Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC KyjkFNCJn68BRTphGtv9BfQ S0066-782X2024000700402 00402 10.36660/abc.20230752 Artigo de Revisão Índices Hematológicos Inflamatórios, Doenças Cardiovasculares e Mortalidade: Uma Revisão Narrativa Nascimento Marcela Aparecida Lopes Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0003-1876-524X Ferreira Leticia Gonçalves Resende Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Alves Taluane Vívian Gomes Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0001-6377-241X Rios Danyelle Romana Alves Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Universidade Federal de São João del-Rei Divinópolis MG Brasil Universidade Federal de São João del-Rei, Divinópolis, MG – Brasil Correspondência: Danyelle Romana Alves Rios • Universidade Federal de São João del-Rei - Rua Sebastião Gonçalves Coelho, 400. CEP 35501-296, Divinópolis, MG - Brasil E-mail: danyelleromana@gmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 22 11 2024 2024 121 7 e20230752 01 12 2023 17 04 2024 15 05 2024 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo

As doenças cardiovasculares (DCV) são a principal causa de morte em todo o mundo, o que gera um fardo económico significativo de bilhões por ano no sistema de saúde. A inflamação crônica é conhecida por sua importância na patogênese da aterosclerose e das DCV. Atualmente, os índices hematológicos inflamatórios, obtidos através dos resultados do hemograma completo (HC), têm sido caracterizados como potenciais fatores prognósticos para mortalidade nas DCV. Esses índices são calculados a partir da contagem de neutrófilos, linfócitos, plaquetas e monócitos, são de fácil acesso, possuem cálculos simples e têm baixo custo, o que facilita sua aplicação na prática.

O objetivo deste trabalho foi preparar uma síntese de estudos que investigaram a relação dos índices hematológicos com o risco cardiovascular e mortalidade.

A busca foi realizada nas bases de dados PubMed, Scopus, Embase, Web of Science e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS). Foram selecionados estudos que investigaram a associação entre índices hematológicos inflamatórios com risco cardiovascular e mortalidade.

Foram obtidos 1.470 estudos na busca, sendo apenas 23 elegíveis. Descobrimos que o índice hematológico mais associado à mortalidade geral, eventos cardiovasculares e mortalidade cardiovascular foi o índice de inflamação imunológica sistêmica (SII), seguido pelo índice de resposta inflamatória sistêmica (SIRI).

Os índices inflamatórios hematológicos mostraram-se vantajosos para triagem e identificação de pacientes com alto risco cardiovascular e risco de mortalidade, podendo ser úteis no direcionamento do tratamento desses pacientes, na obtenção de informações sobre prognóstico e na melhoria da estratificação de risco.

 Palavras-chave Doenças Cardiovasculares Contagem de Células Sanguíneas Fatores de Risco Introdução

As doenças cardiovasculares (DCV) são a principal causa de morte no mundo, causando um fardo económico significativo de milhares de milhões por ano no sistema de saúde.1 A aterosclerose, caracterizada pela obstrução das paredes das artérias e inflamação dos vasos sanguíneos, leva a eventos cardiovasculares.2 Sabe-se que a inflamação crônica é considerada importante na patogênese da aterosclerose e das DCV através de mecanismos que incluem lesão endotelial vascular, estresse oxidativo e trombose.3 Na aterosclerose, a desregulação do sistema imunológico é mediada pelos glóbulos brancos, o que ocorre através da liberação de fatores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios causadores do surgimento de DCV, como doença arterial coronariana (DAC), infarto agudo do miocárdio (IAM) ou acidente vascular cerebral (AVC).4

A origem e o desenvolvimento das placas ateroscleróticas estão associados à ativação do processo inflamatório.5 O aumento da contagem de plaquetas tem potencial para gerar processos inflamatórios e um estado pró-trombótico; isso ocorre devido à adesão das plaquetas à parede dos vasos sanguíneos, aumentando a agregação de leucócitos.6,7 Os principais leucócitos presentes na região lesada são os neutrófilos, que ativam os macrófagos, e promovem o recrutamento de monócitos e a citotoxicidade, formando um infiltrado inflamatório. Em contraste, os linfócitos regulam a resposta imune.8

Atualmente, novos marcadores têm sido caracterizados como potenciais fatores prognósticos para mortalidade em DCV, denominados índices inflamatórios hematológicos. Estes são obtidos através de parâmetros de hemograma, calculados considerando a contagem de neutrófilos, linfócitos, plaquetas e monócitos. Esses marcadores são vantajosos porque são de fácil acesso, possuem cálculos simples e são de baixo custo, o que facilita sua aplicação na prática.9 Além disso, são importantes para detectar indivíduos com alto risco de desenvolver DCV para que seja possível realizar intervenções prévias e obter informações relacionadas ao seu prognóstico.7

Os marcadores hematológicos inflamatórios incluem a relação NLR – neutrófilos/linfócitos; PLR – relação plaquetas/linfócitos; RLM – relação monócitos/linfócitos; razão derivada de neutrófilos-linfócitos (dNLR – neutrófilos/leucócitos globais – neutrófilos); Índice de Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRI – neutrófilo x monócito/linfócito); Índice Agregado de Inflamação Sistêmica (AISI – neutrófilos x monócitos x plaquetas/linfócitos); e o Índice Inflamatório Sistêmico (SII – plaquetas x neutrófilos/linfócitos).5,10

O presente estudo é uma revisão narrativa que visa reunir e preparar uma síntese e uma avaliação crítica da potencial contribuição destes novos marcadores hematológicos para o risco cardiovascular e a mortalidade.

 Métodos Estratégia de pesquisa

A busca foi realizada nas bases de dados PubMed, Scopus, Embase, Web of Science e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS). O acesso às bases de dados foi feito pelo portal CAPES e os descritores utilizados foram: "doença cardiovascular", "relação linfócitos neutrófilos", "relação de linfócitos plaquetários", "relação linfócitos monócitos", "índice agregado de inflamação sistêmica", "índice de inflamação imunológica sistêmica", "índice de resposta à inflamação sistêmica" e "relação neutrófilo-linfócito derivado". Foram selecionados estudos publicados até março de 2023.

 Resultados e Discussão

No total, foram identificados 1.470 artigos e 565 artigos duplicados foram removidos manualmente, restando um total de 905 artigos que foram exportados para o aplicativo Mendeley Desktop. O acesso ao texto completo foi feito diretamente pelas bases de dados ou por link gerado pelo Mendeley.

Posteriormente, dois avaliadores realizaram a leitura dos títulos e resumos dos artigos identificados, sendo excluídos 859 artigos que avaliavam a associação entre índices hematológicos inflamatórios e outras condições clínicas ou estudos não relacionados aos índices, sendo selecionados 46 artigos para leitura na íntegra. Após leitura na íntegra, foram excluídos 18 artigos que avaliavam a associação entre índices hematológicos inflamatórios e outras condições clínicas ou estudos não relacionados aos índices, além de quatro artigos de revisão e um artigo cujo texto completo não estava disponível. No total, 23 artigos foram incluídos nesta revisão. O fluxograma dos artigos selecionados é apresentado na Figura 1.

Diagrama de fluxo dos artigos incluídos na revisão.

A análise dos artigos incluídos foi realizada por meio da extração dos seguintes dados: ano de publicação, país onde o estudo foi realizado, desenho e população do estudo, índices hematológicos, desfechos avaliados e resultados encontrados.

A maioria dos artigos selecionados foi publicada entre 2021 e 2022 (n=18, 77%), e os índices mais avaliados foram SIRI e SII (n=15, 64%). Além disso, a China e os Estados Unidos foram os países responsáveis por 86% (n=20) dos artigos publicados. Quanto ao desenho dos estudos incluídos nesta revisão, foram incluídos 68% (n=18) estudos de coorte, 14% (n=2) caso-controle e 14% (n=3) estudos transversais. O resumo dos artigos incluídos nesta revisão narrativa é apresentado na Tabela 1.

