RDW: Red Cell Distribution Width; VD: ventrículo direito; SpO2: saturação de oxigênio arterial periférico.

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Arq. Bras. Cardiol.

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00307

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Artigo Original

Novo Modelo Incremental para Predição de Mortalidade na Hipertensão Pulmonar Pré-Capilar

0000-0003-2828-479X

Carvalho

Andressa Alves de

Obtenção de dados Análise estatística Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo ¹ Carvalho

Wanessa Alves de

Obtenção de dados Análise estatística Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo ¹ Martins

Eliauria Rosa

Obtenção de dados Análise estatística Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo ¹

0000-0003-2351-6491

Medeiros

Agostinho Hermes de

Neto Obtenção de dados Análise estatística Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo ¹ Bacal

Fernando

Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo ²

0000-0001-8809-8783

Melo

Marcelo Dantas Tavares de

Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo Obtenção de dados Análise estatística ¹ 1 Universidade Federal da Paraíba

João Pessoa

Brasil Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, PB – Brasil 2 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Instituto do Coração

São Paulo

Brasil Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Instituto do Coração, São Paulo, SP – Brasil

Correspondência: Marcelo Dantas Tavares de Melo • Universidade Federal da Paraíba – Campus I – Lot. Cidade Universitária. CEP 58051-900, João Pessoa, PB – Brasil E-mail: marcelot@alumni.usp.br

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

12 08 2024

2024

121 7

e20230669

22 09 2023 09 03 2024 13 03 2024

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RDW: Red Cell Distribution Width; VD: ventrículo direito; SpO2: saturação de oxigênio arterial periférico.

Resumo Fundamento:

Na hipertensão pulmonar (HP), é necessária a identificação de marcadores prognósticos de fácil obtenção associados com disfunção do ventrículo direito (VD) e sobrevida.

Objetivo:

Avaliar a associação do índice de anisocitose eritrocitária (RDW, do inglês red cell distribution width) com parâmetros ecocardiográficos e sobrevida em pacientes com HP pré-capilar, com o desenvolvimento de um modelo de predição de mortalidade.

Métodos:

Estudo observacional, longitudinal, prospectivo, conduzido entre maio de 2019 e dezembro de 2022. Trinta e quatro pacientes com HP pré-capilar submeteram-se à realização de ecocardiograma bidimensional e hemograma. Um ponto de corte de 14,5% foi adotado para definir o RDW como alterado (≥14,5%) ou normal (<14,5%). Valores de p<0,05 foram considerados significativos.

Resultados:

O RDW médio foi 14,4%. Houve uma diferença significativa na saturação periférica de oxigênio (SpO₂) (p=0,028), strain do VD (p=0,047) e derrame pericárdico (p=0,002) entre os grupos com RDW normal e elevado. Durante um período mediano de 15 meses, 20,6% dos pacientes foram a óbito. Os pacientes com RDW aumentado tiveram uma sobrevida global mais curta (44,7%, log-rank p=0,019), sendo um preditor de mortalidade na regressão univariada de Cox. A adição do strain do VD < 16% e da SpO₂ ≤93% ao modelo incluindo somente RDW mostrou valor incremental na predição de mortalidade (χ²=8,2, p=0,049; χ²=12,4, p=0,041), com área sob a curva ROC (do inglês, Receiver Operating Characteristic) aumentada (0,729 vs. 0,837 vs. 0,909) e probabilidade de sobrevida diminuída (44.7% vs. 35.6% vs. 25%, log-rank p=0,019).

Conclusões:

O RDW fornece informações sobre a gravidade da HP pré-capilar pela sua correlação com parâmetros ecocardiográficos de disfunção do VD e mortalidade, a qual é melhor predita por um modelo incluindo RDW, strain do VD e SpO₂.

Palavras-chave: Hipertensão Pulmonar Eritrócitos Deformação Longitudinal Global

Introdução

A hipertensão pulmonar (HP) é definida pela presença de uma pressão arterial pulmonar média igual ou maior a 20 mmHg, avaliada por cateterismo cardíaco.¹ A HP pré-capilar é caracterizada por uma pressão de oclusão da artéria pulmonar igual ou menor a 15 mmHg e inclui pacientes dos grupos 1, 3 e 4, alguns pacientes do grupo 5 e, raramente, pacientes do grupo 2 que apresentam uma combinação de HP pré-capilar e pós-capilar.²

Em estágios avançados, a HP pode levar à hipertrofia ventricular direita e à insuficiência cardíaca terminal. Nesse sentido, existe uma clara necessidade de se identificar marcadores prognósticos de fácil obtenção associados com disfunção ventricular direita e sobrevida em pacientes com HP.

O índice de anisocitose eritrocitária (RDW, do inglês red cell distribution width) é um dos parâmetros obtidos do hemograma e mede a variabilidade no volume das hemácias circulantes. Quando elevada, reflete a presença de uma disfunção na eritropoiese, maior destruição, ou uma meia vida reduzida das hemácias.³ A causa mais comum de elevação do RDW é anemia,⁴ mas estudos recentes mostram que seu aumento está associado com várias condições, tais como HP, na qual tem um valor prognóstico.⁵

Não existem mecanismos claros para explicar a relação entre RDW e doença cardiovascular. Uma das principais hipóteses é o papel da inflamação crônica, que causa mielossupressão, reduz a síntese renal da eritropoietina e estimula a apoptose de precursores eritroides na medula óssea, aumentando a anisocitose.⁶

O objetivo deste estudo foi avaliar a associação do RDW com parâmetros clínicos, laboratoriais e ecocardiográficos em pacientes com HP pré-capilar, bem como seu valor prognóstico na sobrevida, com o desenvolvimento de um modelo incremental para a predição de mortalidade.

Métodos Delineamento e população do estudo

Este é um estudo observacional, longitudinal e prospectivo, conduzido de maio de 2019 a dezembro de 2022. Foram incluídos pacientes com um diagnóstico de HP pré-capilar confirmado por cateterismo cardíaco direito, com idade maior que 18 anos, e acompanhados no ambulatório de pneumologia de um hospital universitário.

Os critérios de exclusão foram: a) pacientes com HP pós-capilar; b) presença de congestão hemodinâmica no ecocardiograma (E/E’>14), disfunção diastólica grau 2 ou 3, ou fração de ejeção ventricular esquerda reduzida; c) doença cardíaca estrutural ou valvular do lado esquerdo; d) cardiopatia congênita corrigida ou não; e) janela ecocardiográfica inadequada; f) mulheres grávidas; g) recusa em assinar o termo de consentimento.

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Centro de Ciências Médicas da Universidade Federal da Paraíba (número 3,616,337, CAAE: 21291419.6.0000.8069).

Ecocardiografia

O exame de ecocardiografia foi realizado usando um aparelho GE Vivid T8 com transdutor de 2,5 MHz M4h-5. As imagens foram adquiridas com o paciente em decúbito lateral esquerdo, segundo recomendações da American Society of Echocardiography.⁷ Foram adquiridas imagens de vídeo correspondentes a três ciclos cardíacos. A fração de ejeção foi estimada usando o método biplanar de Simpson.

O strain miocárdico foi avaliado em uma workstation pelo programa EchoPach V204, e o traçado do endocárdio foi realizado manualmente no final da diástole. A medida foi feita após o examinador verificar a qualidade do traçado da borda endocárdica. Se dois segmentos fossem considerados inadequados, o exame foi excluído do estudo. Na janela apical, foram adquiridas seções focando o ventrículo direito (VD) e o átrio direito (AD), com quantificação média do strain da parede livre.

Exames laboratoriais

O valor de RDW foi obtido do hemograma, realizado até um mês após o ecocardiograma transtorácico bidimensional com Doppler. O RDW foi considerado alterado ou normal de acordo com o ponto de corte (14,5%) adotado na instituição em que o estudo foi conduzido. Ainda, níveis de peptídeo natriurético cerebral (BNP) foram medidos e comparados com o RDW.

Desfecho

Os participantes foram incluídos em diferentes momentos e acompanhados desde a data do ecocardiograma até o final do período do estudo ou data de óbito. O desfecho foi definido como mortalidade durante o período de seguimento.

Viés

Para diminuir o risco de viés, todos os exames ecocardiográficos foram realizados por um único examinador, cego quanto à classificação de HP (grupo), e exames laboratoriais foram realizados no laboratório do mesmo centro. As variáveis clínicas foram obtidas durante consulta de rotina pelo mesmo médico atendente.

Tamanho amostral

O tamanho amostral foi definido por conveniência, incluindo todos os pacientes acompanhados no ambulatório de HP elegíveis para o estudo.

Análise estatística

As variáveis contínuas foram apresentadas como média e desvio padrão (distribuição normal) ou medianas e intervalos interquartis (distribuição não normal). As variáveis categóricas foram expressas como frequências absolutas e relativas. A normalidade da distribuição dos dados foi avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov test.

As variáveis contínuas paramétricas e não paramétricas foram comparadas usando o teste t de Student para amostras independentes e o teste de Mann-Whitney, respectivamente. Comparações de três ou mais grupos de variáveis não paramétricas foram feitas usando o teste de Kruskal-Wallis, com teste post hoc de Dunn. O grau de correlação entre duas variáveis foi determinado pelo coeficiente de correlação de Spearman, dada à ausência de normalidade na distribuição da amostra.

O teste exato de Fisher foi usado para avaliar a associação entre os grupos de RDW (normal/alterado) e variáveis categóricas como mortalidade. A sobrevida livre de eventos foi avaliada usando o método de Kaplan-Meier, e as curvas foram comparadas usando o teste de log-rank.

O método de regressão de Cox foi usado para identificar a associação entre as variáveis e mortalidade, com cálculo do Hazard Ratio (HR) e intervalo de confiança (IC) de 95%. As variáveis com p<0,05 na análise univariada foram incluídas no modelo multivariado.

Modelos de Cox seriados determinaram o valor incremental do strain do VD e da saturação periférica de oxigênio (SpO₂) em predizer mortalidade ao adicionar, gradualmente, variáveis ao modelo contendo somente RDW. Um incremento no valor preditivo foi definido como um aumento estatisticamente significativo no teste do qui-quadrado (χ²), usando o teste omnibus. A probabilidade log −2 (-2LL) foi calculada para comparar a capacidade das variáveis em predizer o desfecho. A melhora do modelo em cada estágio foi descrita pela diminuição na −2LL.

Áreas sob a curva característica de operação do receptor (ROC) foram desenvolvidas para comparar os modelos. Um p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Análises estatísticas foram realizadas usando o programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versão 23. As curvas ROC foram avaliadas com o programa MedCalc, e as figuras geradas pelo programa GraphPad Prism 9.

Resultados Características dos pacientes

Foram incluídos 34 pacientes com HP pré-capilar (Tabela 1). Durante o período do estudo, não houve perda de seguimento. A idade mediana dos participantes foi 49 anos, e 82,4% dos pacientes eram do sexo feminino. De acordo com a classe funcional da Organização Mundial da Saúde, a maioria dos pacientes apresentava grau III.

Tabela 1 Parâmetros clínicos, laboratoriais, e ecocardiográficos da população do estudo e grupos com Índice de Anisocitose Eritrocitária (RDW) normal e aumentado

Parâmetros		Todos os pacientes (n = 34)	Pacientes com RDW <14,5% (n = 18)	Pacientes com RDW ≥14,5% (n = 16)	Valor p
Idade (anos)^a		49 [37,8-66,5]	54 [43,5-68,3]	41 [37-66,5]	0,19*
Mulheres, n (%)		28(82,4)	15(83,3)	13(81,3)	1,0†
IMC (kg/m²)^b		26,8 ± 5,9	27,7 ± 7,2	25,7 ± 4,0	0,31††
Saturação periférica de oxigênio (%)^a		94 [92-96]	95,5 [93-97]	92,5 [90-95]	0,028*
Classe funcional, n (%)
	I	2 (5,9)	0	2 (12,5)	0,046†
	II	8 (23,5)	7 (38,9)	1 (6,3)
	III	24 (70,6)	11 (61,1)	13 (81,3)
	IV	0	0	0
Número de medicamentos em uso, n (%)
	0	10(29,4)	5(27,8)	5(31,3)	0,6†
	1	10(29,4)	7(38,9)	3(18,8)
	2	11(32,4)	5(17,8)	6(37,5)
	3	3(8,8)	1(5,6)	2(12,5)
Etiologia, n (%)
	Grupo I	22(64,7)	12(66,7)	10(62,5)	0,88†
	Grupo III	5(14,7)	3(16,7)	2(12,5)
	Grupo IV	7(20,6)	3(16,7)	4(25)
Doença do tecido conjuntivo, n (%)		5(14,7)	4(22,2)	1(6,3)	0,32†
Hipertensão arterial pulmonar idiopática, n (%)		15(44,1)	6(33,3)	9(56,3)	0,41†
Hemoglobina (g/dL)^b		13,8 ± 2,0	13,5 ± 1,3	14,3 ± 2,5	0,51††
Hematócrito (%)^a		42,5 ± 6,3	41,7 [39,3-43,8]	43,5 [38,5-48,1]	0,4*
BNP (pg/ml)^a		36,0 [13,2-349]	17,6 [11-109]	161,8 [21-795]	0,09*
TAPSE (m^m)^b		17,6 ± 5,7	19,1 ± 6,2	15,9 ± 4,7	0,11††
VRT (m/s)^b		4,0 ± 1,0	3,9 ± 0,6	4,2 ± 1,3	0,33††
PASP (mmHg)^b		69,4 ± 23,4	67,2 ± 23,6	71,8 ± 23,7	0,57††
FAC (%)^b		33,1 ± 13,5	32,9 ± 14,9	33,3 ± 12,3	0,93††
S′ (cm/s)^a		11,6 ± 3,9	11,0[10-14]	11,0[10-13]	0,42*
TAPSE/PASP (mm/mmHg)^a		0,29 ± 0,16	0,3 [0,22-0,37]	0,19 [0,17-0,36]	0,06*
Área do AD (cm²)^a		21,1 ± 8,1	18,3 [14,7-26,4]	19,0 [10,3-29,6]	0,81*
Pressão do AD (mmHg)^a		9,1 ± 9,7	5,0[3-11,5]	8,0[3-15]	0,41*
Strain do AD (%)^b		26,6 ± 17,0	27,6 ± 14,9	25,2 ± 19,8	0,72††
Diâmetro do VD (mm)^b		41,5 ± 11,0	41,6 ± 7,2	41,5 ± 14,3	0,07††
Strain do VD (%)^b		17,8 ± 6,9	20,0 ± 6,3	15,3 ± 6,8	0,047††
Derrame pericárdico, n (%)		7(20,6)	0	7(43,8)	0,002†
FEVE (%)		70,9 ± 6,6	68,8 ± 6,9	67,4 ± 5,3	0,54††
Massa ventricular esquerda (g)		118,5 ± 37,1	131,1 ± 38,5	100,3 ± 27,4	0,02††
E/e′		6,6 ± 2,2	6,7 ± 1,7	6,3 ± 2,9	0,66††

RDW: Índice de Anisocitose Eritrocitária; IMC: Índice de Massa Corporal; BNP: Peptídeo Natriurético Cerebral; TAPSE: excursão sistólica do plano do anel tricúspide; VRT: Velocidade de Regurgitação Tricúspide; PASP: Pressão Sistólica da Artéria Pulmonar; FAC: Fração de variação da área; S′: pico da velocidade sistólica do anel tricúspide; AD: Átrio Direito; VD: Ventrículo Direito; FEEVE: Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo; E/e′: razão entre a velocidade diastólica E do fluxo mitral e a velocidade diastólica e’ do anel mitral. Valores expressos em mediana e intervalo interquartil; Valores expressos em média e desvio padrão;

Teste de Mann-Whitney;

†

Teste exato de Fisher;

††

Teste t de Student.

Em relação à terapia, 61,8% dos pacientes tomavam um ou dois medicamentos. Pacientes sem tratamento adequado haviam sido recentemente encaminhados para tratamento. A maioria estava usando um inibidor da fosfodiesterase-5, seguido de um antagonista de receptor de endotelina e/ou um análogo de prostaciclina (Tabela S1).

As etiologias mais comuns da HP foram hipertensão arterial pulmonar (HAP) idiopática, tromboembolismo pulmonar, doença do tecido conjuntivo e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) (Tabela S1).

Resultados laboratoriais e ecocardiográficos

Na avaliação laboratorial e ecocardiográfica (Tabela 1), o valor mediano do RDW foi próximo ao limite superior de normalidade. Nenhum dos pacientes apresentou disfunção cardíaca esquerda, e a minoria apresentou derrame pericárdico.

O RDW correlacionou-se inversamente com excursão sistólica do plano do anel tricúspide (TAPSE) e com TAPSE/ Pressão Sistólica da Artéria Pulmonar (PSAP) (Figura 1), mas não se correlacionou com nenhum outro parâmetro ecocardiográfico (Tabela 2). O RDW não mostrou correlação com BNP nem com a hemoglobina.

Figura 1 Correlação do Índice de Anisocitose Eritrocitária (RDW) com excursão sistólica do plano do anel tricúspide (TAPSE) (1A) e com TAPSE/ Pressão Sistólica da Artéria Pulmonar (PSAP) (TAPSE/PSAP) (1B).

Tabela 2 Correlação de Spearman entre Índice de Anisocitose Eritrocitária (RDW) e parâmetros ecocardiográficos e laboratoriais

Variáveis ecocardiográficas e laboratoriais	RDW
Variáveis ecocardiográficas e laboratoriais	ρ (correlation coefficient)	Valor p
Hemoglobina	0,218	0,23
Hematócrito	0,201	0,27
BNP	0,295	0,15
TAPSE	-0,390	0,02
TRV	0,162	0,36
PASP	0,160	0,37
FAC	-0,032	0,86
S′	-0,091	0,61
TAPSE/PASP	-0,393	0,021
Área do AD	-0,054	0,78
Pressão do AD	0,167	0,35
Strain do AD	-0,025	0,89
Diâmetro do VD	0,001	0,99
Strain do VD	-0,290	0,09

RDW: índice de anisocitose eritrocitária; BNP: peptídeo natriurético cerebral; TAPSE: excursão sistólica do plano do anel tricúspide; VRT: velocidade de regurgitação tricúspide; PASP: pressão sistólica da artéria pulmonar; FAC: fração de variação da área; S′: pico da velocidade sistólica do anel tricúspide; AD: átrio direito; VD: ventrículo direito.

Observou-se uma leve predominância de pacientes com RDW normal na amostra. A classe funcional e a SpO₂ foram significativamente diferentes entre os grupos de RDW. Não houve diferença quando os pacientes foram comparados de acordo com a etiologia da HP (incluindo pacientes com ou sem doença do tecido conjuntivo, e HAP idiopática), ou com o número de medicamentos usados.

Entre as variáveis ecocardiográficas, somente o strain do VD mostrou diferença significativa (Figura 2A). O RDW foi maior nos pacientes com TAPSE alterada (<18 mm) (Figura 2B) e naqueles com derrame pericárdico (14% versus 15,4%, p=0,017).

