-menopausa. A NAMS recomenda o início da THM para mulheres nos primeiros 10 anos de pós-menopausa ou antes dos 60 anos de idade. Nas mulheres com indicações, respeitada a janela de oportunidade e na ausência de contraindicações, os benefícios da THM superam os eventuais riscos, sendo estas orientações corroboradas pela IMS e SOBRAC.^313,323

Uma avaliação conjunta do tempo decorrido de pós-menopausa e RCV foi proposta por Kaunitz & Manson juntamente com a NAMS. Se o tempo decorrido desde a menopausa for menor do que 10 anos e o RCV calculado por meio de calculadoras de risco classificarem a candidata à THM como baixo risco, a THM está liberada; se o RCV for intermediário, a THM pode ser prescrita, porém, a via transdérmica para o estrogênio deve ser preferida. Caso o tempo decorrido de pós-menopausa supere 10 anos ou se o RCV estimado for alto, a THM não é recomendada. Em qualquer situação é importante avaliar as contraindicações e a anuência da paciente³⁵

Em relação à duração da THM, nenhuma das mais importantes diretrizes sobre o tema estabelece uma duração máxima mandatória ou idade na qual a THM deve ser interrompida. Essa decisão deve ser realizada a cada consulta de seguimento com base na avaliação da relação risco-benefício na avaliação na avaliação individualizada do risco-benefício.^179,313,323

As DCV constituem a principal causa de morte no mundo e no Brasil entre as doenças não transmissíveis, e respondem por um terço das mortes por todas as causas, acometendo homens e mulheres em todas as faixas etárias. Nas mulheres, os FR tradicionais para DCV incluem: DM, HAS, DLP, tabagismo, obesidade e sedentarismo.¹³ As indicações da THM aprovadas pelas sociedades de menopausa em todo o mundo, incluindo a brasileira (SOBRAC), abrangem o tratamento dos SVM moderados a graves, os sintomas e sinais decorrentes da síndrome geniturinária da menopausa, prevenção da perda óssea e de fraturas osteoporóticas, além do hipoestrogenismo decorrente do hipogonadismo, ooforectomia bilateral e IOP.^{179,313,330,331}

A prescrição da THM pode tornar-se um desafio nas pacientes que apresentam uma ou mais morbidades ou algum dos FRCV conhecidos, e que serão abordados abaixo nos próximos parágrafos.

Dados obtidos de meta-análise não mostraram diferenças significativas entre usuárias de THM e grupo controle em relação aos desfechos primários de IM não fatal, morte CV e AVC em mulheres com DCV. A frequência de angina, insuficiência cardíaca e ataque isquêmico transitório também não diferiu entre os grupos THM e controle.³³⁷

Nos últimos anos, tem-se divulgado muito na mídia a terapia de reposição hormonal através do uso de hormônios bioidênticos e implantes hormonais, o que tem gerado muitas controvérsias e debates.

Hormônios bioidênticos são moléculas que apresentam a mesma estrutura química e molecular dos hormônios sintetizados pelo corpo humano. São cópias exatas de hormônios humanos endógenos, como estradiol, estriol e progesterona.¹⁷⁹

O termo "bioidêntico" tem sido erroneamente divulgado como se referindo a novas opções terapêuticas de "hormônios naturais" feitas de modo personalizado em farmácias de manipulação para tratar os sintomas da menopausa. Entretanto, o primeiro ponto a ser esclarecido é que os hormônios bioidênticos mais usados na THM - estradiol, estriol e progesterona - são produzidos há anos pela indústria farmacêutica em diversas doses e formulações e são vendidos em farmácias comerciais.

Na verdade, existe a preocupação de que as terapias hormonais manipuladas possam apresentar inconsistência de dosagens, controle de qualidade e absorção, uma vez que formulações hormonais manipuladas podem apresentar diferenças farmacocinéticas e não ter o mesmo controle de qualidade nas diversas farmácias de manipulação do país.

A prescrição de THM através de implantes hormonais também se popularizou na mídia e redes sociais. Os implantes hormonais são cápsulas ou "pellets" que são inseridos no tecido subcutâneo através de um trocater, podendo ser absorvíveis ou não absorvíveis.