Resumo dos artigos incluídos na revisão
Resultado Autores Design de estudo População do estudo Índices avaliados Resultados
Mortalidade geral He et al.2 Coorte prospectiva Pacientes com DCVA - N: 2.595 - Pesquisas Nacionais de Saúde e Exame Nutricional (NHANES) SII O aumento do SII (log-SII ≥ 6,57) foi associado a pior sobrevida em pacientes com DCVA
Jin et al.3 Coorte prospectiva População geral Coorte Kailuan N: 85.154 SII SIRI SII (≥ 527,08) e SIRI (≥ 1,07) aumentaram o risco de AVE e mortalidade geral
Ye et al.7 Coorte retrospectiva Pacientes com arteriosclerose obliterante de membros inferiores N: 211 NLR PLR NLR elevada também se correlacionou com mortalidade em um ano
Chen et al.11 Coorte retrospectiva População dos EUA (NHANES) Número: 32.328 NRL NLR ≥ 3 foi associada a um maior risco de mortalidade por todas as causas
Li et al.12 Coorte retrospectiva População geral N: 30.521 (coorte Dongfeng-Tongji -DFTJ) N: 25.761 (coorte NHANES) SII O SII foi associado a um aumento de 26-38% e 33-50% no risco de mortalidade por todas as causas e por DCV na coorte DFTJ e NHANES, respectivamente. Não houve associação significativa entre os níveis de SII e a mortalidade por câncer na coorte DFTJ. Na coorte NHANES, os indivíduos com SII elevado apresentavam risco aumentado de mortalidade por todas as causas, DCV, câncer e outras causas.
Risco de DCV Jin et al. 3 Coorte prospectiva População geral Coorte Kailuan N: 85.154 SII SIRI SII (≥ 527,08) e SIRI (≥ 1,07) aumentaram o risco de AVE e mortalidade geral
Dziedzic et al.4 Transversal Pacientes submetidos à cineangiocoronariografia diagnóstica por DAC N: 699 SII SIRI Pacientes com SCA (IAMCSST, IAMSSST) apresentaram valores elevados de SII e SIRI em comparação com aqueles com DAC estável
Ye et al.7 Coorte retrospectiva Pacientes com arteriosclerose obliterante de membros inferiores N: 211 NLR PLR NLR e PLR foram positivamente associados à gravidade da DAP, relacionando-se com um mau prognóstico e risco de readmissão dentro de um ano
Chen; Yang.13 Coorte prospectiva Pacientes em diálise peritoneal ambulatorial contínua N: 70 PLR PLR ≥ 118,53 foi preditor de eventos cardiovasculares em pacientes em diálise peritoneal ambulatorial contínua
Zhang; Chen.14 Caso- controle NHANES - N: 6.576 Indivíduos sem PAD: 6.117 Indivíduos com PAD: 459 SII SII ≥ 809,86 foi associado a maior risco de DAP
Xu et al.15 Coorte prospectiva Adultos de meia-idade e idosos sem DCV e câncer N:13.929 (coorte DFTJ) SII SII ≥ 436,8 foi associado a um risco aumentado de AVC, mas não foi associado ao risco de doença coronariana.
Li et al.16 Coorte prospectiva Coorte Kailuan Indivíduos sem IAM, AVE e câncer N: 45.809 SII SIRI O status dinâmico (aumento ou manutenção dos índices em níveis moderados ao longo de 4 anos) de SIRI e SII foram significativamente associados ao risco de DCV.
Wang et al.17 Transversal Estudo de Saúde Cardiovascular Rural do Nordeste da China (NCRCHS) Residentes de regiões rurais da China N: 7.420 NLR SII SIRI SIRI mostrou associação significativa com distúrbios metabólicos. Níveis ≥ 1,04 tendem a acompanhar risco aumentado de doenças metabólicas. Níveis aumentados de SIRI correlacionaram-se com risco cardiovascular em 10 anos.
MACE (mortalidade cardiovascular, IAM não fatal, AVC não fatal, internação por IC, revascularização) Saylik; Akbulut.6 Transversal Pacientes com IAM com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP) primária N:843 SII SII ≥ 554,9 foi um preditor independente de MACE em pacientes com IAMCSST e pode melhorar a predição de eventos adversos se combinado com fatores de risco tradicionais SII foi superior a NLR e PLR na previsão de eventos adversos em pacientes com IAMCSST após ICP primária
Fan et al.10 Coorte prospectiva Pacientes com SCA submetidos a ICP N: 1.553 dNLR SII dNLR ≥ 2,29 e SII ≥ 628,60 foram úteis na identificação de pacientes com SCA de alto risco após ICP
Fan et al.18 Coorte prospectiva Pacientes com SCA submetidos a ICP N: 1.542 dNLR-PNI O escore combinado dNLR-PNI é um parâmetro prognóstico útil para identificar pacientes com SCA de alto risco após ICP
Li et al.19 Coorte prospectiva Pacientes com SCA submetidos a ICP N: 1.701 NLR PLR MLR SII SIRI Todos os índices foram associados a MACE em pacientes com SCA submetidos a ICP, SIRI ≥ 1,20 pareceu ser o melhor entre os índices e quando combinado com o escore de risco GRACE previu MACE com maior precisão
Yang et al.20 Coorte retrospectiva Pacientes com DAC submetidos a ICP N: 5.602 SII SII ≥ 694,3 foi associado a risco aumentado de MACE, AVE não fatal, IAM não fatal e mortalidade cardiovascular
Han et al.21 Coorte prospectiva Pacientes com SCA submetidos a ICP N: 1.724 SIRI SIRI > 1,02 foi associado a maior risco de MACE. Adicionar SIRI à pontuação de risco GRACE aumenta a capacidade de prever MACE
Mortalidade cardiovascular Urbanowicz et al.5 Coorte retrospectiva Pacientes submetidos à revascularização miocárdica sem circulação extracorpórea (CEC) N:538 NLR SIRI AISI SII NRL ≥ 3,5 e SIRI ≥ 5,4 foram os marcadores mais proeminentes de mortalidade em longo prazo após revascularização miocárdica sem CEC
Zhai et al.22 Controle de caso Pacientes internados na UTI cardíaca N: 5.577 PLR PLR ≥ 271 foi relacionada ao aumento da taxa de mortalidade hospitalar, ao tempo prolongado de internação na UTI e ao tempo de internação hospitalar
Meng et al.23 Coorte retrospectiva Pacientes críticos com IAM sem elevação do segmento ST (IAMSSST) N: 1.273 PLR PLR ≥ 195,8 está associada a um risco aumentado de mortalidade em curto prazo em pacientes gravemente enfermos com IAMSSST
Gupta et al.24 Coorte prospectiva Adultos ambulatoriais nos EUA sem DCV (NHANES) N: 21.599 MLR, NLR RLM ≥ 0,30 apresentou o melhor valor preditivo para mortalidade cardiovascular. A adição de MLR à pontuação de risco de doença cardiovascular aterosclerótica em 10 anos melhorou significativamente a classificação de risco dos participantes.
Yuan; Ren; Gao.25 Coorte retrospectiva Pacientes com IC N: 9.107 SII SII ≥ 2.327 pode ser usado como preditor de mortalidade em pacientes críticos com IC
Li et al.12 Coorte retrospectiva População geral N: 30.521 (coorte Dongfeng-Tongji -DFTJ) N: 25.761 (coorte NHANES) SII O SII foi associado a um aumento de 26-38% e 33-50% no risco de mortalidade por todas as causas e por DCV na coorte DFTJ e NHANES, respectivamente. Não houve associação significativa entre os níveis de SII e a mortalidade por câncer na coorte DFTJ. Na coorte NHANES, os indivíduos com SII elevado apresentavam risco aumentado de mortalidade por todas as causas, DCV, câncer e outras causas.
Wang et al.26 Coorte retrospectiva Pacientes com mais de 60 anos com IC N: 4.225 SIRI SIRI ≥ 4,9 pode predizer mortalidade geral. Níveis elevados de SIRI foram associados a internações mais longas no hospital ou na UTI e ao aumento da necessidade de TRS.

SCA: síndrome coronariana aguda; CV: cardiovascular; MACE: eventos cardiovasculares adversos maiores; DCVA: doença cardiovascular aterosclerótica; IAMCSST: infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST; IAMSSST: infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST; ICP: intervenções coronárias percutâneas; IC: insuficiência cardíaca; DFTJ: coorte Dongfeng-Tongji; NHANES: Pesquisa Nacional de Exames de Saúde e Nutrição; pontuação dNLR-PNI (a combinação do dNLR e do índice nutricional prognóstico [PNI]); GRACE: Registro Global de Eventos Coronarianos Agudos.

 Razão neutrófilos/linfócitos (NLR) e Razão derivada de neutrófilos-linfócitos (d-NLR)

A NLR tem sido proposta como um índice que reflete o estado inflamatório do indivíduo, pois engloba a resposta imune inata mediada por neutrófilos e a resposta imune adquirida mediada por linfócitos.11

O aumento no número de neutrófilos está associado à liberação de fatores pró-inflamatórios como interleucina-6, interleucina-8, fator de necrose tumoral α (TNF-α), espécies reativas de oxigênio (ROS), enquanto a redução no número de linfócitos, que ocorre devido à apoptose de linfócitos, tem o efeito de reduzir fatores anti-inflamatórios, gerando consequentemente disfunção endotelial que leva ao estresse oxidativo vascular.10

Um estudo de coorte retrospectivo realizado com 32.328 indivíduos norte-americanos do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) mostrou associação entre valores elevados de NLR, definidos como NLR ≥ 3, com mortalidade geral (hazard ratio - HR: 1,43; intervalo de confiança de 95% - IC: 1,18 – 1,73), após 16,8 anos de acompanhamento. No entanto, a associação entre NLR e mortalidade por causa específica não foi estatisticamente significativa.11 Assim, a NRL mostrou-se um índice importante, que pode ser utilizado para indicar maior risco de mortalidade geral.

Em um estudo de coorte retrospectivo realizado com 211 pacientes com arteriosclerose obliterante de membros inferiores (ASO), a NRL foi associada a maior readmissão de pacientes e maior taxa de mortalidade no período de um ano, mostrando-se um marcador útil para monitorar a evolução da condição clínica de pacientes com ASO de membros inferiores, que pode ser usada como preditor de alto risco cardiovascular e mortalidade geral.7

A dNLR é proposta como uma possibilidade de substituir o NLR quando há apenas informações sobre a contagem global de leucócitos e neutrófilos, não sendo necessária a contagem de linfócitos.18

Um estudo de coorte prospectivo realizado com 1.542 pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP) mostrou que valores elevados de dNLR (≥2,30) estão associados a uma menor taxa de sobrevida, após acompanhamento de pacientes com duração mediana de 3,1 anos. Esse índice foi combinado com o índice nutricional prognóstico (PNI), que é determinado pelo nível de albumina e contagem de linfócitos, uma vez que a albumina é proposta como biomarcador de inflamação. O escore dNLR-PNI (HR: 3,05; IC 95%: 1,50 – 6,18, p = 0,002) foi um preditor independente de mortalidade geral e readmissão por insuficiência cardíaca (IC) grave. O escore dNLR-PNI pode ser um parâmetro prognóstico útil para identificar pacientes com SCA de alto risco após ICP.18

A associação entre os índices SII e dNLR e mortalidade e reinternação também foi avaliada nesta população. Observou-se que valores de dNLR ≥ 2,29 (HR: 2,61; IC 95%: 1,45 - 4,69, p = 0,001) e SII ≥ 628,60 (HR: 2,55; IC 95%: 1,42 - 4,57; p = 0,002) são fatores de risco para mortalidade e reinternação por IC, após acompanhamento por 3,1 anos.10 Foi demonstrado que o dNLR tem um papel valioso na identificação de mau prognóstico em pacientes com DCV.

 Razão plaquetas/linfócitos (PLR)

As plaquetas, assim como os neutrófilos, também são responsáveis pela liberação de fatores pró-inflamatórios, como quimiocinas e citocinas, contribuindo para a inflamação vascular. A ativação das plaquetas promove a produção de trombos como consequência da ruptura das placas ateroscleróticas.22

Em estudo caso-controle realizado por Zhai et al. (2021), foram avaliados 5.577 pacientes com doença cardiovascular internados em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) cardiológica e constatou-se que PLR ≥ 271 está associada ao aumento da mortalidade hospitalar (odds ratio - OR: 1,55, IC 95%: 1,08 – 2,21), o tempo de internação na UTI aumentou 2,7 dias e o tempo de internação hospitalar aumentou 7,9 dias.22

Chen e Yang (2020), em estudo de coorte prospectivo com 70 pacientes em diálise peritoneal ambulatorial contínua, observaram que os valores de PLR≥118,53 foram considerados fator de risco independente para eventos cardiovasculares, incluindo IAM, IC, angina instável e AVE (OR: 1,05; IC 95%, 1,02–1,08; p< 0,01), após 22 meses de acompanhamento.13

Em um estudo de coorte retrospectivo realizado com 1.273 pacientes debilitados com IAM sem supradesnivelamento do segmento ST (IAMSSST), a PLR acima de 195,8 foi considerada estatisticamente significativa na predição de mortalidade em 28 dias (HR: 1,54; IC 95%: 1,09 – 2,18, p = 0,013). Portanto, este estudo mostrou que altos níveis de PLR estão associados à mortalidade em curto prazo em pacientes com IAMSSST.23

Ye et al., (2020) realizaram um estudo de coorte retrospectivo com 211 pacientes com diagnóstico de ASO de membros inferiores. Níveis elevados de PLR foram associados a pior prognóstico em pacientes com ASO, incluindo maior taxa de readmissão de pacientes dentro de um ano, sendo útil para a vigilância desses pacientes. A PLR elevada também foi associada à mortalidade em um ano nesses pacientes.7 Portanto, a PLR é um marcador considerado vantajoso para predizer alto risco cardiovascular e aumento do risco de mortalidade geral em pacientes com ASO.

