Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC Pvrwp7qfK9b4Wn4KrTSSbqv S0066-782X2024000700309 00309 10.36660/abc.20230856 Artigo Original Levosimendana e Fibrilação Atrial: Uma Metanálise de Ensaios Clínicos Randomizados 0000-0002-7475-2761 Wan Huan Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Redação do manuscrito 1 Feng Jihua Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento 1 Ji Pan Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados 1 Chen Wei Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados 1 Zhang Jianfeng Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Department of Emergency Medicine Guangxi Medical University Nanning Guangxi China Department of Emergency Medicine,The Second Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning - Guangxi China Correspondência: Jianfeng Zhang • Department of Emergency Medicine, The Second Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, No. 166 Daxuedong Road, Nanning, Guangxi 530007, People’s Republic of China Email: zhangjianfeng@gxmu.edu.cn

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 19 08 2024 07 2024 121 7 e20230856 12 12 2023 26 03 2024 03 04 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A fibrilação atrial (FA) é uma complicação prevalente associada à levosimendana; no entanto, permanece incerto se existem disparidades nos efeitos da levosimendana na FA não pós-operatória e pós-operatória.

 Objetivos

Este estudo teve como objetivo avaliar o efeito da levosimendana na FA não pós-operatória e pós-operatória conduzindo uma metanálise de ensaios clínicos randomizados (ECR).

 Métodos

PubMed, Embase, Biblioteca Cochrane e outras bases de dados foram pesquisadas. Pares de revisores identificaram ECRs que compararam levosimendana e placebo ou outras terapias, e os resultados relataram dados de eventos de FA. Foram utilizados modelos de efeitos aleatórios (com nível de significância de 5%).

 Resultados

Foram incluídos 29 ensaios elegíveis compreendendo 6.550 participantes, onze dos quais avaliaram a incidência de FA não pós-operatória e 18 incluíram FA pós-operatória. A análise revelou que a levosimendana elevou significativamente o risco de FA no grupo não pós-operatório (OR, 1,62; IC 95%: 1,19-2,20; p=0,002) e reduziu a incidência de FA no grupo pós-operatório (OR, 0,65; IC 95%: 0,44-0,96; p=0,03). A ocorrência de FA diminuiu mais significativamente em pacientes que usaram levosimendana após cirurgia cardíaca (OR, 0,53; IC 95%: 0,32-0,88; p=0,02) do que em pacientes que usaram levosimendana antes da cirurgia cardíaca (OR, 0,67; IC 95%: 0,42-1,06; p=0,09). O risco de FA foi significativamente elevado pela grande dose em bolus de levosimendana (dose em bolus ≥12 μg/kg) (OR, 1,44; IC 95%: 1,10-1,88; p=0,004) e diminuído pela pequena dose em bolus de levosimendana (dose em bolus <12 μg/kg) (OR, 0,64; IC 95%: 0,34-1,20; p=0,16).

 Conclusão

A levosimendana foi associada a um aumento da incidência de FA não pós-operatória. O emprego da levosimendana foi eficaz na prevenção da FA pós-operatória.

Levosimendana e Fibrilação Atrial: Uma Metanálise de Ensaios Clínicos Randomizados O risco de FA não pós-operatória e pós-operatória com Levosimendana.

Palavras-chave: Simendana Fibrilação Atrial Metanálise em Rede High-level Medical Expert Training Program of Guangxi G201903027 Introdução

A levosimendana é um sensibilizador de cálcio que melhora a contratilidade miocárdica e produz vasodilatação periférica. Eleva o débito cardíaco e tem impacto mínimo no consumo de oxigênio do miocárdio.1 Consequentemente, a levosimendana pode efetivamente melhorar as anormalidades hemodinâmicas em pacientes com IC. A levosimendana tem sido estudada em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) congestiva e submetidos à cirurgia cardíaca.2,3 A levosimendana tem vários efeitos colaterais, incluindo pressão arterial baixa, dores de cabeça ou fibrilação atrial (FA), apesar do seu efeito positivo na IC.

A FA é prevalente em pacientes com IC. Vários fatores de risco são compartilhados entre FA e IC. Sua fisiopatologia é interdependente e, quando ocorrem simultaneamente, o risco de efeitos colaterais aumenta.4,5 A levosimendana reduz a demanda de oxigênio e melhora a contração miocárdica em pacientes com IC, o que pode indiretamente levar à redução da FA. Gaballah et al. descobriram que a levosimendana apresentou propriedades antiarrítmicas significativas em suas investigações de cardiomiócitos derivados de células pluripotentes induzidas em humanos.6 No entanto, alguns estudos demonstraram que a levosimendana também está associada a uma maior taxa de incidência de FA.7,8

O efeito da levosimendana nos dados de FA é inconsistente e, para avaliar isso, foi realizada uma metanálise compreendendo mais de 1.100 indivíduos de 14 ensaios clínicos randomizados (ECR). Nesses estudos, a levosimendana foi associada à diminuição da incidência de FA em comparação com os controles.9 Xing et al. conduziram em 2018 uma metanálise compreendendo 15 ECR para avaliar o efeito da levosimendana em pacientes com disfunção ventricular esquerda submetidos a cirurgia cardíaca e descobriram que não diminuiu a incidência de FA.10 Por outro lado, Jaguszewski et al. descobriram que a levosimendana aumenta significativamente o risco de FA.11 Os resultados contraditórios destes ensaios clínicos sublinham a necessidade de realizar mais investigação para avaliar o efeito da levosimendana no risco de FA. Mais importante ainda, o efeito da levosimendana na FA pós-operatória e não pós-operatória, a influência da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), a influência da dose da levosimendana, e a duração do acompanhamento dos dados de risco de FA não é clara. Assim, conduzimos esta metanálise, reunindo dados de todos os ECR disponíveis, que incluíram levosimendana e relataram FA como um evento adverso, para explorar ainda mais essas questões em detalhe.

 Métodos Critério de inclusão

Foram incluídos ECR que compararam levosimendana e placebo ou outras terapias e forneceram dados sobre a ocorrência de FA durante o acompanhamento.

