Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC MnpWz59VVKbgmLbh3nbbs9t S0066-782X2024000700306 00306 10.36660/abc.20230805 Artigo Original A Calcificação do Arco Aórtico Observada na Radiografia de Tórax Pode Servir Como um Preditor Independente de Acidente Vascular Cerebral Recorrente 0000-0002-5427-3480 Çakan Fahri Concepção e desenho da pesquisa Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Redação do manuscrito 1 0000-0001-6024-8655 Sunal Asli Sert Obtenção de dados e Análise e interpretação dos dados 1 0000-0002-2404-6447 Adar Adem Concepção e desenho da pesquisa Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Onalan Orhan Concepção e desenho da pesquisa Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Redação do manuscrito 3 Çerkezköy State Hospital Tekirdağ Turquia Çerkezköy State Hospital, Tekirdağ – Turquia Baskent University Faculty of Medicine Alanya Application And Research Center Antalya Turquia Baskent University Faculty of Medicine – Alanya Application And Research Center, Antalya – Turquia Karabuk University Faculty of Medicine Karabuk Turquia Karabuk University Faculty of Medicine, Karabuk – Turquia Correspondência: Fahri Çakan • Çerkezköy State Hospital – Cardiology – Çerkezköy, Tekirdağ, 59500 – Turquia. E-mail: dr.fahri.cakan@gmail.com

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

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Não há conflito com o presente artigo

 29 07 2024 06 2024 121 7 e20230805 01 12 2023 12 03 2024 03 04 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: A Calcificação do Arco Aórtico Observada na Radiografia de Tórax Pode Servir Como um Preditor Independente de Acidente Vascular Cerebral Recorrente

Resumo Fundamento

Apesar dos avanços nas modalidades de diagnóstico e tratamento, há necessidade de marcadores preditivos para acidente vascular cerebral (AVC) recorrentes.

 Objetivos

Este estudo teve como objetivo investigar a relação entre calcificação do arco aórtico (CAA) e recorrência de AVC em pacientes com AVC durante o acompanhamento de um ano.

 Métodos

Todos os pacientes com AVC que sofreram seu primeiro evento foram avaliados para participação no estudo. Foram registrados pacientes que sofreram AVC recorrentes durante o acompanhamento de um ano. A CAA foi avaliada por radiografia de tórax. Com base na ocorrência de AVC recorrente, os pacientes foram divididos em dois grupos. A CAA foi classificada em quatro categorias de acordo com o seu grau, e a presença de CAA foi incluída na análise estatística. A relação entre CAA e AVC recorrente foi avaliada por meio de uma curva característica de operação do receptor. Um nível de significância <0,05 foi considerado aceitável para todas as análises estatísticas.

 Resultados

Um total de 203 pacientes foram incluídos no estudo (46,8% mulheres, média de idade 69±12,3). AVC recorrente foi detectado em 49 pacientes. CAA, hipertensão e fibrilação atrial foram mais frequentes em pacientes com AVC recorrente. Pacientes com AVC recorrente apresentaram menor taxa de filtração glomerular e maior largura de distribuição de glóbulos vermelhos (RDW). Na análise de regressão multivariada, CAA (hazard ratio [HR], 3,544; IC 95%:1,653-7,598, p=0,001) e RDW (HR,1,214; IC 95%:1,053-1,400, p=0,008) foram identificados como preditores independentes de AVC recorrente.

 Conclusão

A presença de CAA (≥ grau 1) e RDW foram significativamente associadas ao desenvolvimento de AVC recorrente dentro de um ano. Esses achados podem ter significado prognóstico no acompanhamento de pacientes com AVC.

 Destaques

• O AVC recorrente é uma importante causa de morbidade e mortalidade.

• A calcificação do arco aórtico é um importante marcador clínico da carga de doença vascular.

• A calcificação do arco aórtico na radiografia de tórax pode ser um fator chave em acidentes vasculares cerebrais recorrentes.

• A RDW demonstrou ser um indicador eficaz de AVC recorrente.

 Aorta Torácica Acidente Vascular Cerebral Eritrócitos Introdução

Apesar dos avanços no diagnóstico e tratamento, a carga das doenças cardiovasculares permanece elevada em todo o mundo.1 A prevenção de doenças cerebrovasculares tornou-se uma importante área de estudo na prática contemporânea. O acidente vascular cerebral (AVC) é um evento cerebrovascular comum com carga significativa de morbidade e mortalidade na população de pacientes. A etiologia do AVC isquêmico é atribuída a um evento trombótico ou embólico que leva à diminuição do fluxo sanguíneo para o cérebro. Seja trombótico ou embólico, a etiologia do AVC afeta tanto o prognóstico quanto os resultados. Nos últimos 50 anos, a incidência de AVC e as taxas de mortalidade pós-AVC diminuíram significativamente nos países de rendimento elevado, principalmente devido às mudanças nos fatores de risco cardiovascular e os avanços no tratamento do AVC agudo. Além disso, o AVC isquêmico recorrente tem sido associado ao aumento da mortalidade e à dependência funcional, embora esta área continue a ser insuficientemente investigada.2 Estudos mostraram taxas de recorrência variadas, desde 7-20% dentro de um ano para 16-35% dentro de cinco anos.3

A radiografia de tórax faz parte da rotina do exame cardiovascular e é um teste simples, facilmente acessível e comumente usado. Isso fornece informações significativas aos médicos sobre doenças do parênquima pulmonar e diversas condições cardiovasculares. Por exemplo, calcificação do arco aórtico (CAA) surge da inflamação e calcificação do arco aórtico resultante da progressão do dano endotelial e da hipertensão arterial.4,5 Descobriu-se que a CAA está associada a vários fatores de risco cardiovascular e tem significado clínico em eventos trombóticos. Exemplos incluem aterosclerose, síndrome coronariana aguda, AVC, eventos cardíacos adversos importantes e fibrilação atrial.6-9 É um parâmetro importante para avaliar riscos e possíveis complicações relacionadas à saúde cardiovascular.10 Foram identificadas relações estatisticamente significativas entre o grau de CAA, gravidade da doença cardiovascular e mortalidade. A extensão da CAA correlaciona-se com a gravidade da doença cardiovascular e tem implicações prognósticas para a mortalidade.11 A detecção de CAA nesses pacientes pode servir como fator orientador na identificação de potenciais eventos cerebrovasculares e na previsão de recorrência. Este estudo teve como objetivo investigar a relação entre a presença e o grau de CAA e o AVC recorrente.

 Métodos Design de estudo

Este estudo de coorte prospectivo foi realizado no Hospital Estadual Cerkezkoy do Ministério da Saúde entre janeiro de 2022 e junho de 2022. O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes seguindo os princípios éticos da pesquisa com seres humanos descritos na Declaração de Helsinque. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Clínica Não Intervencionista do Tekirdag City Hospital (ID #26). Todos os pacientes com idade≥ 18 anos que consentiram participar foram avaliados para inclusão neste estudo. Os critérios de exclusão foram os seguintes: história prévia de AVC, ataque isquêmico transitório, AVC hemorrágico, malignidade, gravidez, infecção ativa e achados radiográficos de tórax inadequados. Os pacientes foram acompanhados por um período de um ano por meio de consultas ambulatoriais. Os indivíduos que desenvolveram eventos cerebrovasculares recorrentes durante o período de acompanhamento também foram registrados. Os pacientes foram divididos ema dois grupos com base na incidência de acidentes cerebrovasculares e acidentes cerebrovasculares recorrentes.

 Parâmetros clínicos

Os fatores de risco cardiovascular de todos os pacientes foram examinados. A história de doença arterial coronariana, doença renal crônica, e AVC foi registrada. Pacientes que já haviam recebido antidiabéticos orais e/ou tratamento com insulina ou tiveram um nível de glicemia de jejum ≥126 mg/dL duas vezes foi considerado diabético. Foram considerados hipertensos pacientes que já haviam recebido tratamento anti-hipertensivo ou apresentavam pressão arterial ≥130/80 mmHg pelo menos duas vezes. Pacientes com nível de colesterol total >200 mg/dL, nível de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) >100 mg/dL ou uso de hipolipemiantes foram considerados hiperlipidêmicos.12 A taxa de filtração glomerular estimada (TFG) foi calculada usando a equação da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).13 O índice de massa corporal (IMC) foi calculado por meio dos valores do peso corporal (kg) dividido pela altura ao quadrado (m) (Índice de Quetelet). A área de superfície corporal (ASC) foi calculada como a raiz quadrada do produto do peso (kg) e altura (cm) dividido por 3.600.14 O uso de álcool, tabaco e medicamentos dos participantes foi registrado.

Testes bioquímicos de rotina, perfis lipídicos, testes de função tireoidiana e dados de hemograma completo foram registrados para todos os participantes. O estado do ritmo foi classificado como ritmo sinusal ou fibrilação/flutter atrial. Para os indivíduos com ritmo sinusal, foi realizada monitorização do ritmo-holter para detectar possíveis eventos arrítmicos e registrados aqueles com fibrilação atrial.

 Parâmetros ecocardiográficos

O exame ecocardiográfico transtorácico foi realizado em todos os pacientes utilizando um transdutor de 2,5-3,25 MHz (sistema Philips Affiniti 50 S4-2 Probe, Andover-EUA) seguindo as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia.15-17 A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi calculada usando o método de Simpson modificado.18 A massa ventricular esquerda (g) foi calculada pela fórmula de Devereux.19 O índice de massa ventricular esquerda foi calculado dividindo a massa ventricular esquerda pela área de superfície corporal. A hipertrofia ventricular esquerda foi definida como um índice de massa ventricular esquerda >95 g/m2 para mulheres e >115 g/m2 para homens. A espessura relativa da parede foi calculada como o dobro da espessura da parede posterior dividida pelo diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo, e a geometria do ventrículo esquerdo foi categorizada em quatro categorias: geometria normal, remodelação concêntrica, hipertrofia concêntrica e hipertrofia excêntrica.20

 Avaliação de radiografia de tórax

Radiografia de tórax póstero-anterior foram obtidas enquanto o paciente estava em pé. A distância focal do paciente foi de 150 cm. Foi utilizado controle de exposição automatizado com tensão de tubo fixa de 117 kV.A CAA foi graduada da seguinte forma: grau 0, sem calcificação visível; grau 1, pequenas manchas de calcificação ou calcificação fina no arco aórtico; grau 2, uma ou mais áreas de calcificação espessada; e grau 3, calcificação circular do arco aórtico (Figura 1).21

– Escore de quatro graus para calcificação do arco aórtico. A) Sem calcificação, B) Calcificação grau I, C) Calcificação grau II, D) Calcificação grau III.