 Razão monócitos/linfócitos (MLR)

Os monócitos são células que produzem mediadores inflamatórios, podem migrar do sangue periférico para o tecido lesado para promover o reparo e após a migração passam a ser conhecidos como macrófagos, que são responsáveis pela remoção de restos celulares ou tecidos necróticos após lesão miocárdica. Contudo, esta resposta inflamatória focada na restauração miocárdica pode causar remodelamento cardíaco oposto e complicar ainda mais o prognóstico.24

Gupta et al. (2021) conduziram um estudo longitudinal com 21.599 pacientes adultos ambulatoriais nos Estados Unidos sem DCV participantes do NHANES e analisaram a eficácia e a utilidade dos marcadores medidos no início do estudo, incluindo contagens de leucócitos, neutrófilos, linfócitos e monócitos, MLR, NLR e proteína C reativa (PCR) para predizer mortalidade cardiovascular em um tempo médio de seguimento de 9,6 anos. Valores de MLR acima de 0,30 foram associados a um maior risco de mortalidade por DCV (HR: 1,36; IC 95%: 1,15 - 1,60, p < 0,001). Indivíduos com MLR elevada apresentaram maior risco de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) em 10 anos (8,3% vs. 4,2%, p < 0,001) e escore de risco de Framingham (12,1% vs. 6,0%, p <0,001). Esse marcador foi melhor que a PCR, por exemplo, que, quando adicionada ao escore de risco de Framingham, não teve efeito significativo na classificação de risco de DCVA em 10 anos. Portanto, a adição de uma MLR elevada ao escore de risco de Framingham melhora a classificação de DCVA.24

Em estudo de coorte prospectivo realizado com 1.701 pacientes com SCA submetidos a ICP, foram observados índices inflamatórios hematológicos PLR (HR: 1,77; IC 95%: 1,19 – 2,64; p = 0,005), NLR (HR: 1,77; IC 95%: 1,12 – 2,69; p = 0,008), MLR (HR: 1,80; IC 95%: 1,19 – 2,72; p = 0,006), SII (HR: 2,24; IC 95%: 1,47 – 3,41; p < 0,001) e SIRI (HR: 2,56).; IC 95%: 1,68 – 3,90; p < 0,001) foram positivamente associados a eventos cardiovasculares adversos maiores (ECAM) que incluíram mortalidade geral, IAM não fatal e AVE não fatal, após 30 meses de acompanhamento.19 Portanto, sugere-se que a MLR, assim como todos os outros índices hematológicos inflamatórios, possa ser utilizada como fator prognóstico e para predizer mortalidade em pacientes com DCV.

 Índice Inflamatório Sistêmico (SII), Índice de Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRI) e Índice Agregado de Inflamação Sistêmica (AISI)

O SII é calculado considerando a contagem absoluta de plaquetas, neutrófilos e linfócitos, sendo um marcador amplamente utilizado para indicar atividade inflamatória sistêmica e pior prognóstico em pacientes com DCV.14

Os neutrófilos participam da resposta imune e são essenciais na regulação da inflamação crônica e dos altos níveis de ROS, e sua atividade está diretamente relacionada à progressão da doença arterial periférica (DAP). Em contraste, os linfócitos regulam a resposta imunitária e as plaquetas podem libertar algumas moléculas pró-inflamatórias que são responsáveis pelo seu papel no desenvolvimento da DAP.14

Zhang e Chen (2022) em estudo caso-controle realizado com a população NHANES incluíram 6.117 indivíduos sem DAP e 459 indivíduos com DAP e avaliaram o risco de desenvolver DAP. Níveis elevados de SII (≥ 809,86) foram associados a um risco aumentado de indivíduos apresentarem DAP (OR: 1,51, IC 95%: 1,18–1,93, p = 0,0012).14

Yang et al. (2020) através de um estudo de coorte prospectivo avaliaram 5.602 pacientes com DAC submetidos a ICP e mostraram associação positiva significativa entre níveis aumentados de SII (≥ 694,3) com mortalidade cardiovascular (HR: 2,02; IC 95%: 1,43 - 2,86), não fatal IAM (HR: 1,42; IC 95%: 1,09-1,85), AVE não fatal (HR: 1,96; IC 95%: 1,28 - 2,99) e MACE (HR: 1,65; IC 95%: 1,36-2,01), após um tempo médio de acompanhamento de 54,6 ± 35,1 meses.20

Para avaliar a associação de níveis aumentados de SII com pior prognóstico em pacientes com DCVA, He et al. (2022) realizaram um estudo de coorte prospectivo e avaliaram 2.595 pacientes com DCVA incluídos no NHANES, durante uma mediana de 7,7 anos de acompanhamento e determinaram que SII elevado (log-SII ≥ 6,57) está relacionado a um risco 46% maior de mortalidade geral nesses pacientes.2

Outro estudo de coorte retrospectivo avaliou 9.107 pacientes com IC e identificou que aqueles pacientes que apresentavam valores elevados de SII (≥ 2.327) estavam sujeitos a maior risco de mortalidade geral em 30 dias (HR: 1,30; IC 95%: 1,16 – 1,47), 60 dias (HR: 1,27; IC 95%: 1,12 – 1,42), 180 dias (HR: 1,27; IC 95%: 1,16 – 1,40) e 365 dias (HR: 1,26; IC 95%: 1,16 – 1,37), também como pior prognóstico, pois tinham maior probabilidade de desenvolver infecção, doenças crônicas como diabetes, arritmias cardíacas, doença pulmonar crônica e tiveram maior tempo de internação.25

Em estudo transversal, Saylik e Akbulut (2022) avaliaram 843 pacientes com IAM com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) submetidos a intervenção percutânea. Neste estudo, a implementação do SII em conjunto com outros fatores de risco clássicos, como idade, diabetes e hipertensão, melhorou a estratificação de risco dos pacientes com IAMCSST. Pacientes com IAMCSST com SII alto (≥ 554,9) tiveram um risco aumentado de 8,5 vezes de MACE, um risco aumentado de 3,6 vezes de mortalidade cardíaca, um risco aumentado de 2,8 vezes de IAM não fatal, um risco aumentado de 3,0 vezes de IAM não fatal, um risco aumentado de 3,0 vezes de IAM não fatal. AVC fatal, risco 11,1 vezes maior de hospitalizações por IC e risco 4,1 vezes maior de revascularização, após seguimento mediano de 34,2 meses. O SII também foi melhor que a NLR (p<0,0001) e a PLR (p<0,0001) para predizer MACE em pacientes com IAMCSST submetidos a ICP primária.6

O estudo de Li et al. (2021) incluíram 30.521 indivíduos da coorte Dongfeng-Tongji (DFTJ) e 25.761 indivíduos da coorte NHANES. Na coorte DFTJ, um valor elevado de SII foi associado a um risco aumentado de mortalidade total (HR: 1,26; IC 95%: 1,16 – 1,36) e DCV (HR: 1,50; IC 95%: 1,32 – 1,71). No NHANES, os indivíduos com SII elevado apresentavam alto risco de mortalidade total (HR: 1,38; IC 95%: 1,27 – 1,49) e DCV (HR: 1,33; IC 95%: 1,11 – 1,59). O intervalo de referência considerado alto para a população NHANES foi de 392,70 a 824,09 e para a população DFTJ foi de 229,48 a 487,99. O acompanhamento médio para a coorte NHANES foi de 7,6 anos e para a coorte DFTJ foi de 8,2 anos.12

Outro estudo realizado apenas com participantes da coorte DFTJ incluiu 13.929 adultos chineses de meia-idade e idosos sem DCV e câncer e observou que um valor elevado de SII (≥ 436,8) aumentou o risco de AVE em 22,4% (HR: 1,22; IC 95%: 1,07 – 1,41), porém não foi encontrada associação entre esse marcador e outros tipos de DCV e SCA; a mediana de acompanhamento no estudo foi de 8,28 anos.15

Um estudo de coorte retrospectivo avaliou 538 pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica sem circulação extracorpórea (CEC) para indicar a sobrevida em longo prazo desses pacientes; o tempo médio de acompanhamento foi de 4,7 anos. NLR acima de 3,5 (HR: 2,21; IC 95%: 1,48 – 3,32, p < 0,001) e SIRI acima de 5,4 (HR: 0,29; IC 95%: 0,09 – 0,92, p = 0,036) foram os marcadores mais relevantes para predizer mortalidade a longo prazo após este procedimento cirúrgico.5

O SIRI é calculado a partir dos valores absolutos de neutrófilos, monócitos e linfócitos. O aumento desse marcador está ligado a alto risco de IAM, mau prognóstico para AVE e mortalidade.21

Han et al. (2022) avaliaram, por meio de um estudo de coorte prospectivo, 1.724 pacientes com SCA submetidos a ICP e observaram que SIRI (1,74 ± 1,06) esteve associado a um mau prognóstico nesses pacientes, sendo considerado um preditor de ECAM (HR: 1,13; IC 95%: 1,03 – 1,23, p =0,007), incluindo mortalidade geral e IAM não fatal, após seguimento médio de 927 dias. Esse índice também melhorou o valor prognóstico do escore de risco Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE), muito válido para indicar o risco cumulativo de morte e IAM em pacientes com SCA.21

Um estudo de coorte prospectivo realizado com 45.809 indivíduos sem IAM, AVE e câncer, participantes da coorte Kaiuan, avaliou dois índices inflamatórios hematológicos, o SII e o SIRI, para predizer a incidência de DCV ao longo de 8,6 anos. Os dois marcadores podem sofrer alterações durante o desenvolvimento da DCV. Para realizar a avaliação, os índices foram divididos em quatro categorias: "padrão estável baixo", "padrão estável moderado", "padrão aumentado" e "padrão reduzido". Indivíduos que manifestaram padrão aumentado de SII (≥754,8) e SIRI (≥1,56) foram associados a maior risco de DCV (HR: 1,24; IC 95%: 1,02 – 1,51; e HR: 1,38; IC 95%: 1,17 – 1,63, respectivamente).16

Outro estudo transversal realizado com 699 pacientes submetidos à cineangiocoronariografia por DAC, avaliou a associação entre SII e SIRI com o grau de inflamação medido por esses marcadores e a gravidade da DAC avaliada pela cineangiocoronariografia. Os pacientes com IAMCSST apresentaram valores de SII e SIRI mais elevados comparativamente ao grupo IAMSSST, que foi superior aos pacientes com DAC estável [579 (142–4467); 576 (103–4491); 494 (26–4634)] e [2,0 (0,6–27,9); 1,7 (0,3–15,8); 1,6 (0,1–26,2)], respectivamente.4

Em um estudo transversal realizado com 7.420 residentes de regiões rurais da China, um valor elevado de SIRI (≥1,04) indicou inflamação mais grave, que foi avaliada por meio de quatro marcadores de inflamação: SIRI, SII, NLR e relação monócitos/lipoproteína de alta densidade (MHR). O elevado estado inflamatório dos indivíduos aponta associação com o desenvolvimento de DCV em até 10 anos (HR: 4,61; IC 95%: 2,65 – 8,02).17

