Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC CStMJf4bMfstzdPQMxnhThw S0066-782X2024000700302 00302 10.36660/abc.20230818 Artigo Original O Efeito da Administração Precoce de Solução Salina Hipertônica na Insuficiência Cardíaca Descompensada Aguda 0000-0002-2227-6177 Colluoglu Tugce Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito 1 0000-0003-1947-8998 Kapanşahin Tuğba Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento 1 0000-0002-4707-2939 Aksu Melahat Hicran Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados 1 0000-0001-9780-7051 Önalan Orhan Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-1238-7439 Akin Yeşim Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de dados Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Karabuk University Faculty of Medicine Department of Cardiology Karabuk Turquia Karabuk University, Faculty of Medicine, Department of Cardiology, Karabuk – Turquia Correspondência: Tugce Colluoglu • Karabük University, Faculty of Medicine, Department of Cardiology, Karabuk – Turquia. E-mail: incitugcecolluoglu@karabuk.edu.tr

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

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 15 07 2024 06 2024 121 7 e20230818 11 12 2023 27 02 2024 13 03 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: O Efeito da Administração Precoce de Solução Salina Hipertônica na Insuficiência Cardíaca Descompensada Aguda

SSH: solução salina hipertônica DA: Diuréticos de alça SNS: sistema nervoso simpático SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona TPH: Tempo de permanência no hospital PFR: Piora da função renal.

Resumo Fundamento

Não houve evidência científica sobre o tratamento inicial com solução salina hipertônica (SSH) na insuficiência cardíaca agudamente descompensada (ICAD).

 Objetivos

Este estudo avaliou o impacto do uso de SSH junto com um diurético de alça (DA) como o primeiro tratamento diurético para ICAD, com foco na função renal, níveis de eletrólitos e resultados clínicos.

 Métodos

Neste estudo retrospectivo de caso-controle, 171 pacientes adultos (93 mulheres/78 homens) com ICAD foram incluídos entre 1º de janeiro de 2022 e 31 de dezembro de 2022. Os pacientes foram alocados em dois grupos: combinação inicial de SSH+DA e DA padronizada. O desfecho primário foi piora da função renal (PFR). A hospitalização por IC e a mortalidade por todas as causas foram avaliadas durante 6 meses de acompanhamento. O nível de significância adotado na análise estatística foi de 5%.

 Resultados

Os grupos exibiram semelhanças nas características basais. Diurese significativamente maior no 1º dia (3975 [3000-5150] vs. 2583 [2000-3250], p=0,001) e natriurese na 2ª hora (116,00 [82,75-126,00] vs. 131,75-140,00] vs. 94,00-103,25] vs. 99,00 [96,00-103,00], p=0,295), TFG (48,50 [29,75-72,50 vs. 50,00[35,50-63,50, p=0,616) e creatinina (1,20 [0,90-1,70] vs. 1,20 [1,00-1,50], p=0,218) permaneceu estável no grupo SSH combinado inicial quando comparado ao grupo DA padronizado (Cl-: 102,00[99,00-106,00] vs. 98,00[95,00-103,00], p=0,001, TFGe: 56,00 [41,00-71,00] vs. 55,00[35,00-71,00], p=0,050, creatinina: 1,10[0,90-1,40] vs. 1,20 [0,90-1,70], p=0,009). A piora da função renal (16,1% vs. 35,5%, p = 0,007) e o tempo de internação hospitalar (4 dias [3-7] vs. 5 dias [4-7], p = 0,004) foram menores na combinação inicial SSH+DA em comparação com o DA padronizado. A mortalidade hospitalar, a hospitalização por IC e a mortalidade por todas as causas foram semelhantes entre os dois grupos.

 Conclusão

SSH como terapia inicial, quando combinada com DA, pode proporcionar uma diurese segura e eficaz sem prejudicar a função renal na ICAD. Portanto, a SSH pode levar a um menor tempo de internação hospitalar para esses pacientes.

 Solução Salina Hipertônica Testes de Função Renal Insuficiência Cardíaca Introdução

O agravamento da insuficiência cardíaca (AIC) está associado ao aumento da mortalidade e morbilidade, contribuindo para uma carga económica significativa para a sociedade. Esses episódios são o principal fator por trás da hospitalização por insuficiência cardíaca (IC), principalmente devido ao agravamento da congestão que requer diuréticos intravenosos (IV).1 As diretrizes atuais para IC recomendam um regime diurético escalonado que inclui a administração de IV diuréticos de alça como terapia de primeira linha para agravamento da congestão. No entanto, com IV apenas com diuréticos de alça, o tempo necessário para atingir a descongestão ideal é estendido, resultando em muitos pacientes com IC recebendo alta com congestão residual. A presença de congestão residual está ligada a desfechos desfavoráveis e readmissão precoce.2,3 É digno de nota que os diuréticos do túbulo proximal estão sendo testados para melhorar a terapia descongestiva além do tratamento padrão baseado em diuréticos de alça, incluindo acetazolamida e inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose.3-6

Na literatura, NaCI oral ou solução salina hipertônica (SSH) IV de NaCI a 3% tem sido usada para melhorar a resposta diurética em pacientes com IC refratária e agudamente descompensada com perfil seguro. A produção de urina e a perda de peso aumentaram significativamente com a administração de SSH e altas doses IV De diurético de alça nesta população.7-9 No entanto, os estudos acima mencionados avaliaram o efeito do SSH como uma opção de resgate entre pacientes com IC refratária e agudamente descompensada.7,9-11 O efeito da administração inicial de SSH como parte de um regime diurético inicial tem sido pouco estudado na IC agudamente descompensada.12 À medida que examinamos o corpo de literatura existente, torna-se evidente que existe uma lacuna na investigação do benefício potencial da administração proactiva de SSH, em oposição à sua utilização convencional como intervenção de resgate, particularmente após a publicação de ensaios significativos que ligaram o seu uso com um regime diurético combinado como terapia inicial na insuficiência cardíaca agudamente descompensada (ICAD). Portanto, pretendemos avaliar se a adição inicial de SSH à terapia padronizada com diurético de alça IV entre pacientes com IC agudamente descompensada melhoraria a resposta diurética, o descongestionamento bem-sucedido, o tempo de internação hospitalar e desfechos difíceis com segurança.

Desenho do estudo e população do estudo

Este estudo foi conduzido como um estudo retrospectivo de caso-controle. O protocolo do estudo foi aprovado e conduzido seguindo o número de aprovação 2023/1294 do Comitê de Ética para Pesquisa Clínica Não Intervencionista da Universidade Karabuk. As Diretrizes STROBE para estudos de caso-controle e uma lista de verificação foram utilizadas na preparação deste manuscrito.13 O estudo foi realizado de acordo com os princípios estabelecidos na Declaração de Helsinque.