Parâmetros de traço

A classificação Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) foi usada como quadro etiológico para AVC isquêmico, e os pacientes foram avaliados em cinco subgrupos:22 1) aterosclerose de grandes artérias, 2) cardioembolismo, 3) oclusão de pequenos vasos, 4) AVC de outra etiologia determinada e 5) AVC de etiologia indeterminada. A gravidade do AVC foi determinada usando o National Institutes of Health Stroke Score.23 A classificação de Bamford24 foi utilizada para avaliar o território vascular afetado dividindo-o em quatro classes: AVC de circulação anterior total, AVC de circulação anterior parcial, síndrome lacunar e síndrome de circulação posterior. A escala de Rankin modificada (mRS) foi usada para avaliar a incapacidade pós-AVC e avaliar a recuperação funcional.25

 Análise estatística

O software IBM SPSS Statistics (IBM Corp. Lançado em 2011. IBM SPSS Statistics for Windows, Versão 20.0. Armonk, NY: IBM Corp) foi usado para todas as análises estatísticas. A distribuição normal das variáveis contínuas foi avaliada pelo exame visual dos histogramas, gráficos Q–Q e o teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis contínuas com distribuição normal foram apresentadas como média (± desvio padrão), as variáveis contínuas com distribuição não normal como mediana (intervalo interquartil) e as variáveis categóricas como números e porcentagens. O teste t de Student (não pareado) foi utilizado para comparar variáveis contínuas com distribuição normal entre os dois grupos, enquanto o teste U de Mann-Whitney foi utilizado para variáveis contínuas com distribuição não normal. As variáveis categóricas foram comparadas pelos testes qui-quadrado ou exato de Fisher. O valor Kappa foi utilizado para calcular a variabilidade interobservador. A análise de regressão logística foi realizada para comparar a relação entre CAA e eventos cerebrovasculares recorrentes. Na análise de regressão univariada, um valor de p bilateral inferior a 0,1 foi considerado estatisticamente significativo para inclusão na análise de regressão multivariada. Os testes de Pearson ou Spearman foram usados para analisar as correlações entre os parâmetros. A relação entre CAA e eventos cerebrovasculares recorrentes foi avaliada por meio de uma análise da curva Receiver Operating Characteristic (ROC). Um valor p bilateral <0,05 foi considerado estatisticamente significativo para todas as comparações.

 Resultados

No total, 409 pacientes foram incluídos no estudo durante o período especificado. Os seguintes pacientes foram excluídos do estudo: história anterior de AVC (n=62), ataque isquêmico transitório (n=53), AVC hemorrágico (n=51), malignidade (n=4), gravidez (n=2), infecção ativa (n=6), e radiografia de tórax inadequada (n=7). Onze pacientes se recusaram a participar do estudo e 10 foram perdidos no acompanhamento. Os 203 pacientes restantes foram incluídos no estudo (Figura 2). Destes, 95 eram do sexo feminino, representando 46,8% do total da população. A idade média dos participantes foi de 69 (±12,3) anos. As características demográficas básicas dos participantes do estudo são apresentadas na Tabela 1.

– Fluxograma de seleção de pacientes. DCV: doença cardiovascular; AIT: ataque isquêmico transitório; AVC: acidente vascular cerebral.

– Características clínicas e demográficas da amostra
Característica Total (n=203) AVC recorrente (n=154) AVC não recorrente (n=49) p
Gênero (feminino), n (%) 95 (46,8%) 72 (46,8%) 23 (46,9%) 0,556
Idade (ano) 69 (±12,3) 68,4 (±12,6) 71,1 (±11,2) 0,231
Peso (kg) 75 (15) 76 (15) 75 (14) 0,964
Altura (cm) 165 (12) 166 (12) 165 (16) 0,935
IMC (kg/m2) 27,1 (5,1) 27,0 (5,5) 27,1 (4,0) 0,958
ASC (m2) 1,87 (±0,17) 1,87 (±0,17) 1,86 (±0,17) 0,941
Hipertensão, n (%) 156 (77,2%%) 110 (71,4%) 46 (93,9%) 0,001
Diabetes Mellitus, n (%) 75 (36,9%) 53 (34,4%) 22 (44,9%) 0,125
Doença Arterial Coronariana, n (%) 42 (20,7%) 30 (19,5%) 12 (24,5%) 0,286
Doença Renal Crônica, n (%) 10 (4,9%) 7 (4,5%) 3 (6,1%) 0,45
Hiperlipidemia, n (%) 97 (47,8%) 73 (47,4%) 24 (49%) 0,488
Cigarro, n (%) 57 (28,1%) 41 (26,6%) 16 (32,7%) 0,26
Álcool, n (%) 19 (9,4%) 15 (9,7%) 4 (8,2%) 0,497
Inibidor do Sistema Renina-Angiotensina, n (%) 122 (60,1%) 84 (54,5%) 38 (77,6%) 0,003
Estatina, n (%) 119 58,6%) 91 (59,1%) 28 (57,1%) 0,468
Bloqueador de canais de cálcio, n (%) 61 (30%) 42 (27,3%) 19 (38,8%) 0,09
Betabloqueador, n (%) 76 (37,4%) 54 (35,1%) 22 (44,9%) 0,143
Insulina, n (%) 17 (8,4%) 12 (7,8%) 5 (10,2%) 0,392
Anticoagulante, n (%) 34 (16,7%) 20 (13%) 14 (28,6%) 0,012
Fibrato, n (%) 3 (1,4%) 1 (0,6%) 2 (4,1%) 0,145
Antiplaquetário, n (%) 78 (38,8%) 58 (37,7%) 20 (40,8%) 0,433
Ácido Acetilsalicílico, n (%) 61 (30%) 108 (70,1%) 34 (69,4%) 0,527
Antidiabético Oral, n (%) 62 (30,5%) 43 (27,9%) 19 (38,8%) 0,105
Fibrilação Atrial, n (%) 42 (20,7%) 34 (22,1%) 15 (30,6%) 0,042
Escore CHA2DS2-VASc 4 (1) 4 (2) 5 (2) <0,001
Calcificação do Arco Aórtico
0 98 (48,3%) 86 (55,8%) 12 (24,5%) <0,001
1 71 (35%) 49 (31,8%) 22 (44,9%)
2 31 (15,3%) 17 (11%) 14 (28,6%)
3 3 (1,5%) 2 (1,3%) 1 (2,0%)
≥1 105 (51,7%) 68 (44,1%) 37 (75,5%) <0,001
≥2 24 (16,7%) 19 (12,3%) 15 (30,6%) 0,004
Classificação de Bamford
LACS, n (%) 59 (29,1%) 49(31,2%) 10(20,4%)
PACS, n (%) 83 (40,9%) 55(35,7%) 28(57,1%)
POCS, n (%) 46 (22,7%) 38(24,7%) 8(16,3%) 0,118
TACS, n (%) 14 (6,9%) 11(7,1%) 3(6,1%)
Classificação TOAST
Aterosclerose de grandes artérias, n (%) 54 (26,6%) 37 (24,0%) 17 (34,7%)
Lacunar, n (%) 42 (20,7%) 28 (18,2%) 14 (28,6%)
Cardioembolismo, n (%) 20 (9,9%) 17 (11,0%) 3 (6,1%)
Outro, n (%) 5 (2,5%) 3 (1,9%) 2 (4,0%) 0,138
Indeterminado, n (%) 81 (39,9%) 68 (44,1%) 13 (26,5%)
Escala de Rankin Modificada 2 (3) 1 (3) 2 (2) 0,021
Escala de AVC do NIH 3 (5) 3 (4) 5 (7) 0,047

IMC: índice de massa corporal; ASC: área de superfície corporal; AVC: acidente vascular cerebral.

Neste estudo, 156 indivíduos (77,2%) apresentavam hipertensão, e essa proporção foi significativamente maior no grupo de evento cerebrovascular recorrente (93,9%, 46 indivíduos) do que no grupo não recorrente (110 indivíduos, 71,4%) (p<0,001). Além disso, o uso de bloqueadores do sistema renina-angiotensina (77,6%) e anticoagulantes (28,6%) foi significativamente maior no grupo de eventos recorrentes do que nos demais grupos (p=0,003 e p=0,012, respectivamente). A fibrilação atrial foi detectada em 34 indivíduos (22,1%) no grupo de primeiro evento cerebrovascular e em 15 indivíduos (30,6%) no grupo de evento recorrente, mostrando diferença significativa (p=0,042). Além disso, o escore CHA2DS2-VASc calculado, independentemente do ritmo, foi maior no grupo de eventos cerebrovasculares recorrentes, com mediana de 5 (2), do que nos demais grupos (p<0,001).

Ao final do primeiro ano de acompanhamento, foi observado AVC recorrente em 49 pacientes (24,1%) pacientes. Os pacientes foram divididos em dois grupos com base no status de recorrência do AVC (AVC não recorrente, 154 pacientes; AVC recorrente, 49 pacientes). Os dois grupos tinham características demográficas semelhantes. Uma comparação dos dois grupos é apresentada na Tabela 1. Em relação às características neurológicas, o AVC parcial de circulação anterior foi o subtipo mais comum de AVC. Foi encontrado em 55 indivíduos (35,7%) no grupo de AVC não recorrente e em 28 indivíduos (57,1%) no grupo de evento recorrente. Os grupos foram semelhantes segundo a classificação de Bamford. Pela classificação TOAST, predominaram casos de causa desconhecida em todo o grupo, o que foi notável. Esse padrão foi observado não apenas em indivíduos que vivenciaram seu primeiro evento cerebrovascular mas também em 17 indivíduos (34,7%) com aterosclerose de grandes artérias e 14 indivíduos (28,6%) com infartos lacunares entre aqueles com eventos cerebrovasculares recorrentes. Os casos de AVC com etiologia indeterminada ficaram em terceiro lugar. No entanto, essas diferenças não eram estatisticamente muito significativas. Os escores Rankin modificado e o da NIH Stroke Scale foram maiores no grupo de eventos cerebrovasculares recorrentes (p=0,021 e 0,047, respectivamente).

A CAA foi comparada entre os grupos. A CAA foi detectada em 105(51,7%) pacientes. Houve uma diferença significativa nos graus da CAA entre os grupos (p<0,001). Um paciente (2%) apresentou CAA grau 3, e 14 (28,6%) pacientes apresentaram CAA grau 2 no grupo AVC recorrente. Esses números foram de apenas 2 (1,3%) com CAA grau 3, e 17 (11%) com CAA grau 2 no grupo de evento cerebrovascular não recorrente. Portanto, os pacientes com CAA foram combinados e analisados como um único grupo. AAC (grau ≥1) foi observada em 37 indivíduos (75,5%) no grupo de eventos cerebrovasculares de AAC e em 68 (44,1%) no grupo de eventos cerebrovasculares não recorrentes. O grupo de eventos cerebrovasculares recorrentes apresentou prevalência de CAA significativamente maior (p<0,001). Entre os participantes, 60 radiografias de tórax selecionadas aleatoriamente foram avaliadas por dois cardiologistas e um neurologista que desconheciam os achados do estudo quanto à variabilidade interobservador e houve um grau razoavelmente alto de consistência entre as avaliações. (Valor Kappa = 0,816, p < 0,001).

As características laboratoriais e ecocardiográficas de cada grupo são mostrados na Tabela 2. No grupo de eventos cerebrovasculares recorrentes, a taxa de filtração glomerular (TFG) foi estatisticamente significativamente menor em comparação ao grupo de eventos cerebrovasculares não recorrentes [77 mL/min/1,73 m2 (33) vs. /1,73 m2 (23), p=0,018]. Além disso, a largura de distribuição de glóbulos vermelhos (RDW) foi significativamente maior no grupo de eventos cerebrovasculares recorrentes (16,3 [3,8] fL) do que no grupo de eventos cerebrovasculares não recorrentes (15,2 [2,1] fL) (p=0,001). Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em relação aos demais parâmetros laboratoriais.