Li et al., (2022) avaliaram 1.701 pacientes com SCA submetidos a ICP em estudo de coorte realizado na China. Todos os índices inflamatórios hematológicos foram positivamente associados a eventos cardiovasculares adversos maiores e SIRI ≥ 1,20 foi o índice que apresentou maior valor preditivo (HR: 2,56; IC 95%: 1,68 – 3,90; p < 0,001) quando comparado com NLR (HR: 1,77). IC 95%: 1,16 – 2,69; p = 0,008), MLR (HR: 1,80; IC 95%: 1,19 – 2,72; p = 0,006), PLR (HR: 1,77; IC 95%: 1,19 – 2,64; p = 0,005). e SII (HR: 2,24; IC 95%: 1,47 – 3,41; p < 0,001), após 30 meses de acompanhamento. Considerando que pacientes com SCA após realização de ICP são considerados de alto risco, o SIRI foi considerado um importante marcador para estimar o risco de ECAM e indicar a melhor intervenção na terapêutica desses pacientes por meio da estratificação de risco individualizada quando associado ao escore de avaliação de risco GRACE.19

Num estudo de coorte retrospectivo, Wang et al. (2022) avaliaram a associação entre SIRI e desfechos clínicos em 4.225 pacientes idosos (acima de 60 anos) com IC. No estudo, SIRI elevado (≥ 4,9) foi proposto significativamente como preditor de mortalidade geral em 90 dias e após um ano em pacientes idosos com IC (HR: 1,41, IC 95%: 1,18 – 1,68). Um valor elevado de SIRI também foi associado ao aumento do tempo de internação ou persistência na UTI (HR: 0,85; IC 95%: 0,16 - 1,54) e à necessidade de terapia renal substitutiva (TRS) (HR: 1,55; IC 95%: 1,06 - 2,28). Entretanto, os mecanismos que revelam essa associação não foram esclarecidos no estudo. Portanto, o SIRI é visto como um índice clinicamente relevante para orientar o tratamento e indicar a gravidade da doença em pacientes idosos, podendo também ser utilizado para identificar pacientes com DCV que apresentam alto risco.26

Jin et al. (2021) por meio de estudo de base populacional acompanharam 85.154 participantes da coorte Kailuan e estimaram a ocorrência de eventos cardiovasculares (IAM, AVE e mortalidade geral durante 10 anos). SII (≥ 527,08) e SIRI (≥ 1,07) foram positivamente associados a um risco aumentado de AVE (HR: 1,26; IC 95%: 1,16 - 1,38) para SII (HR: 1,19; IC 95%: 1,09 - 1,31) e SIRI, e também estão associados a um risco aumentado de mortalidade geral (HR: 1,25; IC 95%: 1,17 - 1,33) para SII (HR: 1,39; IC 95%: 1,296 - 1,498) e SIRI.3

O AISI é obtido através da contagem de neutrófilos, monócitos, plaquetas e linfócitos. Este índice reúne as células fundamentais para a condução da inflamação, sendo um potencial marcador inflamatório. Entretanto, esse índice é raramente mencionado na literatura e não foi encontrada correspondência significativa quanto à sua associação com DCV e mortalidade.5 Portanto, mais estudos são necessários para avaliar esta associação, uma vez que o AISI é um índice complexo e pode ser um marcador eficaz de inflamação.

 Desafios e perspectivas

Embora vários estudos tenham investigado o papel dos índices inflamatórios hematológicos na predição do risco e mortalidade por DCV, é necessário elucidar como esses marcadores podem ser utilizados na prática clínica para rastrear pacientes de alto risco.

Descobrimos que o índice hematológico mais associado à mortalidade geral, eventos cardiovasculares e mortalidade cardiovascular foi o SII seguido pelo SIRI. Ambos os marcadores são índices que possuem mais subtipos de leucócitos em seu numerador (neutrófilos, plaquetas e monócitos). Múltiplas populações de células sanguíneas participam na inflamação sistémica e a inclusão destas células no cálculo de um índice pode refletir melhor o estado inflamatório e melhorar a sua capacidade preditiva.27 Há boas evidências de que os índices derivados do cálculo das proporções entre contagens de linfócitos, neutrófilos, plaquetas e monócitos estão mais fortemente associados a condições de inflamação crônica quando comparados com populações de células individuais.28

A falta de estudos que discutam valores de referência para outras populações é um obstáculo que dificulta a utilização desses índices, uma vez que a maioria dos estudos realizados abrangeu a população chinesa e norte-americana e podem não ter validade externa para populações de outros países.

Fest et al. (2018) propuseram intervalos de referência para alguns desses marcadores hematológicos inflamatórios a partir de uma amostra de 14.926 indivíduos do Estudo de Rotterdam, um estudo de coorte prospectivo de base populacional. O valor encontrado para NLR foi de 0,83 a 3,92, para PLR foi de 61 a 239 e para SII 189 a 1.168. Seu estudo também constatou que houve diferença nos valores adotados como referência ao considerar as variáveis idade e sexo.29

A dificuldade de interpretação dos índices, bem como a variabilidade dos pontos de corte, também é um desafio. Nesta revisão encontramos pontos de corte para SIRI que variaram de 1,04 a 5,5, para SII que variou de 436,8 a 2.327 e para PLR que variou de 118,53 a 271; portanto é importante que cada população proponha pontos de corte por meio de validação clínica. O conhecimento desses valores é essencial para que a aplicabilidade desses marcadores seja possível.

Assim, embora os índices inflamatórios hematológicos sejam marcadores promissores como preditores de DCV e mortalidade, ainda é necessário compreender suas limitações para que os desafios possam ser superados.

 Conclusão

Os índices inflamatórios hematológicos provaram ser vantajosos para rastrear e identificar pacientes com alto risco cardiovascular e risco de mortalidade. Podem também contribuir para a compreensão dos mecanismos fisiopatológicos das DCV e podem ser úteis no direcionamento do tratamento desses pacientes, na obtenção de informações sobre o prognóstico e na melhoria da estratificação de risco. Portanto, a divulgação desses marcadores, bem como o conhecimento sobre sua utilidade, é importante para que os profissionais de saúde possam aplicá-los como ferramentas válidas na prática clínica.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de graduação de Marcela Aparecida Lopes Nascimento pela Universidade Federal de São João del-Rei.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

 Agradecimentos

Os autores agradecem às agências brasileiras FAPEMIG, Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico – CNPq e Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES).