 Cálculo do tamanho da amostra

De acordo com a Fórmula Kelsey, 111 (43/68) pacientes são necessários para uma potência de 80%, e determinamos uma redução de risco relativo de 70% no desfecho primário com a terapia com SSH com base no ensaio de Issa et al.12,14

 Coleção de dados

Identificamos todos os pacientes em toda a faixa de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) hospitalizados com diversas causas cardíacas entre 1º de janeiro de 2022 e 31 de dezembro de 2022, na unidade de terapia intensiva coronariana do Hospital Universitário de Karabuk, a partir dos registros médicos eletrônicos do hospital (n=1263). Os critérios de inclusão foram evidências de IC agudamente descompensada, confirmada pelos níveis elevados de peptídeo natriurético tipo B (BNP) (≥100 pg/mL), achados de congestão na ecocardiografia e radiografia de tórax ou tomografia computadorizada de tórax. Pacientes que receberam SSH como tratamento de resgate que não o receberam no primeiro dia (n=38), pacientes que receberam tratamento IV com diuréticos de alça como um protocolo de estudo fora do definido (n=30), taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≤20 mL/min/1,73m2 (n=102), pressão arterial sistólica ≤90 mmHg (n=43) ou sinais de hipoperfusão definida pelos níveis de lactato ≥2mmol/L (n=24), hipernatremia (Na+ ≥145mEq/L) (n=44), edema pulmonar agudo (n=121), síndrome coronariana aguda (n=455), eventos arrítmicos (n=59) e doença valvular primária (n=176) não foram incluídos. Portanto, este estudo incluiu 171 pacientes com IC agudamente descompensada. O grupo controle consistiu em 108 pacientes escolhidos consecutivamente, de mesma idade e sexo, O grupo de controle consistiu em 108 pacientes escolhidos consecutivamente, de mesma idade e sexo, cujos diuréticos foram administrados apenas como diuréticos de alça IV em bolus (Figura 1).

– Fluxograma. &: Em casos de resposta inadequada a diuréticos de alça IV, a dose de diuréticos de alça IV é aumentada duas vezes. *: A hospitalização por insuficiência cardíaca e a mortalidade por todas as causas foram avaliadas nos primeiros 6 meses após a hospitalização índice. TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; IV: intravenoso; SSH: solução salina hipertônica; ICA: insuficiência cardíaca agudamente descompensada; DA: diurético de alça; BUN: nitrogênio na urina no sangue; Cr: creatinina; BNP: peptídeo natriurético cerebral; Htc: hematócrito.

Variáveis como idade, sexo, comorbidades, terapia médica prescrita por diretrizes para insuficiência cardíaca, diuréticos de alça prescritos, data de internação, tempo de permanência no hospital, estado de hemodiálise e data do óbito foram relatadas. Variáveis laboratoriais, incluindo testes de função renal (nitrogênio na urina, creatinina [Cr], TFGe), BNP, estado eletrolítico (Na+, K+, Cl-, Mg++, Ca++), Na+ urinário na 2ª hora, hemoglobina e hematócrito (Htc), foram obtidos do banco de dados de prontuários eletrônicos do hospital. O peso corporal e o débito urinário diário foram obtidos a partir do relatório do exame físico diário. A doença renal crônica (DRC) foi definida como uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de <60 mL/min/1,73m2 calculada por pelo menos 3 meses.15 O tempo de permanência no hospital foi obtido no banco de dados eletrônico de saúde do hospital. Os dados sobre mortes foram obtidos do Sistema Turco de Notificação de Óbitos.

 Protocolo de solução salina diurética e hipertônica

Os diuréticos de alça intravenosos foram administrados com o dobro da dose dos diuréticos domiciliares, de acordo com a Diretriz 2022 da AHA/ACC/HFSA para o Tratamento da Insuficiência Cardíaca.16 O grupo caso foi composto por 63 pacientes que receberam 150 mL de SSH durante 30 minutos (300 mL/h) duas vezes ao dia, desde o primeiro dia de internação até a alta.7

 A medição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo

Todos os exames ecocardiográficos foram realizados com o Philips EPIQ-7C Ultrasound System for Cardiology (Andover, EUA) com sonda X5-1 tanto na admissão quanto na alta. Todos os dados ecocardiográficos foram armazenados para análise offline. A FEVE foi medida pelo método de Simpson biplano modificado.

 A definição de resultados e parâmetros de segurança

O desfecho primário foi a piora da função renal, que foi definida como um aumento no nível de creatinina plasmática de ≥0,3 mg/dL durante a estratégia de tratamento diurético.17 Os desfechos secundários foram a necessidade de hemodiálise, descongestão bem-sucedida, tempo de internação hospitalar, hospitalização por IC e mortalidade por todas as causas. O débito urinário foi definido como a resposta à estratégia diurética durante as primeiras 24 horas. O congestionamento foi avaliado duas vezes: no momento da admissão e no momento da alta hospitalar. Realizamos uma avaliação abrangente para avaliar a congestão pulmonar e sistêmica. O escore de congestão foi estabelecido por meio do uso de documentação médica e de um sistema de escore simples que atribuiu um ponto para cada achado de congestão (Tabela Suplementar 1). O tempo de internação foi definido como o período entre a data da admissão hospitalar e a data da alta hospitalar. A hospitalização por IC e a mortalidade por todas as causas foram avaliadas nos primeiros 6 meses após a data da alta índice.

 Análise estatística

A normalidade das variáveis contínuas foi avaliada através do teste de Kolmogorov-Smirnov. Variáveis contínuas foram expressas como média±desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil), conforme apropriado. As variáveis categóricas foram expressas em números e porcentagens. O teste Qui-Quadrado, para variáveis categóricas, e o teste t de Student não pareado ou o teste U de Mann-Whitney, para variáveis contínuas, foram realizados para comparar as características basais e os efeitos do tratamento entre duas estratégias de tratamento, conforme apropriado. Para avaliar as diferenças nos parâmetros laboratoriais e no peso corporal antes e depois de duas estratégias de tratamento distintas, foi realizado o teste de Wilcoxon. O tamanho do efeito entre as duas estratégias de tratamento foi analisado pelo tamanho do efeito r de Cohen: z/√n. A definição do tamanho do efeito, calculado pelo coeficiente r, é: r=0,10 é considerado um efeito pequeno, r=0,30 é um efeito médio e r=0,50 é um efeito grande.18 Um valor p bicaudal de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises foram realizadas no software estatístico SPSS versão 25.0.

 Resultados Características base

As características basais de 171 pacientes estão resumidas na Tabela 1. A idade média dos pacientes foi de 73,7±10,1 anos e 93 (54%) dos pacientes eram mulheres. Os pacientes com IC foram classificados em dois grupos com base na abordagem inicial do tratamento diurético (Tabela 1).

– Características basais da população estudada
SSH+LD Combinação inicial (n = 63) LD Padronizado (n = 108) p
Idade (anos) 74,3± 9,2 73,3±10,7 0,557
Sexo (F/M) 36/27 57/51 0,580
FEVE (%) 45.00 (35.00-55.00) 45.00 (35.00-59.00) 0,414
Comorbidades
Hipertensão (n,%) 50 (79,4) 92 (85,2) 0,328
Diabetes Mellitus (n,%) 35 (55,6) 57 (52,8) 0,725
CAD (n,%) 27 (42,9) 52 (48,1) 0,503
Hiperlipidemia (n,%) 25 (39,7) 46 (42,6) 0,710
DRC (n,%) 45 (76,3) 77 (68,8) 0,301
Fibrilação Atrial (n,%) 31 (50,0) 50 (46,7) 0,682
Terapia Médica Básica
Betabloqueadores (n,%) 60 (96,8) 101 (94,4) 0,482
RASi (n,%) 40 (64,5) 79 (73,8) 0,201
ARM (n,%) 45 (72,6) 79 (73,8) 0,859
SGLT2i (n,%) 22 (35,5) 39 (36,4) 0,900
Diuréticos de alça (n,%) 33 (52,4) 56 (53,3) 0,813

SSH: solução salina hipertônica; LD: diurético de alça; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DAC: doença arterial coronariana; DRC: doença renal crônica; RASi: inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona; ARM: antagonistas dos receptores mineralocorticoides; SGLT2i: inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose.

Eficácia e parâmetros laboratoriais

A natriurese na 2ª hora (p=0,001) e o débito urinário nas primeiras 24 horas (p=0,001) foram maiores no grupo combo inicial do que no grupo DA padronizado (Tabela 2). Uma redução estatisticamente significativa no peso corporal e na escore de congestão foi observada em ambos os grupos de tratamento (Tabela 3, Tabela Suplementar 2). No grupo DA padronizado, houve elevação significativa dos níveis de Cr (p=0,009) e declínio simultâneo da TFGe (p=0,050) ao final do tratamento. Os níveis de Cr (p=0,218) e TFGe (p=0,616) não foram alterados em pacientes com IC que receberam SSH antecipadamente (Tabela 3). Uma pequena diferença no tamanho do efeito foi observada entre as duas estratégias de tratamento em relação à Cr e TFGe (r = -0,243 para Cr e r = -0,195 para TFGe) (Tabela Suplementar 2). A mediana da alteração do nível sérico de Na+ após a administração de SSH foi de 3 (1-8) mEq/L (p=0,001), enquanto não houve alteração significativa observada nos níveis séricos de Na+ com a administração de DA. Embora a diferença entre os tamanhos de efeito das duas estratégias de tratamento no Na+ sérico tenha sido estatisticamente significativa, verificou-se que houve um tamanho de efeito médio (r=-0,377, p=0,001) (Tabela Suplementar 2). Embora tenha sido observada uma diminuição nos níveis séricos de Cl- com a administração de DA (p=0,001), o Cl- sérico permaneceu constante com a combinação inicial de SSH (p=0,295). Os níveis de BNP diminuíram significativamente entre todos os pacientes, independentemente das estratégias de tratamento diurético empregadas (p=0,001 para a combinação inicial de SSH e DA padronizado), e o declínio observado nos níveis de BNP foi determinado como sendo um efeito semelhante em ambas as abordagens de tratamento (r=- 0,012) (Tabela 3, Tabela 2 suplementar). Além disso, não houve diferença entre os níveis de BNP na admissão e na alta nas duas estratégias de tratamento (Tabela Suplementar 3). A administração de SSH resultou em um aumento nos níveis de Hct durante o tratamento, enquanto os níveis de Hct permaneceram estáveis com DA (p=0,038 para SSH combinado inicial, p = 0,573 para DA padronizado) (Tabela 3).

– Comparação dos parâmetros de eficácia de acordo com duas estratégias de tratamento diurético
SSH+LD Combinação inicial (n = 63) LD Padronizado (n = 108) p
Débito urinário no 1º dia (mL)* 3975,00 (3000,00-5150,00) 2583,33 (2000,00-3250,00) 0,001
Na+ urinário na 2ª hora (mEq/L) 116,00 (82,75-126,00) 68,50 (54,00-89,75) 0,001

SSH: solução salina hipertônica; LD: diuréticos de alça. *O débito urinário foi definido como a resposta da estratégia diurética durante as primeiras 24 horas.

– Comparação de variáveis laboratoriais, peso corporal e escore de congestão para os pacientes do estudo, tanto na admissão quanto na alta, de acordo com duas estratégias de tratamento diurético
SSH+LD Combinação inicial (n=63) p LD padronizado (n=108) p
Admissão Alta Admissão Alta
Peso corporal (kg) 72,20 (67,30-78,30) 68,00 (62.30-74.00) 0,001 72,80 (67,70-82,00) 68,40 (63,32-79,32) 0,001
Escore de congestão 5,00 (4.00-6.00) 0,00 (0,00-1,00) 0,001 5,00 (3,50-6,00) 0,00 (0,00-0,00) 0,001
Cr (mg/dL) 1,20 (0,90-1,70) 1,20 (1,00-1,50) 0,218 1,10 (0,90-1,40) 1,20 (0,90-1,70) 0,009
TFG (mL/min/1,73m2) 48,50 (29,75-72,50) 50,00 (35,50-63,50) 0,616 56,00 (41,00-71,00) 55,00 (35,00-71,00) 0,050
Na+ (mEq/L) 137,00(131,75-140,00) 140,00 (136,00-142,25) 0,001 139,00 (137,00-141,00) 139,00 (136,00-140,00) 0,470
K+ (mEq/L) 4,60 (4,20-5,00) 4,30 (3,97-4,62) 0,001 4,50 (4,10-5,00) 4,20 (4,00-4,60) 0,001
Cl- (mEq/L) 99,00 (94,00-103,25) 99,00 (96,00-103,00) 0,295 102,00 (99,00-106,00) 98,00 (95,00-103,00) 0,001
Mg++ (mg/dL) 1,70 (1,60-2,10) 1,90 (1,70-2,20) 0,017 1,90 (1,60-2,20) 2,00 (1,70-2,20) 0,128
Ca++ (mg/dL) 8,90 (8,50-9,32) 9,00 (8.60-9.40) 0,494 8,90 (8,50-9,50) 8,90 (8,50-9,30) 0,945
BNP (pg/mL) 898,50 (418,00-1725,00) 538,00 (197,69-795,00) 0,001 686,00 (332,32-1499,98) 361,72 (183,00-816,00) 0,001
Hb (g/dL) 11,00 (9,50-12,70) 11,70 (10,00-12,60) 0,016 11,60 (10,60-12,80) 11,95 (10,37-12,92) 0,495
Htc (%) 33,40 (30,25-39,25) 35,30 (31,20-39,00) 0,038 35,80 (33,60-39,90) 36,20 (32,87-40,05) 0,573

SSH: solução salina hipertônica; LD: diuréticos de alça; BUN: nitrogênio ureico no sangue; Cr: creatinina; TFG: taxa de filtração glomerular; BNP: Peptídeo natriurético tipo B; Hb: hemoglobina; Htc: hematócrito.

Parâmetros e resultados de segurança

A piora da função renal ocorreu em 48 (28,4%) dos pacientes com ICA (10 [16,1%] pacientes no grupo de combinação inicial, 38 [35,5%] pacientes no grupo de DA padronizado, p = 0,007). Os pacientes que receberam SSH apresentaram menor tempo de internação hospitalar do que aqueles que receberam DA (4 dias [3-7 dias] vs. 5 dias [4-7 dias], p=0,004). Não houve diferenças na necessidade de hemodiálise, internação por IC, mortalidade hospitalar e mortalidade geral entre as duas abordagens de tratamento (Tabela 4).

– Comparação dos resultados entre duas estratégias de tratamento diurético
SSH+LD Combinação inicial (n = 63) LD Padronizado (n = 108) p
Resultados
WRF (n,%) 10 (16,1) 38 (35,5) 0,007
Tempo de internação (dia) 4 (3-7) 5 (4-7) 0,004
Necessidade de hemodiálise (n,%) 1 (1,6) 2 (1,9) 0,899
Internação por IC* (n,%) 5 (7,9) 14 (13,0) 0,313
Mortalidade hospitalar (n,%) 2 (3,2) 5 (4,7) 0,649
Mortalidade por todas as causas* (n,%) 3 (4,8) 3 (2,8) 0,496

WRF: piora da função renal; IC: insuficiência cardíaca. *A hospitalização por insuficiência cardíaca e a mortalidade por todas as causas foram avaliadas nos primeiros 6 meses após a hospitalização índice.

Discussão

Esta análise retrospectiva fornece a eficácia do tratamento inicial da SSH combinada com DA com um perfil de segurança favorável em pacientes com ICA. Não houve deterioração discernível nos níveis séricos de Na+ ou outros níveis de eletrólitos, na função renal e no tempo de internação hospitalar em pacientes com ICA que receberam SSH precoce. Na verdade, a diurese no 1º dia de tratamento e os níveis urinários de Na+ na 2ª hora foram maiores no grupo da combinação inicial. Além disso, não houve diferenças significativas nos desfechos duros entre os pacientes que receberam administração precoce de SSH, exceto PFR.

A administração de SSH via oral ou IV tem potencial para melhorar a função glomerular através da sua capacidade de aumentar o volume plasmático em até 30%. Portanto, a SSH também pode aumentar a perfusão renal, bloquear o sistema renina-angiotensina-aldosterona e induzir vasodilatação nos territórios renais.8,12,19,20 Na verdade, pela primeira vez, Issa et al. mostraram que pacientes tratados com SSH+DA na fase aguda apresentaram menor creatinina sérica e cistatina C em comparação aos pacientes tratados apenas com DA.12 Em nosso estudo, foi consistentemente observado que a TFGe não diminuiu com o grupo inicial de combinação SSH + DA, em contraste com o único grupo DA. A ausência de diminuição da TFG pode encorajar a utilização de SSH como parte do tratamento diurético inicial para uma diurese mais eficaz durante a hospitalização por ICA.

Uma grande barreira para a adoção generalizada da SSH é a preocupação entre os médicos de que seu uso possa exacerbar a IC devido à alta concentração de Na+ presente na SSH.7 No entanto, nenhum dos estudos anteriores mostrou evidências de que a SSH leva a níveis séricos de Na+ significativamente elevados após agravamento da IC ou deterioração neurológica.7,21-23 Na verdade, um estudo prospectivo controlado por placebo conduzido por Issa et al. não encontrou diferenças significativas nos níveis de Na+ entre as duas estratégias de tratamento durante a fase aguda.12 No entanto, nosso estudo observou um aumento moderado nos níveis de Na+ em pacientes tratados com a combinação inicial de SSH+DA. As principais diferenças neste achado contrastante podem ser atribuídas ao protocolo SSH e ao desenho do estudo. Primeiramente, Issa et al. planejaram o protocolo de SSH como um curso de três dias de 100 mL de SSH duas vezes ao dia, uma infusão de 1 hora e infusão de solução salina foram administradas no grupo placebo.12 Em segundo lugar, embora o estudo de Issa et al. estudo foi prospectivo e controlado por placebo,12 nosso estudo teve um tamanho amostral maior e as características basais dos pacientes em ambos os grupos de terapia foram iguais. No geral, em contraste com as preocupações dos médicos, os níveis séricos de Na+ ligeiramente aumentados em uma janela de tempo precoce também podem estar associados a um aumento temporário nos níveis séricos basais de peptídeo natriurético atrial (ANP) devido ao reabastecimento plasmático.24 Assim, o aumento dos níveis de ANP pode resultar em melhora da diurese por vasodilatação renal, atingindo o peso seco mais rapidamente e em uma redução mais rápida dos níveis de BNP de acordo com a estratégia padronizada de DA. De fato, em nossa coorte de pacientes, descobriu-se que a queda nos níveis de BNP no mesmo nível foi mais rápida na combinação inicial de SSH + DA em comparação com o grupo de regime apenas com DA. Assim, este método terapêutico pode oferecer uma abordagem custo-efetiva para reduzir o tempo de permanência no hospital e minimizar os custos de saúde. A realização de investigações abrangentes e orientadas para os custos em grande escala produzirá uma ilustração mais clara deste conceito.

As respostas sensoriais de sal e volume, incluindo feedback tubuloglomerular e liberação de renina, são reguladas principalmente pelo cloreto no rim.25,26 Portanto, o cloreto parece ser o principal fator que influencia a capacidade do rim de detectar sobrecarga de volume.27 Recentemente, uma família de serina-treonina quinases (sem lisina [K] [WNK]) foi reconhecida como um sensor molecular para sal e um regulador significativo da hemostasia eletrolítica e das funções diuréticas.27 O cloreto ativa o cotransportador Na+/K+/2CI- e o cotransportador Na+/Cl- através do sistema WNK. Em última análise, o cloreto serve como um inibidor da reabsorção renal de sal com estes transportadores específicos.27,28 A redução nas concentrações de cloreto no plasma leva ao aumento da reabsorção renal de sal, promovendo consequentemente o surgimento de resistência diurética entre os pacientes que recebem diuréticos.28 Lamentavelmente, o DA para terapia de congestão resulta na diminuição dos níveis de cloreto e em uma resposta inadequada à administração de DA.29 Assim, a administração inicial inicial de SSH durante o tratamento pode prevenir eficazmente o aparecimento de resistência diurética, evitando um declínio nos níveis de Cl-, oferecendo assim uma resposta diurética segura em pacientes com ICA que estão recebendo DA.30

Em nossa investigação, observamos um aumento significativo nos níveis de Hct entre os pacientes inicialmente tratados com uma combinação de SSH e DA, em contraste com aqueles tratados apenas com DA. Esta observação está alinhada com a literatura existente, em que a remoção de fluidos através do tratamento diurético na ICAD tem sido associada à hemoconcentração. Além disso, a hemoconcentração tem sido correlacionada com o aumento das doses de diuréticos, maior redução do peso corporal, menor tempo de internação hospitalar e melhor sobrevida.31,32 Vale a pena enfatizar que um regime diurético guiado por hemoconcentração pode ser promissor na avaliação do estado ideal de congestão e potencialmente prever resultados clínicos significativos em pacientes com ICAD. A não exibição de um nível de Hct aumentado durante um regime diurético pode ser indicativa de um prognóstico adverso, como PFR e uma internação hospitalar prolongada. Em nosso estudo, os pacientes tratados com SSH+DA apresentaram aumento acentuado nos níveis de Hct. Esse aumento correspondeu a uma diminuição da incidência de PFR e a um menor tempo de internação hospitalar, ressaltando assim os benefícios potenciais das abordagens terapêuticas guiadas por hemoconcentração.

Seguindo os dados da literatura,33 o tempo de internação hospitalar foi menor no grupo SSH do que no grupo DA. Esse achado pode ser potencialmente esclarecido pelo maior nível de débito urinário e TFGe estabilizada durante a hospitalização no grupo SSH desde o início da estratégia diurética durante a internação hospitalar.

A piora da função renal tem sido geralmente observada com a administração de DA em pacientes com IC por diversas razões, incluindo vasoconstrição de arteríolas aferentes e ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona.34,35 A administração de SSH como tratamento inicial combinado com DA pode ter o potencial de mitigar os fatores acima mencionados que contribuem para a PFR em pacientes com ICA.20,36 Assim, o risco de desenvolver PFR pode ser relativamente menor com a administração precoce de SSH. Isto sugere que a administração precoce de SSH poderia servir como uma opção terapêutica segura desde o início da estratégia diurética, particularmente para pacientes que apresentam IC e DRC.

Embora tenha havido resultados conflitantes em termos de mortalidade por todas as causas em pacientes com ICA que receberam SSH, estudos indicaram que um maior tempo de acompanhamento revela uma vantagem de sobrevida associada à SSH em pacientes com ICA.11,21 No presente estudo, analisamos a mortalidade por todas as causas nos primeiros 6 meses após a alta hospitalar. A duração limitada do período de acompanhamento pode ter dificultado a determinação das diferenças na mortalidade por todas as causas entre as duas diferentes estratégias de tratamento diurético. Além disso, a mortalidade hospitalar e a hospitalização por IC nos primeiros 6 meses não foram diferentes entre os dois grupos de tratamento, apesar dos escores de congestão semelhantes na alta. A observação desse achado pode ser atribuída às características basais bastante semelhantes dos pacientes.

Limitações

Existem algumas limitações que vale a pena mencionar. Devido à natureza retrospectiva do estudo, devemos interpretar nossos achados com cautela. Embora o débito urinário das primeiras 24 horas tenha sido calculado, o débito urinário total durante a internação do paciente permaneceu desconhecido. A potencial falta de significância estatística nas diferenças observadas nos desfechos difíceis entre as duas estratégias de tratamento pode ser atribuída ao tamanho limitado da amostra de pacientes incluídos em nosso estudo. Além disso, podemos ter rastreado num período relativamente curto a ocorrência de maus resultados. Estudos com maior tempo de triagem ou acompanhamento podem preencher essa lacuna. Os dados estavam sujeitos a viés de seleção.

 Conclusão

A solução salina hipertônica como parte de uma combinação inicial com DA pode fornecer uma diurese mais segura e eficaz sem prejudicar a função renal, mesmo em pacientes com DRC. A administração precoce de SSH sem esperar pela resposta do DA pode levar a uma menor internação hospitalar e a uma menor taxa de necessidade de hemodiálise em comparação com a administração de DA isoladamente em pacientes com ICA. Portanto, o regime combinado inicial de SSH+DA pode diminuir os custos de saúde na ICA.

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Material suplementar

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20230818i Original Article The Effect of Early Administration of Hypertonic Saline Solution İn Acute Decompensated Heart Failure 0000-0002-2227-6177 Colluoglu Tugce Conception and design of the research and Acquisition of data Statistical analysis Obtaining financing Writing of the manuscript 1 0000-0003-1947-8998 Kapanşahin Tuğba Conception and design of the research and Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Obtaining financing 1 0000-0002-4707-2939 Aksu Melahat Hicran Conception and design of the research and Acquisition of data 1 0000-0001-9780-7051 Önalan Orhan Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-1238-7439 Akin Yeşim Conception and design of the research and Acquisition of data Obtaining financing Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Turkey Karabuk University, Faculty of Medicine, Department of Cardiology, Karabuk – Turkey Mailing Address: Tugce Colluoglu • Karabük University, Faculty of Medicine, Department of Cardiology, Karabuk – Turkey. E-mail: incitugcecolluoglu@karabuk.edu.tr

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

: The Effect of Early Administration of Hypertonic Saline Solution İn Acute Decompensated Heart Failure

HSS: hypertoinic salin solution; LD: loop diuretics; SNS: sympathetic nervous system; RAS: renin-angiotensin-aldosterone system; LOS: length of stay in hospital; WRF: worsening renal function.

Abstract Background

There was no scientific evidence about the initial treatment of hypertonic saline solution (HSS) in acutely decompensated heart failure (ADHF).

 Objectives

This study assessed the impact of using HSS along with a loop diuretic (LD) as the first diuretic treatment for ADHF, focusing on renal function, electrolyte levels, and clinical outcomes.

 Methods

In this retrospective case-control study, 171 adult patients (93 females/78 males) with ADHF were included between January 1, 2022, and December 31, 2022. Patients were allocated into two groups: upfront combo HSS+LD and standardized LD. The primary endpoint was worsening renal function (WRF). Hospitalization for HF and all-cause mortality were evaluated during 6 months of follow-up. The significance level adopted in the statistical analysis was 5%.

 Results

The groups exhibited similarities in baseline characteristics.A significantly higher diuresis on the 1st day (3975 [3000-5150] vs. 2583 [2000-3250], p=0.001) and natriuresis on the 2nd hour (116.00 [82.75-126.00] vs. 68.50 [54.00-89.75], p=0.001) in the initial upfront combo HSS+LD were found in comparison with the standardized LD.When compared to the standardized LD, the utilization of HSS led to an increase in serum Na+ (137.00 [131.75-140.00] vs. 140.00 [136.00-142.25], p=0.001 for upfront combo HSS, 139.00 [137.00-141.00] vs. 139.00 [136.00-140.00], p=.0470 for standardized LD), while chloride (99.00 [94.00-103.25] vs. 99.00[96.00-103.00], p=0.295), GFR (48.50 [29.75-72.50 vs. 50.00 [35.50-63.50, p=0.616), and creatinine (1.20 [0.90-1.70] vs. 1.20 [1.00-1.50], p=0.218) remained stable in the upfront combo HSS group when compared to standardized LD group (Cl-: 102.00 [99.00-106.00] vs. 98.00 [95.00-103.00], p=0.001, eGFR: 56.00 [41.00-71.00] vs. 55.00 [35.00-71.00], p=0.050, creatinine:1.10 [0.90-1.40] vs. 1.20 [0.90-1.70], p=0.009). Worsening renal function (16.1% vs 35.5%, p=0.007), and length of stay in the hospital (4 days [3-7] vs. 5 days [4-7], p=0.004) were lower in the upfront combo HSS+LD in comparison with the standardized LD. In-hospital mortality, hospitalization for HF, and all-cause mortality were similar between the two groups.

 Conclusion

HSS as an initial therapy, when combined with LD, may provide a safe and effective diuresis without impairing renal function in ADHF. Therefore, HSS may lead to a shorter length of stay in the hospital for these patients.

 Hypertonic Saline Solution Kidney Function Tests Heart Failure Introduction

Worsening heart failure (WHF) is associated with increased mortality and morbidity, contributing a significant economic burden on society. These episodes are the leading factor behind hospitalization for heart failure (HF), mainly due to worsening congestion requiring intravenous (IV) diuretics.1 Current HF guidelines recommend a staged diuretic regimen which includes the administration of IV loop diuretics as a first-line therapy for worsening congestion. However, with IV loop diuretics alone, the time needed to achieve optimal decongestion is extended, resulting in many patients with HF being discharged with residual congestion. The presence of residual congestion is linked to unfavorable outcomes and early readmission.2,3 Of note, proximal tubule diuretics are being tested to improve decongestive therapy on top of standard loop diuretic-based treatment including acetazolamide, and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors.3-6

In the literature, oral NaCI or IV 3% NaCI-hypertonic saline solution (HSS) has been used to improve diuretic response in refractory, acutely decompensated HF patients with a safe profile. Urine output and weight loss were significantly increased with the administration of HSS and high-dose IV loop diuretic in this population.7-9 However, the above-mentioned studies evaluated the effect of HSS as a bail-out option among patients with refractory, acutely decompensated HF.7,9-11 The effect of the initial administration of HSS as a part of an upfront diuretic regimen has been poorly studied in acutely decompensated HF.12 As we examine the existing body of literature, it becomes evident that there is a research gap in investigating the potential benefit of proactive administration of HSS as opposed to its conventional use as a rescue intervention, particularly following the publication of significant trials that have linked its use with a combined diuretic regimen as an initial therapy in ADHF. Therefore, we aim to evaluate whether the initial addition of HSS to standardized IV loop diuretic therapy among patients with acutely decompensated HF would improve diuretic response, successful decongestion, length of hospital stay, and hard endpoints safely.

Study design and study population

This study was conducted as a retrospective case-control study. The study protocol was approved and conducted following the Karabuk University Ethics Committee for Non-Interventional Clinical Research’s approval number 2023/1294. The STROBE guidelines for case-control studies and a checklist were used in the preparation of this manuscript.13 The study was performed in accordance with the principles stated in the Declaration of Helsinki.

 Sample size calculation

According to the Kelsey Formula, 111 (43/68) patients are required for an 80% power, and we determined a 70% relative risk reduction in primary outcome with HSS therapy based on Issa et al.’s trial.12,14

 Data collection

We identified all patients across the entire range of left ventricular ejection fraction (LVEF) hospitalized with various cardiac causes between January 1, 2022, and December 31, 2022, in the coronary intensive care unit at Karabuk University Hospital from the hospital’s electronic medical records (n=1263). Inclusion criteria were evidence of acutely decompensated HF, which was confirmed by the elevated levels of B-type natriuretic peptide (BNP) (≥100 pg/mL), congestion findings in echocardiography, and chest X-ray or thorax computed tomography. Patients receiving HSS as a bailout treatment who did not receive it on the first day (n=38), patients receiving IV loop diuretics as an out of defined study protocol (n=30), estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≤20 mL/min/1.73m2(n=102), systolic blood pressure ≤90 mmHg (n=43) or signs of hypoperfusion defined by the levels of lactate of ≥2mmol/L (n=24), hypernatremia (Na+ ≥145mEq/L) (n=44), acute pulmonary edema (n=121), acute coronary syndrome (n=455), arrhythmic events (n=59), and primary valvular disease (n=176) were not included. Hence, this study included 171 patients with acutely decompensated HF. The control group consisted of 108 consecutively chosen age- and sex-matched patients whose diuretics were administered as IV bolus loop diuretics only (Figure 1).

– Flow chart. &: In cases of inadequate response to iv.loop diuretics, the dose of iv.loop diuretics is increased twofold. * Hospitalization for heart failure and all-cause mortality were evaluated in the first 6 months after index hospitalization. eGFR: estimated glomerular filtration rate; IV: intravenous; HSS: hypertonic salin solution; AHF: acutely decompensated heart failure; LD: loop diuretic; BUN: blood urine nitrogen; Cr: creatinine; BNP: brain natriuretic peptide; Htc: hematocrit.

Variables such as age, sex, comorbidities, prescribed guideline-directed medical therapy for heart failure, prescribed loop diuretics, date of hospitalization, length of stay in the hospital, hemodialysis status, and date of death were reported. Laboratory variables, including renal function tests (blood urine nitrogen, creatinine [Cr], eGFR), BNP, electrolyte status (Na+, K+, Cl-, Mg++, Ca++), urinary Na+ on the 2ndhour, hemoglobin, and hematocrit (Htc), were obtained from the hospital’s electronic record database. Body weight and daily urine output were obtained from the daily physical examination report. Chronic kidney disease (CKD) was defined as an estimated glomerular filtration rate (eGFR) of <60 mL/min/1.73m2calculated for at least 3 months.15 Length of stay in the hospital was obtained from the hospital’s electronic healthcare database. Data on deaths was obtained from the Turkish Death Notification System.

 Diuretic and hypertonic saline solution protocol

Intravenous loop diuretics were administered at twice the dose of home diuretics according to the 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure.16 The case group consisted of 63 patients who were administered 150 mL of HSS over 30 minutes (300 mL/h) twice a day from the first day of hospitalization until discharge.7

 The measurement of left ventricular ejection fraction

All echocardiographic examinations were performed with the Philips EPIQ-7C Ultrasound System for Cardiology (Andover, USA) with an X5-1 probe both on admission and at discharge. All echocardiographic data were stored for offline analysis. LVEF was measured using the modified biplane Simpson’s method.

 The definition of outcomes and safety parameters

The primary endpoint was worsening renal function, which was defined as an increase in plasma creatinine level of ≥0.3 mg/dL during the diuretic treatment strategy.17 Secondary endpoints were the need for hemodialysis, successful decongestion, length of stay in the hospital, hospitalization for HF, and all-cause mortality. Urine output was defined as the response to the diuretic strategy during the first 24 hours. Congestion was assessed twice: at the time of admission and at the time of discharge from the hospital. We conducted a comprehensive evaluation to assess both pulmonary and systemic congestion. The congestion score was established through the use of physician documentation and a simple score system that assigned one point for each congestion finding (Supplementary Table 1). Length of hospital stay was defined as the period between the date of hospital admission and the date of hospital discharge. Hospitalization for HF and all-cause mortality were evaluated in the first 6 months after the date of index discharge.

 Statistical analysis

The normality of continuous variables was evaluated through the Kolmogorov-Smirnov test. Continuous variables were expressed as mean ± standard deviation, or median (interquartile range) as appropriate. Categorical variables were expressed as numbers and percentages. The Chi-Square test, for categorical variables, and unpaired Student t-test or Mann-Whitney U test, for continuous variables, were performed to compare baseline characteristics and treatment effects between two treatment strategies, as appropriate. To assess the differences in laboratory parameters and body weight before and after two distinct treatment strategies, we performed the Wilcoxon test. The effect size between the two treatment strategies was analyzed by Cohen’s r effect size: z/√n. The definition of effect size, as calculated by the r coefficient, is: r=0.10 is considered a small effect, r=0.30 is a medium effect, and r=0.50 is a large effect.18 A two-tailed p-value of 0.05 was considered statistically significant. All analyses were conducted using SPSS statistical software version 25.0.

 Results Baseline characteristics

The baseline characteristics of 171 patients are summarized in Table 1. The mean age of patients was 73.7±10.1 years, and 93 (54%) of the patients were women. Patients with HF were classified into two groups based on the initial diuretic treatment approach (Table 1).

– Baseline characteristics of the study population
Upfront combo HSS+LD (n = 63) Standardized LD (n = 108) p
Age (years) 74.3± 9.2 73.3±10.7 0.557
Sex (F/M) 36/27 57/51 0.580
LVEF (%) 45.00 (35.00-55.00) 45.00 (35.00-59.00) 0.414
Comorbidities
Hypertension (n,%) 50 (79.4) 92 (85.2) 0.328
Diabetes Mellitus (n,%) 35 (55.6) 57 (52.8) 0.725
CAD (n,%) 27 (42.9) 52 (48.1) 0.503
Hyperlipidemia (n,%) 25 (39.7) 46 (42.6) 0.710
CKD (n,%) 45 (76.3) 77 (68.8) 0.301
Atrial Fibrillation (n,%) 31 (50.0) 50 (46.7) 0.682
Baseline Medical Therapy
Beta blockers (n,%) 60 (96.8) 101 (94.4) 0.482
RASi (n,%) 40 (64.5) 79 (73.8) 0.201
MRA (n,%) 45 (72.6) 79 (73.8) 0.859
SGLT2i (n,%) 22 (35.5) 39 (36.4) 0.900
Loop diuretics (n,%) 33 (52.4) 56 (53.3) 0.813

HSS: hypertonic saline solution; LD: loop diuretic; LVEF: left ventricular ejection fraction; CAD: coronary artery disease; CKD: chronic kidney disease; RASi: renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors; MRA: mineralocorticoid receptor antagonists; SGLT2i: sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors.

Efficacy and laboratory parameters

Natriuresis in the 2ndhour (p=0.001) and urinary output in the first 24 hours (p=0.001) were greater in the upfront combo group than in the standardized LD group (Table 2). A statistically significant reduction in body weight and congestion score was observed in both treatment groups (Table 3, Supplementary Table 2). In the standardized LD group, there was a significant elevation of Cr levels (p=0.009) and a simultaneous decline in eGFR (p=0.050) at the end of the treatment. The levels of Cr (p=0.218) and eGFR (p=0.616) were not changed in patients with HF receiving upfront HSS (Table 3). A small difference in effect size was noted between the two treatment strategies in relation to Cr and eGFR (r=-0.243 for Cr and r=-0.195 for eGFR) (Supplementary Table 2). The median serum Na+ level change after the administration of HSS was 3 (1-8) mEq/L (p=0.001), while there was no significant change observed in serum Na+ levels with the administration of LD. Although the difference between the effect sizes of the two treatment strategies on serum Na+ was statistically significant, it was found to have a medium effect size (r=-0.377, p=0.001) (Supplementary Table 2). While a decrease in serum Cl-levels was observed with the administration of LD (p=0.001), serum Cl- remained constant with the upfront HSS combo (p=0.295). BNP levels decreased significantly among all patients, irrespective of the diuretic treatment strategies employed (p=0.001 for upfront combo HSS and standardized LD), and the observed decline in BNP levels was determined to be a similar effect in both treatment approaches (r=-0.012) (Table 3, supplementary Table 2). Additionally, there was no difference between BNP levels on admission and at discharge in the two treatment strategies (Supplementary Table 3). The administration of HSS resulted in an increase in Hct levels during the treatment, while Hct levels remained stable with LD (p=0.038 for upfront combo HSS, p=0.573 for standardized LD) (Table 3).

– The comparison of efficacy parameters according to two diuretic treatment strategies
Upfront combo HSS+LD (n = 63) Standardized LD (n = 108) p
Urine output on the 1st day (mL)* 3975.00 (3000.00-5150.00) 2583.33 (2000.00-3250.00) 0.001
Urinary Na+ on the 2nd hour (mEq/L) 116.00 (82.75-126.00) 68.50 (54.00-89.75) 0.001

HSS, hypertonic saline solution; LD, loop diuretics. *Urine output was defined as the response of the diuretic strategy during the first 24 hours.

– The comparison of laboratory variables, body weight, and congestion score for study patients both on admission and at discharge according to two diuretic treatment strategies
Upfront combo HSS+LD (n = 63) p Standardized LD (n = 108) p
Admission Discharge Admission Discharge
Body weight (kg) 72.20 (67.30-78.30) 68.00 (62.30-74.00) 0.001 72.80 (67.70-82.00) 68.40 (63.32-79.32) 0.001
Congestion score 5.00 (4.00-6.00) 0.00 (0.00-1.00) 0.001 5.00 (3.50-6.00) 0.00 (0.00-0.00) 0.001
Cr (mg/dL) 1.20 (0.90-1.70) 1.20 (1.00-1.50) 0.218 1.10 (0.90-1.40) 1.20 (0.90-1.70) 0.009
GFR (mL/min/1.73m2) 48.50 (29.75-72.50) 50.00 (35.50-63.50) 0.616 56.00 (41.00-71.00) 55.00 (35.00-71.00) 0.050
Na+ (mEq/L) 137.00(131.75-140.00) 140.00 (136.00-142.25) 0.001 139.00 (137.00-141.00) 139.00 (136.00-140.00) 0.470
K+ (mEq/L) 4.60 (4.20-5.00) 4.30 (3.97-4.62) 0.001 4.50 (4.10-5.00) 4.20 (4.00-4.60) 0.001
Cl- (mEq/L) 99.00 (94.00-103.25) 99.00 (96.00-103.00) 0.295 102.00 (99.00-106.00) 98.00 (95.00-103.00) 0.001
Mg++ (mg/dL) 1.70 (1.60-2.10) 1.90 (1.70-2.20) 0.017 1.90 (1.60-2.20) 2.00 (1.70-2.20) 0.128
Ca++ (mg/dL) 8.90 (8.50-9.32) 9.00 (8.60-9.40) 0.494 8.90 (8.50-9.50) 8.90 (8.50-9.30) 0.945
BNP (pg/mL) 898.50 (418.00-1725.00) 538.00 (197.69-795.00) 0.001 686.00 (332.32-1499.98) 361.72 (183.00-816.00) 0.001
Hb (g/dL) 11.00 (9.50-12.70) 11.70 (10.00-12.60) 0.016 11.60 (10.60-12.80) 11.95 (10.37-12.92) 0.495
Htc (%) 33.40 (30.25-39.25) 35.30 (31.20-39.00) 0.038 35.80 (33.60-39.90) 36.20 (32.87-40.05) 0.573

HSS: hypertonic saline solution; LD: loop diuretics; BUN, blood urea nitrogen; Cr: creatinine; GFR: glomerular filtration rate; BNP: B-type natriuretic peptide; Hb: hemoglobin; Htc: hematocrit.

Safety parameters and outcomes

Worsening renal function occurred in 48 (28.4%) of patients with AHF (10 [16.1%] patients in the upfront combo group, 38 [35.5%] patients in the standardized LD group, p=0.007). Patients receiving HSS exhibited a shorter length of stay in the hospital than those receiving LD (4 days [3-7 days] vs. 5 days [4-7 days], p=0.004). There were no differences in the necessity for hemodialysis, hospitalization for HF, in-hospital mortality, and overall mortality between the two treatment approaches (Table 4).

– The comparison of outcomes between two diuretic treatment strategies
Upfront combo HSS+LD (n = 63) Standardized LD (n = 108) p
Outcomes
WRF (n,%) 10 (16.1) 38 (35.5) 0.007
Length of hospital stay (day) 4 (3-7) 5 (4-7) 0.004
Need for hemodialysis (n, %) 1 (1.6) 2 (1.9) 0.899
Hospitalization for HF* (n, %) 5 (7.9) 14 (13.0) 0.313
In-hospital mortality (n, %) 2 (3.2) 5 (4.7) 0.649
All-cause mortality* (n, %) 3 (4.8) 3 (2.8) 0.496

WRF, worsening renal function; HF, heart failure. *Hospitalization for heart failure and all-cause mortality were evaluated in the first 6 months after index hospitalization.

Discussion

This retrospective analysis provides the efficacy of the initial treatment of HSS combined with LD with a favorable safety profile in patients with AHF. There was no discernible deterioration in serum Na+ levels or other electrolyte levels, renal function, and length of stay in the hospital in patients with AHF who received early HSS. In fact, diuresis on the 1stday of treatment and urinary Na+ levels on the 2nd hour were found to be higher in the upfront combo group. Additionally, there were no significant differences in hard endpoints among patients who received early administration of HSS, except for WRF.

The administration of oral or IV HSS has the potential to improve glomerular function through its ability to increase plasma volume by up to 30%. Therefore, HSS can also increase renal perfusion, block the renin-angiotensin-aldosterone system, and induce vasodilatation in renal territories.8,12,19,20 Indeed, for the first time, Issa et al. showed that patients treated with HSS+LD in the acute phase exhibited lower serum creatinine and cystatin C compared to the patients treated with only LD.12 In our study, it was consistently observed that eGFR did not decrease with the initial upfront combo HSS+LD group in contrast to the only LD group. The absence of a decrease in GFR may encourage the utilization of HSS as a part of initial diuretic treatment for more effective diuresis during hospitalization for AHF.

A large barrier to the widespread adoption of HSS is the concern among physicians that its usage may exacerbate HF due to the high Na+ concentration present in HSS.7 However, none of the previous studies has shown evidence that HSS leads to significantly elevated serum Na+ levels following worsening HF or neurological deterioration.7,21-23 In fact, a prospective, placebo-controlled study conducted by Issa et al. found no significant differences in Na+ levels between the two treatment strategies during the acute phase.12 However, our study observed a moderate increase in Na+ levels in patients treated with upfront combo HSS+LD. The main differences in this contrasting finding may be attributed to the HSS protocol and study design. Firstly, Issa et al. planned the HSS protocol as a three-day course of 100 mL of HSS twice a day, a 1-hour infusion and, saline infusion were given in the placebo group.12 Secondly, although the Issa et al. study was prospective and placebo-controlled,12 our study had a larger sample size, and the baseline characteristics of patients in both therapy groups were equal. Overall, in contrast to physicians’ concerns, slightly increased serum Na+ levels at an early time window may also be associated with a temporary increase in baseline serum atrial natriuretic peptide (ANP) levels due to plasma refilling.24 Thus, increased ANP levels can result in improved diuresis by renal vasodilatation, reaching dry weight more rapidly, and a faster reduction in BNP levels according to standardized LD strategy. Indeed, in our patient cohort, it emerged that the drop in BNP levels at the same level was more rapid in the initial upfront combo HSS+LD compared to the LD-only regimen group. Thus, this therapy method may offer a cost-effective approach to reducing the length of stay in the hospital and minimizing healthcare costs. Conducting comprehensive, cost-oriented investigations on a large scale will yield a more clear illustration of this concept.

Salt and volume sensory responses, including tubuloglomerular feedback and renin release, are primarily regulated by chloride in the kidney.25,26 Therefore, chloride appears to be the primary factor that influences the kidney’s capacity to detect volume overload.27 Recently, a family of serine-threonine kinases (with-no-lysine [K] [WNK]) has been recognized as a molecular sensor for salt and a significant regulator of electrolyte hemostasis and diuretic functions.27 Chloride activates the Na+/K+/2CI-cotransporter and the Na+/Cl-cotransporter through the WNK system. Ultimately, chloride serves as an inhibitor of renal salt reabsorption with these specific transporters.27,28 The reduction in chloride concentrations in plasma leads to increased renal salt reabsorption, consequently promoting the emergence of diuretic resistance among patients receiving diuretics.28 Regrettably, LD for congestion therapy results in decreased chloride levels and an inadequate response upon LD administration.29 Thus, initial upfront administration of HSS during treatment may effectively prevent the onset of diuretic resistance by averting a decline in Cl- levels, thereby offering a secure diuretic response in patients with AHF who are receiving LD.30

In our investigation, we observed a significant rise in Hct levels among patients initially treated with a combination of HSS and LD, in contrast to those treated solely with LD. This observation aligns with existing literature wherein fluid removal through diuretic treatment in ADHF has been linked to hemoconcentration. Additionally, hemoconcentration has been correlated with increased diuretic doses, a greater reduction in body weight, a shorter length of stay in the hospital, and improved survival.31,32 It is worth emphasizing that a hemoconcentration-guided diuretic regimen can hold promise in assessing optimal congestion status and potentially predicting significant clinical outcomes in patients with ADHF. Failure to exhibit an increased Hct level during a diuretic regimen might be indicative of an adverse prognosis such as WRF and a prolonged hospital stay. In our study, the patients treated with HSS+LD displayed a marked increase in Hct levels. This increase corresponded to a decreased incidence of WRF and a shorter length of stay in the hospital, thereby underscoring the potential benefits of hemoconcentration-guided therapeutic approaches.

Following the data in the literature,33 the length of stay in the hospital was shorter in the HSS group than in the LD group. This finding can be potentially clarified by the higher level of urine output and stabilized eGFR during hospitalization in the HSS group from the start of the diuretic strategy during their hospital stay.

Worsening renal function has generally been observed with the administration of LD in patients with HF for several reasons, including vasoconstriction of afferent arterioles and activation of the renin-angiotensin-aldosterone system.34,35 The administration of HSS as an initial treatment combined with LD may have the potential to mitigate the aforementioned factors that contribute to WRF in patients with AHF.20,36 Thus, the risk of developing WRF may be relatively lower with the administration of early HSS. It suggests that early administration of HSS could serve as a safe therapeutic option from the beginning of the diuretic strategy, particularly for patients presenting with both HF and CKD.

Although there were conflicting results in terms of all-cause mortality in patients with AHF who received HSS, studies have indicated that an increased follow-up time reveals a survival advantage associated with HSS in patients with AHF.11,21 In the present study, we analyzed all-cause mortality within the first 6 months after hospital discharge. The limited duration of the follow-up period may have hindered the determination of differences in all-cause mortality between the two different diuretic treatment strategies. Furthermore, in-hospital mortality and hospitalization for HF in the first 6 months were not different between the two treatment groups despite similar congestion scores at discharge. The observation of this finding can be attributed to the quite similar baseline characteristics of patients.

Limitations

There are some limitations worth mentioning. Due to the retrospective nature of the study, one should interpret our findings with caution. While the urine output for the first 24 hours was calculated, the total urine output during the patient’s hospital stay remained unknown. The potential lack of statistical significance in the observed differences in hard endpoints between the two treatment strategies could be attributed to the limited sample size of patients included in our study. Moreover, we may have screened in a relatively short period for the occurrence of poor outcomes. Studies with longer screening or follow-up time may fill this gap. The data were subject to selection bias.

 Conclusion

Hypertonic saline solution as a part of an initial upfront combo with LD may provide a safer and more effective diuresis without impairing renal function, even in patients with CKD. Early administration of HSS without waiting for the response of LD may lead to a shorter hospital stay and a lower rate of hemodialysis need in comparison to the administration of LD alone in patients with AHF. Therefore, the upfront combo HSS+LD regimen may decrease healthcare costs in AHF.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Karabuk University under the protocol number 2023/1294. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Supplemental Materials

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Sources of funding

There were no external funding sources for this study.