 Métodos de pesquisa

PubMed, Embase, Biblioteca Cochrane até 1º de setembro de 2023, e outras bases de dados foram utilizadas para pesquisa. Além disso, os ensaios incluídos e as listas de referências de revisão relevantes foram pesquisados manualmente para encontrar mais artigos potencialmente elegíveis.

 Extração de dados e avaliação de qualidade

Em todos os ensaios incluídos, a FA não foi um objetivo pré-especificado. O número de eventos de FA foi estimado seguindo os dados de eventos adversos. Dois autores revisaram separadamente todos os títulos e resumos de artigos de pesquisa para eliminar estudos irrelevantes. As divergências sobre os dados extraídos foram resolvidas por discussão. Ferramentas da Cochrane Collaboration foram utilizadas para avaliar o risco de viés dos ECRs, que incluíram: ocultação de alocação, geração de sequência aleatória, dados de resultados incompletos, relato seletivo, cegamento e outros vieses.

 Pontos finais

Comparamos principalmente a incidência de FA não pós-operatória e pós-operatória entre os grupos levosimendana e controle. Os seguintes dados secundários foram avaliados: horário da infusão de levosimendana e dose de levosimendana.

 Análise estatística

Os dados dicotômicos foram calculados por intervalo de confiança (IC) de 95% e odds ratio (OR). Usamos um modelo de efeito aleatório. Gráficos de funil foram empregados para avaliar o viés de publicação. O software STATA 15.1 e o Review Manage versão 5.4 foram utilizados para as análises estatísticas. P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados Estudos elegíveis e características das disciplinas

Foram identificados 186 estudos, dos quais 120 foram excluídos após triagem dos títulos e resumos. A Figura 1 apresenta o fluxograma de seleção. Vinte e nove estudos relataram dados sobre eventos de FA, abrangendo 6.550 participantes.2,3,7,8,12-33 Todos os ensaios foram desenhos de controle randomizado. As características detalhadas dos participantes estão resumidas na Tabela 1. Onze estudos realizaram estudos multicêntricos e os demais foram estudos unicêntricos. Em termos de agentes de controle, 19 estudos utilizaram placebo, cinco utilizaram dobutamina e cinco utilizaram terapia padrão.

– Fluxograma da estratégia de seleção dos estudos. ECR: ensaios clínicos randomizados.

– Características dos estudos incluídos na metanálise
Estudo Participantes(n) População do estudo FEVE média(%) Dose em bolus Dose de infusão contínua Controle Acompanhamento
Levosimendana Controle
Abacilar 201319 200 CRM 2 6,30 ± 6,36 24,86±1,08 Nenhum 24μg/kg Placebo No hospital
Al-Shawaf 200612 30 CRM, FEVE≤35% 29 ± 6 31 ±6 12μg/kg 0,1-0,2 μg/kg/min por 24 horas Milrinona No hospital
Altenberger 201413 120 AF, FEVE≤35% 24 ±5 24 ±5 Nenhum 0,2μg/kg/min por 6h em intervalos de 2 semanas durante 6 semanas Placebo 24 semanas
Anastasiadis 201614 32 CRM, FEVE≤40 35,7±4,9 37,5±3,4 Nenhum 0,1 μg/kg/min por 24 horas Placebo No hospital
Baysal 201415 128 Cirurgia da valva mitral, FEVE≤45% 35,0 (20-50) 37,5 (25-50) 6μg/kg 0,1 μg/kg/min por 24 horas Inotrópico padrão terapia 30 dias
Bergh 20102 60 ICAD, FEVE≤35% 21,2±5,8 21,8±6,1 12μg/kg 0,1-0,2 μg/kg/min por 24 horas Dobutamina 1 mês
Bharati 202347 60 Cirurgia da valva mitral - - Nenhum 0,1 mcg/kg/min após a indução por 24 horas Placebo 6 horas, 24 horas e 7 dias
Cholley 201716 335 CRM ou combinada com cirurgia valvar, FEVE≤40% - - Nenhum 0,1 μg/kg/min por 24 horas Placebo 6 meses
De Hert 200717 30 Cirurgia cardíaca eletiva, FEVE≤30% 24±6 27±3 Nenhum 0,1μg/kg/min Milrinona No hospital
Desai 201818 60 CRM sem CEC, FEVE <30% 25,17±5,49 25,5±4,42 Nenhum 0,1 μg/kg/min por 24 horas Inotrópicos convencionais No hospital
Follath 200220 203 IC, FEVE <35% - - 24μg/kg 0,1 μg/kg/min por 24 horas Dobutamina No hospital
Fuhrmann 200821 32 Choque cardiogênico 22(18-31)/22±9 27(20-34)/27±10 12μg/kg 0,1-0,2 μg/kg/min por 24 horas Enoximona 30 dias
Pölzl 202333 145 IC,FEVE≤30% 24±5 24±5 Nenhum 0,2 mcg/kg/min a cada 2 semanas ou como infusão de 24 horas a uma taxa de 0,1 mcg/kg/min a cada 3 semanas Placebo 14 e 26 semanas
Husebye 201322 61 IC dentro de 48 horas após um IAMCSST tratado com ICP primária 43 (38-49) 40 (33-47) 12μg/kg 0,1 μg/kg/min por 24 horas Placebo 6 meses
Juhl-Olsen 201523 20 SVA, FEVE> 45% 62 (55–75) 62 (58–70) Nenhum 0,1μg/kg/min Placebo No hospital
Kandasamy 201724 80 CRM sem CEC, - - Nenhum 0,1 μg/kg/min por 24 horas Dobutamina No hospital
Lahtinen 20113 200 Cirurgia valvular ou combinada com CRM 77%>50% 73%>50% 24μg/kg 0,1μg/kg/min Placebo No hospital
Levin 200848 137 Cirurgia coronária com LCOS 36,62±4,36 38,22±5,24 10μg/kg 0,1 μg/kg/min por 24 horas Dobutamina No hospital
Levin 201249 252 CRM, FEVE<25% 17,56±3,24 18,62±2,12 10μg/kg 0,1 μg/kg/min por 24 horas Placebo No hospital
Lilleberg 200625 22 IC 25±5 28±6 12μg/kg 0,1-0,2 μg/kg/min por 24 horas Placebo 14 dias
Mebazaa 20078 1320 ICAD 24±5 24±5 12μg/kg 0,1 μg/kg/min por 24 horas Dobutamina 6meses
Mehta 201726 849 Cirurgia cardíaca, FEVE<35% 26(24–32) 27(22-31) 12μg/kg 0,1 μg/kg/min por 24 horas Placebo 30 dias
Moiseyev 200227 504 Insuficiência ventricular esquerda - - 6-24μg/kg 0,1-0,4μg/kg/min Placebo No hospital
Nieminen 200828 307 IC, FEVE≤30% 25±5,3 25±4,9 Nenhum Cápsula de 1 mg uma ou duas vezes ao dia Placebo 180 dias
Packer 20137 587 ICAD 23±7 24±7 12μg/kg 0,1μg/kg/min Placebo No hospital
Shah 201429 50 CRM sem CEC, FEVE<30% 22,45±4,06 22,56±3,41 Nenhum 200 μg/kg em 24 horas Placebo No hospital
Sharma 201430 40 CRM+reparo da válvula mitral 23,55±4,87 22,55±0,92 Nenhum 200 μg/kg em 24 horas Placebo No hospital
Tritapepe 200631 24 CRM 50±7 52±5 24μg/kg Nenhum Placebo No hospital
Tritapepe 200932 102 CRM 41,6±10,7 44,1±9,8 24μg/kg Nenhum Placebo No hospital

FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; CRM: cirurgia de revascularização do miocárdio; IC: insuficiência cardíaca; ICAD: insuficiência cardíaca agudamente descompensada; CRM sem CEC: cirurgia de revascularização do miocárdio sem circulação extracorpórea; IAMCSST: infarto com elevação do segmento ST; SVA: troca valvar aórtica; LCOS: síndrome de baixo débito cardíaco. Todos os estudos consideraram valores < 0,05 para indicar significância estatística.

 Qualidade do estudo e viés de publicação

Vinte estudos foram randomizados usando métodos que incluíam cronogramas de randomização gerados por computador ou tabelas de números aleatórios, e o processo de randomização foi documentado. Em 22 estudos, a ocultação da alocação foi documentada com baixo risco de viés, mas isto foi questionável em outros sete. Em 73% dos estudos, foi utilizado duplo-cego, proporcionando um cegamento eficaz para limitar o preconceito dos participantes ou investigadores nos relatos de reações adversas. Os resultados da avaliação de risco de viés são apresentados na Figura 2. A Figura 3 ilustra o risco de viés de publicação nos estudos incluídos. O teste de Egger não revelou evidências de viés de publicação (p=0,251).

– Avaliação do risco de viés dos estudos incluídos.

– Risco de viés de publicação dos estudos incluídos.

Incidência de FA e levosimendana

Onze estudos avaliaram a ocorrência de FA não pós-operatória e afirmaram que o levosimendana elevou significativamente o risco de FA não pós-operatória (Figura Central). Dezoito estudos relataram que a levosimendana reduziu significativamente a incidência de FA pós-operatória (Figura Central). Além disso, a incidência de FA diminuiu significativamente mais em pacientes que usaram levosimendana após cirurgia cardíaca do que aqueles que usaram levosimendana antes da cirurgia cardíaca (Tabela 2). A heterogeneidade deveu-se principalmente a diferenças nos critérios de inclusão, dose de levosimendana, FEVE, cirurgia cardíaca e duração do acompanhamento.

– Análises de subgrupos
Grupo No. estudos Heterogeneidade Modelo Metanálise
p I2(%) OR (IC95%) p
Levosimendana vs. Placebo/Controle
FEVE≤40% 20 <0,001 71,6 Aleatório 0,82 (0,55, 1,22) 0,33
FEVE>40% 4 0.545 0 Aleatório 1,30 (0,80, 2,13) 0,30
Tempo de administração
Antes da cirurgia 14 <0,001 75,3 Aleatório 0,67 (0,42, 1,06) 0,09
Depois da cirurgia 4 0,870 0 Aleatório 0,53 (0,32, 0,88) 0,02
Duração do acompanhamento
≤7 dias 18 <0,001 68,5 Aleatório 0,68 (0,42,1.12) 0,14
>7 dias 11 0.812 0 Aleatório 1,30 (1,07, 1,57) 0,007
Dose em bolus
≥12 μg/kg 10 0.294 16.2 Aleatório 1,44 (1,10, 1,88) 0,004
<12 μg/kg 9 <0,001 72,6 Aleatório 0,64 (0,34, 1,20) 0,16

FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

Análise de subgrupo

Foi realizada análise de subgrupos de acordo com a FEVE: FEVE≤40% e FEVE>40%. A levosimendana não alterou significativamente a incidência de FA em ambos os subgrupos (Tabela 2).

A levosimendana foi administrada em bolus seguida de infusão contínua em 14 estudos, enquanto apenas infusão contínua foi utilizada em 13 estudos nesta metanálise. A dose em bolus variou de 6 a 24 μg/kg, e a dose de infusão contínua variou de 0,1 a 0,4 μg/kg/min. O efeito da dose em bolus de levosimendana no risco de FA foi avaliado através da realização de outra análise de subgrupo. Os participantes foram classificados em dois subgrupos: uma grande dose em bolus (dose de levosimendana ≥12 μg/kg) e uma pequena dose em bolus (dose de levosimendana <12μg/kg) com 0,1 e 0,2 μg/kg/min em infusão contínua. A incidência de FA foi significativamente aumentada por uma grande dose em bolus e diminuída por uma pequena dose em bolus (Tabela 2).

Analisando a duração do acompanhamento, a levosimendana foi significativamente associada a um alto risco de FA em onze estudos com mais de sete dias de acompanhamento. Em 18 estudos com seguimento não superior a sete dias, foi observada menor incidência de FA no grupo levosimendana em comparação aos controles (Tabela 2).

 Análise da sensitividade

Os resultados agrupados foram calculados. Nenhum dos estudos influenciou os resultados agrupados e alterou a conclusão desta análise. Os resultados agrupados do estudo foram análogos (Figura 4).

– Análise de sensibilidade.