 Referências Angkananard T Anothaisintawee T McEvoy M Attia J Thakkinstian A Neutrophil Lymphocyte Ratio and Cardiovascular Disease Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis Biomed Res Int 2018 2018 2703518 2703518 10.1155/2018/2703518 1 Angkananard T, Anothaisintawee T, McEvoy M, Attia J, Thakkinstian A. Neutrophil Lymphocyte Ratio and Cardiovascular Disease Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomed Res Int. 2018;2018:2703518. doi: 10.1155/2018/2703518. He L Xie X Xue J Xie H Zhang Y Association of the Systemic Immune-inflammation Index with All-cause Mortality in Patients with Arteriosclerotic Cardiovascular Disease Front Cardiovasc Med 2022 9 952953 952953 10.3389/fcvm.2022.952953 2 He L, Xie X, Xue J, Xie H, Zhang Y. Association of the Systemic Immune-inflammation Index with All-cause Mortality in Patients with Arteriosclerotic Cardiovascular Disease. Front Cardiovasc Med. 2022;9:952953. doi: 10.3389/fcvm.2022.952953. Jin Z Wu Q Chen S Gao J Li X Zhang X The Associations of Two Novel Inflammation Indexes, SII and SIRI with the Risks for Cardiovascular Diseases and All-cause Mortality: A Ten-year Follow-up Study in 85,154 Individuals J Inflamm Res 2021 14 131 140 10.2147/JIR.S283835 3 Jin Z, Wu Q, Chen S, Gao J, Li X, Zhang X, et al. The Associations of Two Novel Inflammation Indexes, SII and SIRI with the Risks for Cardiovascular Diseases and All-cause Mortality: A Ten-year Follow-up Study in 85,154 Individuals. J Inflamm Res. 2021;14:131-40. doi: 10.2147/JIR.S283835. Dziedzic EA Gąsior JS Tuzimek A Paleczny J Junka A Dąbrowski M Investigation of the Associations of Novel Inflammatory Biomarkers-Systemic Inflammatory Index (SII) and Systemic Inflammatory Response Index (SIRI)-With the Severity of Coronary Artery Disease and Acute Coronary Syndrome Occurrence Int J Mol Sci 2022 23 17 9553 9553 10.3390/ijms23179553 4 Dziedzic EA, Gąsior JS, Tuzimek A, Paleczny J, Junka A, Dąbrowski M, et al. Investigation of the Associations of Novel Inflammatory Biomarkers-Systemic Inflammatory Index (SII) and Systemic Inflammatory Response Index (SIRI)-With the Severity of Coronary Artery Disease and Acute Coronary Syndrome Occurrence. Int J Mol Sci. 2022;23(17):9553. doi: 10.3390/ijms23179553. Urbanowicz T Michalak M Olasińska-Wiśniewska A Rodzki M Witkowska A Gąsecka A Neutrophil Counts, Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, and Systemic Inflammatory Response Index (SIRI) Predict Mortality after Off-Pump Coronary Artery Bypass Surgery Cells 2022 11 7 1124 1124 10.3390/cells11071124 5 Urbanowicz T, Michalak M, Olasińska-Wiśniewska A, Rodzki M, Witkowska A, Gąsecka A, et al. Neutrophil Counts, Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, and Systemic Inflammatory Response Index (SIRI) Predict Mortality after Off-Pump Coronary Artery Bypass Surgery. Cells. 2022;11(7):1124. doi: 10.3390/cells11071124. Saylik F Akbulut T Systemic Immune-inflammation Index Predicts Major Cardiovascular Adverse Events in Patients with ST-Segment Elevated Myocardial Infarction Arq Bras Cardiol 2022 119 1 14 22 10.36660/abc.20210412 6 Saylik F, Akbulut T. Systemic Immune-inflammation Index Predicts Major Cardiovascular Adverse Events in Patients with ST-Segment Elevated Myocardial Infarction. Arq Bras Cardiol. 2022;119(1):14-22. doi: 10.36660/abc.20210412. Ye M Qian X Guo X Wang H Ni Q Zhao Y Neutrophil-Lymphocyte Ratio and Platelet-lymphocyte Ratio Predict Severity and Prognosis of Lower Limb Arteriosclerosis Obliterans Ann Vasc Surg 2020 64 221 227 10.1016/j.avsg.2019.09.005 7 Ye M, Qian X, Guo X, Wang H, Ni Q, Zhao Y, et al. Neutrophil-Lymphocyte Ratio and Platelet-lymphocyte Ratio Predict Severity and Prognosis of Lower Limb Arteriosclerosis Obliterans. Ann Vasc Surg. 2020;64:221-7. doi: 10.1016/j.avsg.2019.09.005. Abbas AK Lichtman AH Pillai S Imunologia Celular e Molecular 8th ed. Rio de Janeiro Elsevier 2015 8 Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular. 8th ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2015. Balta S Ozturk C The Platelet-lymphocyte Ratio: A Simple, Inexpensive and Rapid Prognostic Marker for Cardiovascular Events Platelets 2015 26 7 680 681 10.3109/09537104.2014.979340 9 Balta S, Ozturk C. The Platelet-lymphocyte Ratio: A Simple, Inexpensive and Rapid Prognostic Marker for Cardiovascular Events. Platelets. 2015;26(7):680-1. doi: 10.3109/09537104.2014.979340. Fan W Zhang Y Gao X Liu Y Shi F Liu J The Prognostic Value of a Derived Neutrophil-lymphocyte Ratio in Patients with Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention Clin Appl Thromb Hemost 2021 27 10760296211034579 10760296211034579 10.1177/10760296211034579 10 Fan W, Zhang Y, Gao X, Liu Y, Shi F, Liu J, et al. The Prognostic Value of a Derived Neutrophil-lymphocyte Ratio in Patients with Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Clin Appl Thromb Hemost. 2021;27:10760296211034579. doi: 10.1177/10760296211034579. Chen Y Wang W Zeng L Mi K Li N Shi J Association between Neutrophil-lymphocyte Ratio and All-cause Mortality and Cause-specific Mortality in US Adults, 1999-2014 Int J Gen Med 2021 14 10203 10211 10.2147/IJGM.S339378 11 Chen Y, Wang W, Zeng L, Mi K, Li N, Shi J, et al. Association between Neutrophil-lymphocyte Ratio and All-cause Mortality and Cause-specific Mortality in US Adults, 1999-2014. Int J Gen Med. 2021;14:10203-11. doi: 10.2147/IJGM.S339378. Li H Wu X Bai Y Wei W Li G Fu M Physical Activity Attenuates the Associations of Systemic Immune-inflammation Index with Total and Cause-specific Mortality among Middle-aged and Older Populations Sci Rep 2021 11 1 12532 12532 10.1038/s41598-021-91324-x 12 Li H, Wu X, Bai Y, Wei W, Li G, Fu M, et al. Physical Activity Attenuates the Associations of Systemic Immune-inflammation Index with Total and Cause-specific Mortality among Middle-aged and Older Populations. Sci Rep. 2021;11(1):12532. doi: 10.1038/s41598-021-91324-x. Chen T Yang M Platelet-to-lymphocyte Ratio is Associated with Cardiovascular Disease in Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis Patients Int Immunopharmacol 2020 78 106063 106063 10.1016/j.intimp.2019.106063 13 Chen T, Yang M. Platelet-to-lymphocyte Ratio is Associated with Cardiovascular Disease in Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis Patients. Int Immunopharmacol. 2020;78:106063. doi: 10.1016/j.intimp.2019.106063. Zhang Z Chen Z Higher Systemic Immune-inflammation Index is Associated with Higher Likelihood of Peripheral Arterial Disease Ann Vasc Surg 2022 84 322 326 10.1016/j.avsg.2021.12.011 14 Zhang Z, Chen Z. Higher Systemic Immune-inflammation Index is Associated with Higher Likelihood of Peripheral Arterial Disease. Ann Vasc Surg. 2022;84:322-26. doi: 10.1016/j.avsg.2021.12.011. Xu M Chen R Liu L Liu X Hou J Liao J Systemic Immune-inflammation Index and Incident Cardiovascular Diseases among Middle-aged and Elderly Chinese Adults: The Dongfeng-Tongji Cohort Study Atherosclerosis 2021 323 20 29 10.1016/j.atherosclerosis.2021.02.012 15 Xu M, Chen R, Liu L, Liu X, Hou J, Liao J, et al. Systemic Immune-inflammation Index and Incident Cardiovascular Diseases among Middle-aged and Elderly Chinese Adults: The Dongfeng-Tongji Cohort Study. Atherosclerosis. 2021;323:20-9. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.02.012. Li J He D Yu J Chen S Wu Q Cheng Z Dynamic Status of SII and SIRI Alters the Risk of Cardiovascular Diseases: Evidence from Kailuan Cohort Study J Inflamm Res 2022 15 5945 5957 10.2147/JIR.S378309 16 Li J, He D, Yu J, Chen S, Wu Q, Cheng Z, et al. Dynamic Status of SII and SIRI Alters the Risk of Cardiovascular Diseases: Evidence from Kailuan Cohort Study. J Inflamm Res. 2022;15:5945-57. doi: 10.2147/JIR.S378309. Wang P Guo X Zhou Y Li Z Yu S Sun Y Monocyte-to-high-density Lipoprotein Ratio and Systemic Inflammation Response Index are Associated with the Risk of Metabolic Disorders and Cardiovascular Diseases in General Rural Population Front Endocrinol 2022 13 944991 944991 10.3389/fendo.2022.944991 17 Wang P, Guo X, Zhou Y, Li Z, Yu S, Sun Y, et al. Monocyte-to-high-density Lipoprotein Ratio and Systemic Inflammation Response Index are Associated with the Risk of Metabolic Disorders and Cardiovascular Diseases in General Rural Population. Front Endocrinol. 2022;13:944991. doi: 10.3389/fendo.2022.944991. Fan W Liu Y Zhang Y Gao X Shi F Liu J Prognostic Value of a Novel dNLR-PNI Score in Patients with Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention Perfusion 2023 38 5 973 982 10.1177/02676591221090620 18 Fan W, Liu Y, Zhang Y, Gao X, Shi F, Liu J, et al. Prognostic Value of a Novel dNLR-PNI Score in Patients with Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Perfusion. 2023;38(5):973-82. doi: 10.1177/02676591221090620. Li Q Ma X Shao Q Yang Z Wang Y Gao F Prognostic Impact of Multiple Lymphocyte-based Inflammatory Indices in Acute Coronary Syndrome Patients Front Cardiovasc Med 2022 9 811790 811790 10.3389/fcvm.2022.811790 19 Li Q, Ma X, Shao Q, Yang Z, Wang Y, Gao F, et al. Prognostic Impact of Multiple Lymphocyte-based Inflammatory Indices in Acute Coronary Syndrome Patients. Front Cardiovasc Med. 2022;9:811790. doi: 10.3389/fcvm.2022.811790. Yang YL Wu CH Hsu PF Chen SC Huang SS Chan WL Systemic Immune-Inflammation Index (SII) Predicted Clinical Outcome in Patients with Coronary Artery Disease Eur J Clin Invest 2020 50 5 e13230 10.1111/eci.13230 20 Yang YL, Wu CH, Hsu PF, Chen SC, Huang SS, Chan WL, et al. Systemic Immune-Inflammation Index (SII) Predicted Clinical Outcome in Patients with Coronary Artery Disease. Eur J Clin Invest. 2020;50(5):e13230. doi: 10.1111/eci.13230. Han K Shi D Yang L Wang Z Li Y Gao F Prognostic Value of Systemic Inflammatory Response Index in Patients with Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention Ann Med 2022 54 1 1667 1677 10.1080/07853890.2022.2083671 21 Han K, Shi D, Yang L, Wang Z, Li Y, Gao F, et al. Prognostic Value of Systemic Inflammatory Response Index in Patients with Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Ann Med. 2022;54(1):1667-77. doi: 10.1080/07853890.2022.2083671. Zhai G Wang J Liu Y Zhou Y Platelet-lymphocyte Ratio as a New Predictor of In-hospital Mortality in Cardiac Intensive Care Unit Patients Sci Rep 2021 11 1 23578 23578 10.1038/s41598-021-02686-1 22 Zhai G, Wang J, Liu Y, Zhou Y. Platelet-lymphocyte Ratio as a New Predictor of In-hospital Mortality in Cardiac Intensive Care Unit Patients. Sci Rep. 2021;11(1):23578. doi: 10.1038/s41598-021-02686-1. Meng Z Yang J Wu J Zheng X Zhao Y He Y Association between the Platelet-lymphocyte Ratio and Short-term Mortality in Patients with Non-ST-segment Elevation Myocardial Infarction Clin Cardiol 2021 44 7 994 1001 10.1002/clc.23648 23 Meng Z, Yang J, Wu J, Zheng X, Zhao Y, He Y. Association between the Platelet-lymphocyte Ratio and Short-term Mortality in Patients with Non-ST-segment Elevation Myocardial Infarction. Clin Cardiol. 2021;44(7):994-1001. doi: 10.1002/clc.23648. Gupta K Kalra R Pate M Nagalli S Ather S Rajapreyar I Relative Predictive Value of Circulating Immune Markers in US Adults without Cardiovascular Disease: Implications for Risk Reclassification Mayo Clin Proc 2021 96 7 1812 1821 10.1016/j.mayocp.2020.11.027 24 Gupta K, Kalra R, Pate M, Nagalli S, Ather S, Rajapreyar I, et al. Relative Predictive Value of Circulating Immune Markers in US Adults without Cardiovascular Disease: Implications for Risk Reclassification. Mayo Clin Proc. 2021;96(7):1812-21. doi: 10.1016/j.mayocp.2020.11.027. Yuan M Ren F Gao D The Value of SII in Predicting the Mortality of Patients with Heart Failure Dis Markers 2022 2022 3455372 3455372 10.1155/2022/3455372 25 Yuan M, Ren F, Gao D. The Value of SII in Predicting the Mortality of Patients with Heart Failure. Dis Markers. 2022;2022:3455372. doi: 10.1155/2022/3455372. Wang X Ni Q Wang J Wu S Chen P Xing D Systemic Inflammation Response Index Is a Promising Prognostic Marker in Elderly Patients with Heart Failure: A Retrospective Cohort Study Front Cardiovasc Med 2022 9 871031 871031 10.3389/fcvm.2022.871031 26 Wang X, Ni Q, Wang J, Wu S, Chen P, Xing D. Systemic Inflammation Response Index Is a Promising Prognostic Marker in Elderly Patients with Heart Failure: A Retrospective Cohort Study. Front Cardiovasc Med. 2022;9:871031. doi: 10.3389/fcvm.2022.871031. Zinellu A Paliogiannis P Sotgiu E Mellino S Mangoni AA Zinellu E Blood Cell Count Derived Inflammation Indexes in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis Lung 2020 198 5 821 827 10.1007/s00408-020-00386-7 27 Zinellu A, Paliogiannis P, Sotgiu E, Mellino S, Mangoni AA, Zinellu E, et al. Blood Cell Count Derived Inflammation Indexes in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Lung. 2020;198(5):821-7. doi: 10.1007/s00408-020-00386-7. Nathan C Neutrophils and Immunity: Challenges and Opportunities Nat Rev Immunol 2006 6 3 173 182 10.1038/nri1785 28 Nathan C. Neutrophils and Immunity: Challenges and Opportunities. Nat Rev Immunol. 2006;6(3):173-82. doi: 10.1038/nri1785. Fest J Ruiter R Ikram MA Voortman T van Eijck CHJ Stricker BH Reference Values for White Blood-cell-based Inflammatory Markers in the Rotterdam Study: A Population-based Prospective Cohort Study Sci Rep 2018 8 1 10566 10566 10.1038/s41598-018-28646-w 29 Fest J, Ruiter R, Ikram MA, Voortman T, van Eijck CHJ, Stricker BH. Reference Values for White Blood-cell-based Inflammatory Markers in the Rotterdam Study: A Population-based Prospective Cohort Study. Sci Rep. 2018;8(1):10566. doi: 10.1038/s41598-018-28646-w. 10.36660/abc.20230752i Review Article Inflammatory Hematological Indices, Cardiovascular Disease and Mortality: A Narrative Review Nascimento Marcela Aparecida Lopes Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0003-1876-524X Ferreira Leticia Gonçalves Resende Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content 1 Alves Taluane Vívian Gomes Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0001-6377-241X Rios Danyelle Romana Alves Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content 1 Divinópolis MG Brazil Universidade Federal de São João del-Rei, Divinópolis, MG – Brazil Mailing Address: Danyelle Romana Alves Rios • Universidade Federal de São João del-Rei - Rua Sebastião Gonçalves Coelho, 400. Postal Code 35501-296, Divinópolis, MG - Brazil E-mail: danyelleromana@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract

Cardiovascular diseases (CVDs) are the leading cause of death worldwide, which generates a significant economic burden of billions per year on the healthcare system. Chronic inflammation is known for its importance in the pathogenesis of atherosclerosis and CVDs. Currently, inflammatory hematologic indices, obtained through the results of the complete blood count (CBC), have been characterized as potential prognostic factors for mortality in CVD. These indexes are calculated from neutrophil, lymphocyte, platelet, and monocyte counts, are easily accessible, have simple calculations, and have low cost, which facilitates their application in practice.