– Achados laboratoriais e ecocardiográficos da população estudada
Parâmetros AVC não recorrente AVC recorrente p
Parâmetros laboratoriais
Glicose (mg/dL) 111 (50) 117 (40) 0,541
TFG (mL/min/1,73 m2) 85 (23) 77 (33) 0,018
Alanina Aminotransferase (U/L) 15 (11) 15 (18) 0,737
Aspartato Aminotransferase (U/L) 18 (8) 18 (13) 0,372
Sódio (mEq/L) 140 (3) 140 (5) 0,657
Potássio (mEq/L) 4,3 (±0,5) 4,3 (±0,5) 0,768
Triglicerídeos (mg/dL) 135 (98) 128 (74) 0,916
Colesterol total (mg/dL) 186 (±44,4) 178 (±51) 0,185
Lipoproteína de baixa densidade (mg/dL) 111 (±37,3) 108 (±41,4) 0,561
Lipoproteína de alta densidade (mg/dL) 42 (18) 42 (16) 0,632
Glóbulo Branco (n, x103) 8,15 (±2,44) 8,20 (±2,87) 0,924
Hemoglobina (g/dL) 13,0 (±2) 12,5 (±2,3) 0,112
Plaquetas (n, x103) 233 (96) 249 (84) 0,052
PDW (%) 16,7 (±2,6) 16,5 (±2,5) 0,509
Crítico de plaquetas (%) 0,22 (0,07) 0,24 (0,09) 0,047
Neutrófilo (n, x103) 4,75 (2,22) 4,60 (2,88) 0,881
Linfócito (n, x103) 2,05 (±0,69) 1,95 (±0,86) 0,141
RDW (fL) 15,2 (2,1) 16,3 (3,8) 0,001
T3 livre (ng/L) 2,45 (0,64) 2,37 (0,80) 0,261
T4 livre (ng/dL) 1,02 (0,20) 1,03 (0,22) 0,528
TSH (mUI/L) 1,36 (1,32) 1,33 (1,28) 0,885
Parâmetros ecocardiográficos
Diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (mm) 44 (4) 44 (4) 0,4
Diâmetro Sistólico Final do Ventrículo Esquerdo (mm) 29 (4) 29 (4) 0,691
Fração de Ejeção Ventricular Esquerda (%) 59,88 (6,3) 59,6 (8,2) 0,75
Massa Ventricular Esquerda (gr) 203,05 (69) 207,28 (67) 0,949
Índice de Massa Ventricular Esquerda (gr/m2) 109,49 (31,7) 109 (38,1) 0,991
Espessura relativa da parede 0,54 (±0,07) 0,55 (±0,07) 0,574
Diâmetro Aórtico (mm) 33,46 (±3,9) 33,49 (±4,3) 0,908
Espessura do Septo Interventricular (mm) 12 (2) 13 (3) 0,36
Espessura da Parede Posterior (mm) 12 (2) 12 (2) 0,563
Diâmetro Atrial Esquerdo (mm) 36 (5) 37 (4) 0,275
Pressão estimada da artéria pulmonar (mmHg) 9 (15,8) 16 (17,8) 0,009
Regurgitação aórtica (≥moderado), n (%) 2 (1,3) 3 (6,1) 0,058
Insuficiência mitral (≥moderado), n (%) 4 (2,6) 3 (6,1) 0,363
Regurgitação Tricúspide (≥moderado), n (%) 6 (3,9) 2 (4,1) 0,616
Geometria Ventricular Esquerda
Hipertrofia Concêntrica 82 (53,2) 26 (53,1)
Remodelação Concêntrica 64 (41,6) 21 (42,9) 0,991
Hipertrofia Excêntrica 4 (2,6) 1 (2)
Geometria Normal 4 (2,6) 1 (2)

TFG: taxa de filtração glomerular; RDW: Glóbulos Vermelhos; PDW: Largura de distribuição plaquetária; TSH: hormônio estimulador da tireoide.

Os grupos foram semelhantes em termos de parâmetros ecocardiográficos, exceto pela pressão estimada da artéria pulmonar. A pressão estimada da artéria pulmonar foi maior no grupo com AVC recorrente [16 (±17,8) mmHg] do que no grupo com AVC não recorrente [9 (±15,8) mmHg]), e essa diferença foi estatisticamente significativa (p=0,009).

CAA, RDW e regurgitação aórtica foram associadas à recorrência de AVC na análise de regressão logística univariada (p<0,1) (Tabela 3). Na análise de regressão multivariada, foi encontrada associação independente e forte entre CAA (OR 3,544, p<0,001), RDW (OR 1,214, p=0,008) e AVC (Tabela 3, Figura Central).

– Análise univariada e multivariada para padrão pressórico não-dipper
Parâmetro Análise univariada Análise multivariada
β p β p Taxa de risco (IC 95%)
Hipertensão 1.239 0,130
Fibrilação atrial -0,286 0,751
Calcificação do Arco Aórtico (≥1) 1.260 0,007 1.265 0,001 3,544 (1,653 - 7,598)
Taxa de filtração glomerular -0,008 0,432
Pressão estimada da artéria pulmonar 0,015 0,190
Escala de AVC do NIH -0,041 0,567
Escala de Rankin Modificada 0,201 0,398
Anticoagulante 0,863 0,174
Inibidor RAS 0,259 0,621
Escore CHA2DS2-VASc -0,128 0,564
RDW 0,135 0,070 0,194 0,008 1,214 (1,053-1,400)
Regurgitação aórtica 2.270 0,097 2.376 0,066 10,766 (0,857 - 135,171)
Constante -4.652 0,004

IC: Intervalo de Confiança; AVC: acidente vascular cerebral; RDW: glóbulos vermelhos.

A análise de correlação foi realizada para investigar melhor a associação potencial entre CAA e RDW. Pacientes com CAA tiveram maior RDW (p=0,014). Não houve correlação entre o grau da CAA e o RDW (p=0,055, r=0,135). No entanto, houve correlação moderada entre o grau de CAA e AVC recorrente (p<0,001, r=0,277). Estes resultados sugerem que a RDW não é um fator de confusão significativo.

A análise da curva ROC produziu uma forte capacidade preditiva de CAA grau ≥ 1 para AVC recorrente (AUC=0,657, p<0,001) (Figura 3). A presença de CAA na radiografia de tórax apresentou sensibilidade e especificidade de 75,5% e 55,8%, respectivamente, para AVC recorrente (Tabela 4).

– Curva característica de operação do receptor de calcificação do arco aórtico para acidente vascular cerebral recorrente.

– Área sob a curva para calcificação do arco aórtico
AUC p IC 95% Sensibilidade Especificidade VPP VPN
0,657 0,001 0,572 - 0,742 0,755 0,558 33,33% 87,76%

AUC: área sob a Curva; IC: intervalo de confiança; VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo.

Discussão

Este estudo teve como objetivo avaliar potenciais fatores de risco para AVC recorrente e determinar sua associação com a CAA. Consistente com esses dados, a calcificação aórtica, que é um subgrupo específico desta condição, foi considerada um preditor de ambos incidentes e AVC recorrente, que é um subgrupo específico desta condição.7 Além disso, foi demonstrado que o valor do RDW é maior em pacientes com AVC recorrente. Essas descobertas podem servir como diretrizes clínicas.

Este estudo incluiu pacientes com qualquer forma de AVC. Portanto, espera-se que não haja diferença significativa em fatores de risco clássicos. No entanto, uma descoberta interessante é digna de nota nos resultados. No grupo de AVC recorrente, a hipertensão foi significativamente mais prevalente em um nível estatisticamente significativo. A hipertensão foi o fator de risco cardiovascular mais comum. Embora seja geralmente considerado o fator de risco mais importante para o primeiro AVC, o seu papel no risco de recorrência permanece obscuro. Embora seja um fator de risco independente para eventos cerebrovasculares, também representa um risco dentro do espectro de eventos cerebrovasculares. Se o subagrupamento e a classificação fossem realizados para outros fatores de risco, diferenças poderiam ter sido detectadas. No entanto, é importante ter em mente que a hipertensão continua a ser um fator de risco para acidentes vasculares cerebrais. Acreditamos que a diferença observada no uso de bloqueadores do SRA entre os grupos também decorre desta entidade clínica.

A maior incidência de fibrilação atrial e o maior uso de anticoagulantes no grupo de AVC recorrente foram considerados resultado da relação entre essas condições clínicas. Foi avaliado o escore CHA2DS2-VASc, independentemente da presença de FA nos grupos. Um escore mediano significativamente maior de CHA2DS2 – VASc foi observado no grupo de AVC recorrente. Conforme mostra a Tabela 1, além da hipertensão, os grupos eram semelhantes, e acreditamos que essa diferença pode ser atribuída à hipertensão, que é um componente do cálculo do escore CHA2DS2-VASc.

No grupo de AVC recorrente, foi observada menor TFG. Isso pode ser atribuído ao fato de os indivíduos do grupo de AVC recorrente apresentarem pior desempenho e maior morbidade, o que pode ter levado a uma maior prevalência de problemas nutricionais. Consequentemente, a perda de massa muscular pode afetar os níveis séricos de creatinina e a TFG.

Em uma grande metanálise que incluiu dez estudos, foram examinados preditores de AVC recorrente, e um histórico de AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) e a presença de aterosclerose significativa de grandes artérias foram associados a AVC recorrente. Nesta metanálise, os achados foram avaliados com base nos achados da ressonância magnética, e também foi discutida a ausência de um estudo que os avaliasse por meio de TC ou USG.26 Além desta metanálise, um estudo recente investigou a relação entre calcificação aórtica na tomografia computadorizada de tórax e eventos cerebrovasculares. Neste estudo, o grau CAA ≥ 1 foi associado a AVC recorrente.27 Este estudo também mencionou estudos realizados com raios X; no entanto, esses estudos não classificaram CAA da mesma maneira que no estudo atual. Além disso, condições especializadas como o escore de Agatston não foram incluídas neste estudo. Embora a tomografia computadorizada de tórax seja certamente superior à radiografia de tórax em corte transversal, considerando os achados obtidos em nosso estudo, pode-se argumentar que a radiografia de tórax é mais custo-efetiva. Mais pesquisas poderiam explorar a concordância entre estudos que avaliam as duas modalidades. Na verdade, as radiografias de tórax prontamente disponíveis podem ser usadas para determinar o risco de um paciente sofrer AVC recorrente. As radiografias de tórax costumam fazer parte das internações hospitalares de rotina em muitos ambientes clínicos.

Se considerarmos o conceito de “aterosclerose de grandes artérias” mencionado na metanálise, a aorta é o ponto de partida dessas artérias. A calcificação do arco aórtico é um importante indicador de aterosclerose de grandes artérias. A hipótese do nosso estudo é consistente com os achados desta meta-análise. Em nosso estudo, uma etiologia indeterminada foi mais comum no grupo de AVC não recorrente (44,1%), enquanto a aterosclerose de grandes artérias foi observada em maior taxa no grupo de AVC recorrente (34,7%). Essa diferença não foi estatisticamente significativa, possivelmente devido ao pequeno número de potenciais participantes (p=0,138). Outro ponto importante é que as radiografias de tórax são mais econômicas, envolvem menos exposição à radiação e são mais facilmente aplicáveis do que as modalidades tomográficas e angiográficas. Além disso, à luz da pandemia, as radiografias de tórax são realizadas rotineiramente em muitos centros de saúde durante a hospitalização como prática clínica preferencial.

A hipertensão tem um efeito significativo sobre o leito vascular. Primeiro, o aumento da pressão vascular leva à calcificação vascular, um importante indicador de dano vascular relacionado à hipertensão. O efeito oclusivo da hipertensão desempenha um papel na etiologia do AVC isquêmico. Adicionalmente, a carga de pressão pode causar ruptura e hemorragia de vasos cerebrais, bem como fornecimento de sangue prejudicado ao tecido cerebral devido a efeitos de compressão.28 Outros fatores que desempenham um papel na doença vascular oclusiva através da calcificação vascular incluem inflamação, estresse oxidativo, idade avançada e o sistema renina-angiotensina.29-31 As células musculares lisas vasculares, semelhantes aos osteoblastos, são derivadas de células mesenquimais. Sob a influência desses fatores, as células musculares passam por uma transição fenotípica para um fenótipo semelhante ao dos osteoblastos e produzem cálcio. Assim, a calcificação vascular começa com a produção de cálcio na íntima ou média das paredes dos vasos sanguíneos.32 A CAA leva ao aumento da rigidez arterial, resultando em diminuição da complacência vascular, e está associada à hipertrofia ventricular esquerda e disfunção diastólica.33,34 Como resultado, o fluxo sanguíneo cerebral diminui, levando a uma nutrição prejudicada nas regiões cerebrais relacionadas. Por exemplo, foi relatada uma forte correlação entre CAA e calcificação da artéria renal, um indicador significativo de doença arterial renal. Existem duas descobertas importantes sobre a relação entre AVC recorrente e CAA. CAA é um protótipo significativo de calcificação vascular, que é uma condição sistêmica que afeta todo o leito vascular. Portanto, é um indicador de risco em pacientes com AVC isquêmico. Isso indicou que o processo de calcificação era progressivo. Na verdade, esses pacientes sofreram AVC recorrentes. Este achado é importante para demonstrar danos em órgãos-alvo, que é um desfecho crucial em doenças cardiovasculares, pois resultou em desfechos clínicos, como AVC recorrente.

A largura de distribuição dos RDW reflete a heterogeneidade do volume dos glóbulos vermelhos. Em nosso estudo, foram encontrados valores mais elevados de RDW no grupo de AVC recorrente, e essa diferença foi estatisticamente significativa na previsão de AVC recorrentes. A relação entre RDW e o risco de AVC isquêmico, doença da artéria carótida e êmbolos cerebrais foi relatada anteriormente.35,36 Além disso, foi demonstrado que cada aumento de 1% no RDW está associado a um aumento de 13% no risco de AVC isquêmico.37 Nossos dados, consistentes com os de outros estudos, fornecem informações adicionais. Nossos achados são consistentes com os de um estudo recente de Shen et al., que utilizou dados de acompanhamento de 5 anos. Semelhante ao nosso estudo, Shen et al. demonstraram uma associação positiva entre altos níveis de RDW e aumento do risco de AVC isquêmico recorrente.38

A relação fisiopatológica exata entre RDW e AVC recorrente não foi estudada extensivamente. No entanto, semelhante à CAA, foi sugerido que a inflamação e o estresse oxidativo podem desempenhar um papel no mecanismo. Consequentemente, a taxa de sobrevivência dos glóbulos vermelhos diminui, e a produção de eritropoetina é inibida, resultando em aumento de níveis de RDW.39

Este estudo teve certas limitações. Primeiro, foi realizado em um único centro com uma amostra relativamente pequena, considerando as doenças cardiovasculares. Essas descobertas foram baseadas em dados observacionais e não puderam ser controladas para variáveis de confusão. Além disso, a relação causal entre CAA e AVC recorrente deve ser determinada de acordo com mecanismos fisiopatológicos. A CAA foi avaliada para sua presença; no entanto, outras características, como espessura total ou características de alto risco, como ulceração, não foram avaliadas. Além disso, os escores gerais do NIHSS foram de baixo a moderado, o que pode limitar a generalização dos resultados para pacientes com AVC mais graves. Por fim, foram excluídos pacientes com história de AVC e AIT, e esses dados podem não aplicar para esta população de pacientes.

 Conclusão

Neste estudo, foi observada uma relação estatisticamente significativa entre AVC recorrentes e CAA durante acompanhamento de um ano apesar do pequeno número de pacientes. Além disso, foi observada uma relação entre AVC recorrente e RDW. Ambos os parâmetros são facilmente acessíveis e clinicamente convenientes e podem trazer benefícios aos médicos no monitoramento de pacientes com AVC.

Ética

Este estudo atendeu os padrões internacionalmente aceitos para práticas de pesquisa e relatórios. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Clínica Não Intervencionista do Tekirdag City Hospital (ID #26). O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes seguindo os princípios éticos da pesquisa em seres humanos descritos na Declaração de Helsinque.

 Referências 1. Desai MY, Cremer PC, Schoenhagen P. Thoracic Aortic Calcification: Diagnostic, Prognostic, and Management Considerations. JACC Cardiovasc Imaging. 2018;11(7):1012-26. doi: 10.1016/j.jcmg.2018.03.023. Desai MY Cremer PC Schoenhagen P Thoracic Aortic Calcification: Diagnostic, Prognostic, and Management Considerations JACC Cardiovasc Imaging 2018 11 7 1012 1026 10.1016/j.jcmg.2018.03.023 2. Jørgensen HS, Nakayama H, Reith J, Raaschou HO, Olsen TS. Stroke Recurrence: Predictors, Severity, and Prognosis. The Copenhagen Stroke Study. Neurology. 1997;48(4):891-5. doi: 10.1212/wnl.48.4.891. Jørgensen HS Nakayama H Reith J Raaschou HO Olsen TS Stroke Recurrence: Predictors, Severity, and Prognosis. The Copenhagen Stroke Study Neurology 1997 48 4 891 895 10.1212/wnl.48.4.891 3. Mohan KM, Wolfe CD, Rudd AG, Heuschmann PU, Kolominsky-Rabas PL, Grieve AP. Risk and Cumulative Risk of Stroke Recurrence: A Systematic Review and Meta-analysis. Stroke. 2011;42(5):1489-94. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.602615. Mohan KM Wolfe CD Rudd AG Heuschmann PU Kolominsky-Rabas PL Grieve AP Risk and Cumulative Risk of Stroke Recurrence: A Systematic Review and Meta-analysis Stroke 2011 42 5 1489 1494 10.1161/STROKEAHA.110.602615 4. O'Rourke C, Shelton G, Hutcheson JD, Burke MF, Martyn T, Thayer TE, et al. Calcification of Vascular Smooth Muscle Cells and Imaging of Aortic Calcification and Inflammation. J Vis Exp. 2016;(111):54017. doi: 10.3791/54017. O'Rourke C Shelton G Hutcheson JD Burke MF Martyn T Thayer TE et al Calcification of Vascular Smooth Muscle Cells and Imaging of Aortic Calcification and Inflammation J Vis Exp 2016 111 54017 10.3791/54017 5. Tsao CW, Pencina KM, Massaro JM, Benjamin EJ, Levy D, Vasan RS, et al. Cross-sectional Relations of Arterial Stiffness, Pressure Pulsatility, Wave Reflection, and Arterial Calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(11):2495-500. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303916. Tsao CW Pencina KM Massaro JM Benjamin EJ Levy D Vasan RS et al Cross-sectional Relations of Arterial Stiffness, Pressure Pulsatility, Wave Reflection, and Arterial Calcification Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 34 11 2495 2500 10.1161/ATVBAHA.114.303916 6. Kälsch H, Lehmann N, Moebus S, Hoffmann B, Stang A, Jöckel KH, et al. Aortic Calcification Onset and Progression: Association with the Development of Coronary Atherosclerosis. J Am Heart Assoc. 2017;6(4):e005093. doi: 10.1161/JAHA.116.005093. Kälsch H Lehmann N Moebus S Hoffmann B Stang A Jöckel KH et al Aortic Calcification Onset and Progression: Association with the Development of Coronary Atherosclerosis J Am Heart Assoc 2017 6 4 e005093 10.1161/JAHA.116.005093 7. Elias-Smale SE, Odink AE, Wieberdink RG, Hofman A, Hunink MG, Krestin GP, et al. Carotid, Aortic Arch and Coronary Calcification are Related to History of Stroke: The Rotterdam Study. Atherosclerosis. 2010;212(2):656-60. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.06.037. Elias-Smale SE Odink AE Wieberdink RG Hofman A Hunink MG Krestin GP et al Carotid, Aortic Arch and Coronary Calcification are Related to History of Stroke: The Rotterdam Study Atherosclerosis 2010 212 2 656 660 10.1016/j.atherosclerosis.2010.06.037 8. Fusaro M, Gallieni M, Rebora P, Rizzo MA, Luise MC, Riva H, et al. Atrial Fibrillation and Low Vitamin D Levels are Associated with Severe Vascular Calcifications in Hemodialysis Patients. J Nephrol. 2016;29(3):419-26. doi: 10.1007/s40620-015-0236-7. Fusaro M Gallieni M Rebora P Rizzo MA Luise MC Riva H et al Atrial Fibrillation and Low Vitamin D Levels are Associated with Severe Vascular Calcifications in Hemodialysis Patients J Nephrol 2016 29 3 419 426 10.1007/s40620-015-0236-7 9. Okada H, Tada H, Hayashi K, Kawashima H, Takata T, Sakata K, et al. Aortic Root Calcification Score as an Independent Factor for Predicting Major Adverse Cardiac Events in Familial Hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb. 2018;25(7):634-42. doi: 10.5551/jat.42705. Okada H Tada H Hayashi K Kawashima H Takata T Sakata K et al Aortic Root Calcification Score as an Independent Factor for Predicting Major Adverse Cardiac Events in Familial Hypercholesterolemia J Atheroscler Thromb 2018 25 7 634 642 10.5551/jat.42705 10. Iribarren C, Sidney S, Sternfeld B, Browner WS. Calcification of the Aortic Arch: Risk Factors and Association with Coronary Heart Disease, Stroke, and Peripheral Vascular Disease. JAMA. 2000;283(21):2810-5. doi: 10.1001/jama.283.21.2810. Iribarren C Sidney S Sternfeld B Browner WS Calcification of the Aortic Arch: Risk Factors and Association with Coronary Heart Disease, Stroke, and Peripheral Vascular Disease JAMA 2000 283 21 2810 2815 10.1001/jama.283.21.2810 11. Tian WB, Zhang WS, Jiang CQ, Liu XY, Jin YL, Lam TH, et al. Aortic Arch Calcification and Risk of All-cause Mortality and Cardiovascular Disease: The Guangzhou Biobank Cohort Study. Lancet Reg Health West Pac. 2022;23:100460. doi: 10.1016/j.lanwpc.2022.100460. Tian WB Zhang WS Jiang CQ Liu XY Jin YL Lam TH et al Aortic Arch Calcification and Risk of All-cause Mortality and Cardiovascular Disease: The Guangzhou Biobank Cohort Study Lancet Reg Health West Pac 2022 23 100460 10.1016/j.lanwpc.2022.100460 12. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation. 2002;106(25):3143-421. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report Circulation 2002 106 25 3143 3421 13. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF 3rd, Feldman HI, et al. A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med. 2009;150(9):604-12. doi: 10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006. Levey AS Stevens LA Schmid CH Zhang YL Castro AF 3rd Feldman HI et al A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate Ann Intern Med 2009 150 9 604 612 10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006 14. Mosteller RD. Simplified Calculation of Body-surface Area. N Engl J Med. 1987;317(17):1098. doi: 10.1056/NEJM198710223171717. Mosteller RD Simplified Calculation of Body-surface Area N Engl J Med 1987 317 17 1098 10.1056/NEJM198710223171717 15. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L, et al. Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1-39. doi: 10.1016/j.echo.2014.10.003. Lang RM Badano LP Mor-Avi V Afilalo J Armstrong A Ernande L et al Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging J Am Soc Echocardiogr 2015 28 1 1 39 10.1016/j.echo.2014.10.003 16. Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, Hua L, Handschumacher MD, Chandrasekaran K, et al. Guidelines for the Echocardiographic Assessment of the Right Heart in Adults: A Report from the American Society of Echocardiography Endorsed by the European Association of Echocardiography, A Registered Branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(7):685-713; quiz 786-8. doi: 10.1016/j.echo.2010.05.010. Rudski LG Lai WW Afilalo J Hua L Handschumacher MD Chandrasekaran K et al Guidelines for the Echocardiographic Assessment of the Right Heart in Adults: A Report from the American Society of Echocardiography J Am Soc Echocardiogr 2010 23 7 685 713 10.1016/j.echo.2010.05.010 17. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, Byrd BF 3rd, Dokainish H, Edvardsen T, et al. Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2016;29(4):277-314. doi: 10.1016/j.echo.2016.01.011. Nagueh SF Smiseth OA Appleton CP Byrd BF 3rd Dokainish H Edvardsen T et al Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging J Am Soc Echocardiogr 2016 29 4 277 314 10.1016/j.echo.2016.01.011 18. Starling MR, Walsh RA. Accuracy of Biplane Axial Oblique and Oblique Cineangiographic Left Ventricular Cast Volume Determinations Using a Modification of Simpson's Rule Algorithm. Am Heart J. 1985;110(6):1219-25. doi: 10.1016/0002-8703(85)90016-x. Starling MR Walsh RA Accuracy of Biplane Axial Oblique and Oblique Cineangiographic Left Ventricular Cast Volume Determinations Using a Modification of Simpson's Rule Algorithm Am Heart J 1985 110 6 1219 1225 10.1016/0002-8703(85)90016-x 19. Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM, Gottlieb GJ, Campo E, Sachs I, et al. Echocardiographic Assessment of Left Ventricular Hypertrophy: Comparison to Necropsy Findings. Am J Cardiol. 1986;57(6):450-8. doi: 10.1016/0002-9149(86)90771-x. Devereux RB Alonso DR Lutas EM Gottlieb GJ Campo E Sachs I et al Echocardiographic Assessment of Left Ventricular Hypertrophy: Comparison to Necropsy Findings Am J Cardiol 1986 57 6 450 458 10.1016/0002-9149(86)90771-x 20. Krumholz HM, Larson M, Levy D. Prognosis of Left Ventricular Geometric Patterns in the Framingham Heart Study. J Am Coll Cardiol. 1995;25(4):879-84. doi: 10.1016/0735-1097(94)00473-4. Krumholz HM Larson M Levy D Prognosis of Left Ventricular Geometric Patterns in the Framingham Heart Study J Am Coll Cardiol 1995 25 4 879 884 10.1016/0735-1097(94)00473-4 21. Symeonidis G, Papanas N, Giannakis I, Mavridis G, Lakasas G, Kyriakidis G, et al. Gravity of Aortic Arch Calcification as Evaluated in Adult Greek Patients. Int Angiol. 2002;21(3):233-6. Symeonidis G Papanas N Giannakis I Mavridis G Lakasas G Kyriakidis G et al Gravity of Aortic Arch Calcification as Evaluated in Adult Greek Patients Int Angiol 2002 21 3 233 236 22. Chung JW, Park SH, Kim N, Kim WJ, Park JH, Ko Y, et al. Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Classification and Vascular Territory of Ischemic Stroke Lesions Diagnosed by Diffusion-weighted Imaging. J Am Heart Assoc. 2014;3(4):e001119. doi: 10.1161/JAHA.114.001119. Chung JW Park SH Kim N Kim WJ Park JH Ko Y et al Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Classification and Vascular Territory of Ischemic Stroke Lesions Diagnosed by Diffusion-weighted Imaging J Am Heart Assoc 2014 3 4 e001119 10.1161/JAHA.114.001119 23. Lyden P, Brott T, Tilley B, Welch KM, Mascha EJ, Levine S, et al. Improved Reliability of the NIH Stroke Scale Using Video Training. NINDS TPA Stroke Study Group. Stroke. 1994;25(11):2220-6. doi: 10.1161/01.str.25.11.2220. Lyden P Brott T Tilley B Welch KM Mascha EJ Levine S et al Improved Reliability of the NIH Stroke Scale Using Video Training. NINDS TPA Stroke Study Group Stroke 1994 25 11 2220 2226 10.1161/01.str.25.11.2220 24. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, Burn J, Warlow C. Classification and Natural History of Clinically Identifiable Subtypes of Cerebral Infarction. Lancet. 1991;337(8756):1521-6. doi: 10.1016/0140-6736(91)93206-o. Bamford J Sandercock P Dennis M Burn J Warlow C Classification and Natural History of Clinically Identifiable Subtypes of Cerebral Infarction Lancet 1991 337 8756 1521 1526 10.1016/0140-6736(91)93206-o 25. van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten HJ, van Gijn J. Interobserver Agreement for the Assessment of Handicap in Stroke Patients. Stroke. 1988;19(5):604-7. doi: 10.1161/01.str.19.5.604. van Swieten JC Koudstaal PJ Visser MC Schouten HJ van Gijn J Interobserver Agreement for the Assessment of Handicap in Stroke Patients Stroke 1988 19 5 604 607 10.1161/01.str.19.5.604 26. Kauw F, Takx RAP, de Jong HWAM, Velthuis BK, Kappelle LJ, Dankbaar JW. Clinical and Imaging Predictors of Recurrent Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cerebrovasc Dis. 2018;45(5-6):279-87. doi: 10.1159/000490422. Kauw F Takx RAP de Jong HWAM Velthuis BK Kappelle LJ Dankbaar JW Clinical and Imaging Predictors of Recurrent Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis Cerebrovasc Dis 2018 45 5-6 279 287 10.1159/000490422 27. Cai X, Geng Y, Zhang S. The Relationship Between Aortic Arch Calcification and Recurrent Stroke in Patients with Embolic Stroke of Undetermined Source-A Case-Control Study. Front Neurol. 2022;13:863450. doi: 10.3389/fneur.2022.863450. Cai X Geng Y Zhang S The Relationship Between Aortic Arch Calcification and Recurrent Stroke in Patients with Embolic Stroke of Undetermined Source-A Case-Control Study Front Neurol 2022 13 863450 10.3389/fneur.2022.863450 28. Iadecola C, Davisson RL. Hypertension and Cerebrovascular Dysfunction. Cell Metab. 2008;7(6):476-84. doi: 10.1016/j.cmet.2008.03.010. Iadecola C Davisson RL Hypertension and Cerebrovascular Dysfunction Cell Metab 2008 7 6 476 484 10.1016/j.cmet.2008.03.010 29. You H, Yang H, Zhu Q, Li M, Xue J, Gu Y, et al. Advanced Oxidation Protein Products Induce Vascular Calcification by Promoting Osteoblastic Trans-differentiation of Smooth Muscle Cells via Oxidative Stress and ERK Pathway. Ren Fail. 2009;31(4):313-9. doi: 10.1080/08860220902875182. You H Yang H Zhu Q Li M Xue J Gu Y et al Advanced Oxidation Protein Products Induce Vascular Calcification by Promoting Osteoblastic Trans-differentiation of Smooth Muscle Cells via Oxidative Stress and ERK Pathway Ren Fail 2009 31 4 313 319 10.1080/08860220902875182 30. Savoia C, Burger D, Nishigaki N, Montezano A, Touyz RM. Angiotensin II and the Vascular Phenotype in Hypertension. Expert Rev Mol Med. 2011;13:11. doi: 10.1017/S1462399411001815. Savoia C Burger D Nishigaki N Montezano A Touyz RM Angiotensin II and the Vascular Phenotype in Hypertension Expert Rev Mol Med 2011 13 11 10.1017/S1462399411001815 31. Aikawa E, Nahrendorf M, Figueiredo JL, Swirski FK, Shtatland T, Kohler RH, et al. Osteogenesis Associates with Inflammation in Early-stage Atherosclerosis Evaluated by Molecular Imaging in Vivo. Circulation. 2007;116(24):2841-50. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.732867. Aikawa E Nahrendorf M Figueiredo JL Swirski FK Shtatland T Kohler RH et al Osteogenesis Associates with Inflammation in Early-stage Atherosclerosis Evaluated by Molecular Imaging in Vivo Circulation 2007 116 24 2841 2850 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.732867 32. Chen NX, Moe SM. Vascular Calcification: Pathophysiology and Risk Factors. Curr Hypertens Rep. 2012;14(3):228-37. doi: 10.1007/s11906-012-0265-8. Chen NX Moe SM Vascular Calcification: Pathophysiology and Risk Factors Curr Hypertens Rep 2012 14 3 228 237 10.1007/s11906-012-0265-8 33. Mackey RH, Venkitachalam L, Sutton-Tyrrell K. Calcifications, Arterial Stiffness and Atherosclerosis. Adv Cardiol. 2007;44:234-44. doi: 10.1159/000096744. Mackey RH Venkitachalam L Sutton-Tyrrell K Calcifications, Arterial Stiffness and Atherosclerosis Adv Cardiol 2007 44 234 244 10.1159/000096744 34. Cho IJ, Chang HJ, Park HB, Heo R, Shin S, Shim CY, et al. Aortic Calcification is Associated with Arterial Stiffening, Left Ventricular Hypertrophy, and Diastolic Dysfunction in Elderly Male Patients with Hypertension. J Hypertens. 2015;33(8):1633-41. doi: 10.1097/HJH.0000000000000607. Cho IJ Chang HJ Park HB Heo R Shin S Shim CY et al Aortic Calcification is Associated with Arterial Stiffening, Left Ventricular Hypertrophy, and Diastolic Dysfunction in Elderly Male Patients with Hypertension J Hypertens 2015 33 8 1633 1641 10.1097/HJH.0000000000000607 35. Feng GH, Li HP, Li QL, Fu Y, Huang RB. Red Blood Cell Distribution Width and Ischaemic Stroke. Stroke Vasc Neurol. 2017;2(3):172-5. doi: 10.1136/svn-2017-000071. Feng GH Li HP Li QL Fu Y Huang RB Red Blood Cell Distribution Width and Ischaemic Stroke Stroke Vasc Neurol 2017 2 3 172 175 10.1136/svn-2017-000071 36. Song SY, Hua C, Dornbors D 3rd, Kang RJ, Zhao XX, Du X, et al. Baseline Red Blood Cell Distribution Width as a Predictor of Stroke Occurrence and Outcome: A Comprehensive Meta-Analysis of 31 Studies. Front Neurol. 2019;10:1237. doi: 10.3389/fneur.2019.01237. Song SY Hua C Dornbors D 3rd Kang RJ Zhao XX Du X et al Baseline Red Blood Cell Distribution Width as a Predictor of Stroke Occurrence and Outcome: A Comprehensive Meta-Analysis of 31 Studies Front Neurol 2019 10 1237 10.3389/fneur.2019.01237 37. Lappegård J, Ellingsen TS, Skjelbakken T, Mathiesen EB, Njølstad I, Wilsgaard T, et al. Red Cell Distribution Width is Associated with Future Risk of Incident Stroke. The Tromsø Study. Thromb Haemost. 2016;115(1):126-34. doi: 10.1160/TH15-03-0234. Lappegård J Ellingsen TS Skjelbakken T Mathiesen EB Njølstad I Wilsgaard T et al Red Cell Distribution Width is Associated with Future Risk of Incident Stroke. The Tromsø Study Thromb Haemost 2016 115 1 126 134 10.1160/TH15-03-0234 38. Shen Z, Huang Y, Zhou Y, Jia J, Zhang X, Shen T, et al. Association Between Red Blood Cell Distribution Width and Ischemic Stroke Recurrence in Patients with Acute Ischemic Stroke: A 10-years Retrospective Cohort Analysis. Aging (Albany NY). 2023;15(8):3052-63. doi: 10.18632/aging.204657. Shen Z Huang Y Zhou Y Jia J Zhang X Shen T et al Association Between Red Blood Cell Distribution Width and Ischemic Stroke Recurrence in Patients with Acute Ischemic Stroke: A 10-years Retrospective Cohort Analysis Aging (Albany NY) 2023 15 8 3052 3063 10.18632/aging.204657 39. Lippi G, Targher G, Montagnana M, Salvagno GL, Zoppini G, Guidi GC. Relation Between Red Blood Cell Distribution Width and Inflammatory Biomarkers in a Large Cohort of Unselected Outpatients. Arch Pathol Lab Med. 2009;133(4):628-32. doi: 10.5858/133.4.628. Lippi G Targher G Montagnana M Salvagno GL Zoppini G Guidi GC Relation Between Red Blood Cell Distribution Width and Inflammatory Biomarkers in a Large Cohort of Unselected Outpatients Arch Pathol Lab Med 2009 133 4 628 632 10.5858/133.4.628

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Tekirdag City Hospital sob o número de protocolo 26. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20230805i Origianl Article Aortic Arch Calcification Observed on Chest X-Ray May Serve as an Independent Predictor for Recurrent Stroke 0000-0002-5427-3480 Çakan Fahri Conception and design of the research Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for content Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Writing of the manuscript 1 0000-0001-6024-8655 Sunal Asli Sert Acquisition of data and Analysis and interpretation of the data 1 0000-0002-2404-6447 Adar Adem Conception and design of the research Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for content 2 Onalan Orhan Conception and design of the research Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for content Writing of the manuscript 3 Turkey Çerkezköy State Hospital, Tekirdağ – Turkey Turkey Baskent University Faculty of Medicine - Alanya Application And Research Center, Antalya – Turkey Turkey Karabuk University Faculty of Medicine, Karabuk – Turkey Mailing Address: Fahri Çakan • Çerkezköy State Hospital – Cardiology – Çerkezköy, Tekirdağ, 59500. E-mail: dr.fahri.cakan@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

: Aortic Arch Calcification Observed on Chest X-Ray May Serve as an Independent Predictor for Recurrent Stroke

Abstract Background

Despite advances in diagnostic and treatment modalities, there is a need for predictive markers for recurrent strokes.

 Objectives

This study aimed to investigate the relationship between aortic arch calcification (AAC) and stroke recurrence in stroke patients during a one-year follow-up.

 Methods

All stroke patients who experienced their first event were evaluated for participation in the study. Patients who experienced recurrent strokes during the one-year follow-up were recorded. AAC was assessed by chest radiography. Based on the occurrence of recurrent strokes the patients were divided into two groups. AAC was classified into four categories according to its degree, and the presence of AAC was included in the statistical analysis. The relationship between AAC and recurrent stroke was assessed using a receiver operating characteristic curve. A significance level of <0.05 was deemed acceptable for all statistical analyses.

 Results

A total of 203 patients were included in the study (46.8% female, mean age 69±12.3). Recurrent stroke was detected in 49 patients. AAC, hypertension, and atrial fibrillation were more frequent in patients with recurrent stroke. Patients with recurrent stroke had a lower glomerular filtration rate and a higher red cell distribution width (RDW). In multivariate regression analysis, AAC (hazard ratio [HR], 3.544; 95% CI:1.653-7.598, p=0.001) and RDW (HR,1.214; 95% CI:1.053-1.400, p=0.008) were identified as independent predictors of recurrent stroke.

 Conclusion

The presence of AAC (≥ grade 1) and RDW were found to be significantly associated with the development of recurrent stroke within one year. These findings may have prognostic significance in the follow-up of stroke patients.

 Highlights

• Recurrent stroke is an important cause of morbidity and mortality.

• AAC is an important clinical marker of vascular disease burden.

• AAC on chest radiography can be a key factor in recurrent strokes.

• RDW has been shown to be an effective indicator of recurrent stroke.

 Thoracic Aorta Stroke Erythrocytes Introduction

Despite advances in diagnosis and management, the burden of cardiovascular disease remains high worldwide.1 The prevention of cerebrovascular diseases has become an important area of study in contemporary practice. Stroke is a common cerebrovascular event with significant morbidity and mortality burden in the patient population. The etiology of ischemic stroke is attributed to a thrombotic or embolic event that leads to a decrease in blood flow to the brain. Whether thrombotic or embolic, the etiology of stroke affects both prognosis and outcomes. Over the past 50 years, the incidence of stroke and post-stroke mortality rates have significantly decreased in high-income countries, primarily because of the changes in cardiovascular risk factors and advancements in acute stroke treatment. Furthermore, recurrent ischemic stroke has been associated with increased mortality and functional dependency, although this area remains insufficiently researched.2 Studies have shown varying recurrence rates ranging from 7-20% within one year to 16-35% within five years.3

Chest radiography is a routine part of cardiovascular examination and is a simple, readily accessible, and commonly used test. This provides significant information to clinicians regarding lung parenchymal disease and various cardiovascular conditions. For instance, Aortic arch calcification (AAC) arises from inflammation and calcification of the aortic arch resulting from the progression of endothelial damage and high blood pressure.4,5 AAC has been found to be associated with numerous cardiovascular risk factors and holds clinical significance in thrombotic events. Examples include atherosclerosis, acute coronary syndrome, stroke, major adverse cardiac events, and atrial fibrillation.6-9 It is an important parameter for assessing risks and potential complications related to cardiovascular health.10 Statistically significant relationships were identified between the AAC degree, cardiovascular disease severity, and mortality. The extent of AAC correlates with cardiovascular disease severity and has prognostic implications for mortality.11 The detection of AAC in these patients can serve as a guiding factor in identifying potential cerebrovascular events and predicting recurrence. This study aimed to investigate the relationship between the presence and degree of AAC and recurrent stroke.

 Methods Study design

This prospective cohort study was performed at the Health Ministery Cerkezkoy State Hospital between January 2022 and June 2022. Written informed consent was obtained from all the participants following the ethical principles of human research outlined in the Declaration of Helsinki. This study was approved by the Tekirdag City Hospital Non-Interventional Clinical Research Ethics Committee (ID #26). All patients aged ≥ 18 years who consented to participate were evaluated for inclusion in this study. Exclusion criteria were as follows: previous stroke history, transient ischemic attack, hemorrhagic stroke, malignancy, pregnancy, active infection, and improper chest radiographic findings. Patients were followed up for a period of one year through outpatient clinic visits. Individuals who developed recurrent cerebrovascular events during the follow-up period were also recorded. Patients were divided into two groups based on the incidence of cerebrovascular accidents and recurrent cerebrovascular accidents.

 Clinical parameters

The cardiovascular risk factors of all patients were examined. A history of coronary artery disease, chronic kidney disease, and stroke was recorded. Patients who had previously received oral antidiabetic and/or insulin treatment or had a fasting blood glucose level of ≥126 mg/dL twice were considered diabetic. Patients who had previously received antihypertensive treatment or had a blood pressure of ≥130/80 mmHg at least twice were considered hypertensive. Patients with a total cholesterol level >200 mg/dL, low-density lipoprotein cholesterol (LDL) level >100 mg/dL, or the use of lipid-lowering drugs were considered hyperlipidemic.12 Estimated glomerular filtration rate (GFR) was calculated using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation.13 Body mass index (BMI) was calculated using the values of body weight (kg) divided by height squared (m) (Quetelet Index). Body surface area (BSA) was calculated as the square root of the product of weight (kg) and height (cm) divided by 3600.14 Participants’ alcohol, tobacco, and medication use were recorded.

Routine biochemical tests, lipid profiles, thyroid function tests, and complete blood count data were recorded for all the participants. Rhythm status was classified as either sinus rhythm or atrial fibrillation/flutter. For individuals with sinus rhythm, rhythm-holter monitoring was conducted to detect possible arrhythmic events, and those with atrial fibrillation were recorded.

 Echocardiographic parameters

Transthoracic echocardiographic examination was performed on all patients using a 2.5-3.25 MHz transducer (Philips Affiniti 50 S4-2 Probe system, Andover-USA) following the recommendations of the American Society of Echocardiography.15-17 Left ventricular ejection fraction was calculated using the modified Simpson’s method.18 Left ventricular mass (g) was calculated using the Devereux formula.19 Left ventricular mass index was calculated by dividing left ventricular mass by the body surface area. Left ventricular hypertrophy was defined as a left ventricular mass index of >95 g/m2 for women and >115 g/m2 for men. Relative wall thickness was calculated as twice the posterior wall thickness divided by the left ventricular diastolic diameter, and the left ventricular geometry was categorized into four categories: normal geometry, concentric remodeling, concentric hypertrophy, and eccentric hypertrophy.20

 Chest X-Ray evaluation

Posteroanterior chest radiographs were obtained while the patient was in a standing position. The focal patient distance was 150 cm. Automated exposure control with a fixed tube voltage of 117 kV was used. AAC was graded as follows: grade 0, no visible calcification; grade 1, small spots of calcification or thin calcification on the aortic arch; grade 2, one or more areas of thickened calcification; and grade 3, circular calcification of the aortic arch (Figure 1).21

– Four-grade score for aortic arch calcification. A) No Calcification, B) Grade I Calcificaton, C) Grade II Calcification, D) Grade III Calcification.

Stroke parameters

The Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) classification was used as an etiological framework for ischemic stroke, and patients were evaluated within five subgroups:22 1) large artery atherosclerosis, 2) cardioembolism, 3) small vessel occlusion, 4) stroke of other determined etiology, and 5) stroke of undetermined etiology. Stroke severity was determined using the National Institutes of Health Stroke Score.23 Bamford classification24 was used to assess the affected vascular territory by dividing it into four classes: total anterior circulation stroke, partial anterior circulation stroke, lacunar syndrome, and posterior circulation syndrome. The Modified Rankin Scale (mRS) was used to assess post-stroke disability and evaluate functional recovery.25

 Statistical analysis

The IBM SPSS Statistics software (IBM Corp. Released 2011. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 20.0. Armonk, NY: IBM Corp) was used for all statistical analyses. The normal distribution of continuous variables was assessed by visual examination of histograms, Q–Q plots, and the Kolmogorov-Smirnov test. Normally distributed continuous variables were presented as mean (± standard deviation), non-normally distributed continuous variables as median (interquartile range), and categorical variables as numbers and percentages. The Student’s t-test (unpaired) was used to compare normally distributed continuous variables between the two groups, while the Mann-Whitney U test was used for non-normally distributed continuous variables. Categorical variables were compared using chi-square or Fisher’s exact tests. The Kappa value was used to calculate interobserver variability. A logistic regression analysis was performed to compare the relationship between AAC and recurrent cerebrovascular events. In the univariate regression analysis, a two-sided p-value of less than 0.1 was considered statistically significant for inclusion in the multivariate regression analysis. Pearson or Spearman tests were used to analyze the correlations between the parameters. The relationship between AAC and recurrent cerebrovascular events was evaluated using a Receiver Operating Characteristic (ROC) curve analysis. A two-sided p-value < 0.05 was considered statistically significant for all comparisons.

 Results

In total, 409 patients were included in the study during the specified period. The following patients were excluded from the study: previous stroke history (n = 62), transient ischemic attack (n = 53), hemorrhagic stroke (n = 51), malignancy (n = 4), pregnancy (n = 2), active infection (n = 6), and improper chest radiography (n = 7). Eleven patients refused to participate in the study, and 10 were lost to follow-up. The remaining 203 patients were included in the study (Figure 2). Of these, 95 were female, accounting for 46.8% of the total population. The average age of the participants was 69 (±12.3) years. The basic demographic characteristics of the study participants are presented in Table 1.

– Flow chart for patient selection. CVD: cardiovascular disease; TIA: transient ischemic attack.

– Clinical and demographic characteristics of the sample
Characteristic Total (n=203) Non-recurrent Stroke (n=154) Recurrent Stroke (n=49) p
Gender (Female), n (%) 95 (46.8%) 72 (46.8%) 23 (46.9%) 0.556
Age (year) 69 (±12.3) 68.4 (±12.6) 71.1 (±11.2) 0.231
Weight (kg) 75 (15) 76 (15) 75 (14) 0.964
Height (cm) 165 (12) 166 (12) 165 (16) 0.935
BMI (kg/m2) 27.1 (5.1) 27.0 (5.5) 27.1 (4.0) 0.958
BSA (m2) 1.87 (±0.17) 1.87 (±0.17) 1.86 (±0.17) 0.941
Hypertension, n (%) 156 (77.2%%) 110 (71.4%) 46 (93.9%) 0.001
Diabetes Mellitus, n (%) 75 (36.9%) 53 (34.4%) 22 (44.9%) 0.125
Coronary Artery Disease, n (%) 42 (20.7%) 30 (19.5%) 12 (24.5%) 0.286
Chronic Kidney Disease, n (%) 10 (4.9%) 7 (4.5%) 3 (6.1%) 0.45
Hyperlipidemia, n (%) 97 (47.8%) 73 (47.4%) 24 (49%) 0.488
Cigarette, n (%) 57 (28.1%) 41 (26.6%) 16 (32.7%) 0.26
Alcohol, n (%) 19 (9.4%) 15 (9.7%) 4 (8.2%) 0.497
Renin-Angiotensin System Inhibitor, n (%) 122 (60.1%) 84 (54.5%) 38 (77.6%) 0.003
Statin, n (%) 119 58.6%) 91 (59.1%) 28 (57.1%) 0.468
Calcium Channel Blocker, n (%) 61 (30%) 42 (27.3%) 19 (38.8%) 0.09
Beta-Blocker, n (%) 76 (37.4%) 54 (35.1%) 22 (44.9%) 0.143
Insulin, n (%) 17 (8.4%) 12 (7.8%) 5 (10.2%) 0.392
Anticoagulant, n (%) 34 (16.7%) 20 (13%) 14 (28.6%) 0.012
Fibrate, n (%) 3 (1.4%) 1 (0.6%) 2 (4.1%) 0.145
Antiplatelet, n (%) 78 (38.8%) 58 (37.7%) 20 (40.8%) 0.433
Acetylsalicylic Acid, n (%) 61 (30%) 108 (70.1%) 34 (69.4%) 0.527
Oral Antidiabetic, n (%) 62 (30.5%) 43 (27.9%) 19 (38.8%) 0.105
Atrial Fibrillation, n (%) 42 (20.7%) 34 (22.1%) 15 (30.6%) 0.042
CHA2DS2-VASc Score 4 (1) 4 (2) 5 (2) <0.001
Aortic Arch Calcification
0 98 (48.3%) 86 (55.8%) 12 (24.5%) <0.001
1 71 (35%) 49 (31.8%) 22 (44.9%)
2 31 (15.3%) 17 (11%) 14 (28.6%)
3 3 (1.5%) 2 (1.3%) 1 (2.0%)
≥1 105 (51.7%) 68 (44.1%) 37 (75.5%) <0.001
≥2 24 (16.7%) 19 (12.3%) 15 (30.6%) 0.004
Bamford Classification
LACS, n(%) 59 (29.1%) 49(31.2%) 10(20.4%)
PACS, n(%) 83 (40.9%) 55(35.7%) 28(57.1%)
POCS, n(%) 46 (22.7%) 38(24.7%) 8(16.3%) 0.118
TACS, n(%) 14 (6.9%) 11(7.1%) 3(6.1%)
TOAST Classification
Large Artery Atherosclerosis, n (%) 54 (26.6%) 37 (24.0%) 17 (34.7%)
Lacunar, n (%) 42 (20.7%) 28 (18.2%) 14 (28.6%)
Cardioembolism, n (%) 20 (9.9%) 17 (11.0%) 3 (6.1%)
Other, n (%) 5 (2.5%) 3 (1.9%) 2 (4.0%) 0.138
Undetermined, n (%) 81 (39.9%) 68 (44.1%) 13 (26.5%)
Modified Rankin Scale 2 (3) 1 (3) 2 (2) 0.021
NIH Stroke Scale 3 (5) 3 (4) 5 (7) 0.047

BMI: body mass index; BSA: body surface area.

In this study, 156 individuals (77.2%) had hypertension, and this proportion was significantly higher in the recurrent cerebrovascular event group (93.9%, 46 individuals) than in the non-recurrent group (110 individuals, 71.4%) (p<0.001). Moreover, the use of renin-angiotensin system blockers (77.6%) and anticoagulants (28.6%) was significantly higher in the recurrent event group than in the other groups (p=0.003 and p=0.012, respectively). Atrial fibrillation was detected in 34 individuals (22.1%) in the first cerebrovascular event group and 15 individuals (30.6%) in the recurrent event group, showing a significant difference (p=0.042). Additionally, the calculated CHA2DS2-VASc score, irrespective of rhythm, was higher in the recurrent cerebrovascular events group, with a median of 5 (2), than in the other groups (p<0.001).

At the end of the first year of follow-up, recurrent stroke was observed in 49 patients (24.1%) patients. The patients were divided into two groups based on their stroke recurrence status (non-recurrent stroke, 154 patients; recurrent stroke, 49 patients). The two groups had similar demographic characteristics. A comparison of the two groups is presented in Table 1. Regarding neurological characteristics, partial anterior circulation stroke was the most common subtype of stroke. It was found in 55 individuals (35.7%) in the non-recurrent stroke group and 28 individuals (57.1%) in the recurrent event group. The groups were similar according to the Bamford classification. In terms of the TOAST classification, cases with an unknown cause predominated the entire group, which was notable. This pattern was observed not only in individuals experiencing their first cerebrovascular event but also in 17 individuals (34.7%) with large artery atherosclerosis and 14 individuals (28.6%) with lacunar infarcts among those with recurrent cerebrovascular events. Stroke cases with an undetermined etiology were ranked third. However, these differences were not statistically significant. The modified Rankin and NIH Stroke Scale scores were higher in the recurrent cerebrovascular event group (p=0.021 and 0.047, respectively).

AAC was compared between the groups. AAC was detected in 105 (51.7%) patients. There was a significant difference in the AAC grades between the groups (p<0.001). One patient (2%) had grade 3 AAC and 14 (28.6%) patients had grade 2 AAC in the recurrent CVA group. These numbers were only 2 (1.3%) with grade 3 AAC and 17 (11%) with grade 2 AAC in the nonrecurrent cerebrovascular event group. Therefore, patients with AAC were combined and analyzed as a single group. AAC (grade ≥1) was observed in 37 individuals (75.5%) in the AAC cerebrovascular event group and 68 (44.1%) in the non-recurrent cerebrovascular event group. The recurrent cerebrovascular event group had a significantly higher AAC prevalence (p<0.001). Among the participants, 60 randomly selected chest radiographs were evaluated by two cardiologists and one neurologist, who were blinded to the study findings for interobserver variability, and there was a reasonably high degree of consistency between assessments. (Kappa value = 0.816, p < 0.001).

Laboratory and echocardiographic features of each group are shown in Table 2. In the recurrent cerebrovascular events group, the glomerular filtration rate (GFR) was statistically significantly lower compared to the non-recurrent cerebrovascular events group [77 mL/min/1.73 m2 (33) vs. 85 mL/min/1.73 m2 (23), p=0.018]. Additionally, the red cell distribution width (RDW) was significantly higher in the recurrent cerebrovascular event group (16.3 [3.8] fL) than in the non-recurrent cerebrovascular event group (15.2 [2.1] fL) (p=0.001). No statistically significant differences were observed between the groups in terms of other laboratory parameters.

– Laboratory and Echocardiographic findings of the study population
Parameters Non-recurrent Stroke Recurrent Stroke p
Laboratory parameters
Glucose (mg/dL) 111 (50) 117 (40) 0.541
GFR (mL/min/1.73 m2) 85 (23) 77 (33) 0.018
Alanine Aminotransferase (U/L) 15 (11) 15 (18) 0.737
Aspartate Aminotransferase (U/L) 18 (8) 18 (13) 0.372
Sodium (mEq/L) 140 (3) 140 (5) 0.657
Potassium (mEq/L) 4.3 (±0.5) 4.3 (±0.5) 0.768
Triglyceride (mg/dL) 135 (98) 128 (74) 0.916
Total cholesterol (mg/dL) 186 (±44.4) 178 (±51) 0.185
Low-density lipoprotein (mg/dL) 111 (±37.3) 108 (±41.4) 0.561
High-density lipoprotein (mg/dL) 42 (18) 42 (16) 0.632
White Blood Cell (n, x103) 8.15 (±2.44) 8.20 (±2.87) 0.924
Hemoglobin (g/dL) 13.0 (±2) 12.5 (±2.3) 0.112
Platelet (n, x103) 233 (96) 249 (84) 0.052
PDW (%) 16.7 (±2.6) 16.5 (±2.5) 0.509
Plateletcrit (%) 0.22 (0.07) 0.24 (0.09) 0.047
Neutrophil (n, x103) 4.75 (2.22) 4.60 (2.88) 0.881
Lymphocyte (n, x103) 2.05 (±0.69) 1.95 (±0.86) 0.141
RDW (fL) 15.2 (2.1) 16.3 (3.8) 0.001
Free T3 (ng/L) 2.45 (0.64) 2.37 (0.80) 0.261
Free T4 (ng/dL) 1.02 (0.20) 1.03 (0.22) 0.528
TSH (mIU/L) 1.36 (1.32) 1.33 (1.28) 0.885
Echocardiographic parameters
Left Ventricular End-Diastolic Diameter (mm) 44 (4) 44 (4) 0.4
Left Ventricular End-Systolic Diameter (mm) 29 (4) 29 (4) 0.691
Left Ventricular Ejection Fraction (%) 59.88 (6.3) 59.6 (8.2) 0.75
Left Ventricular Mass (gr) 203.05 (69) 207.28 (67) 0.949
Left Ventricular Mass Index (gr/m2) 109.49 (31.7) 109 (38.1) 0.991
Relative Wall Thickness 0.54 (±0.07) 0.55 (±0.07) 0.574
Aortic Diameter (mm) 33.46 (±3.9) 33.49 (±4.3) 0.908
Interventricular Septal Thickness (mm) 12 (2) 13 (3) 0.36
Posterior Wall Thickness (mm) 12 (2) 12 (2) 0.563
Left Atrial Diameter (mm) 36 (5) 37 (4) 0.275
Estimated Pulmonary Artery Pressure (mmHg) 9 (15.8) 16 (17.8) 0.009
Aortic Regurgitation (≥moderate), n (%) 2 (1.3) 3 (6.1) 0.058
Mitral Regurgitation (≥moderate), n (%) 4 (2.6) 3 (6.1) 0.363
Tricuspid Regurgitation (≥moderate), n (%) 6 (3.9) 2 (4.1) 0.616
Left Ventricular Geometry
Concentric Hypertrophy 82 (53.2) 26 (53.1)
Concentric Remodeling 64 (41.6) 21 (42.9) 0.991
Eccentric Hypertrophy 4 (2.6) 1 (2)
Normal Geometry 4 (2.6) 1 (2)

GFR: Glomerular Filtration Rate; RDW: Red Blood Cell Distribution Width; PDW: Platelet distribution width; TSH: Thyroid Stimulating Hormone.