Figura 2 Diferença do strain do Ventrículo Direito (VD) entre grupos com Índice de Anisocitose Eritrocitária (RDW) normal e aumentada (2A). Comparação do RDW de acordo com o valor de normalidade para excursão sistólica do plano do anel tricúspide TAPSE (2B) e estratificação prognóstica pelo TAPSE/ Pressão Sistólica da Artéria Pulmonar (TAPSE/PSAP) (2C e 2D).

O efeito da estratificação de risco¹ sobre o RDW foi avaliado, considerando as variáveis ecocardiográficas TAPSE/PASP, área atrial direita, BNP e classe funcional (Tabela S2). O RDW foi diferente somente entre os grupos TAPSE/PSAP, com significância estatística entre risco baixo e alto e entre risco alto e intermediário (Figura 2C).

Quando os pacientes foram divididos em dois grupos quanto a TAPSE/PSAP (risco baixo/intermediário e alto) usando um ponto de corte de 0,19 (Figura 2D), observou-se uma diferença estatisticamente significativa no RDW.

Sobrevida

O tempo mediano de seguimento foi 15 (10-40) meses, com um mínimo de 1 e um máximo de 43 meses. Sete pacientes foram a óbito, dos quais seis apresentavam um RDW ≥ 14,5%. Houve uma associação entre mortalidade e presença de RDW normal ou alterado (Tabela S3).

Os pacientes com RDW aumentado apresentaram uma sobrevida global significativamente mais curta que pacientes com RDW normal. Curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier mostraram uma separação significativa dos dois subgrupos (Figura 3).

Figura 3 Sobrevida de Kaplan-Meier nos grupos de pacientes com Índice de Anisocitose Eritrocitária (RDW) normal e aumentado.

A análise de regressão de Cox univariada (Tabela 3) identificou o RDW ≥ 14,5% como preditor de mortalidade, bem como um strain do VD < 16% e uma SpO₂ ≤ 93%. Na regressão multivariada, no entanto, nenhuma das variáveis foi preditora independente de mortalidade.

Tabela 3 Regressão de Cox univariada e multivariada para predizer mortalidade

Variáveis	Análise univariada		Análise multivariada
Variáveis	HR (95% CI)	p Value	HR (95% CI)	p Value
Sexo feminino	0.69 (0.07–5.79)	0.69	-	-
Idade	0.99 (0.94–1.03)	0.72	-	-
SpO₂ ≤93%	11.37 (1.34–95.51)	0.026	8.479 (0.980–73.389)	0.052
RDW ≥14,5%	8.55 (1.02–71.66)	0.048	1.592 (0.127–19.966)	0.718
BNP >300 pg/ml	2.27 (0.35–14.55)	0.38	-	-
TAPSE <18 mm	0.98 (0.21–4.38)	0.97	-	-
VRT (m/s)	1.60 (0.892–2.869)	0.115	-	-
PASP (mmHg)	1.003 (0.97–1.037)	0.871	-	-
FAC (%)	1.002 (0.953–1.055)	0.928	-	-
S′ <9,5 cm/s	0.60 (0.113–3.190)	0.549	-	-
TAPSE/PASP <0.19 mm/mmHg	1.375 (0.262–7.220)	0.707	-	-
Área do AD >18 cm²	2.838 (0.861–9.351)	0.086	-	-
Strain do AD <25%	4.8 (0.56–41.7)	0.15	-	-
Strain do VD <16%	11.0 (1.3–93.3)	0.028	3.938 (0.412–37.604)	0.234
Derrame pericárdico	11.6 (2.0–65.8)	0.006	4.088 (0.551–30.322)	0.168

HR: Hazard ratio; SpO₂: Saturação de oxigênio arterial periférico; RDW: Amplitude da Distribuição dos Glóbulos Vermelhos; BNP: Peptídeo Natriurético Cerebral; TAPSE: excursão sistólica do plano do anel tricúspide; VRT: Velocidade de Regurgitação Tricúspide; PASP: Pressão Sistólica da Artéria Pulmonar; FAC: Fração de variação da área; S′: pico da velocidade sistólica do anel tricúspide; AD: Átrio Direito; VD: Ventrículo Direito.

Modelos para predição de mortalidade

O valor incremental da adição de variáveis clínicas e ecocardiográficas que foram significativas na análise univariada no modelo incluindo somente RDW também foi avaliado (Figura 4). Quando o strain do VD <16% foi adicionado, o modelo foi significativamente melhor em predizer mortalidade que o modelo incluindo RDW. Quando SpO₂ ≤93% foi adicionada, o modelo foi significativamente melhor que o modelo anterior. Os p-valores de cada modelo estão apresentados na Figura 4.

Figura 4 Valor incremental do strain do Ventrículo Direito (VD) e saturação periférica de oxigênio (SpO2) ao Índice de Anisocitose Eritrocitária (RDW) na predição de mortalidade.

A análise da curva ROC também mostrou um aumento progressivo na sensibilidade, especificidade e área sob a curva (Figura 5). De maneira semelhante, ao comparar as curvas de sobrevivência (Figura 5), observou-se uma redução significativa na probabilidade de sobrevida quando parâmetros laboratoriais, ecocardiográficos e clínicos foram avaliados.

Figura 5 A) Comparação das curvas de sobrevida na ausência de variáveis preditoras e nos modelos 1 (RDW ≥14,5%), 2 (RDW ≥14,5% e strain do VD <16%) e 3 (RDW ≥14,5%, strain do VD <16%, e SpO2 ≤93%), com as respectivas probabilidades: 70,2%; 44,7%; 35,6%; e 25%; B) Curvas Características de Operação do Receptor (ROC) dos modelos 1, 2 e 3 para predição de mortalidade, com áreas sob a curva ± desvio padrão (sensibilidade, especificidade), respectivamente, de: 0,729 ± 0,087 (85,7%, 63%); 0,837 ± 0,074 (71,4%, 85,2%); e 0,909 ± 0,053 (100%, 64%); RDW: índice de anisocitose eritrocitária; VD: ventrículo direito; SpO2: saturação periférica de oxigênio. Discussão

Nosso estudo é o primeiro a analisar uma população composta de diferentes etiologias de HP pré-capilar, comparando anisocitose eritrocitária com marcadores ecocardiográficos avançados de lesão subclínica do VD. Foi possível avaliar não só o impacto do RDW sobre a sobrevida do paciente, como também o valor incremental de um modelo composto de parâmetros clínicos, laboratoriais e ecocardiográficos, o que é muito útil na prática clínica.

Nos pacientes estudados, o RDW não se correlacionou com hemoglobina, e não houve diferença significativa na hemoglobina entre os grupos com RDW normal e elevado. Além disso, não houve diferença no RDW quando os grupos foram separados de acordo com a etiologia da HP, mostrando que sua alteração ocorre independentemente da causa.

Estudos mostraram que o RDW é significativamente maior nos pacientes com HP secundária a diferentes etiologias, tais como DPOC, com valores de 15,1% e 13,7% nos pacientes com e sem HP, respectivamente (p<0,001);³ doenças do tecido conjuntivo (14,9% versus 13,8%, p=0,02);⁸ e tromboembolismo pulmonar (18,6% versus 17,0%, p=0.014).⁹

Os valores médios de quase todos os principais parâmetros ecocardiográficos relacionados ao VD também estavam alterados. O RDW mostrou uma correlação inversa com TAPSE e TAPSE/PSAP, e também se observou uma diferença significativa nos valores do RDW nos grupos com TAPSE normal e alterada. Não encontramos associação do RDW com BNP e strain do AE.

Um estudo com pacientes com esclerose sistêmica com ou sem HP¹⁰ mostrou que o RDW foi inversamente relacionado à TAPSE (ρ=-0,350; p=0,002), mas diretamente relacionado à PSAP (ρ=0,272; p=0,016) e a marcadores de sobrecarga atrial, tais como BNP (ρ=0,294; p=0,008) e strain global do AE (ρ=-0,396; p=0,027). Em pacientes com DPOC com e sem HP,¹¹ o RDW mostrou uma correlação positiva com PSAP (r=0,594, p<0,001).

Não há, na literatura, nenhum outro estudo que correlacione o RDW na HP pré-capilar com TAPSE/PSAP, a qual é uma importante medida direta, não invasiva, do acoplamento do VD e artéria pulmonar, recentemente usada na estratificação prognóstica da HP.

Em nossa análise, observou-se uma redução significativa no strain do VD em pacientes com RDW aumentado (≥14,5%), o que não foi observado em outros parâmetros ecocardiográficos avaliando o VD. Assim, é possível que o strain do VD seja considerado um parâmetro precoce de disfunção cardíaca direita e que ele reflita a mudança no RDW.

Na literatura, há poucos estudos avaliando a relação entre RDW e o strain na parede livre do VD na HP. Portanto, nossos achados podem ser considerados relevantes, uma vez que esse parâmetro ecocardiográfico foi descrito como um forte preditor de desfechos de longo prazo relacionados à função sistólica em pacientes com HP.¹²

Também demonstramos que o RDW estava significativamente aumentado no grupo com derrame pericárdio, o qual, quando presente na HP, é uma variável independente associada com mortalidade.¹³ A prevalência de derrame foi similar à relatada na literatura: 25%,¹⁴ 15%,¹⁵ e 16%.¹⁶

Os fatores ecocardiográficos que afetam adversamente o prognóstico da HP são disfunção ventricular direita e presença de derrame pericárdico.¹⁵ Nesse sentido, o RDW pode estar relacionado com o prognóstico de HP, uma vez que os pacientes com um strain do VD pior ou com derrame apresentaram um RDW significativamente aumentado.

A razão TAPSE/PSAP foi incluída na estratificação prognóstica do risco de mortalidade de um ano (baixo, intermediário e alto) na HP.¹ Em um estudo¹⁷ que estratificou os valores de TAPSE/PSAP por tercil (baixo: <0,19 mm/mmHg; intermediário: 0,19-0,32 mm/mmHg; alto: >0,32 mm/mmHg), os pacientes no tercil baixo apresentaram um status hemodinâmico, funcional e ecocardiográfico pior que pacientes nos tercis intermediário e alto.

Em nossa análise, não só o RDW foi significativamente maior no grupo com TAPSE/PSAP menor que 0,19 mm/mmHg em comparação aos pacientes acima desse valor, mas também se observou uma diferença no RDW entre os tercis baixo e alto, médio e alto, mas não entre os tercis baixo e médio. Assim, observamos que uma pior capacidade da contratilidade do VD em compensar o aumento na pós-carga foi associado a um aumento no RDW.

Essa alteração laboratorial não foi significativa quando as outras variáveis usadas para estratificação (BNP, área do AE e classe funcional) foram avaliadas. De acordo com um grupo de autores³ que avaliaram pacientes com DPOC e HP, o RDW se correlacionou positivamente com BNP (r=0,513, p=0,001). Esse resultado também foi demonstrado em outro estudo,¹⁸ em que o RDW foi maior nos pacientes com HP com BNP elevado (≥300 pg/mL) em comparação àqueles com BNP normal (<300 pg/mL) (15,0% versus 14,4%, p=0,0264), diferente de nossos resultados.

Por outro lado, ao comparar os grupos com RDW normal e elevado, observou-se uma diferença significativa na classe funcional, com uma predominância das classes III e II, respectivamente. Em uma coorte,¹⁹ valores de RDW mais altos foram observados em pacientes com classes NYHA mais altas (13,8±1,8% versus 16,5±2,9%, p<0,001). Ainda, em um estudo com 56 pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC), os níveis de RDW correlacionaram-se positivamente com a classe funcional OMS (r=0,450, p=0,001).²⁰

Os resultados do nosso estudo também sugeriram um valor prognóstico significativo do RDW na predição da mortalidade. Nesse sentido, uma meta-análise²¹ sugeriu que um RDW aumentado pode predizer um pior prognóstico na HP (HR=1,27, IC95% 1,11-1,45).

Em pacientes com HAP idiopática, a mortalidade por todas as causas foi significativamente pior em pacientes com RDW > 13,65% (p=0,007).²² Resultados similares foram encontrados em 109 pacientes com síndrome de Eisenmenger; 19,3% deles foram a óbito durante um período mediano de 4,2 anos, uma proporção similar a nossos resultados. Um RDW mais alto foi encontrado em não sobreviventes que em sobreviventes (16,9% versus 14,3%; p=0,015).²³ Em um estudo prospectivo do tipo coorte²⁴ de 77 pacientes com HP grupo 1 e HPTEC, o RDW médio de todas as internações foi preditivo de mortalidade (HR=1,47; IC95% 1,19-1,82).

Dada a fisiopatologia da HP, que envolve inflamação e disfunção microvascular, sua relação com o RDW é uma hipótese considerável, que foi demonstrada em nosso estudo. Além disso, a identificação de um modelo que inclui parâmetros laboratoriais, ecocardiográficos e clínicos capazes de melhor predizer a mortalidade na HP é de grande importância na prática clínica, dada a facilidade de obter esses marcadores.

O RDW é um parâmetro já incluído no hemograma, um exame solicitado rotineiramente no seguimento dos pacientes. Ainda, a SpO₂ faz parte do exame físico dos pacientes com HP e, como confirmado em nossos resultados, é capaz de melhorar a predição de mortalidade mesmo na presença de parâmetros laboratoriais e ecocardiográficos, destacando seu elevado valor incremental e sua importância clínica como um marcador prognóstico.

A redução na saturação mediana de oxigênio em pacientes com RDW aumentado pode apoiar a hipótese de um papel da hipóxia arterial no aumento da anisocitose eritrocitária em pacientes com HP. Foi demonstrado que, nesta doença, as células na parede vascular expressam quantidades elevadas de fator induzido por hipóxia-1 alfa (HIF-1α) e fator de crescimento do endotélio vascular endotelial, que são expressos sob condições de hipóxia.²⁵ Isso eleva a síntese de eritropoietina, resultando em eritrocitose.

Existem algumas limitações potenciais em nosso estudo. O pequeno tamanho amostral e o fato de a pesquisa ter sido conduzida em um único centro pode explicar a ausência de associação do RDW com algumas variáveis, tais como BNP, já descrito em outros estudos, bem como a ausência de preditores independentes de mortalidade na análise multivariada de Cox. Apesar do pequeno tamanho amostral, foi possível encontrar resultados que podem ser usados e estendidos em estudos futuros.

Outro aspecto a ser considerado é a presença de heterogeneidade etiológica na amostra. Porém, todos os participantes têm a mesma fisiopatologia em estudo, uma vez que todos eles possem HP pré-capilar.

Ainda, dadas as limitações logísticas do serviço, os pacientes não foram submetidos ao cateterismo cardíaco direito próximo aos exames laboratoriais e ecocardiográficos, o que impossibilitou a avaliação de parâmetros hemodinâmicos. O curto período de acompanhamento também deve ser considerado.

Conclusões

Nosso estudo foi o primeiro a demonstrar uma associação da anisocitose com acoplamento ventrículo-arterial, strain da parede livre do VD na HP pré-capilar, bem como com presença de derrame pericárdico e sobrevida reduzida. Não existem outros estudos que avaliaram, em conjunto, RDW, strain do VD e SpO₂ para predizer desfechos na HP. Esses parâmetros, de baixo custo de fácil obtenção, têm o potencial de serem usados como marcadores clínicos prognósticos nessa população de pacientes.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Eliauria Rosa Martins pela Universidade de São Paulo.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal da Paraíba – Centro de Ciências Médicas (CCM) sob o número de protocolo 3.616.337. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Referências 1

Humbert

Kovacs

Hoeper

Badagliacca

Berger

RMF

Brida

2022 ESC/ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension

Eur Heart J 2022 43 38 3618 3731

10.1093/eurheartj/ehac237

1 Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618-731. doi: 10.1093/eurheartj/ehac237.

Simonneau

Montani

Celermajer

Denton

Gatzoulis

Krowka

Haemodynamic Definitions and Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension

Eur Respir J 2019 53 1 1801913 1801913

10.1183/13993003.01913-2018

2 Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, Denton CP, Gatzoulis MA, Krowka M, et al. Haemodynamic Definitions and Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801913. doi: 10.1183/13993003.01913-2018.

Yang

Liu

Red Blood Cell Distribution Width Predicts Pulmonary Hypertension Secondary to Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Can Respir J 2019 2019 3853454 3853454

10.1155/2019/3853454

3 Yang J, Liu C, Li L, Tu X, Lu Z. Red Blood Cell Distribution Width Predicts Pulmonary Hypertension Secondary to Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Can Respir J. 2019;2019:3853454. doi: 10.1155/2019/3853454.

Zuk

Migdal

Dominczak

Brzezinska-Rajszys

Usefulness of Red Cell Width Distribution (RDW) in the Assessment of Children with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)

Pediatr Cardiol 2019 40 4 820 826

10.1007/s00246-019-02077-4

4 Zuk M, Migdal A, Dominczak J, Brzezinska-Rajszys G. Usefulness of Red Cell Width Distribution (RDW) in the Assessment of Children with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH). Pediatr Cardiol. 2019;40(4):820-6. doi: 10.1007/s00246-019-02077-4.

Petrauskas

Saketkoo

Kazecki

Saito

Jaligam

de Boisblanc

Use of Red Cell Distribution Width in a Population at High Risk for Pulmonary Hypertension

Respir Med 2019 150 131 135

10.1016/j.rmed.2019.03.003

5 Petrauskas LA, Saketkoo LA, Kazecki T, Saito S, Jaligam V, de Boisblanc BP, et al. Use of Red Cell Distribution Width in a Population at High Risk for Pulmonary Hypertension. Respir Med. 2019;150:131-5. doi: 10.1016/j.rmed.2019.03.003.

Eroglu

Kilicgedik

Kahveci

Bakal

Kirma

Red Cell Distribution Width and its Relationship with Global Longitudinal Strain in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: A Study Using Two-dimensional Speckle Tracking Echocardiography

Kardiol Pol 2018 76 3 580 585

10.5603/KP.a2017.0256

6 Eroglu E, Kilicgedik A, Kahveci G, Bakal RB, Kirma C. Red Cell Distribution Width and its Relationship with Global Longitudinal Strain in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: A Study Using Two-dimensional Speckle Tracking Echocardiography. Kardiol Pol. 2018;76(3):580-5. doi: 10.5603/KP.a2017.0256.

Mitchell

Rahko

Blauwet

Canaday

Finstuen

Foster

Guidelines for Performing a Comprehensive Transthoracic Echocardiographic Examination in Adults: Recommendations from the American Society of Echocardiography

J Am Soc Echocardiogr 2019 32 1 1 64

10.1016/j.echo.2018.06.004

7 Mitchell C, Rahko PS, Blauwet LA, Canaday B, Finstuen JA, Foster MC, et al. Guidelines for Performing a Comprehensive Transthoracic Echocardiographic Examination in Adults: Recommendations from the American Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2019;32(1):1-64. doi: 10.1016/j.echo.2018.06.004.

Bellan

Giubertoni

Piccinino

Dimagli

Grimoldi

Sguazzotti

Red Cell Distribution Width and Platelet Count as Biomarkers of Pulmonary Arterial Hypertension in Patients with Connective Tissue Disorders

Dis Markers 2019 2019 4981982 4981982

10.1155/2019/4981982

8 Bellan M, Giubertoni A, Piccinino C, Dimagli A, Grimoldi F, Sguazzotti M, et al. Red Cell Distribution Width and Platelet Count as Biomarkers of Pulmonary Arterial Hypertension in Patients with Connective Tissue Disorders. Dis Markers. 2019;2019:4981982. doi: 10.1155/2019/4981982.

Abul

Ozsu

Korkmaz

Bulbul

Orem

Ozlu

Red Cell Distribution Width: A New Predictor for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension After Pulmonary Embolism

Chron Respir Dis 2014 11 2 73 81

10.1177/1479972314525057

9 Abul Y, Ozsu S, Korkmaz A, Bulbul Y, Orem A, Ozlu T. Red Cell Distribution Width: A New Predictor for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension After Pulmonary Embolism. Chron Respir Dis. 2014;11(2):73-81. doi: 10.1177/1479972314525057.

Ubertini

Dimagli

Giubertoni

Zanaboni

Bellan

Grimoldi

Pulmonary Arterial Hypertension in Connective Tissue Disorders: Red Cell Distribution Width as a Novel Biomarker for Early Diagnosis and Follow-up

Eur Heart J 2018 39 708 708

10.1093/eurheartj/ehy563.P3490

10 Ubertini E, Dimagli A, Giubertoni A, Zanaboni J, Bellan M, Grimoldi F, et al. Pulmonary Arterial Hypertension in Connective Tissue Disorders: Red Cell Distribution Width as a Novel Biomarker for Early Diagnosis and Follow-up. Eur Heart J. 2018;39:708. doi: 10.1093/eurheartj/ehy563.P3490.

Sousa,

Caldeira

Rodrigues

Figueiredo

Barata

Red Blood Cell Distribution Width as a Potential Predictor of Pulmonary Hypertension Secondary to Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Eur J Respir Med 2020 56 Suppl 64 131 131

10.1183/13993003.congress-2020.131

11 Sousa, SR, Caldeira JN, Rodrigues C, Figueiredo A, Barata FJ. Red Blood Cell Distribution Width as a Potential Predictor of Pulmonary Hypertension Secondary to Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Eur J Respir Med. 2020;56(Suppl 64):131. doi: 10.1183/13993003.congress-2020.131.

Costa

Valor Diagnóstico e Impacto Prognóstico da Deformação Miocárdica ("Strain") do Ventrículo Direito em Pacientes com Hipertensão Arterial Pulmonar e Capacidade Funcional Relativamente Preservada, Avaliados por Ecocardiografia e Ressonância Magnética Cardíaca (dissertation) São Paulo

Universidade Federal de São Paulo

2018

12 Costa AA Jr. Valor Diagnóstico e Impacto Prognóstico da Deformação Miocárdica ("Strain") do Ventrículo Direito em Pacientes com Hipertensão Arterial Pulmonar e Capacidade Funcional Relativamente Preservada, Avaliados por Ecocardiografia e Ressonância Magnética Cardíaca (dissertation). São Paulo: Universidade Federal de São Paulo; 2018.

Sahay

Tonelli

Pericardial Effusion in Pulmonary Arterial Hypertension

Pulm Circ 2013 3 3 467 477

10.1086/674302

13 Sahay S, Tonelli AR. Pericardial Effusion in Pulmonary Arterial Hypertension. Pulm Circ. 2013;3(3):467-77. doi: 10.1086/674302.

Benza

Miller

Gomberg-Maitland

Frantz

Foreman

Coffey

Predicting Survival in Pulmonary Arterial Hypertension: Insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL)

Circulation 2010 122 2 164 172

10.1161/CIRCULATIONAHA.109.898122

14 Benza RL, Miller DP, Gomberg-Maitland M, Frantz RP, Foreman AJ, Coffey CS, et al. Predicting Survival in Pulmonary Arterial Hypertension: Insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation. 2010;122(2):164-72. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.898122.

Batal

Khatib

Dweik

Hammel

McCarthy

Minai

Comparison of Baseline Predictors of Prognosis in Pulmonary Arterial Hypertension in Patients Surviving ≤2 Years and Those Surviving ≥5 Years After Baseline Right-sided Cardiac Catheterization

Am J Cardiol 2012 109 10 1514 1520

10.1016/j.amjcard.2012.01.366

15 Batal O, Khatib OF, Dweik RA, Hammel JP, McCarthy K, Minai OA. Comparison of Baseline Predictors of Prognosis in Pulmonary Arterial Hypertension in Patients Surviving ≤2 Years and Those Surviving ≥5 Years After Baseline Right-sided Cardiac Catheterization. Am J Cardiol. 2012;109(10):1514-20. doi: 10.1016/j.amjcard.2012.01.366.

Zhang

Dai

Xie

Pan

Survival of Chinese Patients with Pulmonary Arterial Hypertension in the Modern Treatment Era

Chest 2011 140 2 301 309

10.1378/chest.10-2327

16 Zhang R, Dai LZ, Xie WP, Yu ZX, Wu BX, Pan L, et al. Survival of Chinese Patients with Pulmonary Arterial Hypertension in the Modern Treatment Era. Chest. 2011;140(2):301-9. doi: 10.1378/chest.10-2327.

Tello

Axmann

Ghofrani

Naeije

Narcin

Rieth

Relevance of the TAPSE/PASP Ratio in Pulmonary Arterial Hypertension

Int J Cardiol 2018 266 229 235

10.1016/j.ijcard.2018.01.053

17 Tello K, Axmann J, Ghofrani HA, Naeije R, Narcin N, Rieth A, et al. Relevance of the TAPSE/PASP Ratio in Pulmonary Arterial Hypertension. Int J Cardiol. 2018;266:229-35. doi: 10.1016/j.ijcard.2018.01.053.

Todhe

Sharma

Ravi

Haider

Sravanthi

Ochieng

Red Cell Distribution Width Correlates with NT-Probnp in Pulmonary Hypertension

Chest 2020 158 4 2199 2199

10.1016/j.chest.2020.08.1879

18 Todhe P, Sharma N, Ravi D, Haider S, Sravanthi MV Ochieng P. Red Cell Distribution Width Correlates with NT-Probnp in Pulmonary Hypertension. Chest. 2020;158(4):2199. doi: 10.1016/j.chest.2020.08.1879.

Hui

Zhao

Tian

Wang

Qian

Yang

Red Blood Cell Distribution Width as a Potential Predictor of Survival of Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Primary Sjogren's Syndrome: A Retrospective Cohort Study

Clin Rheumatol 2019 38 2 477 485

10.1007/s10067-018-4281-1

19 Hui M, Zhao J, Tian Z, Wang J, Qian J, Yang X, et al. Red Blood Cell Distribution Width as a Potential Predictor of Survival of Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Primary Sjogren's Syndrome: A Retrospective Cohort Study. Clin Rheumatol. 2019;38(2):477-85. doi: 10.1007/s10067-018-4281-1.

Wang

Liu

Yang

Zhai

Wang

Red Cell Distribution Width is Increased in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension

Clin Respir J 2016 10 1 54 60

10.1111/crj.12181

20 Wang W, Liu J, Yang YH, Zhai ZG, Wang C, Wang J. Red Cell Distribution Width is Increased in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Clin Respir J. 2016;10(1):54-60. doi: 10.1111/crj.12181.

Liu

Yang

Zhu

Wei

Prognostic Impact of Red Blood Cell Distribution Width in Pulmonary Hypertension Patients: A Systematic Review and Meta-analysis

Medicine 2020 99 16

e19089

10.1097/MD.0000000000019089

21 Liu J, Yang J, Xu S, Zhu Y, Xu S, Wei L, et al. Prognostic Impact of Red Blood Cell Distribution Width in Pulmonary Hypertension Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. Medicine. 2020;99(16):e19089. doi: 10.1097/MD.0000000000019089.

Liu

Zhao

Luo

Red Blood Cell Distribution Width Predicts Responsiveness of Acute Pulmonary Vasodilator Testing in Patients with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension

Clin Chim Acta 2015 446 272 276

10.1016/j.cca.2015.04.041

22 Xi Q, Liu Z, Zhao Z, Luo Q. Red Blood Cell Distribution Width Predicts Responsiveness of Acute Pulmonary Vasodilator Testing in Patients with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. Clin Chim Acta. 2015;446:272-6. doi: 10.1016/j.cca.2015.04.041.

Yang

Sun

Xiong

Zeng

Zhao

Red Blood Cell Distribution Width Predicts Survival in Patients with Eisenmenger Syndrome

Clin Chem Lab Med 2014 52 5 743 750

10.1515/cclm-2013-0747

23 Yang T, Sun YJ, Xiong CM, Zeng WJ, Ni XH, Zhao ZH, et al. Red Blood Cell Distribution Width Predicts Survival in Patients with Eisenmenger Syndrome. Clin Chem Lab Med. 2014;52(5):743-50. doi: 10.1515/cclm-2013-0747.

Smukowska-Gorynia

Tomaszewska

Malaczynska-Rajpold

Marcinkowska

Komosa

Janus

Red Blood Cells Distribution Width as a Potential Prognostic Biomarker in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension

Heart Lung Circ 2018 27 7 842 848

10.1016/j.hlc.2017.08.007

24 Smukowska-Gorynia A, Tomaszewska I, Malaczynska-Rajpold K, Marcinkowska J, Komosa A, Janus M, et al. Red Blood Cells Distribution Width as a Potential Prognostic Biomarker in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Heart Lung Circ. 2018;27(7):842-8. doi: 10.1016/j.hlc.2017.08.007.

Tuder

Chacon

Alger

Wang

Taraseviciene-Stewart

Kasahara

Expression of Angiogenesis-related Molecules in Plexiform Lesions in Severe Pulmonary Hypertension: Evidence for a Process of Disordered Angiogenesis

J Pathol 2001 195 3 367 374

10.1002/path.953

25 Tuder RM, Chacon M, Alger L, Wang J, Taraseviciene-Stewart L, Kasahara Y, et al. Expression of Angiogenesis-related Molecules in Plexiform Lesions in Severe Pulmonary Hypertension: Evidence for a Process of Disordered Angiogenesis. J Pathol. 2001;195(3):367-74. doi: 10.1002/path.953.

*Material suplementar

Para informação adicional do Material Suplementar 1, por favor, clique aqui.

Para informação adicional do Material Suplementar 2, por favor, clique aqui.

Para informação adicional do Material Suplementar 3, por favor, clique aqui.

10.36660/abc.20240026i

Original Article

New Incremental Model for Predicting Mortality in Pre-Capillary Pulmonary Hypertension

0000-0003-2828-479X

Carvalho

Andressa Alves de

Acquisition of data and Statistical analysis Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content ¹ Carvalho

Wanessa Alves de

Acquisition of data and Statistical analysis Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content ¹ Martins

Eliauria Rosa

Acquisition of data and Statistical analysis Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content ¹

0000-0003-2351-6491

Medeiros

Agostinho Hermes de

Neto Acquisition of data and Statistical analysis Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content ¹ Bacal

Fernando

Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content ²

0000-0001-8809-8783

Melo

Marcelo Dantas Tavares de

Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content Acquisition of data and Statistical analysis ¹ 1

João Pessoa

Brazil Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, PB – Brazil 2

São Paulo

Brazil Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Instituto do Coração, São Paulo, SP – Brazil

Mailing Address: Marcelo Dantas Tavares de Melo • Universidade Federal da Paraíba – Campus I – Lot. Cidade Universitária. Postal Code 58051-900, João Pessoa, PB – Brazil E-mail: marcelot@alumni.usp.br

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

RDW: Red Cell Distribution Width; RV: right ventricle; SpO2: Peripheral Arterial Oxygen Saturation.

Abstract Background:

In pulmonary hypertension (PH), the identification of easily obtainable prognostic markers associated with right ventricular (RV) dysfunction and survival is needed.

Objective:

To evaluate the association of red cell distribution width (RDW) with clinical, echocardiographic parameters and survival in patients with pre-capillary PH, with the development of a mortality prediction model.

Methods:

Observational, longitudinal, and prospective study conducted from May 2019 to December 2022. Thirty-four patients with pre-capillary PH underwent two-dimensional echocardiography and complete blood count. A cutoff point of 14.5% was considered to define RDW as altered (≥14.5%) or normal (<14.5%). P values <0.05 were considered significant.

Results:

The median RDW was 14.4%. There was a significant difference in peripheral arterial oxygen saturation (SpO₂) (p=0.028), RV strain (p=0.047), and pericardial effusion (p=0.002) between the normal and elevated RDW groups. During a median follow-up of 15 months, 20.6% died. Patients with increased RDW had a shorter overall survival (44.7%, log-rank p=0.019), which was a predictor of mortality in univariate Cox regression (HR 8.55, p=0.048). The addition of RV strain <16% and SpO₂ ≤93% to the model including RDW alone showed incremental value in predicting mortality (χ²=8.2, p=0.049; χ²=12.4, p=0.041), with increased area under the receiver operating characteristic curve (0.729 vs. 0.837 vs. 0.909) and decreased probability of survival (44.7% vs. 35.6% vs. 25%, log-rank p=0.019).

Conclusions:

RDW provides information on the severity of pre-capillary PH by correlating with echocardiographic parameters of RV dysfunction and mortality, which is best predicted by a model including RDW, RV strain and SpO₂.

Keywords: Pulmonary Hypertension Erythrocytes Global Longitudinal Strain

Introduction

Pulmonary hypertension (PH) is defined by a mean pulmonary artery pressure ≥ 20 mmHg as assessed by right heart catheterization.¹ Pre-capillary PH is characterized by a pulmonary wedge pressure (PWP) ≤ 15 mmHg and includes patients from groups 1, 3 and 4, some patients from group 5 and, rarely, patients from group 2 who have combined pre- and post-capillary PH.²

In advanced stages, PH can lead to right ventricular hypertrophy and terminal right heart failure. In this sense, there is a clear need to identify easily obtainable prognostic markers associated with right ventricular dysfunction and survival in patients with PH.

The red cell distribution width (RDW) is one of the parameters obtained from the complete blood count (CBC) and measures the variability in the volume of circulating red blood cells. When elevated, it reflects the presence of dysfunctional erythropoiesis, increased destruction, or reduced red cell lifespan.³ The most common cause of RDW elevation is anemia,⁴ but recent research shows that its increase is associated with several conditions, such as PH, in which it has prognostic value.⁵

There are no clear mechanisms to explain the relationship between RDW and cardiovascular disease. One of the main hypotheses is the role of chronic inflammation, which causes myelosuppression, reduces renal synthesis of erythropoietin, and triggers apoptosis of erythroid precursors in the bone marrow, increasing anisocytosis.⁶

The aim of this study was to evaluate the association of RDW with clinical, laboratory, and echocardiographic parameters in patients with pre-capillary PH, as well as its prognostic value for survival, with the development of an incremental model for mortality prediction.

Methods Study design and population

This is an observational, longitudinal, and prospective study, conducted from May 2019 to December 2022. Patients with a diagnosis of pre-capillary PH confirmed by right heart catheterization, older than 18 years, and followed up at the pneumology outpatient clinic of a university hospital were included.

Exclusion criteria were: a) patients with post-capillary PH; b) presence of hemodynamic congestion on echocardiography (E/E′> 14), grade 2 or 3 diastolic dysfunction, or reduced left ventricular ejection fraction; c) left-sided structural or valvular heart disease; d) corrected or uncorrected congenital heart disease; e) inadequate echocardiographic window; f) pregnant women; g) refusal to sign the informed consent form.

The study was approved by the Research Ethics Committee of the Centro de Ciências Médicas da Universidade Federal da Paraíba, number 3,616,337, CAAE: 21291419.6.0000.8069.

Echocardiogram

Echocardiography was performed using a GE Vivid T8 unit with a 2.5 MHz M4h-5 transducer. Images were acquired in the left lateral decubitus position according to the recommendations of the American Society of Echocardiography.⁷ Video images corresponding to three cardiac cycles were acquired. Ejection fraction was estimated using the Simpson biplane method.

Myocardial strain was assessed on a workstation using the EchoPach V204 program, and endocardial tracing was performed manually at the end of diastole. The measurement was made after the examiner checked the quality of the endocardial border tracking. If two segments were found inadequate, the examination was excluded from the study. In the apical window, sections focusing on the right ventricle (RV) and right atrium (RA) were acquired, with quantification of mean free wall strain.

Laboratory tests

RDW was obtained from CBC, performed up to one month after two-dimensional transthoracic Doppler echocardiography. The RDW was considered altered or normal according to the RDW cut-off value (14.5%) adopted in the institution where the study was conducted. In addition, brain natriuretic peptide (BNP) levels were measured and compared with RDW.

Outcome

Participants were included at different time points and were followed from the date of the echocardiogram until the end of the study period or the date of death. The endpoint was defined as mortality during the follow-up period.

Bias

To reduce the risk of bias, all echocardiographic examinations were performed by a single examiner blinded to patient PH classification (group), and laboratory tests were carried out in the laboratory of the same center. Clinical variables were obtained during routine consultation by the same attending physician.

Sample size

The sample size was defined, for convenience, by including all patients seen in the outpatient clinic of PH, who were eligible for the study.

Statistical analysis

Continuous variables were presented as means and standard deviations (normal distribution) or medians and interquartile ranges (non-normal distribution). Categorical variables were expressed as absolute and relative frequencies. Normality of data distribution was assessed by the Kolmogorov-Smirnov test.

Parametric and non-parametric continuous variables were compared using Student's t-test for independent samples and Mann-Whitney U test, respectively. Comparisons of three or more groups of nonparametric variables were made using the Kruskal-Wallis test, with Dunn's post hoc test. The degree of correlation between two variables was determined by Spearman's correlation coefficient due to the absence of normality in the sample distribution.

Fisher's exact test was used to assess the association between RDW groups (normal/altered) and categorical variables such as mortality. Event-free survival was assessed using the Kaplan-Meier method, and curves were compared using the log-rank test.

The Cox regression analysis was used to identify the association between variables and mortality, with calculation of hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (CI). Variables with p<0.05 in the univariate analysis were included in the multivariate model.

Sequential Cox models determined the incremental value of right ventricular (RV) strain and peripheral arterial oxygen saturation (SpO₂) in predicting mortality by gradually adding variables to the model containing only RDW. An increment in predictive value was defined as a statistically significant increase in chi-square (χ²) utilizing the Omnibus Test of Model Coefficients. The −2 Log Likelihood (-2LL) was calculated to compare the capacity of the variables to predict the outcome. The improvement of the model at each stage was described by the decrease in −2LL.

Areas under the receiver operating characteristic (ROC) curve were also developed to compare the models. A p<0.05 was considered statistically significant. Statistical analyses were performed using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) program, version 23. The ROC curves were evaluated with the MedCalc program. Figures were generated by GraphPad Prism 9 software.

Results Patient characteristics

Thirty-four patients with pre-capillary PH were included (Table 1). During the study period, no patient was lost to follow-up. The median age of the participants was 49 years and 82.4% were female. According to the World Health Organization functional class, most patients had grade III.

Table 1 Clinical, laboratory, and echocardiographic parameters of the study population and the groups with normal and increased RDW

Parameters		All patients (n = 34)	Patients with RDW <14.5% (n = 18)	Patients with RDW ≥14.5% (n = 16)	p Value
Age (years)a		49 [37.8-66.5]	54 [43.5-68.3]	41 [37-66.5]	0.19*
Female, n (%)		28(82.4)	15(83.3)	13(81.3)	1.0†
BMI (kg/m²)b		26.8 ± 5.9	27.7 ± 7.2	25.7 ± 4.0	0.31††
Peripheral oxygen saturation (%)a		94 [92-96]	95.5 [93-97]	92.5 [90-95]	0.028*
Functional class, n (%)
	I	2 (5.9)	0	2 (12.5)	0.046†
	II	8 (23.5)	7 (38.9)	1 (6.3)
	III	24 (70.6)	11 (61.1)	13 (81.3)
	IV	0	0	0
Number of medications in use, n (%)
	0	10(29.4)	5(27.8)	5(31.3)	0.6†
	1	10(29.4)	7(38.9)	3(18.8)
	2	11(32.4)	5(17.8)	6(37.5)
	3	3(8.8)	1(5.6)	2(12.5)
Etiology, n (%)
	Group I	22(64.7)	12(66.7)	10(62.5)	0.88†
	Group III	5(14.7)	3(16.7)	2(12.5)
	Group IV	7(20.6)	3(16.7)	4(25)
Connective tissue disease, n (%)		5(14.7)	4(22.2)	1(6.3)	0.32†
Idiopathic pulmonary arterial hypertension, n (%)		15(44.1)	6(33.3)	9(56.3)	0.41†
Hemoglobin (g/dL)b		13.8 ± 2.0	13.5 ± 1.3	14.3 ± 2.5	0.51††
Hematocrit (%)a		42.5 ± 6.3	41.7 [39.3-43.8]	43.5 [38.5-48.1]	0.4*
BNP (pg/ml)a		36.0 [13.2-349]	17.6 [11-109]	161.8 [21-795]	0.09*
TAPSE (m^m)b		17.6 ± 5.7	19.1 ± 6.2	15.9 ± 4.7	0.11††
TRV (m/s)b		4.0 ± 1.0	3.9 ± 0.6	4.2 ± 1.3	0.33††
PASP (mmHg)b		69.4 ± 23.4	67.2 ± 23.6	71.8 ± 23.7	0.57††
FAC (%)b		33.1 ± 13.5	32.9 ± 14.9	33.3 ± 12.3	0.93††
S′ (cm/s)a		11.6 ± 3.9	11.0[10-14]	11.0[10-13]	0.42*
TAPSE/PASP (mm/mmHg)a		0.29 ± 0.16	0.3 [0.22-0.37]	0.19 [0.17-0.36]	0.06*
RA area (cm²)a		21.1 ± 8.1	18.3 [14.7-26.4]	19.0 [10.3-29.6]	0.81*
RA pressure (mmHg)a		9.1 ± 9.7	5.0[3-11.5]	8.0[3-15]	0.41*
RA strain (%)b		26.6 ± 17.0	27.6 ± 14.9	25.2 ± 19.8	0.72††
RV diameter (mm)b		41.5 ± 11.0	41.6 ± 7.2	41.5 ± 14.3	0.07††
RV strain (%)b		17.8 ± 6.9	20.0 ± 6.3	15.3 ± 6.8	0.047††
Pericardial effusion present, n (%)		7(20.6)	0	7(43.8)	0.002†
LVEF (%)		70.9 ± 6.6	68.8 ± 6.9	67.4 ± 5.3	0.54††
Let ventricular mass (g)		118.5 ± 37.1	131.1 ± 38.5	100.3 ± 27.4	0.02††
E/e′		6.6 ± 2.2	6.7 ± 1.7	6.3 ± 2.9	0.66††

RDW: red cell distribution width; IMC: body mass index; BNP: brain natriuretic peptide; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; TRV: tricuspid regurgitation velocity; PASP: pulmonary artery systolic pressure; FAC: fractional area change; S′: tricuspid annular peak systolic velocity; RA: right atrium; RV: right ventricle; LVEF: left ventricular ejection fraction; E/e′: ratio of early mitral inflow velocity (E) and peak early diastolic annular velocity (e’).

Values expressed as median and interquartile range;

Values expressed as mean and standard deviation;

Mann-Whitney test;

†

Fisher′s exact test;

††

Student′s t-test.

Regarding therapy, 61.8% were taking one or two medications. Patients who were not on optimal therapy had recently been referred for treatment. The majority were using a phosphodiesterase-5 inhibitor, followed by an endothelin receptor antagonist and/or a prostacyclin analog (Table S1).

The most common etiologies of PH were idiopathic pulmonary arterial hypertension (PAH), pulmonary thromboembolism, connective tissue disease, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (Table S1).

Laboratory and echocardiographic results

In the laboratory and echocardiographic evaluation (Table 1), the median RDW value was close to the upper normal limit. None of the patients had left heart dysfunction. Pericardial effusion was present in a minority of participants.

There was an inverse correlation of RDW with tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) and TAPSE/Pulmonary artery systolic pressure (PASP) (Figure 1), but not with the other echocardiographic parameters (Table 2). RDW did not show a correlation with BNP or hemoglobin.

Figure 1 Correlation of RDW with TAPSE (1A) and TAPSE/PASP (1B). RDW: red cell distribution width; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; PASP: pulmonary artery systolic pressure.

Table 2 Spearman's correlation between RDW and echocardiographic and laboratory parameters

Laboratory and echocardiographic variables	RDW
Laboratory and echocardiographic variables	ρ (correlation coefficient)	p Value
Hemoglobin	0.218	0.23
Hematocrit	0.201	0.27
BNP	0.295	0.15
TAPSE	-0.390	0.02
TRV	0.162	0.36
PASP	0.160	0.37
FAC	-0.032	0.86
S′	-0.091	0.61
TAPSE/PASP	-0.393	0.021
RA area	-0.054	0.78
RA pressure	0.167	0.35
RA strain	-0.025	0.89
RV diameter	0.001	0.99
RV strain	-0.290	0.09

RDW: red cell distribution width; BNP: brain natriuretic peptide; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; TRV: tricuspid regurgitation velocity; PASP: pulmonary artery systolic pressure; FAC: fractional area change; S′: tricuspid annular peak systolic velocity; RA: right atrium; RV: right ventricle.

There was a slight predominance of patients with normal RDW in the sample. Functional class and SpO₂ were significantly different between the RDW groups. There was no difference when patients were compared according to PH etiology (including patients with or without connective tissue disease and idiopathic PAH) and the number of medications used.

Among the echocardiographic variables, only RV strain was significantly different (Figure 2A). RDW was higher in the group with altered TAPSE (<18 mm) (Figure 2B) and with pericardial effusion (14% versus 15.4%, p=0.017).

Figure 2 Difference of RV strain between groups with normal and increased RDW (2A). Comparison of RDW according to the normality value for TAPSE (2B) and prognostic stratification by TAPSE/PASP (2C and 2D). RV: right ventricular; RDW: red cell distribution width; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; PASP: pulmonary artery systolic

The effect of PH risk stratification¹ on RDW was assessed, considering the echocardiographic variables TAPSE/PASP, right atrium (RA) area, BNP and functional class (Table S2). RDW differed only between the TAPSE/PASP groups, with significance between low and high risk and between intermediate and high risk (Figure 2C).

When patients were divided into two groups for TAPSE/PASP (low/intermediate and high risk) using a cutoff of 0.19 (Figure 2D), a statistically significant difference in RDW was found.

Survival

The median follow-up was 15 (10-40) months, with a minimum of 1 and a maximum of 43 months. Seven patients died, six of whom had RDW ≥14.5%. There was an association between mortality and the presence of normal or altered RDW (Table S3).

Patients with increased RDW had a significantly shorter overall survival than patients with normal RDW. Kaplan-Meier overall survival curves showed a significant separation of the two subgroups (Figure 3).

Figure 3 Kaplan-Meier survival in the normal and increased RDW groups; RDW: red cell distribution width.

Univariate Cox regression analysis (Table 3) identified RDW ≥14.5% as a predictor of mortality, as well as RV strain <16% and SpO₂ ≤93%. In multivariate regression, however, none of the variables was an independent predictor of mortality.

Table 3 Univariate and multivariate Cox regression for predicting mortality

Variables	Univariate Analysis		Multivariate Analysis
Variables	HR (95% CI)	p Value	HR (95% CI)	p Value
Female	0.69 (0.07–5.79)	0.69	-	-
Age	0.99 (0.94–1.03)	0.72	-	-
SpO₂ ≤93%	11.37 (1.34–95.51)	0.026	8.479 (0.980–73.389)	0.052
RDW ≥14,5%	8.55 (1.02–71.66)	0.048	1.592 (0.127–19.966)	0.718
BNP >300 pg/ml	2.27 (0.35–14.55)	0.38	-	-
TAPSE <18 mm	0.98 (0.21–4.38)	0.97	-	-
TRV (m/s)	1.60 (0.892–2.869)	0.115	-	-
PASP (mmHg)	1.003 (0.97–1.037)	0.871	-	-
FAC (%)	1.002 (0.953–1.055)	0.928	-	-
S′ <9.5 cm/s	0.60 (0.113–3.190)	0.549	-	-
TAPSE/PASP <0.19 mm/mmHg	1.375 (0.262–7.220)	0.707	-	-
RA area >18 cm²	2.838 (0.861–9.351)	0.086	-	-
RA strain <25%	4.8 (0.56–41.7)	0.15	-	-
RV strain <16%	11.0 (1.3–93.3)	0.028	3.938 (0.412–37.604)	0.234
Pericardial effusion	11.6 (2.0–65.8)	0.006	4.088 (0.551–30.322)	0.168

HR: hazard ratio; SpO₂: peripheral arterial oxygen saturation; RDW: red cell distribution width; BNP: brain natriuretic peptide; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; TRV: tricuspid regurgitation velocity; PASP: pulmonary artery systolic pressure; FAC: fractional area change; S′: tricuspid annular peak systolic velocity; RA: right atrium; RV: right ventricle.

Models for mortality prediction

The incremental value of adding clinical and echocardiographic variables that were significant in the univariate analysis to the model including RDW only was also evaluated (Figure 4). When RV strain <16% was added, the model was significantly better at predicting mortality than the model including RDW. When SpO₂ ≤93% was added, the model was significantly better than the previous model. The p-values for each model are shown in Figure 4.

Figure 4 Incremental value of RV strain and SpO2 to RDW in predicting mortality. RV: right ventricle; SpO2: peripheral arterial oxygen saturation; RDW: red cell distribution width.

ROC curve analysis also showed a progressive increase in sensitivity, specificity, and area under the curve (Figure 5). Similarly, when comparing the survival curves (Figure 5), there was a significant reduction in the probability of survival when laboratory, echocardiographic and clinical parameters were evaluated.

Figure 5 Comparison of survival curves in the absence of predictor variables and in models 1 (RDW ≥14.5%), 2 (RDW ≥14.5% and RV strain <16%), and 3 (RDW ≥14.5%, RV strain <16%, and SpO2 ≤93%), with probabilities, respectively, of: 70.2%, 44.7%, 35.6%, and 25%. B) Receiver operator characteristic curves of models 1, 2 and 3 for mortality prediction, with areas under the curve ± SD (sensitivity, specificity), respectively, of: 0.729 ± 0.087 (85.7%, 63%); 0.837 ± 0.074 (71.4%, 85.2%); and 0.909 ± 0.053 (100%, 64%). RDW: Red Cell Distribution Width; RV: Right Ventricle; SpO2: Peripheral Arterial Oxygen Saturation. Discussion

Our study is the first to analyze a population composed of different etiologies of pre-capillary PH, comparing erythrocyte anisocytosis with advanced echocardiographic markers of subclinical RV injury. It was possible to evaluate not only the impact of RDW on patient survival, but also the incremental value of a model composed of clinical, laboratory and echocardiographic parameters, which is very useful in clinical practice.

In the patients studied, RDW did not correlate with hemoglobin, and there was no significant difference in hemoglobin between the groups with normal and elevated RDW. Thus, it can be excluded that anisocytosis was influenced by hemoglobin levels in our results. Moreover, there was no difference in RDW when the groups were separated according to the etiology of PH, showing that its change occurs regardless of the cause.

Studies have shown that RDW is significantly higher in patients with PH secondary to different etiologies, such as COPD, with values of 15.1% and 13.7% in patients with and without PH, respectively (p<0.001);³ connective tissue diseases (14.9% versus 13.8%, p=0.02);⁸ and pulmonary thromboembolism (18.6% versus 17.0%, p=0.014).⁹

Mean values of almost all key echocardiographic parameters related to the right ventricle were altered. RDW showed an inverse correlation with TAPSE and TAPSE/PASP, and there was also a significant difference in the values of RDW in the normal and altered TAPSE groups. We found no association of RDW with BNP and RA strain.

A study with patients with systemic sclerosis with or without PH¹⁰ showed that RDW was inversely related to TAPSE (ρ=-0.350; p=0.002), but directly related to PASP (ρ=0.272; p=0.016) and to markers of atrial overload such as BNP (ρ=0.294; p=0.008) and RA global strain (ρ=-0.396; p=0.027). In COPD patients with and without PH,¹¹ RDW showed a positive correlation with PASP (r=0.594, p<0.001).

There is no other study in the literature correlating RDW in pre-capillary PH with TAPSE/PASP, which is an important direct noninvasive measure of RV-arterial coupling recently used in prognostic stratification of PH.

In our analysis, RV strain was significantly reduced in patients with increased RDW (≥14.5%), which was not observed in the other echocardiographic parameters assessing the RV. Thus, there is a possibility that RV strain is considered an early parameter of right heart dysfunction and that it reflects the change in RDW.

In the literature, there is a paucity of studies evaluating the relationship between RDW and RV free wall strain in PH. Therefore, our findings can be considered relevant since this echocardiographic parameter has been described as a strong independent predictor of long-term outcomes related to systolic function in patients with PH.¹²

We also demonstrated that RDW was significantly increased in the group with pericardial effusion, which when present in PH is a variable independently associated with mortality.¹³ The prevalence of effusion was similar to that reported in the literature: 25%,¹⁴ 15%¹⁵ and 16%.¹⁶

The echocardiographic factors that adversely affect the prognosis of PH are right ventricular dysfunction and the presence of pericardial effusion.¹⁵ In this sense, RDW may be related to prognosis in PH, as patients with worse RV strain or with effusion had significantly increased RDW.

The TAPSE/PASP ratio has been included in the prognostic stratification of 1-year mortality risk (low, intermediate, and high) in PH.¹ In a study¹⁷ that stratified TAPSE/PASP values by tertile (low: <0.19 mm/mmHg; intermediate: 0.19-0.32 mm/mmHg; high: >0.32 mm/mmHg), patients in the low tertile had significantly worse hemodynamic, functional, and echocardiographic status than patients in the intermediate and high tertiles.

In our analysis, not only was RDW significantly higher in the group with TAPSE/PASP less than 0.19 mm/mmHg compared with patients above this value, but there was also a difference in RDW between the low and high, middle and high tertiles, but not between the low and middle tertiles. Thus, we found that a worse ability of RV contractility to compensate for the increase in afterload was associated with an increase in RDW.

This laboratory change was not significant when the other variables used for stratification (BNP, RA area and functional class) were evaluated. According to a group of authors³ who evaluated patients with COPD and PH, RDW correlated positively with BNP (r=0.513, p=0.001). This result was also demonstrated by another study¹⁸ in which the RDW was higher in patients with PH with elevated BNP (≥300 pg/mL) compared to those with normal BNP (<300 pg/mL) (15.03% versus 14.36%, p=0.0264), which is different from our results.

On the other hand, when comparing the groups with elevated and normal RDW, there was a significant difference in functional class, with a predominance of classes III and II, respectively. In a cohort,¹⁹ higher RDW values were found in patients with higher NYHA classes (13.8±1.8% versus 16.5±2.9%, p<0.001). Similarly, in a study of 56 patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH), RDW levels were found to be positively correlated with WHO functional class (r=0.450, p=0.001).²⁰

The results of our research also suggest a significant prognostic value of RDW in predicting mortality. In this regard, a meta-analysis²¹ suggested that increased RDW may predict a worse prognosis in PH (HR=1.27, 95% CI 1.11-1.45).

In patients with idiopathic PAH, all-cause mortality was significantly worse in patients with RDW >13.65% (p=0.007).²² Similar results were found in 109 patients with Eisenmenger's syndrome, 19.3% of whom died during a median follow-up of 4.2 years, a proportion similar to our results. A higher RDW was found in non-survivors than in survivors (16.9% versus 14.3%, p=0.015).²³ In a prospective cohort study²⁴ of 77 patients with group 1 PH and CTEPH, the mean RDW of all hospitalizations was predictive of mortality (HR=1.47; 95% CI 1.19-1.82).

Given the pathophysiology of PH, which involves inflammation and microvascular dysfunction, its relationship with RDW is a considerable hypothesis, which was demonstrated in our study. Moreover, the identification of a model that includes laboratory, echocardiographic and clinical parameters capable of better predicting mortality in PH is fundamental in medical practice, given the ease of obtaining these markers.

RDW is a parameter already included in the CBC, a test routinely requested in the follow-up of patients. In addition, peripheral oxygen saturation is part of the physical examination of patients with PH and, as confirmed in our results, is able to improve the prediction of mortality even in the presence of laboratory and echocardiographic parameters, highlighting its high incremental value and clinical importance as a prognostic marker.

The reduced median oxygen saturation in patients with increased RDW may support the hypothesis of the role of arterial hypoxia in increasing erythrocyte anisocytosis in patients with PH. It has been shown that in this disease, cells in the vascular wall overexpress hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1α) and vascular endothelial growth factor, which are expressed under hypoxic conditions.²⁵ This elevates erythropoietin synthesis, resulting in erythrocytosis.

There are also some potential limitations of our study. The small sample size and the fact that the research was conducted in a single center may explain the lack of association of RDW with some variables, such as BNP, already described in other studies, as well as the absence of independent predictors of mortality in the multivariate Cox analysis. Despite the small sample size, it was possible to find results that can be used and extended in future studies. Another aspect to consider is the presence of etiologic heterogeneity in the sample, but all participants have the same pathophysiology under study, as they all have pre-capillary PH. In addition, due to logistical limitations of the center, patients did not undergo right heart catheterization close to the laboratory and echocardiographic exams, which prevented the evaluation of hemodynamic parameters. The short follow-up period is also an aspect to be considered.

Conclusions

Our study was the first to demonstrate that there is an association of anisocytosis with ventricular-arterial coupling, RV-free wall strain in pre-capillary PH, and also with the presence of pericardial effusion and reduced survival. There are no other studies that evaluated RDW, RV strain and SpO₂ together to predict outcome in PH. These parameters, which are inexpensive and easy to obtain, have the potential to be used as clinical prognostic markers in this patient population.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Eliauria Rosa Martins, from Universidade de São Paulo.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade Federal da Paraíba – Centro de Ciências Médicas (CCM) under the protocol number 3.616.337. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

*Supplemental Materials

For additional information Supplemental Material 1, please click here.

For additional information Supplemental Material 2, please click here.

For additional information Supplemental Material 3, please click here.