The aim of this paper was prepare a synthesis of studies that investigated the relationship of inflammatory hematologic indices with cardiovascular risk and mortality.

The search was been conducted in PubMed, Scopus, Embase, Web of Science, and Virtual Health Library (VHL) databases. Studies that investigated the association between inflammatory hematologic indices with cardiovascular risk and mortality were been selected.

1,470 studies were obtained in the search, with only 23 being eligible. We found that the hematological index most associated with overall mortality, cardiovascular events, and cardiovascular mortality was the systemic immune-inflammation index (SII) followed by the systemic inflammatory response index (SIRI).

The hematological inflammatory indices proved advantageous for screening and identifying patients who have high cardiovascular risk and mortality risk, and may be useful in directing the treatment of these patients, obtaining information about prognosis, and improving risk stratification.

 Keywords Cardiovascular Diseases Blood Cell Count Risk Factors Introduction

Cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death in the world, causing a significant economic burden of billions per year on the healthcare system.1 Atherosclerosis, characterized by obstruction of the artery walls and inflammation of the blood vessels, leads to cardiovascular events.2 It is known that chronic inflammation is considered important in the pathogenesis of atherosclerosis and CVD through mechanisms that include vascular endothelial injury, oxidative stress, and thrombosis.3 In atherosclerosis, dysregulation of the immune system is mediated by white blood cells, which occurs through the release of pro-inflammatory and anti-inflammatory factors causing the emergence of CVD, such as coronary artery disease (CAD), acute myocardial infarction (AMI) or cerebrovascular accident (CVA).4

The origin and development of atherosclerotic plaques are associated with the activation of the inflammatory process.5 Increased platelet count has the potential to generate inflammatory processes and a pro-thrombotic state; this occurs due to the adhesion of platelets to the blood vessel wall, increasing leukocyte aggregation.6,7 The main leukocytes present in the injured region are neutrophils, which activate macrophages, and promote the recruitment of monocytes and cytotoxicity, forming an inflammatory infiltrate. In contrast, lymphocytes regulate the immune response.8

Currently, new markers have been characterized as potential prognostic factors for mortality in CVD, called hematological inflammatory indices. These are obtained through blood count parameters, calculated considering the count of neutrophils, lymphocytes, platelets, and monocytes. These markers are advantageous because they are easily accessible, have simple calculations, and are low cost, which facilitates their application in practice.9 Furthermore, they are important for detecting individuals who are at high risk of developing CVD so that it is possible to carry out prior interventions and obtain information related to their prognosis.7

Inflammatory hematological markers include the NLR – neutrophil/lymphocyte ratio; PLR – platelets/lymphocytes ratio; MLR – monocytes/lymphocytes ratio; derived neutrophil-lymphocyte ratio (dNLR – neutrophils/global leukocytes - neutrophils); Systemic Inflammatory Response Index (SIRI – neutrophil x monocyte/lymphocyte); Aggregate Systemic Inflammation Index (AISI – neutrophils x monocytes x platelets/lymphocytes); and the Systemic Inflammatory Index (SII – platelets x neutrophils /lymphocytes).5,10

The present study is a narrative review that aims to gather and prepare a synthesis and a critical evaluation of the potential contribution of these new hematologic markers to cardiovascular risk and mortality.

 Methods Search Strategy

The search was carried out in the PubMed, Scopus, Embase, Web of Science, and Virtual Health Library (VHL) databases. Access to the databases was through the CAPES portal and the descriptors used were: "cardiovascular disease", "neutrophil lymphocyte ratio", "platelet lymphocyte ratio", "monocyte lymphocyte ratio", "aggregate index of systemic inflammation", "systemic immune-inflammation index", "systemic inflammation response index", and "derived neutrophil-lymphocyte ratio". Studies published until March 2023 were selected.

 Results and discussion

In total, 1,470 articles were identified and 565 duplicate articles were manually removed, leaving a total of 905 articles that were exported to the Mendeley Desktop application. Access to the full text was directly through the databases or from a link generated by Mendeley.

Subsequently, two evaluators read the titles and abstracts of the identified articles, and 859 articles were excluded, which evaluated the association between inflammatory hematological indices and other clinical conditions or studies that were unrelated to the indices, with 46 articles being selected for reading in full. After reading in full, 18 articles that evaluated the association between inflammatory hematological indices and other clinical conditions or studies that were unrelated to the indices were excluded, as well as four review articles and one article in which the full text was not available. In total, 23 articles were included in this review. The flowchart of selected articles is shown in Figure 1.

Flow diagram of articles included in the review.

The analysis of the included articles was carried out by extracting the following data: year of publication, country where the study was carried out, study design and population, hematological indices, evaluated outcomes, and results found.

The majority of selected articles were published between 2021 and 2022 (n=18, 77%), and the most evaluated indices were SIRI and SII (n=15, 64%). Furthermore, China and the United States were the countries responsible for 86% (n=20) of the articles published. Regarding the design of the studies included in this review, 68% (n=18) cohort studies, 14% (n=2) case-control, and 14% (n=3) transversal studies were included. The summary of articles included in this narrative review is presented in Table 1.

Summary of articles included in the review
Outcome Authors Study design Study population Assessed indices Results
General mortality He et al.2 Prospective cohort Patients with ASCVD - N: 2,595 - National Health and Nutritional Examination Surveys (NHANES) SII Increased SII (log-SII ≥ 6.57) was associated with worse survival in patients with ASCVD
Jin et al.3 Prospective cohort General population Kailuan cohort N: 85,154 SII SIRI SII (≥ 527.08) and SIRI (≥ 1.07) increased the risk of CVA and overall mortality
Ye et al.7 Retrospective cohort Patients with lower limb arteriosclerosis obliterans N: 211 NLR PLR High NLR also correlated with one-year mortality
Chen et al.11 Retrospective cohort US population (NHANES) N: 32,328 NRL NLR ≥ 3 was associated with a higher risk of all-cause mortality
Li et al.12 Retrospective cohort General population N: 30,521 (Dongfeng-Tongji -DFTJ cohort) N: 25,761 (NHANES cohort) SII SII was associated with a 26–38% and 33–50% increase in the risk of all-cause and CVD mortality in the DFTJ and NHANES cohort, respectively. There was no significant association between SII levels and cancer mortality in the DFTJ cohort. In the NHANES cohort, individuals with elevated SII were at increased risk of all-cause mortality, CVD, cancer, and other causes.
CVD Risk Jin et al.3 Prospective cohort General population Kailuan cohort N: 85,154 SII SIRI SII (≥ 527.08) and SIRI (≥ 1.07) increased the risk of CVA and overall mortality
Dziedzic et al.4 Transversal Patients who underwent diagnostic coronary angiography due to CAD N: 699 SII SIRI Patients with ACS (STEMI, NSTEMI) had elevated SII and SIRI values compared to those with stable CAD
Ye et al.7 Retrospective cohort Patients with lower limb arteriosclerosis obliterans N: 211 NLR PLR NLR and PLR were positively associated with the severity of PAD, relating to a poor prognosis and risk of readmission within one year
Chen; Yang.13 Prospective cohort Patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis N: 70 PLR PLR ≥ 118.53 was a predictor of cardiovascular events in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis
Zhang; Chen.14 Case-control NHANES - N: 6,576 Individuals without PAD: 6,117 Individuals with PAD: 459 SII SII ≥ 809.86 was associated with a higher risk of PAD
Xu et al.15 Prospective cohort Middle-aged and older adults without CVD and cancer N:13,929 (DFTJ cohort) SII SII ≥ 436.8 was associated with an increased risk of CVA but was not associated with the risk of CHD.
Li et al.16 Prospective cohort Kailuan cohort Individuals without AMI, CVA, and cancer N: 45,809 SII SIRI Dynamic status (increase or maintenance of indexes at moderate levels over 4 years) of SIRI and SII were significantly associated with CVD risk.
Wang et al.17 Transversal Northeast China Rural Cardiovascular Health Study (NCRCHS) Residents of rural regions of China N: 7,420 NLR SII SIRI SIRI showed a significant association with metabolic disorders. Levels ≥ 1.04 tend to accompany an increased risk of metabolic diseases. Increased levels of SIRI correlated with 10-year cardiovascular risk.
MACE (cardiovascular mortality, non-fatal AMI, non-fatal CVA, hospitalization for HF, revascularization) Saylik; Akbulut.6 Transversal Patients with ST-segment elevation AMI (STEMI) undergoing primary percutaneous coronary intervention (PCI) N:843 SII SII ≥ 554.9 was an independent predictor of MACE in patients with STEMI and may improve the prediction of adverse events if combined with traditional risk factors SII was superior to NLR and PLR in predicting adverse events in patients with STEMI after primary PCI
Fan et al.10 Prospective cohort Patients with ACS undergoing PCI N: 1,553 dNLR SII dNLR ≥ 2.29 and SII ≥ 628.60 were useful in identifying patients with high-risk ACS after PCI
Fan et al.18 Prospective cohort Patients with ACS undergoing PCI N: 1,542 dNLR-PNI The dNLR-PNI combined score is a useful prognostic parameter to identify high-risk ACS patients after PCI
Li et al.19 Prospective cohort Patients with ACS undergoing PCI N: 1,701 NLR PLR MLR SII SIRI All indices were associated with MACE in patients with ACS undergoing PCI, SIRI ≥ 1.20 seemed to be the best among the indices and when combined with the GRACE risk score it predicted MACE more accurately
Yang et al.20 Retrospective cohort Patients with CAD undergoing PCI N: 5,602 SII SII ≥ 694.3 was associated with increased risk of MACE, non-fatal CVA, non-fatal AMI, and cardiovascular mortality
Han et al.21 Prospective cohort Patients with ACS undergoing PCI N: 1,724 SIRI SIRI > 1.02 was associated with a higher risk of MACE. Adding SIRI to the GRACE risk score increases the ability to predict MACE
Cardiovascular mortality Urbanowicz et al.5 Retrospective cohort Patients undergoing myocardial revascularization without cardiopulmonary bypass (CPB) N:538 NLR SIRI AISI SII NLR ≥ 3.5 and SIRI ≥ 5.4 were the most prominent markers of long-term mortality after myocardial revascularization without CPB
Zhai et al.22 Case-control Patients admitted to the cardiac ICU N: 5,577 PLR PLR ≥ 271 was related to an increase in the in-hospital mortality rate, prolonged time in the ICU, and length of hospital stay
Meng et al.23 Retrospective cohort Critically ill patients with non-ST segment elevation AMI (NSTEMI) N: 1,273 PLR PLR ≥ 195.8 is associated with an increased risk of short-term mortality in critically ill patients with NSTEMI
Gupta et al.24 Prospective cohort US Outpatient Adults Without CVD (NHANES) N: 21,599 MLR, NLR MLR ≥ 0.30 presented the best predictive value for cardiovascular mortality. Adding MLR to the 10-year atherosclerotic cardiovascular disease risk score significantly improved participants' risk classification.
Yuan; Ren; Gao. 25 Retrospective cohort Patients with HF N: 9,107 SII SII ≥ 2,327 can be used as a predictor of mortality in critically ill patients with HF
Li et al.12 Retrospective cohort General population N: 30,521 (Dongfeng-Tongji -DFTJ cohort) N: 25,761 (NHANES cohort) SII SII was associated with a 26–38% and 33–50% increase in the risk of all-cause and CVD mortality in the DFTJ and NHANES cohort, respectively. There was no significant association between SII levels and cancer mortality in the DFTJ cohort. In the NHANES cohort, individuals with elevated SII were at increased risk of all-cause mortality, CVD, cancer, and other causes.
Wang et al.26 Retrospective cohort Patients over 60 years old with HF N: 4,225 SIRI SIRI ≥ 4.9 can predict general mortality. Elevated SIRI levels were associated with longer hospital or ICU stays and increased need for RRT.