Discussão

Até onde sabemos, esta metanálise continha o maior número de ECR, que compararam levosimendana e placebo ou outras terapias e forneceram dados sobre a ocorrência de FA durante o acompanhamento. De acordo com nossos achados, altas incidências de FA não pós-operatória e baixas incidências de FA pós-operatória foram associadas à levosimendana. Descobrimos ainda que os pacientes que usaram levosimendana após cirurgia cardíaca tiveram uma diminuição mais pronunciada na incidência de FA do que aqueles que usaram levosimendana antes da cirurgia cardíaca.

A levosimendana é um sensibilizador de cálcio que aumenta a contratilidade miocárdica, aumentando a sensibilidade do miofilamento ao cálcio através da ligação à troponina C cardíaca de maneira dependente do cálcio.34 Também abre canais de potássio mitocondriais sensíveis ao ATP nos tecidos cardíacos e vasculares e exerce efeitos vasodilatadores periféricos e anti-isquêmicos.35 Agentes inotrópicos comuns melhoram a contratilidade miocárdica aumentando o Ca2+ que pode se ligar à troponina-C cardíaca aumentando a energia miocárdica, a demanda de oxigênio e a incidência de arritmia. Portanto, tem potencial para causar arritmias. Por outro lado, a levosimendana não aumenta a demanda de energia miocárdica e o consumo de oxigênio.36 Não afeta o cálcio livre intracelular, portanto, o potencial para arritmias também é reduzido.

Uma metanálise anterior não achou que a infusão de levosimendana pudesse reduzir o risco de FA em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca.10 Os ECR em larga escala (LEVO-CTS, CHEETAH e LICORN) também não aumentaram a taxa de incidência de FA no grupo levosimendana. Nossas descobertas demonstraram que a levosimendana diminuiu significativamente o risco de FA após cirurgia cardíaca e aumentou a incidência de FA não pós-operatória. A levosimendana diminuiu significativamente o aAPD90 e o aERP. A reentrada e a estabilidade da FA são afetadas pela redução da duração do potencial de ação e do período refratário.37 As características da cirurgia cardíaca diferem na levosimendana em pacientes com IC aguda. Os fatores aplicáveis aos pacientes cardiopatas costumam ser diferentes daqueles aplicáveis ao período perioperatório. A suspensão do tratamento perioperatório padrão, a perda sanguínea, o uso de circulação extracorpórea, a rápida transferência de fluidos intravasculares e extravasculares e a síndrome da resposta inflamatória sistêmica podem influenciar o resultado da terapia com levosimendana. O metabólito OR-1896 da levosimendana se forma lentamente no ambiente de cirurgia cardíaca em comparação com pacientes com IC. Os níveis máximos foram alcançados cinco a seis dias após a interrupção da infusão de levosimendana devido ao jejum após a cirurgia e ao uso de antibióticos de amplo espectro em cirurgia cardíaca.38 Pelas características farmacocinéticas da levosimendana, seu uso antes ou durante o período perioperatório pode ter efeitos muito diferentes. As características inotrópicas e cardioprotetoras da levosimendana podem ter efeito duradouro, auxiliando na redução de complicações pós-operatórias. Especialistas aconselharam o uso de levosimendana para pacientes com função miocárdica geralmente prejudicada um dia antes da cirurgia cardíaca.39 Contudo, a análise de subgrupo mostrou que o uso de levosimendana após cirurgia cardíaca é ligado a uma diminuição considerável na incidência de FA. O mecanismo de inibição da FA pós-operatória pela levosimendana não é claro, mas pode estar relacionado às características antioxidantes e anti-inflamatórias da levosimendana.40 No entanto, atualmente não existem ensaios de qualidade significativamente alta utilizando levosimendana nesse momento, exigindo uma avaliação adicional.

A taxa de incidência de FA aumenta com a gravidade da IC.41 Harrison et al. conduziram uma metanálise compreendendo 14 ECR, incluindo 1.155 pacientes de cirurgia cardíaca agrupados por FEVE,9 para explorar o perfil de segurança e eficácia da levosimendana. Os pacientes foram classificados em grupos com FEVE baixa ou preservada, com média de FEVE< 40% ou FEVE> 40%, respectivamente. A análise dos dados demonstrou uma diminuição significativa no risco de morte com levosimendana, e a análise de subgrupo mostrou que isto se limitou apenas aos estudos de baixa FEVE. Nenhum benefício foi observado no “grupo com FEVE preservada”. Análises adicionais revelaram que os pacientes do “grupo de baixa FEVE” que receberam levosimendana diminuíram significativamente a incidência de FA pós-operatória. O grupo com FEVE preservada também não apresentou diferença. Nossos achados demonstraram que a levosimendana não alterou significativamente a incidência de FA nos subgrupos FEVE>40% e FEVE≤40%.

Um estudo anterior mostrou que uma dose em bolus de 6-24 μg/kg administrada em 10 minutos seguida por uma taxa de infusão de 0,05 a 0,2 μg/kg/min é o regime de dosagem ideal de levosimendana.42 Papp et al. sugeriram outro regime de levosimendana, 6-12μg/kg entregue em 10 min seguido por 0,05 ou 0,1 ou 0,2μg/kg/min por 24h.43 Como a dobutamina tem meia-vida de poucos minutos, enquanto a meia-vida da levosimendana é de cerca de uma hora, os efeitos hemodinâmicos da dobutamina podem ser observados imediatamente após a infusão, enquanto o efeito imediato pode ser observado apenas com uma grande dose de levosimendana. Altas doses de levosimendana foram associadas a arritmias em casos de hipovolemia ou hipotensão inicial.44,45 Nossos achados demonstraram que uma grande dose em bolus de levosimendana (≥12 μg/kg) estava associada a uma alta incidência de FA, e uma pequena dose em bolus de levosimendana (<12 μg/kg) estava associada a uma baixa incidência de FA. Os especialistas do Consenso Europeu sobre o uso de levosimendana durante o período perioperatório não recomendam a administração de altas doses. Quando é necessária a administração de altas doses, a maioria recomenda reduzir a dose.39

Nieminen et al. demonstraram que a administração intravenosa de levosimendana por 24 horas leva a efeitos hemodinâmicos dose-dependentes, estabelecendo uma correlação clara entre eles. Seus metabólitos ativos ligados às proteínas OR-1855 e OR-1896 exercem efeitos clínicos por até sete dias.46 A presença do metabólito de ação prolongada significa que os efeitos hemodinâmicos continuam por uma semana após a infusão de levosimendana, e a possibilidade de reações adversas também aumenta com o tempo. Esta metanálise de pesquisa revelou que a levosimendana estava significativamente ligada a um alto risco de FA com mais de sete dias de acompanhamento. A levosimendana tendeu a aumentar o risco de FA quando o seguimento foi menor ou igual a sete dias. Um grande estudo randomizado e controlado é necessário.

Até onde sabemos, esta é a primeira pesquisa a analisar a correlação de risco de levosimendana e FA com base no momento da administração, na dose de levosimendana e na duração do acompanhamento. Analisamos rigorosamente a literatura e incluímos todos os ECRs elegíveis contendo dados de levosimendana e FA. Esta pesquisa teve várias limitações. Primeiro, algumas avaliações de resultados tiveram heterogeneidade moderada ou alta, por isso fizemos muitas análises de subgrupos para cada resultado para investigar a fonte da heterogeneidade. Adicionalmente, fizemos uma análise de sensibilidade através da exclusão de estudos de alto risco, o que não alterou os resultados principais. Em segundo lugar, porque o tamanho da amostra de alguns estudos é muito pequeno, o que não traz evidências suficientes, são necessários grandes ensaios clínicos com evidências convincentes para resolver esta situação.

 Conclusões

A alta FA não pós-operatória e a baixa FA pós-operatória foram associadas à levosimendana, de acordo com a metanálise realizada neste estudo. Nossos achados demonstraram que uma grande dose em bolus de levosimendana estava associada a uma alta incidência de FA, e uma pequena dose em bolus de levosimendana estava associada a uma baixa incidência de FA. O uso de levosimendana estava consideravelmente ligado a um alto risco de FA com mais de sete dias de acompanhamento. A levosimendana tendeu a aumentar o risco de FA quando o seguimento foi menor ou igual a sete dias. Mais estudos clínicos de alta qualidade são necessários para confirmar nossos achados.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado por Guangxi Health Commission key Laboratory of Emergency and Critical Medicine (The Second Affiliated Hospital of Guangxi Medical University) and the High-level Medical Expert Training Program of Guangxi “139” Plan Funding (G201903027).

 10.36660/abc.20230856i Original Article Levosimendan and Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials 0000-0002-7475-2761 Wan Huan Conception and design of the research Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Writing of the manuscript 1 Feng Jihua Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data Obtaining financing 1 Ji Pan Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data 1 Chen Wei Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data 1 Zhang Jianfeng Conception and design of the research Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content; 1 China Department of Emergency Medicine,The Second Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning – Guangxi China Mailing Address: Jianfeng Zhang • Department of Emergency Medicine, The Second Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, No. 166 Daxuedong Road, Nanning, Guangxi 530007, People’s Republic of China Email: zhangjianfeng@gxmu.edu.cn

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract Background

Atrial fibrillation (AF) is a prevalent complication associated with levosimendan; however, it remains uncertain whether there are any disparities in the effects of levosimendan on non-postoperative and postoperative AF.

 Objectives

This study aimed to evaluate the levosimendan effect on non-postoperative and postoperative AF by conducting a meta-analysis of randomized control trials (RCTs).

 Methods

PubMed, Embase, Cochrane Library, and other databases were searched. Pairs of reviewers identified RCTs that compared levosimendan and placebo or other therapies, and the results reported AF events data. Random effects models were used (at a significance level of 5%).

 Results

Twenty-nine eligible trials comprising 6550 participants were included, eleven of which evaluated the non-postoperative AF incidence, and 18 included postoperative AF. The analysis revealed that levosimendan elevated the AF risk significantly in the non-postoperative group (OR, 1.62; 95% CI: 1.19-2.20; p=0.002) and reduced the AF incidence in the postoperative group (OR, 0.65; 95% CI: 0.44-0.96; p=0.03). AF occurrence decreased more significantly in patients who used levosimendan after cardiac surgery (OR, 0.53; 95% CI: 0.32-0.88; p=0.02) than in patients who used levosimendan before cardiac surgery (OR, 0.67; 95% CI: 0.42-1.06; p=0.09). Moreover, The AF risk was significantly elevated by levosimendan large bolus dose (bolus dose≥12 μg/kg) (OR, 1.44; 95% CI: 1.10-1.88; p=0.004) and decreased by small bolus dose of levosimendan (bolus dose<12 μg/kg) (OR, 0.64; 95% CI: 0.34-1.20; p=0.16).

 Conclusion

Levosimendan was linked to an increased non-postoperative AF incidence. The employment of levosimendan was effective in preventing postoperative AF.

: Levosimendan and Atrial fibrillation: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials The risk of non-postoperative and postoperative AF with Levosimendan.

Keywords Simendan Atrial Fibrillation Network Meta-Analysis Introduction

Levosimendan is a calcium-sensitizer that improves myocardial contractility and produces peripheral vasodilatation. It elevates the cardiac output and has a minimum impact on myocardial oxygen consumption.1 Accordingly, levosimendan can effectively improve hemodynamic abnormalities in heart failure (HF) patients. Levosimendan has been studied in patients with congestive HF and those undergoing cardiac surgery.2,3 Levosimendan has various side effects, including low blood pressure, headaches, or atrial fibrillation (AF) despite its positive effect on HF.

AF is prevalent in cardiac failure patients. Various risk factors are shared between AF and HF. Their pathophysiology is interdependent, and when they concurrently occur, the side effects risk increases.4,5 Levosimendan reduces oxygen demand and improves myocardial contraction in HF patients, which may indirectly lead to a reduction in AF. Gaballah et al. found that levosimendan showed significant antiarrhythmic properties in their investigation of cardiomyocytes derived from induced pluripotent cells in humans.6 However, some studies have shown that levosimendan is also associated with a higher incidence rate of AF.7,8

The levosimendan effect on AF data is inconsistent, and to assess this, a meta-analysis comprising over 1100 individuals from 14 randomized controlled trials was conducted. In those studies levosimendan was linked to AF incidence decrease in comparison with controls.9 Xing Z et al. conducted in 2018 a meta-analysis comprising 15 randomized controlled trials to assess the levosimendan effect in left ventricular dysfunction patients having cardiac surgery and found that it did not decrease the AF incidence.10 Conversely, Jaguszewski et al. found that levosimendan significantly increases the risk of AF.11 These contradictory clinical trials outcome underlines the necessity to do more research to evaluate the levosimendan effect on AF risk. More importantly, the levosimendan effect in postoperative and non-postoperative AF, the left ventricular ejection fraction (LVEF) influence, the levosimendan dose, and the follow-up duration on the AF risk data are unclear. Thus, we conducted this meta-analysis, pooling data from all available randomized controlled trials (RCTs), which included levosimendan and reported AF as an adverse event, to further explore these questions in detail.

 Methods Inclusion Criteria

RCTs that compared levosimendan and placebo or other therapies and provided data on the AF occurrence during follow-up were included.

 Search methods

PubMed, Embase, Cochrane Library until 1st September 2023, and other databases were used for research. Additionally, the included trials and relevant review reference lists were manually searched to find more potential eligible articles.

 Data extraction and quality assessment

In all the trials included, AF was not a pre-specified objective. The AF events number was estimated following the adverse event data. Two authors separately reviewed all research paper titles and abstracts to eliminate irrelevant studies. Disagreements on the extracted data were settled by discussion. Tools from the Cochrane Collaboration were utilized to evaluate the RCTs’ bias risk, which included: allocation concealment, random sequence generation, incomplete outcome data, selective reporting, blinding, and other biases.

 Endpoints

We primarily compared non-postoperative and postoperative AF incidence between levosimendan and control groups. The following secondary data were evaluated: time of levosimendan infusion and levosimendan dose.

 Statistical analysis

Dichotomous data were calculated by 95% confidence interval (CI) and odds ratios (ORs). We used a random-effect model. Funnel plots were employed to assess publication bias. STATA 15.1 software and Review Manage version 5.4 was used for the statistical analyses. P<0.05 was considered statistically significant.

 Results Eligible studies and subject characteristics

We identified 186 studies, 120 of which were excluded after screening the titles and abstracts. Figure 1 displays the selection flow chart. Twenty-nine studies reported data on AF events, covering 6550 participants.2,3,7,8,12-34 All trials were randomized control designs. The detailed participants’ characteristics are summarized in Table 1. Eleven trials performed multi-center studies, and the others were single-center studies. In terms of control agents, 19 studies used a placebo, five used dobutamine, and five used standard therapy.

– Literature search flow diagram.

– Characteristics of included studies in the meta-analysis
Study Participants(n) Study population Mean LVEF(%) Bolus dose Continous infusion dose Control Follow-up
Levosimendan Control
Abacilar 201319 200 CABG 2 6.30 ± 6.36 24.86 ± 1.08 None 24μg/kg Placebo In-hospital
Al-Shawaf 200612 30 CABG, LVEF≤35% 29 ± 6 31 ±6 12μg/kg 0.1-0.2μg/kg/min for 24 hours Milrinone In-hospital
Altenberger 201413 120 HF, LVEF≤35% 24 ±5 24 ±5 None 0.2μg/kg/min for 6h at 2-week intervals over 6 weeks Placebo 24 weeks
Anastasiadis 201614 32 CABG, LVEF≤40 35.7 ± 4.9 37.5 ± 3.4 None 0.1μg/kg/min for 24 hours Placebo In-hospital
Baysal 201415 128 mitral valve surgery, LVEF≤45% 35.0 (20-50) 37.5 (25-50) 6μg/kg 0.1μg/kg/min for 24 hours Standard inotropic therapy 30days
Bergh 20102 60 ADHF, LVEF≤35% 21.2±5.8 21.8±6.1 12μg/kg 0.1-0.2μg/kg/min for 24 hours Dobutamine 1 month
Bharathi, 202347 60 mitral valve surgery - - None 0.1 mcg/kg/min after induction for 24 hours Placebo 6 hours, 24 hours, and 7 days
Cholley 201716 335 CABG or combined with valve surgery, LVEF≤40% - - None 0.1μg/kg/min for 24 hours Placebo 6 months
De Hert 200717 30 elective cardiac surgery, LVEF≤30% 24±6 27±3 None 0.1μg/kg/min Milrinone In-hospital
Desai 201818 60 OPCAB, LVEF <30% 25.17±5.49 25.5±4.42 None 0.1μg/kg/min for 24 hours Conventional inotropes In-hospital
Follath 200220 203 HF, LVEF <35% - - 24μg/kg 0.1μg/kg/min for 24 hours Dobutamine In-hospital
Fuhrmann 200821 32 Cardiogenic shock 22(18-31)/22±9 27(20-34)/27±10 12μg/kg 0.1-0.2μg/kg/min for 24 hours Enoximone 30 days
Gerhard Pölzl,202333 145 HF, LVEF≤30% 24 ± 5 24 ± 5 None 0.2 mcg/kg/min every 2 weeks, or as 24-hour infusion at a rate of 0.1 mcg/kg/min every 3 weeks Placebo 14 and 26 weeks
Husebye 201322 61 HF within 48 h after a primary PCI-treated STEMI 43 (38-49) 40 (33-47) 12μg/kg 0.1μg/kg/min for 24 hours Placebo 6 months
Juhl-Olsen 201523 20 AVR, LVEF> 45% 62 (55–75) 62 (58–70) None 0.1μg/kg/min Placebo In-hospital
Kandasamy 201724 80 OPCABG - - None 0.1μg/kg/min for 24 hours Dobutamine In-hospital
Lahtinen 20113 200 Valve surgery or combined with CABG 77%>50% 73%>50% 24μg/kg 0.1μg/kg/min Placebo In-hospital
Levin 200848 137 Coronary surgery with LCOS 36.62±4.36 38.22±5.24 10μg/kg 0.1μg/kg/min for 24 hours Dobutamine In-hospital
Levin 201249 252 CABG, LVEF<25% 17.56±3.24 18.62±2.12 10μg/kg 0.1μg/kg/min for 24 hours Placebo In-hospital
Lilleberg 200625 22 HF 25±5 28±6 12μg/kg 0.1-0.2μg/kg/min for 24 hours Placebo 14 days
Mebazaa 20078 1320 ADHF 24±5 24±5 12μg/kg 0.1μg/kg/min for 24 hours Dobutamine 6 months
Mehta 201726 849 Cardiac surgery, LVEF<35% 26(24–32) 27(22-31) 12μg/kg 0.1μg/kg/min for 24 hours Placebo 30 days
Moiseyev 200227 504 Left ventricular failure - - 6-24μg/kg 0.1-0.4μg/kg/min Placebo In-hospital
Nieminen 200828 307 HF, LVEF≤30% 25±5.3 25±4.9 None 1 mg capsule once or twice daily Placebo 180 days
Packer 20137 587 ADHF 23±7 24±7 12μg/kg 0.1μg/kg/min Placebo In-hospital
Shah 2014 29 50 OPCABG, LVEF<30% 22.45±4.06 22.56±3.41 None 200μg/kg over 24 h Placebo In-hospital
Sharma 201430 40 CABG+mitral valve repair 23.55±4.87 22.55±0.92 None 200μg/kg over 24 h Placebo In-hospital
Tritapepe 200631 24 CABG 50±7 52±5 24μg/kg None Placebo In-hospital
Tritapepe 200932 102 CABG 41.6±10.7 44.1±9.8 24μg/kg None Placebo In-hospital

LVEF: left ventricular ejection fraction; CABG: coronary artery bypass grafting; HF: heart failure; ADHF: acutely decompensated heart failure; OPCABG: Off-pump coronary artery bypass surgery; STEMI: ST-segment elevation infarction; AVR: aortic valve replacement; LCOS: low cardiac output syndrome All studies considered values < 0.05 to indicate statistical significance.

 Study quality and publication bias

Twenty studies were randomized using methods including computer-generated randomization schedules or random number tables, and the randomization process was documented. In 22 studies, allocation concealment was documented with low bias risk, yet this was questionable in seven others. In 73% of the studies, double-blinding was utilized, providing effective blinding to limit participants’ or investigators’ bias on adverse reaction reports. The bias risk assessment results are presented in Figure 2. Figure 3 illustrates the publication bias risk in the included studies. Egger’s test revealed no publication bias evidence (p=0.251).

– Risk of bias assessment of the included studies.

– The risk of publication bias for the included studies.

Levosimendan and atrial fibrillation incidence

Eleven studies assessed the non-postoperative AF occurrence and stated that levosimendan elevated the non-postoperative AF risk significantly (Central Illustration). Eighteen studies reported that levosimendan reduced postoperative AF incidence significantly (Central Illustration). Moreover, the AF incidence decreased significantly more in patients who used levosimendan after cardiac surgery than those who used levosimendan before cardiac surgery (Table 2). Heterogeneity was mostly due to differences in inclusion criteria, levosimendan dose, LVEF, cardiac surgery, and follow-up duration.

– Subgroup analyses
Group No. studies Heterogeneity Model Meta-analysis
p I2 (%) OR(95%CI) p
Levosimendan vs Placebo/Control
LVEF≤40% 20 <0,001 71,6 Aleatório 0,82 (0,55, 1,22) 0,33
LVEF>40% 4 0.545 0 Aleatório 1,30 (0,80, 2,13) 0,30
Time of administration
Before surgery 14 <0,001 75,3 Aleatório 0,67 (0,42, 1,06) 0,09
After surgery 4 0,870 0 Aleatório 0,53 (0,32, 0,88) 0,02
Follow-up duration
≤7 days 18 <0,001 68,5 Aleatório 0,68 (0,42,1.12) 0,14
>7 days 11 0.812 0 Aleatório 1,30 (1,07, 1,57) 0,007
Bolus dose
≥12 μg/kg 10 0.294 16.2 Aleatório 1,44 (1,10, 1,88) 0,004
<12 μg/kg 9 <0,001 72,6 Aleatório 0,64 (0,34, 1,20) 0,16

LVEF: left ventricular ejection fraction.

 Subgroup analysis

A subgroup analysis was conducted according to the LVEF: LVEF≤40% and LVEF>40%. Levosimendan did not significantly change the incidence of AF in both subgroups (Table 2).

Levosimendan was given as a bolus dose followed by continuous infusion in 14 studies, while only continuous infusion was utilized in 13 studies in this meta-analysis. The bolus dose ranged from 6 to 24 μg/kg, and the continuous infusion dose ranged from 0.1 to 0.4 μg/kg/min. The levosimendan bolus dose effect on the AF risk was evaluated by conducting another subgroup analysis. The participants were classified into two subgroups: a large bolus dose (levosimendan dose≥12 μg/kg) and a small bolus dose (levosimendan dose<12 μg/kg) with 0.1 and 0.2 μg/kg/min as a continuous infusion. The AF incidence was significantly increased by a large bolus dose and decreased by a small bolus dose (Table 2).

Analyzing the follow-up length, levosimendan was significantly linked to a high AF risk in eleven studies with more than seven days of follow-up. In 18 studies with no more than seven days of follow-up, a lower AF incidence in the levosimendan group in comparison with controls (Table 2).

 Sensitivity analysis

The pooled results were calculated. None of the studies influenced the pooled results and changed the conclusion of this analysis. The study pooled results were analogous (Figure 4).

– Sensitivity analysis.

Discussion

As far as we know, this meta-analysis contained the largest number of RCTs, which compared levosimendan and placebo or other therapies and provided data on the AF occurrence during follow-up. As per our findings, high non-postoperative AF and low postoperative AF incidences were linked to levosimendan. We further found that patients who used levosimendan after cardiac surgery had a more pronounced decrease in the incidence of AF than those who used levosimendan before cardiac surgery.

Levosimendan is a calcium-sensitizer that augments the myocardial contractility by enhancing the myofilament sensitivity to calcium via binding to cardiac troponin C in a calcium-dependent manner.34 It also opens mitochondrial ATP-sensitive potassium channels in cardiac and vascular tissues and exerts peripheral vasodilatory and anti-ischemic effects.35 Common inotropic agents improve myocardial contractility by increasing Ca2 that can bind to cardiac troponin-C by increasing myocardial energy, oxygen demand, and the incidence of arrhythmia. Therefore, it has the potential to cause arrhythmias. Conversely, Levosimendan does not increase myocardial energy demand and oxygen consumption.36 It does not affect intracellular free calcium, therefore, the potential for arrhythmias is also reduced.

A previous meta-analysis did not find that levosimendan infusion could reduce the AF risk in patients undergoing cardiac surgery.10 The large-scale randomized clinical trials (LEVO-CTS, CHEETAH, and LICORN) also did not increase the AF incidence rate in the levosimendan group. Our findings demonstrated that levosimendan significantly decreased the AF risk following cardiac surgery and increased the incidence of non-postoperative AF. Levosimendan decreased aAPD90 and aERP significantly. AF reentry and stability are affected by reducing the action potential duration and refractory period.37 The cardiac surgery characteristics differ from levosimendan in acute HF patients. The factors applicable to heart disease patients are usually different from those applicable to the perioperative period. The suspension of standard perioperative treatment, blood loss, cardiopulmonary bypass (CPB) usage, intravascular and extravascular fluids rapid transfer, and systemic inflammatory response syndrome can influence the levosimendan therapy outcome. The metabolite OR-1896 of levosimendan forms slowly in the cardiac surgery environment compared with patients with HF. Peak levels were reached five to six days following the levosimendan infusion cessation because of the fasting following surgery and the broad-spectrum antibiotics usage in cardiac surgery.38 From the pharmacokinetic characteristics of levosimendan, its usage before or during the perioperative period may have very different effects. The levosimendan inotropic and cardioprotective characteristics can have a long-lasting effect, helping reduce postoperative complications. Experts advised using levosimendan for generally impaired myocardial function patients one day before cardiac surgery.39 However, the subgroup analysis showed that levosimendan usage after cardiac surgery is linked to a considerable decrease in AF incidence. The mechanism of levosimendan inhibiting postoperative AF is unclear, but it may be related to the levosimendan antioxidant and anti-inflammatory characteristics.40 However, there are currently no significantly high-quality trials using levosimendan at this time point, requiring further evaluation.

The AF incidence rate elevates with the HF severity.41 Harrison et al. conducted a meta-analysis comprising 14 randomized controlled trials, including 1,155 cardiac surgery patients, to explore the levosimendan safety and efficacy profile grouped by LVEF.9 The patients were classified into low or preserved-LVEF groups with a mean of LVEF< 40% or LVEF> 40%, respectively. Data analysis demonstrated a significant decrease in the levosimendan death risk, and the subgroup analysis showed that this was only confined to the low-LVEF studies. No benefit was observed in the “preserved-LVEF group”. Further analysis revealed that the “low-LVEF group” patients receiving levosimendan significantly decreased the postoperative AF incidence. The preserved-LVEF group showed no difference as well. Our findings demonstrated that levosimendan did not significantly change the AF incidence in LVEF>40% and LVEF≤40% subgroups.

A previous study showed that a 6-24 μg/kg bolus dose delivered in 10 min followed by a 0.05 to 0.2 μg/kg/min infusion rate is the optimum levosimendan dosing regimen.42 Papp Z et al. suggested another levosimendan regimen, a 6-12 μg/kg delivered in 10 min followed by 0.05 or 0.1 or 0.2 μg/kg/min for 24 h.43 Since dobutamine has a few minutes half-life, while levosimendan’s half-life is about one hour, the dobutamine hemodynamic effects can be observed immediately following the infusion, while the immediate effect can be observed only with a large dose of levosimendan. High doses of levosimendan were associated with arrhythmias in cases of hypovolemia or initial hypotension.44,45 Our findings demonstrated that a large levosimendan bolus dose (≥12 μg/kg) was linked to a high AF incidence, and a small levosimendan bolus dose (<12 μg/kg) was linked to a low AF incidence. Experts in the European consensus on levosimendan usage during the perioperative period do not recommend high-dose administration. When high-dose administration is required, most of them recommend reducing the dose.39

Nieminen et al. demonstrated that IV levosimendan administration for 24 h leads to dose-dependent hemodynamic effects stating a clear correlation between them. Its active protein-bound metabolites OR-1855 and OR-1896 exert clinical effects for up to seven days.46 The presence of the long-acting metabolite means that hemodynamic effects continue for a week following the levosimendan infusion, and the possibility of adverse reactions also increases with time. This research meta-analysis revealed that levosimendan was significantly linked to a high AF risk with more than seven days of follow-up. Levosimendan tended to increase the risk of AF when follow-up was less than or equal to seven days. A large randomized controlled study is warranted.

As far as we know, this is the first research to analyze the levosimendan and AF risk correlation based on the timing of administration, levosimendan dose, and the length of follow-up. We rigorously screened the literature and included all eligible RCTs containing levosimendan and AF data. This research had various limitations. First, some outcome assessments had moderate or high heterogeneity, so we did many subgroup analyses for every result to investigate the heterogeneity source. Additionally, we did a sensitivity analysis through high-bias risk studies exclusion, which did not change the main results. Second, because the sample size of some studies is very small, which does not bring enough evidence, large clinical trials with convincing evidence are necessary to solve this situation.

 Conclusions

High non-postoperative AF and low postoperative AF were linked to levosimendan, according to the meta-analysis conducted in this study. Our findings demonstrated that a large bolus dose of levosimendan was linked to a high AF incidence, and a small bolus levosimendan dose was linked to a low AF incidence. The levosimendan usage was considerably linked to a high AF risk with more than seven days of follow-up. Levosimendan tended to increase the risk of AF when follow-up was less than or equal to seven days. Further high-quality clinical studies are necessary to confirm our findings.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Sources of funding: This study was partially funded by Guangxi Health Commission key Laboratory of Emergency and Critical Medicine (The Second Affiliated Hospital of Guangxi Medical University) and the High-level Medical Expert Training Program of Guangxi “139” Plan Funding (G201903027).