Os implantes manipulados podem diferir quanto à sua composição de hormônios (estradiol, testosterona, dihidrotestosterona, androstenediona, ocitocina, oxandrolona, nestorone, gestrinona) liberados na corrente sanguínea. Esses implantes também são produzidos por farmácias de manipulação e regulamentados por regras menos rígidas, não sendo obrigados a atender ao rigor e às exigências para medicamentos industrializados aprovados pelas agências reguladoras de medicamentos. Uma vez que não há exigência de bula para produtos manipulados, a dose e o tipo de hormônio contido em cada implante não estão preestabelecidos e não há alerta ou descrição de informações básicas, como indicações, estudos de segurança e possíveis efeitos adversos, como é exigido para outros medicamentos industrializados aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Isso gera preocupação em relação às doses e ao conteúdo desses implantes, uma vez que podem expor as pacientes a danos ou riscos decorrentes da superdosagem ou a hormônios não indicados para THM.³³⁹

Uma busca na maior base de dados científicos mantidos pela National Library of Medicine, PubMed, mostra que existem poucos estudos clínicos sobre implantes hormonais para uso em THM. Os poucos estudos existentes são, na maioria, sobre implantes de testosterona e apresentam casuística pequena e metodologia com baixo grau de evidência (estudos retrospectivos ou observacionais), o que não permite conhecer os efeitos desses implantes sobre inúmeras questões relevantes em THM, como risco de câncer de mama e de endométrio, efeitos metabólicos e CV a longo prazo, para que possam ser usados com segurança em mulheres. Além disso, grande parte da farmacocinética dos implantes manipulados, como taxas de liberação dos hormônios, a grande variabilidade interindividual³⁴⁰ e a dificuldade na reversibilidade dos implantes caso ocorram efeitos adversos, são desconhecidos. Apesar de existirem poucos estudos com implantes com a participação de número expressivo de mulheres, as metodologias usadas apresentam limitações e vieses..^341,342

Por outro lado, dados do PubMed mostram que todo o conhecimento científico acumulado ao longo de anos através de inúmeras publicações sobre os benefícios e riscos da THM relacionados a dose, vias de administração oral ou transdérmica, tipo de estrogênio e progestagênio vem de hormônios bioidênticos industrializados ou hormônios sintéticos aprovados por agências reguladoras. Esses estudos mostram diferenças entre si e seus resultados certamente não podem ser extrapolados para a via de implante até que estudos desenhados com esse propósito sejam publicados.

Novas alternativas ou vias de utilização da THM são muito bem-vindas para contemplar as necessidades de maior número de mulheres, mas só poderão ser recomendadas mediante comprovada eficácia e, principalmente, segurança.

Assim, frente à falta de estudos científicos que comprovem a segurança dos hormônios bioidênticos manipulados e dos implantes hormonais e as inúmeras dúvidas em relação a seus efeitos clínicos e riscos potenciais, essas formas de terapia hormonal não são recomendadas por sociedades médicas nacionais, como FEBRASGO,³⁴³ SOBRAC e Sociedade Brasileira de Endocrinologia, nem por sociedades médicas internacionais.

Existem algumas situações clínicas em que é necessário o controle dos SVM com terapias não hormonais. Isso se aplica às mulheres sintomáticas com contraindicações ou aquelas que, por preferências pessoais, não querem fazer uso de THM.

Essas terapias podem ser divididas em farmacológicas, farmacológicas alternativas (fitoterápicos) e não farmacológicas ou comportamentais.

Virtualmente, todas as mulheres passarão pela menopausa e, na TM, a grande maioria apresentará inúmeros sinais e sintomas, muitos dos quais comprometem a qualidade de vida.

Em 2020, estatísticas globais detectavam 657 milhões de mulheres com idade entre 45 anos e 59 anos, sendo que 47% se encontravam no mercado de trabalho. Como a média da idade da menopausa se situa em torno de 51 anos, pode-se prever um grande contingente de mulheres trabalhadoras nessa etapa da vida.³⁵⁰

Na economia atual, os rendimentos do trabalho das mulheres tornaram-se uma necessidade para elas e seus familiares, de forma que permanecer trabalhando durante a menopausa faz parte de sua realidade. Com o aumento da expectativa de vida e da idade ativa das mulheres, muitas passam um terço de suas existências na menopausa e na pós-menopausa, com uma proporção significativa de anos de vida profissional nessa etapa.

O ato de trabalhar, além da óbvia necessidade financeira, está relacionado com maior autoestima, melhor saúde e menos estresse psicológico.

O impacto dos sintomas da menopausa e das doenças a ela relacionadas no ambiente de trabalho merece maior atenção profissional do que ocorre na atualidade. É necessário observar o efeito negativo dos sintomas da menopausa na capacidade para o trabalho das mulheres nessa etapa.^351,352

Existe uma diversidade de experiências de mulheres menopausadas no local de trabalho, moldada não apenas pelos sintomas e contexto da menopausa, mas também pelas características físicas e psicossociais do ambiente de trabalho. Esses fatores podem afetar não apenas a qualidade de vida, mas também a motivação e o envolvimento com as atividades profissionais, o desempenho cotidiano e as relações com os empregadores.

Em sociedades ou ambientes nos quais a menopausa é considerada um assunto tabu, a falta de discussão e o estigma sobre ela aumentam o fardo dos sintomas para as mulheres.³⁵³

Estudos mostram que os sintomas que mais perturbam as mulheres no trabalho são os urinários, fadiga, dificuldade para dormir, falta de concentração e de memória, sensação de desânimo/depressão e redução da autoconfiança.

As mulheres com sintomas graves da menopausa podem abandonar o emprego ou reduzir seu horário de trabalho, o que afeta negativamente o rendimento e a segurança futura na vida. Para os empregadores, isso significa a perda de pessoal experiente com competências e talentos valiosos.

Ao longo da última década, tem havido um aumento na conscientização entre os empregadores sobre a menopausa como um potencial problema de saúde ocupacional e sobre a necessidade de apoio adequado no local de trabalho. A sensibilização dos gestores em relação a horários flexíveis foi considerada um apoio benéfico às trabalhadoras.

Faz-se necessário reconhecer que os sintomas da menopausa podem afetar negativamente a capacidade laboral e que as condições de trabalho podem afetar os sintomas da menopausa. Por isso, é fundamental a criação de um ambiente de trabalho aberto às necessidades específicas de saúde das mulheres, com cultura inclusiva e de apoio, sem discriminação àquelas que passam por e/ou padecem nesse período difícil e fisiológico da vida.^350,353

Na Grã-Bretanha, em 1971, havia 3 milhões de mulheres empregadas com idades de 45-59 anos, um número que subiu para 3,9 milhões em 2001, representando agora 45% da força de trabalho com mais de 50 anos.³⁵⁶

A menopausa não é uma experiência uniforme entre as mulheres trabalhadoras e há grande variabilidade na prevalência de sintomas que geram dificuldades no trabalho (de 25% a 65%), de acordo com diferentes estudos.

Mulheres sintomáticas apresentam maiores níveis de absenteísmo (licença médica) e maior frequência de consultas ambulatoriais. Os custos por incapacidade para o trabalho aumentam significativamente naquelas com sintomas graves em comparação àquelas com sintomas leves, observando-se que SVM, insônia ou distúrbios do sono e sintomas psicossociais têm o maior impacto.³⁵⁷

Os resultados do recém-publicado Health and Employment after Fifty Study (HEAF) mostraram que, enquanto os sintomas mais frequentemente mencionados por mulheres que trabalham na peri- e pós-menopausa foram os vasomotores (91,7%), dificuldade para dormir (68,2%), psicológicos (63,6%) e urinários (49,1%), os sintomas que mais comprometeram a capacidade laboral foram os psicológicos (depressão, irritabilidade, ansiedade, choro), cefaleia grave e dores articulares.³⁵⁸

Nesse estudo, os FR identificados para a ocorrência de maiores dificuldades de enfrentamento dos sintomas da menopausa no trabalho foram a privação financeira, pior autopercepção de saúde, depressão e fatores psicossociais ocupacionais adversos.³⁵⁸

Os autores concluíram que a desigualdade também afeta as trabalhadoras na menopausa e que é necessária uma maior conscientização entre os empregadores de todos os setores, mas atenção especial deve ser dada às mulheres vulneráveis (com dificuldades econômicas, com empregos nos quais se sentem inseguras, desvalorizadas ou insatisfeitas), pois encontram-se sob maior risco.³⁵⁸

Problemas com supervisores ou colegas, como a percepção de falta de apoio ou a probabilidade percebida de que a menção à menopausa provocará respostas constrangedoras, irrelevantes ou discriminatórias, também foram relatados como causadores de dificuldades e levam a uma falta de vontade por parte da mulher em revelar a condição menopausa.³⁵⁹

De acordo com o estudo de Reynolds, as mulheres sofrem por SVM no trabalho, com acentuação do desconforto durante reuniões formais, espaços fechados e quentes e na presença de homens. A abordagem desse problema tem sido vista em grande parte como uma responsabilidade individual e não da organização. Reynolds sugere que os conselheiros e agentes de saúde ocupacional nas organizações devam aumentar a conscientização sobre as necessidades das mulheres no nível da gestão, com sensibilização para o impacto potencial das ondas de calor nas experiências de trabalho e preparando-se para oferecer apoio e aconselhamento. O simples fornecimento de ventiladores e sistemas de aquecimento controláveis é uma ajuda prática para os problemas mais comuns dessa etapa.³⁶⁰

Se o problema é visto como pessoal, a revelação é permitida quando as próprias mulheres têm atitudes positivas em relação ao envelhecimento ou têm colegas que consideram empáticos. Por outro lado, ao enquadrar o problema como organizacional, discutir e negociar as necessidades subjacentes pode levar à geração de alternativas para resolver os problemas, como horários flexíveis, mudança para meio período por um determinado tempo, trabalho remoto ocasional, ajuste de termostatos, discussão de férias anuais, mudança de localização dos escritórios (áreas mais ventiladas e iluminadas, mais próximas a banheiros) e conversas com supervisores em busca de soluções criativas.³⁵⁹

Os membros das organizações muitas vezes se conscientizam da idade de uma mulher através da constelação de sintomas da menopausa. Os empregadores têm demorado a reconhecer que as mulheres em idade de menopausa podem precisar de considerações especiais. As organizações devem buscar reduzir o estigma relacionado à menopausa e apresentá-lo como um ativo e não um passivo.

A revisão de Jack et al.³⁵⁷ sugere quatro recomendações:

Na última década, houve um aumento na conscientização entre os empregadores sobre a menopausa como um potencial problema de saúde ocupacional, assim como sobre a necessidade da oferta de apoio adequado no local de trabalho. No entanto, ainda são escassas as ações nesse sentido, com quase nenhum diálogo entre empregador/gerente e funcionárias, na maioria das organizações.

É importante que os empregadores promovam uma cultura institucional onde seja aceitável discutir os sintomas da menopausa e que os gestores e supervisores recebam informações sobre a menopausa e sejam educados sobre como ter conversas de apoio com as funcionárias.

Estudo realizado na Clínica Mayo mostrou que os dias perdidos de trabalho atribuídos a sintomas da menopausa representam um custo anual aproximado de 1,8 bilhão de dólares.³⁶¹

Controle de temperatura (72%), horários de trabalho flexíveis, incluindo compartilhamento de trabalho, folga para consultas médicas, intervalos regulares (58%), seminários sobre envelhecimento saudável (50%), espaços de trabalho flexíveis, como trabalho em casa, mudar para um escritório diferente (50%), programas de exercícios físicos (46%) e ventiladores de mesa (45%) seriam as medidas mais popularmente indicadas.³⁵³

A menopausa pode ser considerada um assunto tabu, que não é discutido no ambiente de trabalho, embora possa haver muitas colaboradoras afetadas nas instituições. Ser capaz de ter conversas apropriadas e ajustar o ambiente de trabalho às necessidades das mulheres perimenopáusicas afetará positivamente sua qualidade de vida, seu envolvimento, seu desempenho e sua motivação profissional. Algumas ações práticas no local de trabalho a serem utilizadas por gerentes e supervisores estão dispostas no Quadro 9.1.³⁵⁰

Os estudos já realizados avaliam a frequência dos sintomas da menopausa, ao invés do impacto de sintomas específicos no trabalho, ou centram-se em resultados agrupados como a qualidade de vida ou estratégias de sobrevivência, esquecendo-se dos efeitos na carreira e no bem-estar profissional.

As mulheres constituem uma grande parte da força de trabalho global. É preciso avançar nesse cenário, tornando o ambiente de trabalho mais favorável às mulheres na menopausa, para melhorar seu bem-estar, bem como sua capacidade de permanecer no trabalho, garantindo assim que mais pessoas atinjam a aposentadoria com possibilidade de manter as contribuições para pensões e poupanças, suficientes para um rendimento e segurança adequados na vida.

A América Latina (AL) estende-se por mais de 20 milhões de km² e engloba 20 países desde o México até o sul da América do Sul: Argentina, Bolívia, Brasil, Chile, Colômbia, Costa Rica, Cuba, Equador, El Salvador, Guatemala, Haiti, Honduras, México, Nicarágua, Panamá, Paraguai, Peru, República Dominicana, Uruguai e Venezuela.^362-364

É uma região que possui muitas e diversas culturas em função da multiplicidade de idiomas (espanhol que é predominante, português, francês, inglês, holandês e inúmeras línguas nativas), etnias (branca, negra, indígena), relevo, clima, religiões e costumes. Cada país apresenta grande variabilidade dessas características, o que os torna únicos, a despeito de compartilharem uma mesma região geográfica e possuírem elementos históricos em comum.^362-364

A região passou por um processo de industrialização tardia e urbanização rápida e acelerada, e a economia de seus países é baseada na exploração e exportação de recursos naturais, com papel importante também do setor terciário.^362-364

A AL possui uma população estimada em 659.744.000 habitantes (ONU, 2022), dos quais aproximadamente 80% vivem em cidades, sendo as maiores delas São Paulo (Brasil), Cidade do México (México) e Buenos Aires (Argentina).^362-364 As mulheres representam 51% da população total da região.³⁶⁴

A análise do perfil de expectativa de vida e das causas de morte de 363 cidades, de nove países da AL, demonstrou uma grande variabilidade desses indicadores entre os países e dentro de cada um.³⁶⁵

Observou-se que a expectativa de vida ao nascer na AL varia de 74 anos a 83 anos e de 63 anos a 77 anos, em mulheres e homens, respectivamente. Existem países com níveis mais elevados de expectativa de vida, como Panamá, Costa Rica e Chile, mas há grande variabilidade entre as cidades dentro de cada país, podendo atingir 7-10 anos, como é o caso do México, Brasil, Colômbia e Peru.³⁶⁵

As doenças crônicas (CV e outras) são a principal causa de morte, representando, em média, 57,7% da mortalidade total. Na AL, o câncer determina, em média, 16,2% da mortalidade geral; as causas transmissíveis, maternas, neonatais e nutricionais respondem, em média, por 14,4%, e as causas externas, em média, por 11,6%.³⁶⁵

Os resultados desse estudo também demonstraram que um maior nível de escolaridade, acesso a água e saneamento e viver em cidades menos populosas são preditores de maior expectativa de vida, de uma proporção relativamente menor de mortes por doenças transmissíveis, maternas, neonatais e nutricionais e uma maior proporção de mortes por DCV, câncer e outras doenças crônicas, em homens e mulheres.³⁶⁵

Os estudos demonstram que algumas mulheres percebem a menopausa como mais uma etapa natural da vida, sem implicações negativas associadas; entretanto, em muitas outras, as alterações hormonais do período podem gerar sintomas que afetam o bem-estar físico, emocional, mental e social.^15,366-368

As modificações hormonais responsáveis pela menopausa determinam, assim, inúmeras alterações na saúde feminina, como aumento da perda óssea e perda da cognição, além de elevação do RCV no período pós-menopausa, graças à elevação da prevalência de DIC, AVC, doença vascular periférica, fenômenos tromboembólicos, FA e insuficiência cardíaca, bem como da mortalidade CV.^15,366-368 Tais riscos não são reduzidos com a THM com estrogênios/progestagênios sintéticos.^179,255

É importante também mencionar que há uma tendência secular de aumento na média de idade da menopausa em mulheres que vivem em países de alta renda. No entanto, observa-se, em países de baixa/média renda, um claro aumento na prevalência de IOP (antes dos 40 anos) e menopausa precoce (entre 40 anos e 44 anos),³⁶⁹ ambas consideradas na atualidade como FR para DCV e mortalidade CV.^15,368

Os estudos realizados pelo grupo REDLINC desde 2004 até o momento, resultando em 7 projetos de investigação e 18 publicações sobre vários aspectos da menopausa em mulheres latino-americanas, evidenciaram que os FRCV tradicionais e emergentes apresentam a prevalência observada na Tabela 10.3.^383-386

A elevada prevalência dos FRCV demonstrada expõe as mulheres peri- e pós-menopáusicas latino-americanas a um maior RCV, o que por um lado deve contribuir para a elevada mortalidade CV atualmente observada nessa região geográfica,¹⁴ mas, por outro lado, apresenta inúmeras oportunidades de intervenção para o controle dos FR e para a redução do RCV nessa etapa da vida.^{13,141,173,387-389}

Há evidências de que a prescrição da THM na AL ocorre em 12,5% das mulheres que se encontram nessa etapa da vida, sendo principalmente por via oral (43,7%), seguida da transdérmica (17,7%).^179,347,390 Nessa investigação, o uso de THM associou-se ao fato de a paciente ter uma percepção positiva sobre essa terapia, estar na pós-menopausa e possuir nível socioeconômico mais elevado.³⁹⁰

No grupo que nunca usou THM, 28% relataram a falta de prescrição médica como principal motivo, seguida pela ausência de sintomas (27,8%). Entre aquelas que relataram a falta de prescrição como principal motivo para não usar THM, 30,6% apresentavam sintomas graves de menopausa (escore total da Escala de Avaliação da Menopausa > 16).³⁹⁰

O uso de terapias alternativas foi mencionado por 19,5% das mulheres investigadas, 35,1% das quais mencionaram apresentar sintomas graves da menopausa em comparação a 22,5% das usuárias de THM.³⁹⁰

Um inquérito (através de questionário autoaplicável e anônimo) realizado com um total de 2.154 ginecologistas (55,5% do sexo masculino, 20,3% docentes e 85% tinham companheiro) em 11 países da AL,^391,392 85,3% dos quais responderam à pesquisa (n = 1.837), demonstrou que:

Os autores concluíram que, apesar dos ginecologistas da AL terem se mostrado defensores da utilização da THM (para si ou para suas parceiras), isso não se reflete necessariamente em sua prática clínica.^391,392 Não há ensaios clínicos sobre a utilização de outros medicamentos para o controle de sintomas climatéricos na AL como um todo.

Inúmeras intervenções relacionadas à medicina complementar e alternativa, como as práticas corpo-mente (hipnose, terapias cognitivo-comportamentais, relaxamento, biofeedback, meditação, aromaterapia), a utilização de produtos naturais (ervas, vitaminas, minerais, suplementos dietéticos) e outras abordagens (medicina tradicional chinesa, reflexologia, acupuntura, homeopatia) têm sido utilizadas para o controle dos sintomas da menopausa e muitos foram avaliados em ensaios clínicos em outros locais, mas não há estudos específicos para a AL.^393,394

A combinação do aumento da expectativa de vida ao nascer, a redução na média da idade da menopausa natural e o aumento na prevalência da IOP/menopausa precoce contribui progressivamente para que mais mulheres latino-americanas (51% da população) vivam a experiência da TM e do impacto negativo da mesma em sua qualidade de vida (em todos os domínios), com perdas expressivas no âmbito pessoal, social e econômico, bem como da elevação da morbimortalidade CV (principal causa de morte no mundo atual).^{14,365,369-371}

Segundo Faubion e Schufelt,¹⁰ após a lacuna no tratamento da menopausa deixada pelos resultados de estudos como Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) e WHI,^1,395 há uma atenção atual crescente sobre o assunto por parte de serviços de saúde, da mídia (jornais, blogs e outros) e até de celebridades, por múltiplas razões, que incluem a projeção de um mercado de $ 600 bilhões envolvendo produtos diversos e a chegada de novas gerações de mulheres (Y, millennials) que escolhem não sofrer em silêncio as consequências nefastas da menopausa.¹⁰

Considerando o cenário mundial e da AL acerca da menopausa, a Figura 10.1 lista as inúmeras oportunidades de intervenção para a melhoria da situação atualmente observada.

A Figura 10.2 resume alguns dados demográficos e sobre a menopausa na América Latina.