ACS: acute coronary syndrome; CV: cardiovascular; MACE: major adverse cardiovascular events; ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction; NSTEMI: non-ST-segment elevation myocardial infarction; PCI: percutaneous coronary interventions; HF: heart failure; DFTJ: Dongfeng-Tongji cohort; NHANES: National Health and Nutrition Examination Survey; dNLR-PNI (the combination of the dNLR and prognostic nutritional index [PNI]) score; GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events.

 Neutrophil/lymphocyte ratio (NLR) and Derived neutrophil-lymphocyte ratio (d-NLR)

The NLR has been proposed as an index that reflects the individual’s inflammatory status, as it encompasses the innate immune response mediated by neutrophils and the acquired immune response mediated by lymphocytes.11

The increase in the number of neutrophils is associated with the release of pro-inflammatory factors such as interleukin-6, interleukin-8, tumor necrosis factor α (TNF-α), reactive oxygen species (ROS), while the reduction in the number of lymphocytes, which occurs due to lymphocyte apoptosis, has the effect of reducing anti-inflammatory factors, consequently generating endothelial dysfunction that leads to vascular oxidative stress.10

A retrospective cohort study carried out with 32,328 US individuals from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) showed an association between elevated NLR values, defined as NLR ≥ 3, with overall mortality (hazard ratio - HR: 1.43; 95% confidence interval - CI: 1.18 – 1.73), after 16.8 years of follow-up. However, the association between NLR and cause-specific mortality was not statistically significant.11 Thus, the NLR proved to be an important index, which can be used to indicate a higher risk of general mortality.

In a retrospective cohort study carried out with 211 patients with lower limb arteriosclerosis obliterans (ASO), NLR was associated with greater readmission of patients and a higher mortality rate over a period of one year, proving to be a useful marker for monitoring the evolution of the clinical condition of patients with lower limb ASO, which can be used as a predictor of high cardiovascular risk and general mortality.7

The dNLR is proposed as a possibility to replace the NLR when there is only information on the global leukocyte and neutrophil count, not requiring the lymphocyte count.18

A prospective cohort study carried out with 1,542 patients with acute coronary syndrome (ACS) undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) showed that high dNLR values (≥2.30) are associated with a lower survival rate, after monitoring patients with a median duration of 3.1 years. This index was combined with the prognostic nutritional index (PNI), which is determined by albumin level and lymphocyte count since albumin is proposed as a biomarker of inflammation. The dNLR-PNI score (HR: 3.05; 95% CI: 1.50 – 6.18, p = 0.002) was an independent predictor of overall mortality and readmission for severe heart failure (HF). The dNLR-PNI score may be a useful prognostic parameter to identify patients with high-risk ACS after PCI.18

The association between SII and dNLR indices and mortality and rehospitalization was also evaluated in this population. It was observed that dNLR values ≥ 2.29 (HR: 2.61; 95% CI: 1.45 - 4.69, p = 0.001) and SII ≥ 628.60 (HR: 2.55; 95% CI: 1.42 - 4.57; p = 0.002) are risk factors for mortality and re-hospitalization due to HF, after follow-up for 3.1 years.10 dNLR has been shown to have a valuable role in identifying poor prognosis in patients with CVD.

 Platelets/lymphocytes ratio (PLR)

Platelets, like neutrophils, are also responsible for releasing pro-inflammatory factors such as chemokines and cytokines, contributing to vascular inflammation. The activation of platelets promotes the production of thrombi as a consequence of the rupture of atherosclerotic plaques.22

In a case-control study carried out by Zhai et al. (2021), 5,577 patients with cardiovascular disease admitted to the Cardiological Intensive Care Unit (ICU) were evaluated and PLR ≥ 271 was found to be associated with increased in-hospital mortality (odds ratio - OR: 1 .55, 95% CI: 1.08 – 2.21), the length of stay in the ICU increased by 2.7 days, and the length of hospital stay increased by 7.9 days.22

Chen and Yang (2020), in a prospective cohort study with 70 patients on continuous outpatient peritoneal dialysis, observed that PLR values ≥ 118.53 were considered an independent risk factor for cardiovascular events including AMI, HF, unstable angina, and CVA (OR: 1.05; 95% CI, 1.02–1.08; p< 0.01), after 22 months of follow-up.13

In a retrospective cohort study carried out with 1,273 debilitated patients with non-ST segment elevation AMI (NSTEMI), PLR above 195.8 was considered statistically significant in predicting 28-day mortality (HR: 1.54; 95% CI: 1.09 – 2.18, p = 0.013). Therefore, this study showed that high levels of PLR are associated with short-term mortality in patients with NSTEMI.23

Ye et al., (2020) carried out a retrospective cohort study with 211 patients diagnosed with lower limb ASO. Elevated PLR levels were associated with a worse prognosis in patients with ASO, including a higher rate of readmission of patients within one year, being useful for the surveillance of these patients. Elevated PLR was also associated with one-year mortality in these patients.7 Therefore, PLR is a marker considered advantageous for predicting high cardiovascular risk and increased risk of general mortality in patients with ASO.

 Monocytes/lymphocytes ratio (MLR)

Monocytes are cells that produce inflammatory mediators, can migrate from the peripheral blood to the injured tissue to promote repair, and after migration become known as macrophages, which are responsible for removing cellular debris or necrotic tissues after myocardial injury. However, this inflammatory response focused on myocardial restoration can cause opposite cardiac remodeling and further complicate the prognosis.24

Gupta et al. (2021) conducted a longitudinal study with 21,599 United States outpatient adults without CVD participating in NHANES and analyzed the effectiveness and usefulness of markers measured at baseline, including leukocyte, neutrophil, lymphocyte, and monocyte counts, MLR, NLR and C-reactive protein (CRP) to predict cardiovascular mortality in a mean follow-up time of 9.6 years. MLR values above 0.30 were associated with a higher risk of CVD mortality (HR: 1.36; 95% CI: 1.15 - 1.60, p <0.001). Individuals with elevated MLR had a higher 10-year atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) risk (8.3% vs. 4.2%, p <0.001) and Framingham risk score (12.1% vs. 6.0%, p <0.001). This marker was better than CRP, for example, which, when added to the Framingham risk score, did not have a significant effect on the 10-year ASCVD risk classification. Therefore, the addition of a high MLR to the Framingham risk score improves ASCVD classification.24

In a prospective cohort study carried out with 1,701 patients with ACS who underwent PCI, hematological inflammatory indices PLR (HR: 1.77; 95% CI: 1.19 – 2.64; p = 0.005), NLR (HR: 1.77; 95% CI: 1.12 – 2.69; p = 0.008), MLR (HR: 1.80; 95% CI: 1.19 – 2.72; p = 0.006), SII (HR: 2.24; 95% CI: 1.47 – 3.41; p < 0.001) and SIRI (HR: 2.56; 95% CI: 1.68 – 3.90; p < 0.001) were positively associated with major adverse cardiovascular events (MACE) that included general mortality, non-fatal AMI, and non-fatal CVA, after 30 months of follow-up.19 Therefore, it is suggested that MLR, as well as all other inflammatory hematological indices, can be used as a prognostic factor and to predict mortality in patients with CVD.