The groups were similar in terms of echocardiographic parameters, except for estimated pulmonary artery pressure. The estimated pulmonary artery pressure was higher in the recurrent stroke group [16 (±17.8) mmHg] than in the non-recurrent stroke group [9 (±15.8) mmHg]), and this difference was statistically significant (p=0.009).

AAC, RDW, and aortic regurgitation were associated with recurrent stroke in univariate logistic regression analysis (p<0.1) (Table 3). In the multivariate regression analysis, an independent and strong association was found between AAC (OR 3.544, p<0.001), RDW (OR 1.214, p=0.008), and stroke (Table 3, Central Illustration).

– Univariate and Multivariate analysis for non-dipper blood pressure pattern
Parameter Univariate analysis Multivariate analysis
β p β p Hazard Ratio (95% CI)
Hypertension 1.239 0.130
Atrial Fibrillation -0.286 0.751
Aortic Arch Calcification (≥1) 1.260 0.007 1.265 0.001 3.544 (1.653 - 7.598)
Glomerular Filtration Rate -0.008 0.432
Estimated Pulmonary Artery Pressure 0.015 0.190
NIH Stroke Scale -0.041 0.567
Modified Rankin Scale 0.201 0.398
Anticoagulant 0.863 0.174
RAS Inhibitor 0.259 0.621
CHA2DS2-VASc Score -0.128 0.564
RDW 0.135 0.070 0.194 0.008 1.214 (1.053- 1.400)
Aortic Regurgitation 2.270 0.097 2.376 0.066 10.766 (0.857 - 135.171)
Constant -4.652 0.004

CI: Confidence Interval

Correlation analysis was performed to further investigate the potential association between AAC and RDW. Patients with AAC had a higher RDW (p=0.014). There was no correlation between the AAC grade and RDW (p=0.055, r=0.135). However, there was a moderate correlation between the AAC grade and recurrent stroke (p<0.001, r=0.277). These results suggest that RDW is not a significant confounder.

ROC curve analysis yielded a strong predictive ability of AAC grade ≥ 1 for recurrent stroke (AUC=0.657, p<0.001) (Figure 3). The presence of AAC on chest radiography had sensitivity and specificity of 75.5% and 55.8%, respectively, for recurrent stroke (Table 4).

– Receiver operating characteristic curve of aortic arch calcification for recurrent stroke.

– Area Under the Curve for Aortic Arch Calcification
AUC p 95% CI Sensitivity Specificity PPV NPV
0.657 0.001 0.572 - 0.742 0.755 0.558 33.33% 87.76%

AUC: area Under the curve; CI: confidence interval; PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value.

Discussion

This study aimed to evaluate potential risk factors for recurrent stroke and determine their association with AAC. Consistent with these data, aortic calcification, which is a specific subgroup of this condition, was found to be a predictor of both incident and recurrent strokes, which is a specific subgroup of this condition.7 Additionally, it has been demonstrated that the RDW value is higher in patients with recurrent stroke. These findings may serve as clinical guidelines.

This study included patients with any form of stroke. Therefore, it is expected that there will be no significant difference in classical risk factors. However, an interesting finding is worth noting in the results. In the recurrent stroke group, hypertension was found to be significantly more prevalent at a statistically significant level. Hypertension was the most common cardiovascular risk factor. Although it is generally considered the most important risk factor for the first stroke, its role in the risk of recurrence remains unclear. Although it is an independent risk factor for cerebrovascular events, it also poses a risk within the spectrum of cerebrovascular events. If subgrouping and classification were performed for other risk factors, differences could have been detected. However, it is important to bear in mind that hypertension remains a risk factor for strokes. We believe that the observed difference in the use of RAS blockers between groups also arises from this clinical entity.

The higher incidence of atrial fibrillation and greater use of anticoagulant drugs in the recurrent stroke group were considered to be a result of the relationship between these clinical conditions. The CHA2DS2-VASc score was evaluated, regardless of the presence of AF in the groups. A significantly higher median CHA2DS2–VASc score was observed in the recurrent stroke group. As shown in Table 1, in addition to hypertension, the groups were similar, and we believe that this difference can be attributed to hypertension, which is a component of the CHA2DS2-VASc score calculation.

In the recurrent stroke group, a lower GFR was observed. This could be attributed to the fact that the individuals in the recurrent stroke group had poorer performance and higher morbidity, which may have led to a higher prevalence of nutritional issues. Consequently, loss of muscle mass can affect serum creatinine levels and the GFR.

In a large meta-analysis that included ten studies, predictors of recurrent stroke were examined, and a history of stroke or transient ischemic attack (TIA) and the presence of significant large artery atherosclerosis were found to be associated with recurrent stroke. In this meta-analysis, the findings were assessed based on MRI findings, and the absence of a study that evaluated them using CT or USG has also been discussed.26 In addition to this meta-analysis, a recent study investigated the relationship between aortic calcification on thoracic computed tomography and cerebrovascular events. In this study, AAC grade ≥ 1 was associated with recurrent stroke.27 This study also mentioned studies conducted using X-rays; however, these studies did not classify AAC in the same manner as in the current study. Additionally, specialized conditions such as the Agatston score were not included in this study. While thoracic computed tomography is certainly superior to chest radiography in a cross-sectional manner, considering the findings obtained from our study, it can be argued that chest radiography is more cost-effective. Further research could explore the concordance between studies that evaluated the two modalities. Indeed, readily available chest radiographs can be used to determine a patient’s risk of recurrent stroke. Chest X-rays are often a part of routine hospital admissions in many clinical settings.

If we consider the concept of “large artery atherosclerosis” mentioned in the meta-analysis, the aorta is the starting point of these arteries. AAC is an important indicator of large artery atherosclerosis. The hypothesis of our study is consistent with the findings of this meta-analysis. In our study, an undetermined etiology was most common in the non-recurrent stroke group (44.1%), whereas large artery atherosclerosis was observed at a higher rate in the recurrent stroke group (34.7%). This difference was not statistically significant, possibly due to the small number of potential participants (p=0.138). Another important point is that chest X-rays are more cost-effective, involve less radiation exposure, and are more readily applicable than tomographic and angiographic modalities. Furthermore, in light of the pandemic, chest X-rays are routinely performed in many healthcare centers during hospitalization as a preferred clinical practice.

Hypertension has a significant effect on the vascular bed. First, increased vascular pressure leads to vascular calcification, an important indicator of hypertension-related vascular damage. The occlusive effect of hypertension plays a role in the etiology of ischemic stroke. Additionally, pressure load can cause rupture and hemorrhage of cerebral vessels, as well as impaired blood supply to the brain tissue owing to compression effects.28 Other factors that play a role in occlusive vascular disease through vascular calcification include inflammation, oxidative stress, advanced age, and the renin-angiotensin system.29-31 Vascular smooth muscle cells, similar to osteoblasts, are derived from mesenchymal cells. Under the influence of these factors, muscle cells undergo a phenotypic transition to an osteoblast-like phenotype and produce calcium. Thus, vascular calcification begins with the production of calcium in the intima or media of the blood vessel walls.32 AAC leads to increased arterial stiffness, resulting in decreased vascular compliance, and is associated with left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction.33,34 As a result, cerebral blood flow decreases, leading to impaired nutrition in the related brain regions. For example, a strong correlation has been reported between AAC and renal artery calcification, a significant indicator of renal artery disease. There are two important findings regarding the relationship between recurrent stroke and AAC. AAC is a significant prototype of vascular calcification, which is a systemic condition that affects the entire vascular bed. Therefore, it is an indicator of the risk in patients with ischemic stroke. This indicated that the calcification process was progressive. In fact, these patients experienced recurrent strokes. This finding is important in demonstrating end-organ damage, which is a crucial endpoint in cardiovascular diseases, as it has resulted in clinical outcomes, such as recurrent stroke.

Red cell distribution width (RDW) reflects the heterogeneity of red blood cell volume. In our study, higher RDW values were found in the recurrent stroke group, and this difference was statistically significant in predicting recurrent strokes. The relationship between RDW and the risk of ischemic stroke, carotid artery disease, and cerebral emboli has been reported previously.35,36 Additionally, it has been shown that every 1% increase in RDW is associated with a 13% increase in the risk of ischemic stroke.37 Our data, consistent with those of other studies, provide additional insights. Our findings are consistent with those of a recent study by Shen et al., which used 5-year follow-up data. Similar to our study, Shen et al. demonstrated a positive association between high RDW levels and an increased risk of recurrent ischemic stroke.38

The exact pathophysiological relationship between RDW and recurrent stroke has not been studied extensively. However, similar to AAC, it has been suggested that inflammation and oxidative stress may play a role in the mechanism. Consequently, the survival rate of red blood cells decreases, and erythropoietin production is inhibited, resulting in increased RDW levels.39

This study had certain limitations. First, it was conducted at a single center with a relatively small sample size considering cardiovascular diseases. These findings were based on observational data and could not be controlled for confounding variables. In addition, the causal relationship between AAC and recurrent stroke must be determined according to pathophysiological mechanisms. AAC was evaluated for its presence; however, other characteristics such as overall thickness or high-risk features such as ulceration were not evaluated. Furthermore, the overall NIHSS scores were low to moderate, which may limit the generalizability of the results to patients with more severe strokes. Finally, patients with a history of stroke and TIA were excluded, and these data may not apply to this patient population.

 Conclusion

In this study, a statistically significant relationship was observed between recurrent strokes and AAC during one-year follow-up despite the small number of patients. In addition, a relationship was observed between recurrent stroke and RDW. Both parameters are easily accessible and clinically convenient and can provide benefits to clinicians in the monitoring of patients with stroke.

Ethics

This study complied with the internationally accepted standards for research practice and reporting. This study was approved by the Tekirdag City Hospital Non-Interventional Clinical Research Ethics Committee (ID #26). Written informed consent was obtained from all the participants following the ethical principles of human research outlined in the Declaration of Helsinki.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Tekirdag City Hospital under the protocol number 26. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.