 Systemic Inflammatory Index (SII), Systemic Inflammatory Response Index (SIRI), and Aggregate Systemic Inflammation Index (AISI)

SII is calculated considering the absolute count of platelets, neutrophils, and lymphocytes, being a marker widely used to indicate systemic inflammatory activity and worse prognosis in patients with CVD.14

Neutrophils participate in the immune response and are essential in the regulation of chronic inflammation and high levels of ROS, and their activity is directly related to the progression of peripheral arterial disease (PAD). In contrast, lymphocytes regulate the immune response and platelets can release some pro-inflammatory molecules that are responsible for their role in the development of PAD.14

Zhang and Chen (2022) in a case-control study carried out with the NHANES population included 6,117 individuals without PAD and 459 individuals with PAD and evaluated the risk of developing PAD. Elevated SII levels (≥ 809.86) were associated with an increased risk of individuals experiencing PAD (OR: 1.51, 95% CI: 1.18–1.93, p = 0.0012).14

Yang et al. (2020) through a prospective cohort study evaluated 5,602 patients with CAD undergoing PCI and showed a significant positive association between increased levels of SII (≥ 694.3) with cardiovascular mortality (HR: 2.02; 95% CI: 1.43 - 2.86), non-fatal AMI (HR: 1.42; 95% CI: 1.09-1.85), non-fatal CVA (HR: 1.96; 95% CI: 1.28 - 2.99), and MACE (HR: 1.65; 95% CI: 1.36-2.01), after a mean follow-up time of 54.6 ± 35.1 months.20

To evaluate the association of increased SII levels with worse prognosis in patients with ASCVD, He et al. (2022) carried out a prospective cohort study and evaluated 2,595 patients with ASCVD included in NHANES, during a median of 7.7 years of follow-up and determined that elevated SII (log-SII ≥ 6.57) is related to a 46% higher risk of overall mortality in these patients.2

Another retrospective cohort study evaluated 9,107 patients with HF and identified that those patients who presented high SII values (≥ 2,327) were subject to a higher risk of overall mortality within 30 days (HR: 1.30; 95% CI: 1.16 – 1.47), 60 days (HR: 1.27; 95% CI: 1.12 – 1.42), 180 days (HR: 1.27; 95% CI: 1.16 – 1.40), and 365 days (HR: 1.26; 95% CI: 1.16 – 1.37), as well as a worse prognosis, as they were more likely to develop an infection, chronic diseases such as diabetes, cardiac arrhythmias, chronic lung disease, and had longer hospitalization.25

In a cross-sectional study, Saylik and Akbulut (2022) evaluated 843 patients with ST-segment elevation AMI (STEMI) who underwent percutaneous intervention. In this study, the implementation of the SII together with other classic risk factors, such as age, diabetes, and hypertension, improved the risk stratification of patients with STEMI. STEMI patients with high SII (≥ 554.9) had an 8.5-fold increased risk of MACE, a 3.6-fold increased risk of cardiac mortality, a 2.8-fold increased risk of non-fatal AMI, a 3.0-fold increased risk of non-fatal CVA, 11.1 times higher risk of hospitalizations for HF, and 4.1 times higher risk of revascularization, after a median follow-up of 34.2 months. SII was also better than NLR (p<0.0001) and PLR (p<0.0001) for predicting MACE in patients with STEMI undergoing primary PCI.6

The study by Li et al. (2021) included 30,521 individuals from the Dongfeng-Tongji (DFTJ) cohort and 25,761 individuals from the NHANES cohort. In the DFTJ cohort, a high SII value was associated with an increased risk of total mortality (HR: 1.26; 95% CI: 1.16 – 1.36) and CVD (HR: 1.50; 95% CI: 1.32 – 1.71). In NHANES, individuals with high SII were at high risk of total mortality (HR: 1.38; 95% CI: 1.27 – 1.49) and CVD (HR: 1.33; 95% CI: 1.11 – 1.59). The reference range considered high for the NHANES population was 392.70 to 824.09 and for the DFTJ population, it was 229.48 to 487.99. The mean follow-up for the NHANES cohort was 7.6 years and for the DFTJ cohort was 8.2 years.12

Another study carried out only with participants from the DFTJ cohort included 13,929 middle-aged and elderly Chinese adults without CVD and cancer and observed that a high SII value (≥ 436.8) increased the risk of CVA by 22.4% (HR: 1. 22; 95% CI: 1.07 – 1.41), however, no association was found between this marker and other types of CVD and ACS; the median follow-up in the study was 8.28 years.15

A retrospective cohort study evaluated 538 patients undergoing myocardial revascularization surgery without cardiopulmonary bypass (CPB) to indicate the long-term survival of these patients; the average follow-up time was 4.7 years. NLR above 3.5 (HR: 2.21; 95% CI: 1.48 – 3.32, p < 0.001) and SIRI above 5.4 (HR: 0.29; 95% CI: 0.09 – 0.92, p = 0.036) were the most relevant markers for predicting long-term mortality after this surgical procedure.5

The SIRI is calculated from the absolute values of neutrophils, monocytes, and lymphocytes. The increase in this marker is linked to a high risk of AMI, poor prognosis for CVA, and mortality.21

Han et al. (2022) evaluated through a prospective cohort study, 1,724 patients with ACS undergoing PCI and observed that SIRI (1.74 ± 1.06) was associated with a poor prognosis in these patients, being considered a predictor of MACE (HR: 1.13; 95% CI: 1.03 – 1.23, p =0.007), including overall mortality, and non-fatal AMI, after a mean follow-up of 927 days. This index also improved the prognostic value of the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) risk score, which is very valid for indicating the cumulative risk of death and AMI in patients with ACS.21

A prospective cohort study carried out with 45,809 individuals without AMI, CVA, and cancer, being participants of the Kaiuan cohort, evaluated two hematological inflammatory indices, the SII, and the SIRI, to predict the incidence of CVD over 8.6 years. The two markers may undergo changes during the development of CVD. To carry out the evaluation, the indices were divided into four categories: "low stable pattern", "moderate stable pattern", "increased pattern" and "reduced pattern". Individuals who manifested an increased pattern of SII (≥754.8) and SIRI (≥1.56) were associated with a higher risk of CVD (HR: 1.24; 95% CI: 1.02 – 1.51; and HR: 1.38; 95% CI: 1.17 – 1.63, respectively).16

Another cross-sectional study carried out with 699 patients who underwent coronary angiography due to CAD, evaluated the association between SII and SIRI with the degree of inflammation measured by these markers and the severity of CAD assessed by coronary cineangiography. Patients with STEMI had higher SII and SIRI values compared to the NSTEMI group, which was higher than patients with stable CAD [579 (142–4467); 576 (103–4491); 494 (26–4634)] and [2.0 (0.6–27.9); 1.7 (0.3–15.8); 1.6 (0.1–26.2)], respectively.4

In a cross-sectional study carried out with 7,420 residents of rural regions of China, a high SIRI value (≥1.04) indicated more severe inflammation, which was assessed using four markers of inflammation: SIRI, SII, NLR, and monocyte/high-density lipoprotein ratio (MHR). The high inflammatory status of individuals points to an association with the development of CVD within 10 years (HR: 4.61; 95% CI: 2.65 – 8.02).17

Li et al., (2022) evaluated 1,701 patients with ACS who underwent PCI in a cohort study carried out in China. All hematological inflammatory indices were positively associated with major adverse cardiovascular events and SIRI ≥ 1.20 was the index that showed the highest predictive value (HR: 2.56; 95% CI: 1.68 – 3.90; p < 0.001) when compared with NLR (HR: 1.77; 95% CI: 1.16 – 2.69; p = 0.008), MLR (HR: 1.80; 95% CI: 1.19 – 2.72; p = 0.006), PLR (HR: 1.77; 95% CI: 1.19 – 2.64; p = 0.005), and SII (HR: 2.24; 95% CI: 1.47 – 3.41; p < 0.001), after 30 months of follow-up. Considering that patients with ACS after undergoing PCI are considered high risk, the SIRI was considered an important marker to estimate the risk of MACE and indicate the best intervention in the therapy of these patients through individualized risk stratification when associated with the GRACE risk assessment score.19

In a retrospective cohort study, Wang et al. (2022) evaluated the association between SIRI and clinical outcomes in 4,225 elderly patients (over 60 years old) with HF. In the study, elevated SIRI (≥ 4.9) was significantly proposed as a predictor of overall mortality at 90 days and after one year in elderly patients with HF (HR: 1.41, 95% CI: 1.18 – 1.68). A high SIRI value was also associated with increased duration of hospitalization or ICU persistence (HR: 0.85; 95% CI: 0.16 - 1.54) and the need for renal replacement therapy (RRT) (HR: 1.55; 95% CI: 1.06 - 2.28), however, the mechanisms that reveal this association were not clarified in the study. Therefore, the SIRI is seen as a clinically relevant index to guide treatment and indicate the severity of the disease in elderly patients, and can also be used to identify patients with CVD who are at high risk.26

Jin et al. (2021) through a population-based study followed 85,154 participants from the Kailuan cohort and estimated the occurrence of cardiovascular events (AMI, CVA, and general mortality for 10 years). SII (≥ 527.08) and SIRI (≥ 1.07) were positively associated with an increased risk of CVA (HR: 1.26; 95% CI: 1.16 - 1.38) for SII (HR: 1.19; 95% CI: 1.09 - 1.31) and SIRI, and are also associated with an increased risk of overall mortality, (HR: 1.25; 95% CI: 1.17 - 1.33) for SII (HR: 1.39; 95% CI: 1.296 - 1.498) and SIRI.3

The AISI is obtained through the count of neutrophils, monocytes, platelets, and lymphocytes. This index brings together the fundamental cells for driving inflammation, being a potential inflammatory marker. However, this index is rarely mentioned in the literature, and no significant correspondence was found regarding its association with CVD and mortality.5 Therefore, more studies are needed to evaluate this association, since AISI is a complex index and can be an effective marker of inflammation.

 Challenges and perspectives

Although several studies have investigated the role of hematological inflammatory indices in predicting CVD risk and mortality, it is necessary to elucidate how these markers can be used in clinical practice to screen high-risk patients.

We found that the hematological index most associated with overall mortality, cardiovascular events, and cardiovascular mortality was SII followed by SIRI. Both markers are indices that have more leukocyte subtypes in their numerator (neutrophils, platelets, and monocytes). Multiple blood cell populations participate in systemic inflammation and the inclusion of these cells in the calculation of an index can better reflect the inflammatory state and improve its predictive ability.27 There is good evidence that indices derived from calculating the ratios between counts of lymphocytes, neutrophils, platelets, and monocytes are more strongly associated with conditions of chronic inflammation when compared to individual cell populations.28

The lack of studies that discuss reference values for other populations is an obstacle that makes the use of these indices difficult, since most of the studies that were carried out covered the Chinese and North American population and may not have external validity for populations in other countries.

Fest et al. (2018) proposed reference ranges for some of these inflammatory hematological markers from a sample of 14,926 individuals from the Rotterdam Study, a population-based prospective cohort study. The value found for NLR was 0.83 to 3.92, for PLR it was 61 to 239, and for SII 189 to 1,168. Their study also found that there was a difference in the values adopted as a reference when considering the variables age and sex.29

The difficulty of interpreting the indices, as well as the variability of the cut-off points, also is a challenge. In this review we found cut-off points for SIRI that ranged from 1.04 to 5.5, for SII that ranged from 436.8 to 2,327, and for PLR that ranged from 118.53 to 271; therefore it is important for each population to propose cutoff points through clinical validation. Knowledge of these values is essential for the applicability of these markers to be possible.

Thus, although hematological inflammatory indices are promising markers as predictors of CVD and mortality, it is still necessary to understand their limitations so that the challenges can be overcome.

 Conclusion

Hematological inflammatory indices have proven to be advantageous for tracking and identifying patients with high cardiovascular risk and mortality risk. They can also contribute to the understanding of the pathophysiological mechanisms of CVD and may be useful in directing the treatment of these patients, obtaining information about the prognosis, and in improving risk stratification. Therefore, the dissemination of these markers, as well as knowledge about their usefulness, is important so that health professionals can apply them as valid tools in clinical practice.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Marcela Aparecida Lopes Nascimento, from Universidade Federal de São João del-Rei.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

 Acknowledgments

The authors thank the Brazilian agencies FAPEMIG, National Council for Scientific and Technological Development – CNPq and Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES).