Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 6tPnwsCz5SJH8m3bh8mGqqc S0066-782X2024000700303 00303 10.36660/abc.20230585 Artigo Original Efeitos de Longo Prazo do Implante Valvar Pulmonar e Evolução da Prótese em Pacientes com Tetralogia de Fallot Corrigida 0000-0001-5545-8172 Caneo Luiz Fernando Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0003-1816-0785 Turquetto Aida Luiza Ribeiro Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Boschiero Matheus Negri Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística 2 Amato Luciana Patrick Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Obtenção de financiamento 1 0000-0002-5909-5126 Ishikawa Walther Yoshiharu Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 Hodas Fabiana Padilha Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 Ligeiro Melissa Ganeko Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 Agostinho Daniela Regina Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 0000-0001-5806-6780 Miana Leonardo Augusto Obtenção de dados 1 Tanamati Carla Obtenção de dados 1 Gonçalves Rilvani Cavalcante Obtenção de dados 1 Penha Juliano Gomes Obtenção de dados 1 Massoti Maria Raquel Brigoni Concepção e desenho da pesquisa 1 Jatene Marcelo Biscegli Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0001-6175-5595 Jatene Fabio Biscegli Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Instituto do Coração Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Universidade São Francisco Faculdade de Medicina Bragança Paulista SP Brasil Universidade São Francisco Faculdade de Medicina, Bragança Paulista, SP – Brasil Correspondência: Luiz Fernando Caneo • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05403-900, São Paulo, SP – Brasil. E-mail: caneo@me.com

Editor responsável pela revisão: Vitor Guerra

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 26 07 2024 06 2024 121 7 e20230585 11 09 2023 12 02 2024 27 03 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: Efeitos de Longo Prazo do Implante Valvar Pulmonar e Evolução da Prótese em Pacientes com Tetralogia de Fallot Corrigida

TF: tetralogia de Fallot.

Resumo Fundamento

A regurgitação valvar pulmonar é uma importante complicação de longo prazo em pacientes com tetralogia de Fallot (TF).

 Objetivo

O presente estudo tem como objetivo investigar os efeitos do implante valvar pulmonar (IVP) na anatomia e função do ventrículo direito (VD) e na evolução em longo prazo da prótese implantada em posição pulmonar.

 Métodos

Uma análise de coorte retrospectiva e unicêntrica foi realizada em 56 pacientes consecutivos com TF submetidos a IVP. O estudo incluiu pacientes de ambos os gêneros, com idade ≥ 12 anos e compreendeu avaliação de dados clínicos e cirúrgicos, ressonância magnética cardiovascular pré e pós-operatória e dados ecocardiográficos obtidos mais de 1 ano após IVP.

 Resultados

Após o IVP, houve uma diminuição significativa do volume sistólico final do VD indexado pela área de superfície corpórea (ASC), de 89 mL/ASC para 69 mL/ASC (p < 0,001) e do volume diastólico final indexado do VD, de 157 mL/ASC para 116 mL/ASC (p < 0,001). Além disso, houve aumento da fração de ejeção corrigida do VD [ FEVDc = fluxo pulmonar ajustado (fluxo pulmonar anterógrado − fluxo regurgitante) / volume diastólico final do VD ] de 23% para 35% (p < 0,001) e da fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 58% para 60% (p = 0,008). No entanto, foi observado um aumento progressivo no gradiente de pico da válvula pulmonar ao longo do tempo, com 25% dos pacientes apresentando um gradiente superior a 60 mmHg. Próteses menores (tamanhos 19 a 23) foram associadas a um risco 4,3 vezes maior de gradiente > 60 mmHg em comparação com próteses maiores (tamanhos 25 a 27; p = 0,029; intervalo de confiança: 1,18 a 17,8).

 Conclusão

Conforme esperado, o IVP demonstrou melhorias nos volumes e na função do VD. O acompanhamento e a vigilância a longo prazo são cruciais para avaliar a durabilidade da prótese e detectar potenciais complicações. O dimensionamento adequado das próteses é essencial para melhorar a longevidade da prótese.

 Tetralogia de Fallot Função Ventricular Direita Biomarcadores Estratificação de Risco Genético FAPESP 2016/05925-0 Introdução

A regurgitação valvar pulmonar é uma complicação comum de longo prazo observada em pacientes submetidos à correção cirúrgica da tetralogia de Fallot (TF). Essa condição leva a efeitos deletérios, como aumento progressivo dos volumes do ventrículo direito (VD), comprometimento da função ventricular, ritmos cardíacos irregulares, insuficiência cardíaca, redução da capacidade de exercício e risco elevado de morte súbita e prematura.1,2

O implante valvar pulmonar (IVP) surgiu como uma abordagem de tratamento promissora para resolver esses problemas. No entanto, determinar o momento ideal para o IVP exige uma avaliação de risco precisa.3 É importante notar que, mesmo com as melhorias iniciais no tamanho e função do VD após o IVP, a válvula implantada ainda pode deteriorar-se ao longo do tempo.4 O momento ideal para o IVP continua a ser um desafio, pois é necessário haver um equilíbrio entre uma intervenção demasiadamente precoce e os riscos de complicações, como endocardite ou necessidade de reintervenção para novo IVP, devido à durabilidade limitada das próteses valvares. Por outro lado, intervir demasiadamente tarde pode limitar a recuperação funcional do VD, levando a arritmias de início tardio e insuficiência cardíaca.5,6 Além disso, independentemente do tamanho da prótese, as taxas de reintervenção variam de acordo com o tipo de válvula implantada.7 A ausência de uniformidade nos protocolos de seleção de válvulas dentro e entre unidades de saúde, motivada pela preferência do cirurgião ou pelo período cronológico da implantação, interfere na análise sistemática dos desfechos publicados.8,9 Diferentemente dos países desenvolvidos, nem todas as próteses utilizadas comercialmente nos estudos estão disponíveis no mercado nacional, principalmente no setor de saúde pública, devido aos seus custos elevados.

O presente estudo teve como objetivo investigar os efeitos do IVP na anatomia e função do VD e na evolução em longo prazo da prótese implantada na posição pulmonar.

 Métodos

Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo e unicêntrico realizado em 56 pacientes consecutivos no pós-operatório tardio de correção de TF submetidos a IVP devido a regurgitação pulmonar moderada a grave entre 2011 e 2018 em nossa instituição (Figura Central). O Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos institucional aprovou o estudo sob CAAE 50224615.7.0000.0068.

Critérios de inclusão

O presente estudo incluiu pacientes que foram submetidos à correção de TF e posteriormente receberam IVP quando sintomáticos ou aqueles assintomáticos com regurgitação pulmonar grave com pelo menos um dos seguintes critérios: redução objetiva progressiva na capacidade de exercício, dilatação progressiva do VD, disfunção sistólica progressiva do VD, regurgitação tricúspide (pelo menos moderada) ou arritmias atriais/ventriculares sustentadas.10,11 Recomendações individualizadas para IVP foram feitas após revisões multidisciplinares. Foi necessário o consentimento informado dos pacientes para participar do estudo. Foram incluídos pacientes de ambos os sexos, com idade igual ou superior a 12 anos, com tempo de acompanhamento superior a 1 ano após IVP, que aceitaram participar do estudo e assinaram o termo de consentimento informado.

 Detalhes cirúrgicos

A cirurgia foi realizada com circulação extracorpórea e coração batendo quando viável. Um remendo transanular foi utilizado em 55% dos pacientes para corrigir a TF, que foi trocado ou adicionado em 81% durante o IVP devido à calcificação do remendo de pericárdio bovino original. Uma prótese de pericárdio bovino de fabricação nacional (Braile Biomédica, São Paulo, Brasil) foi implantada em todos os pacientes, com tamanho variando de 19 a 27 mm.

 Avaliação de imagem

Coletamos e analisamos dados obtidos de ressonância magnética cardiovascular (RMC) e ecocardiografia. Os exames de RMC foram realizados em 2 momentos: antes da cirurgia (pré-operatório) e mais de 1 ano após o IVP. O objetivo da RMC foi avaliar o volume sistólico final indexado (VSFI) do VD, o volume diastólico final indexado (VDFI) do VD, a fração de ejeção do ventrículo direito (FEVD) e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Utilizamos curvas de Kaplan-Meier para analisar a sobrevida livre de gradiente de pico superior a 60 mmHg e/ou indicação de troca valvar pulmonar de acordo com o tamanho da prótese utilizada na cirurgia. O tempo de acompanhamento foi calculado utilizando a data do último ecocardiograma obtido no acompanhamento pós-operatório ou antes da troca valvar pulmonar subtraída da data do IVP.

 Ressonância magnética cardiovascular

Todos os pacientes foram submetidos a exames de RMC em um sistema de ressonância magnética (RM) 1,5T (Philips Achieva scanner, Holanda). A função ventricular foi avaliada por cine-RM com sequência SSFP (steady-state free precession). Os volumes e a função ventricular foram medidos pelo método de Simpson em imagens de eixo curto e indexados pela área de superfície corpórea. O volume sistólico foi calculado deduzindo o VSFI do VDFI. O fluxo pulmonar e a regurgitação foram medidos com sequências de contraste de fase. A angiografia por RM com contraste foi usada para visualizar a árvore vascular pulmonar e suas conexões, e o realce tardio com gadolínio foi usado para detectar fibrose miocárdica (pela técnica de limiarização).12 A fração regurgitante pulmonar foi calculada a partir do mapa da velocidade de fase em um plano que corta o tronco pulmonar principal. A fração de ejeção corrigida do ventrículo direito (FEVDc) foi calculada dividindo-se o fluxo pulmonar ajustado (fluxo pulmonar anterógrado menos o fluxo regurgitante) pelo VDF do VD: [ FEVDc = fluxo pulmonar líquido (fluxo pulmonar anterógrado - fluxo regurgitante) / VDF do VD ].13,14 A fração de ejeção foi determinada através de duas sequências durante a imagem CMR. Em primeiro lugar, a sequência de “contraste de fase” permite medições diretas de fluxo no tronco pulmonar. Ao avaliar os fluxos anterógrados e retrógrados nesta região, torna-se possível calcular a diferença entre esses fluxos por ciclo cardíaco. Essa diferença representa o volume real de sangue ejetado pelo VD. Além disso, as medidas do volume cavitário do VD são obtidas por meio de cine-RM com cortes contíguos no eixo curto.13

 Ecocardiografia

A avaliação dos pacientes incluiu a avaliação das dimensões, volumes e função do VD seguindo as diretrizes recomendadas pela American Society of Echocardiography.15,16 Foi utilizado um sistema Phillips iE33 (Philips Medical Systems, Andover, MA, EUA), equipado com um transdutor multifrequencial (3,5 MHz e 5,0 MHz) e um transdutor de matriz X3 (1-3 MHz) para permitir a aquisição em tempo real de dados volumétricos usando a técnica de imagem de volume total. As imagens de repouso foram obtidas com monitorização eletrocardiográfica contínua, gravadas digitalmente e armazenadas no disco rígido e em CDs do aparelho em formato de arquivo CD/DVD (dados brutos) para análise subsequente. A deformação miocárdica off-line e a análise da reconstrução tridimensional foram realizadas utilizando software dedicado (TOMTEC Imaging Systems, Unterschleissheim, Alemanha, versão 4.3). Os valores resultantes representaram a avaliação média derivada de 3 ciclos cardíacos consecutivos.

O objetivo da avaliação das lesões residuais foi identificar e quantificar potenciais anormalidades na via de saída do VD, estenose pulmonar supravalvar, regurgitação pulmonar, regurgitação tricúspide e comunicação interventricular residual. A regurgitação pulmonar foi avaliada por Doppler com mapeamento de fluxo a cores nos planos paraesternal transversal, paraesternal esquerdo alto e supraesternal transversal. Isso permitiu a identificação de padrões de fluxo diastólico reverso na via de saída do VD, no tronco pulmonar e nas artérias pulmonares. A regurgitação pulmonar leve foi definida pela presença de fluxo diastólico correspondente ao refluxo pulmonar detectado no mapeamento de fluxo a cores próximo à valva pulmonar, juntamente com padrão Doppler de onda contínua mostrando fluxo holodiastólico. A regurgitação pulmonar moderada foi determinada pela detecção de fluxo diastólico no tronco pulmonar. Em contrapartida, a regurgitação pulmonar importante foi caracterizada pela presença de fluxo diastólico reverso nas artérias pulmonares, acompanhado de padrão protodiastólico na análise Doppler de onda contínua e intervalo de pressão inferior a 100 ms.17,18

 Análise estatística

O teste de Kolmogorov-Smirnov avaliou a normalidade das variáveis contínuas. Os dados são apresentados como média/desvio padrão ou mediana/intervalo interquartil, dependendo da distribuição das variáveis. Variáveis categóricas são expressas como números/porcentagens. A análise descritiva avaliou dados demográficos e cirúrgicos. Testes t pareados avaliaram alterações nos volumes e funções ventriculares antes e depois do IVP. A análise atuarial de Kaplan-Meier avaliou a probabilidade de sobrevivência livre de gradiente de pico superior a 60 mmHg e a necessidade de troca de prótese pulmonar, comparando diferentes tamanhos de prótese. A análise estatística utilizou o SPSS, versão 23, com significância estatística estabelecida em p < 0,05.

 Resultados

O estudo incluiu um total de 56 pacientes, 71% do sexo masculino, em pós-operatório tardio de correção de TF com regurgitação valvar pulmonar moderada a grave. Os dados demográficos e cirúrgicos são apresentados na Tabela 1.

– Características demográficas dos pacientes
Variáveis N = 56
Idade na avaliação (anos) 29 (24-34)
Sexo (masculino: feminino) 40:16
Idade na correção da TF (anos) 3 (2-5)
Tempo de acompanhamento após correção da TF (anos) 24 (22-30)
Idade no IVP (anos) 21 (18-25)
Tempo de acompanhamento após IVP (anos) 7 (6-9)
Tempo entre correção da TF e IVP (anos) 17 (14-21)

IVP: implante valvar pulmonar; TF: tetralogia de Fallot.

Após o IVP, houve uma melhora significativa no VSFI do VD e no VDFI do VD. Embora não tenha havido alteração na FEVD medida pelo método de Simpson, observou-se aumento significativo quando utilizado o método da fração de ejeção corrigida, considerando o volume de regurgitação (Figura 1). Além disso, houve melhora no VSFI do VE, no VDFI do VE e na FEVE (Figura 2).

– Avaliação das alterações dos volumes e da fração de ejeção do ventrículo direito após implante valvar pulmonar. ASC: área de superfície corporal; FEVD: fração de ejeção do ventrículo direito; VD: ventrículo direito; VDFI: volume diastólico final indexado; VSFI: volume sistólico final indexado. Teste t pareado; significância estatística p < 0,05.

– Avaliação das alterações dos volumes e da fração de ejeção do ventrículo esquerdo após implante valvar pulmonar. ASC: área de superfície corporal; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VDFI: volume diastólico final indexado; VE: ventrículo esquerdo; VSFI: volume sistólico final indexado. Teste t pareado; significância estatística p < 0,05.

Observamos um aumento progressivo e significativo do gradiente de pico da prótese, provavelmente devido à degeneração. Foram avaliados 14 pacientes (25%) com gradiente de pico na prótese pulmonar > 60 mmHg e indicação de troca valvar.

A Figura 3 demonstra pior desfecho em 10 anos para pacientes que receberam próteses menores (tamanhos 19 a 23) em comparação com aqueles que receberam próteses maiores (tamanhos 25 e 27). Especificamente, próteses menores foram associadas a um risco 4,3 vezes maior de desenvolver um gradiente de pressão superior a 60 mmHg quando comparadas com próteses de tamanhos maiores (p = 0,029; intervalo de confiança: 1,18 a 17,8).

– Análise atuarial de Kaplan-Meier de sobrevida livre de gradiente de pico superior a 60 mmHg e/ou necessidade de troca valvar pulmonar.

Discussão

Os resultados do estudo ressaltam o impacto benéfico do IVP na função ventricular, conforme evidenciado por uma diminuição notável no VSFI e no VDFI do VD. Os sinais de remodelamento do VD estão de acordo com os achados de Geva et al.,19 que realizaram um estudo randomizado comparando IVP com e sem cirurgia de remodelamento do VD e observaram melhorias significativas nessas medidas no grupo IVP.

Apesar da controvérsia contínua em torno da potencial melhora da FEVD após o implante de prótese pulmonar, há evidências convincentes que apoiam a função melhorada do VD quando se utiliza a FEVD corrigida, conforme proposto por Heng et al.14 Essa métrica leva em consideração a presença de regurgitação pulmonar. Com o emprego dessas técnicas, torna-se possível avaliar o impacto do implante da prótese pulmonar na função do VD e monitorar as alterações ao longo do tempo. Embora a controvérsia permaneça, esses métodos fornecem informações valiosas sobre as potenciais melhorias observadas na função do VD após tais intervenções. Vliegen et al.13 também relataram melhorias na função do VD após IVP em pacientes com TF.

Os desfechos favoráveis observados após IVP ressaltam a importância da adoção de uma abordagem abrangente no manejo de pacientes com TF. Esta abordagem envolve vários aspectos, incluindo estratificação de risco completa, seleção de pacientes e intervenções personalizadas. Ao decidir sobre o momento ideal para IVP no pós-operatório tardio de correção de TF, vários fatores devem ser levados em consideração, como VDFI do VD, FEVD, presença de aneurisma na via de saída do VD, anormalidades eletrocardiográficas e sintomas clínicos. Ao considerar esses fatores, uma abordagem mais individualizada e personalizada pode ser empregada para garantir os melhores desfechos possíveis para pacientes com TF submetidos a IVP. Oosterhof et al.20 sugeriram que os limiares pré-operatórios, incluindo o VDFI do VD e a FEVD, podem ajudar a orientar o momento apropriado para a intervenção. Esses estudos destacam a importância de adaptar o momento do IVP às características específicas e ao perfil de risco de cada paciente. Em nosso estudo, realizamos uma avaliação personalizada, considerando fatores como VDFI, FEVD, capacidade funcional e sintomas clínicos. Apesar dos efeitos positivos do IVP na função do VD e nos desfechos clínicos em pacientes com TF corrigida, alguns indivíduos ainda apresentam fadiga e capacidade funcional reduzida mesmo após serem submetidos a IVP.21-24 Esses achados sugerem que o IVP por si só pode não restaurar completamente a capacidade funcional normal em todos os pacientes com TF. Consequentemente, mais pesquisas são necessárias para compreender melhor os fatores que contribuem para esses sintomas persistentes e para explorar intervenções adicionais que possam ser benéficas. Infelizmente, nosso estudo não avaliou a capacidade funcional dos pacientes antes e depois do IVP, o que representa uma limitação da nossa pesquisa. No entanto, os resultados destacam a importância de considerar abordagens individualizadas na determinação do momento ideal para o IVP e a necessidade de investigações adicionais para melhorar os desfechos e abordar os sintomas persistentes em pacientes com TF.

Embora o foco dos desfechos de IVP tenha sido historicamente centrado no VD, também ocorre remodelamento do VE. Estudos anteriores relacionaram regurgitação pulmonar significativa com disfunção sistólica do VE e destacaram a importância da função do VE no prognóstico da TF corrigida. Nossos achados mostraram que o IVP pode levar à melhora da função do VE, semelhante a outras publicações.14,20 A melhora observada na função do VE pode ser parcialmente explicada pela atenuação do fenômeno de Bernheim, onde as alterações do VD impactam negativamente a função do VE.25 A instalação de uma válvula pulmonar competente melhora a eficiência do VD e aumenta a pré-carga do VE, aumentando o volume diastólico final e a função do VE.

O acompanhamento e a vigilância a longo prazo após IVP são aspectos essenciais do cuidado de pacientes com TF. As características estruturais e funcionais da válvula bioprotética são fundamentais para um ótimo desempenho após IVP. Caldarone et al.,26em uma análise retrospectiva de 945 operações em 726 pacientes submetidos a IVP, mostraram uma interação significativa entre idade, tipo de válvula e tamanho na longevidade da prótese valvar pulmonar. As válvulas bioprotéticas podem ser construídas de pericárdio bovino ou válvulas porcinas com ou sem stents e com diversas propriedades geométricas. As válvulas bioprotéticas porcinas consistem em 3 folhetos da válvula aórtica porcina reticulados com glutaraldeído e montados em um stent de suporte metálico ou polimérico. As válvulas pericárdicas são fabricadas a partir de lâminas de pericárdio bovino montadas dentro ou fora de um stent de suporte. Em nossa prática, a maioria das trocas valvares comumente utilizadas em unidades de saúde em todo o mundo estão prontamente disponíveis.27 Porém, considerando o alto custo associado às próteses comumente citadas na literatura, optamos por utilizar próteses de fabricação nacional na nossa instituição devido aos seus preços mais acessíveis. Embora a durabilidade dessas próteses bovinas de fabricação nacional na posição pulmonar careça de dados específicos da literatura, e os estudos comparativos com outras opções valvares mundialmente reconhecidas sejam limitados, continuamos monitorando de perto seu desempenho e desfechos. Nosso estudo revelou um aumento progressivo no gradiente de pico da válvula pulmonar ao longo do tempo, o que pode ser atribuído à degeneração valvar. Esse aumento atinge seu grau máximo aproximadamente 6 anos após a alta hospitalar. Esses achados enfatizam a importância do monitoramento contínuo para avaliar a durabilidade a longo prazo das válvulas implantadas e detectar possíveis complicações. Em uma revisão retrospectiva de 227 pacientes com TF submetidos à troca valvar pulmonar usando bioprótese com stent no Children’s Hospital Boston entre 1994 e 2009, Chen et al.28 não identificaram o tipo de prótese como preditor de deterioração estrutural da valva nesta população. Porém, não utilizaram próteses de pericárdio bovino. No entanto, reconheceram que a idade mais jovem no momento da substituição da válvula pulmonar e o sobredimensionamento da válvula em pacientes com menos de 20 anos de idade no momento da troca da válvula pulmonar eram preditores significativos de deterioração estrutural da válvula.28 A vigilância a longo prazo deve incluir a avaliação regular da função da válvula, da hemodinâmica e dos sintomas do paciente para garantir uma intervenção oportuna e otimizar os desfechos. Vliegen et al.13 enfatizaram a importância de avaliar a função valvar ao longo do tempo para monitorar potencial degeneração por meio de ressonância magnética.

O dimensionamento da prótese é outro fator que merece atenção nos procedimentos de IVP. Nossa análise revelou uma associação preocupante entre próteses menores (tamanho 19 a tamanho 23) e um maior risco de degeneração ao longo do tempo, necessitando de substituição valvar mais precoce do que as próteses maiores (tamanho 25 e tamanho 27). Frigiola et al.29 verificaram que pacientes que receberam próteses menores apresentavam maior risco de degeneração e potencial necessidade de nova troca do que aqueles que receberam próteses maiores. O maior risco de deterioração valvar no grupo com próteses de menor tamanho levanta preocupações quanto à seleção adequada da prótese e seu impacto nos desfechos a longo prazo. Mais pesquisas são necessárias para refinar estratégias de dimensionamento e otimizar a durabilidade a longo prazo.

Em resumo, IVP afetou positivamente a função do VD e os desfechos clínicos em pacientes com TF. No entanto, desafios como a fadiga persistente e a redução da capacidade funcional permanecem. A estratificação abrangente do risco, a seleção dos pacientes e as intervenções personalizadas são cruciais para um manejo eficaz. O acompanhamento e a vigilância a longo prazo são necessários para avaliar a durabilidade das válvulas implantadas e detectar potenciais complicações. Compreender o impacto do IVP em pacientes com TF pode orientar as decisões de tratamento e melhorar o seu prognóstico a longo prazo.

 Conclusão

Conforme esperado, o IVP demonstrou melhorias nos volumes e na função do VD. O acompanhamento e a vigilância a longo prazo são cruciais para avaliar a durabilidade da prótese e detectar potenciais complicações. O dimensionamento adequado das próteses é essencial para obter desfechos ideais. Esses achados destacam a importância do IVP no manejo de pacientes com TF, enfatizando a necessidade de monitoramento cuidadoso e a seleção de próteses adequadas para garantir sucesso em longo prazo.

Limitações do estudo

O presente estudo possui várias limitações potenciais. Em primeiro lugar, o seu desenho retrospectivo e unicêntrico introduz potenciais vieses, uma vez que se baseia em dados históricos de apenas uma instituição médica. Essa abordagem pode não capturar com precisão a evolução das técnicas cirúrgicas e do conhecimento médico, potencialmente tornando os achados menos aplicáveis às práticas atuais. A variabilidade nos estágios em que os pacientes foram encaminhados para cirurgia de IVP, especialmente dadas as mudanças nas diretrizes clínicas e nos critérios de tomada de decisão de 2011 até o presente, sugere ainda que os pacientes estudados podem não representar totalmente a atual população de pacientes submetidos a IVP.10,11,30,31 As restrições econômicas no sistema de saúde que influenciaram a escolha dos dispositivos protéticos também representam uma limitação significativa. Essas restrições podem ter impedido a adoção de tecnologias protéticas mais novas e potencialmente mais eficazes, não demonstrando assim totalmente os avanços nos desfechos de IVP. Finalmente, nosso estudo não incluiu teste de exercício cardiopulmonar para avaliar alterações na capacidade funcional após o IVP, o que restringe nossa capacidade de compreender de forma abrangente o significado clínico das melhorias cardíacas observadas. Isso torna difícil medir com precisão como o IVP afeta os níveis de atividade física e o bem-estar geral dos pacientes. Essas limitações realçam a importância de mais pesquisas em ambientes mais diversos e contemporâneos para validar e expandir os achados do presente estudo.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa -CAPpesq sob o número de protocolo CAAE 50224615.7.0000.0068. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pela FAPESP, número: 2016/05925-0

 10.36660/abc.20230585i Original Article Long-Term Effects of Pulmonary Valve Implantation and Prosthesis Evolution in Patients with Repaired Tetralogy of Fallot 0000-0001-5545-8172 Caneo Luiz Fernando Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Obtaining financing Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0003-1816-0785 Turquetto Aida Luiza Ribeiro Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Boschiero Matheus Negri Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 2 Amato Luciana Patrick Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Obtaining financing 1 0000-0002-5909-5126 Ishikawa Walther Yoshiharu Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 Hodas Fabiana Padilha Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 Ligeiro Melissa Ganeko Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 Agostinho Daniela Regina Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 0000-0001-5806-6780 Miana Leonardo Augusto Acquisition of data 1 Tanamati Carla Acquisition of data 1 Gonçalves Rilvani Cavalcante Acquisition of data 1 Penha Juliano Gomes Acquisition of data 1 Massoti Maria Raquel Brigoni Conception and design of the research 1 Jatene Marcelo Biscegli Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0001-6175-5595 Jatene Fabio Biscegli Critical revision of the manuscript for content 1 Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Brazil Universidade São Francisco Faculdade de Medicina, Bragança Paulista, SP – Brazil Mailing Address: Luiz Fernando Caneo • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05403-900, São Paulo, SP – Brazil. E-mail: caneo@me.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Vitor Guerra

: Long-Term Effects of Pulmonary Valve Implantation and Prosthesis Evolution in Patients with Repaired Tetralogy of Fallot

TOF: tetralogy of Fallot.

Abstract Background

Pulmonary valve regurgitation is a significant long-term complication in patients with tetralogy of Fallot (TOF).

 Objective

This study aims to investigate the effects of pulmonary valve implantation (PVI) on the anatomy and function of the right ventricle (RV) and the long-term evolution of the implanted prosthesis in the pulmonary position.

 Methods

A single-center retrospective cohort analysis was performed in 56 consecutive patients with TOF who underwent PVI. The study included patients of both sexes, aged ≥ 12 years, and involved assessing clinical and surgical data, pre- and post-operative cardiovascular magnetic resonance imaging, and echocardiogram data more than 1 year after PVI.

 Results

After PVI, there was a significant decrease in RV end-systolic volume indexed by body surface area (BSA), from 89 mL/BSA to 69 mL/BSA (p < 0.001) and indexed RV end-diastolic volume, from 157 mL/BSA to 116 mL/BSA (p < 0.001). Moreover, there was an increase in corrected RV ejection fraction [ RVEFC = net pulmonary flow (pulmonary forward flow − regurgitant flow) /RV end-diastolic volume ] from 23% to 35% (p < 0.001) and left ventricular ejection fraction from 58% to 60% (p = 0.008). However, a progressive increase in the peak pulmonary valve gradient was observed over time, with 25% of patients experiencing a gradient exceeding 60 mmHg. Smaller prostheses (sizes 19 to 23) were associated with a 4.3-fold higher risk of a gradient > 60 mmHg compared to larger prostheses (sizes 25 to 27; p = 0.029; confidence interval: 1.18 to 17.8).

 Conclusion

As expected, PVI demonstrated improvements in RV volumes and function. Long-term follow-up and surveillance are crucial for assessing the durability of the prosthesis and detecting potential complications. Proper sizing of prostheses is essential for improved prosthesis longevity.

 Tetralogy of Fallot Right Ventricular Function Biomarkers Genetic Risk Score Introduction

Pulmonary valve regurgitation is a common long-term complication observed in patients who have undergone surgical repair for tetralogy of Fallot (TOF). This condition leads to various detrimental effects such as progressive enlargement and impaired function of the right ventricle (RV), irregular heart rhythms, heart failure, reduced exercise capacity, and an elevated risk of sudden and premature death.1,2

Pulmonary valve implantation (PVI) has emerged as a promising treatment approach to address these issues. However, determining the optimal timing for PVI presents a challenge, requiring precise risk assessment.3 It is important to note that, even after achieving initial improvements in RV size and function through PVI, the implanted valve may still deteriorate over time.4 Optimal timing of PVI remains challenging, as there needs to be a balance between intervening too early and risking complications, such as endocarditis or repeated PVI procedures, due to the limited durability of prosthetic valves. On the other hand, intervening too late may result in limited potential for RV functional recovery, leading to late-onset arrhythmias and heart failure.5,6 Furthermore, regardless of the prosthesis size, reintervention rates vary according to the type of valve implanted.7 The absence of uniformity in valve selection protocols within and among healthcare facilities, driven by surgeon preference or the chronological period of implantation, interferes with the systematic analysis of published outcomes.8,9 In contrast to developed countries, not all commercially used prostheses from studies are available domestically, mainly in the public health sector, due to their elevated costs.

This study aims to investigate the effects of PVI on the anatomy and function of the RV and the long-term evolution of the implanted prosthesis in the pulmonary position.

 Methods

This is single-center retrospective cohort study performed in 56 consecutive patients in the late postoperative repair of TOF who underwent PVI due to moderate to severe pulmonary regurgitation between 2011 and 2018 at our institution (Central Illustration). The institution’s Ethics Committee on Human Research approved the study under CAAE 50224615.7.0000.0068.

Inclusion criteria

This study included patients who had undergone TOF repair and subsequently received PVI when symptomatic or when asymptomatic in those with severe pulmonary regurgitation with at least one of the following criteria: progressive objective reduction in exercise capacity, progressive RV dilation, progressive RV systolic dysfunction, progressive tricuspid regurgitation (at least moderate) or sustained atrial/ventricular arrhythmias.10,11 Individualized recommendations for PVI were made after multidisciplinary reviews. Informed consent from the patients to participate in the study was required. The study included patients of both sexes, aged 12 years or older, with follow-up time of more than 1 year after PVI, who accepted to participate in the study and signed informed consent.

 Surgical details

Surgery was performed using cardiopulmonary bypass and a beating heart when feasible. A transannular patch was used in 55% of the patients to repair the TOF, which was substituted or added in 81% during PVI due to the calcification of the original bovine pericardium patch. A domestically manufactured bovine pericardial prosthesis (Braile Biomedica, Sao Paulo, Brazil) was implanted in all patients, with a size ranging from 19 to 27 mm.

 Image evaluation

We collected and analyzed data obtained from cardiovascular magnetic resonance (CMR) imaging and echocardiography. CMR examinations were conducted at two time points: before the surgery (preoperative) and more than one year after PVI. The purpose of CMR analysis was to evaluate the indexed end-systolic and diastolic volumes (ESVi and EDVi) of the RV, right ventricular ejection fraction (RVEF), and left ventricular ejection fraction (LVEF). We used Kaplan-Meier curves to analyze the survival free from peak gradient greater than 60 mmHg and/or indication for pulmonary valve replacement according to the prosthesis size used in the surgery. The follow-up time was calculated using the date of the last echocardiogram obtained in the postoperative follow-up or before the pulmonary valve replacement subtracted from the date of the PVI.

 Cardiovascular magnetic resonance

All patients had CMR examinations on a 1.5T magnetic resonance imaging (MRI) system (Philips Achieva scanner, Netherlands). The ventricular function was evaluated with cine-MRI with SSFP (steady-state free precession) sequence. Volumes and ventricular function were measured by the Simpson’s method on short-axis images and were indexed to body surface area. Stroke volume was calculated by deducting the ESVi from the EDVi. Pulmonary flow and regurgitation were measured with phase contrast sequences. Contrast-enhanced magnetic resonance angiography was used to visualize the pulmonary vascular tree and connections, and late gadolinium enhancement was used to detect myocardial fibrosis (by thresholding technique).12 The pulmonary regurgitant fraction was calculated from phase-velocity mapping in a plane transecting the main pulmonary trunk. Corrected right ventricular ejection fraction (RVEFc) was calculated by dividing the net pulmonary flow (pulmonary forward flow minus the regurgitant flow) by the RVEDV: [ RVEFc = net pulmonary flow (pulmonary forward flow - regurgitant flow) / RVEDV ].13,14 The ejection fraction is determined through two sequences during CMR imaging. Firstly, the “phase contrast” sequence enables direct flow measurements in the pulmonary trunk. By assessing both anterograde and retrograde flows in this region, it becomes possible to calculate the difference between these flows on a per-cardiac cycle basis. This difference represents the actual volume of blood ejected by the RV. Additionally, cavitary volume measurements of the RV are obtained using cine-MRI with contiguous short-axis slices.13

 Echocardiography

Patient evaluation included the assessment of RV dimensions, volumes, and function following the guidelines recommended by the American Society of Echocardiography.15,16 A Phillips iE33 system (Philips Medical Systems, Andover, MA, USA) was utilized, equipped with a multifrequency transducer (3.5 MHz and 5.0 MHz) and an X3 matrix transducer (1-3 MHz) to enable real-time acquisition of volumetric data using the full-volume imaging technique. Resting images were obtained with continuous electrocardiographic monitoring, recorded digitally, and stored on the device’s hard disk and CDs in CD/DVD file format (raw data) for subsequent analysis. Offline myocardial deformation and three-dimensional reconstruction analysis were performed using dedicated software (TOMTEC Imaging Systems, Unterschleissheim, Germany, version 4.3). The resulting values represented the average evaluation derived from three consecutive cardiac cycles.

The objective of assessing residual lesions was to identify and quantify potential abnormalities in the RV outflow tract, supra-valvular pulmonary stenosis, pulmonary regurgitation, tricuspid regurgitation, and residual interventricular communication. Pulmonary regurgitation was evaluated using Doppler imaging with color flow mapping in the transverse parasternal, high left parasternal, and transverse suprasternal planes. This allowed for identification of diastolic reverse flow patterns in the RV outflow tract, pulmonary trunk, and pulmonary arteries. Mild pulmonary regurgitation was defined by the presence of diastolic flow corresponding to pulmonary reflux detected in the color flow mapping near the pulmonary valve, along with a continuous-wave Doppler pattern showing holodiastolic flow. Moderate pulmonary regurgitation was determined by detecting diastolic flow in the pulmonary trunk. In contrast, significant pulmonary regurgitation was characterized by the presence of diastolic reverse flow in the pulmonary arteries, accompanied by a proto-diastolic pattern in the continuous-wave Doppler analysis and a pressure half-time less than 100 ms.17,18

 Statistical analysis

The Kolmogorov-Smirnov test assessed the normality of continuous variables. Data are presented as mean/standard deviation or median/interquartile range, depending on variable distribution. Categorical variables are expressed as numbers/percentages. Descriptive analysis examined demographic and surgical data. Paired t tests evaluated changes in ventricular volumes and functions before and after PVI. Kaplan-Meier actuarial analysis assessed the probability of survival free from a peak gradient exceeding 60 mmHg and the need for pulmonary prosthesis replacement, comparing different prosthesis sizes. Statistical analysis used SPSS, version 23, with statistical significance set at p < 0.05.

 Results

The study included a total of 56 patients, 71% male, in the late postoperative period of TOF correction with moderate to severe pulmonary valve regurgitation. Demographic and surgical data are presented in Table 1.

– Demographic characteristics of patients
Variáveis N = 56
Age at evaluation (years) 29 (24-34)
Sex (male: female) 40:16
Age at TOF repair (years) 3 (2-5)
Follow-up time after TOF repair (years) 24 (22-30)
Age at PVI (years) 21 (18-25)
Follow-up time after PVI (years) 7 (6-9)
Time between TOF repair and PVI (years) 17 (14-21)

PVI: pulmonary valve implantation; TOF: tetralogy of Fallot.

Following PVI, there was a significant improvement in RV ESVi and RV EDVi. Although there was no change in the RVEF measured by Simpson’s method, a significant increase was observed when the corrected ejection fraction method, considering the regurgitation volume, was utilized. (Figure 1). Additionally, there was an improvement in LV ESVi, LV EDVi, and LVEF (Figure 2).

– Assessment of RV volume and ejection fraction changes following pulmonary valve implantation. BSA: body surface area; EDVi: indexed end-diastolic volume; EF: ejection fraction; ESVi: indexed end-systolic volume; RV: right ventricle. Paired t Test; statistical significance p < 0.05.

– Assessment of left ventricular volume and ejection fraction changes following pulmonary valve implantation. BSA: body surface area; EDVi: indexed end-diastolic volume; EF: ejection fraction; ESVi: indexed end-systolic volume; LV: left ventricular. Paired t Test; statistical significance p < 0.05.

A progressive and significant increase in the peak gradient of the prosthesis was observed, probably due to degeneration. Fourteen patients (25%) were evaluated with a peak gradient in the pulmonary prosthesis > 60 mmHg and an indication for valve re-replacement.

Figure 3 demonstrates a worse outcome over 10 years for patients implanted with smaller prostheses (sizes 19 to 23) than individuals who received larger prostheses (sizes 25 and 27). Specifically, smaller prostheses were linked to a 4.3 times greater risk of developing a pressure gradient exceeding 60 mmHg when contrasted with the larger prosthetic sizes (p = 0.029; confidence interval: 1.18 to 17.8).

– Kaplan-Meier actuarial analysis of freedom from peak gradient exceeding 60 mmHg and/or the need for pulmonary valve replacement.

Discussion

The study findings underscore the beneficial impact of PVI on ventricular function, as evidenced by a notable decrease in RV ESVi and RV EDVi. The signs of RV remodeling align with the findings of Geva et al.,19 who conducted a randomized trial comparing PVI with and without RV remodeling surgery and observed significant improvements in these measures in the PVI group.

Despite ongoing controversy surrounding the potential improvement of RVEF after pulmonary prosthesis implantation, there is compelling evidence supporting enhanced RV function when using the RVEFc, as proposed by Heng et al.14 This metric takes into account the presence of pulmonary regurgitation. By employing these techniques, it becomes possible to assess the impact of pulmonary prosthesis implantation on RV function and monitor changes over time. While the controversy remains, these methods provide valuable insights into the potential improvements observed in RV function following such interventions.

The favorable outcomes observed after PVI underscore the importance of adopting a comprehensive approach to managing patients with TOF. This approach entails various aspects, including thorough risk stratification, patient selection, and personalized interventions. When deciding on the optimal timing for PVI in late postoperative TOF repair, several factors should be taken into consideration, such as RV EDVi, RVEF, the presence of aneurysm in the RV outflow tract, electrocardiographic abnormalities, and clinical symptoms. By considering these factors, a more individualized and tailored approach can be employed to ensure the best possible outcomes for TOF patients undergoing PVI. Oosterhof et al.20 suggested that preoperative thresholds, including RV EDVi and RVEF, can help guide the appropriate timing for intervention. These studies highlight the importance of tailoring the timing of PVI to each patient’s specific characteristics and risk profile. In our study, we conducted a personalized evaluation, considering factors such as EDVi, RVEF, functional capacity, and clinical symptoms. Despite the positive effects of PVI on RV function and clinical outcomes in patients with repaired TOF, some individuals still experience fatigue and reduced functional capacity even after undergoing PVI.21-24 These findings suggest that PVI alone may not fully restore normal functional capacity in all patients with TOF. As a result, further research is necessary to understand better the factors contributing to these persistent symptoms and to explore additional interventions that may be beneficial. Unfortunately, our study did not assess the functional capacity of patients before and after PVI, which represents a limitation of our research. Nonetheless, the findings underscore the importance of considering individualized approaches in determining the optimal timing for PVI and the need for additional investigations to improve outcomes and address lingering symptoms in patients with TOF.

Although the focus of PVI outcomes has historically centered on the RV, LV remodeling also occurs. Previous studies have linked significant pulmonary regurgitation with LV systolic dysfunction and highlighted the importance of LV function in the prognosis of repaired TOF. Our findings showed that PVI can lead improvement in LV function, similar to other publications.14,20 The observed improvement in LV function could be partly explained by mitigating of the Bernheim phenomenon, where RV alterations negatively impact LV function.25 Installing a competent pulmonary valve improves RV efficiency and increases LV preload, boosting LV end-diastolic volume and function.

Long-term follow-up and surveillance after PVI are essential aspects of TOF patient care. Structural and functional characteristics of the bioprosthetic valve are fundamental for optimal performance after PVI. Calderone et al.,26in a retrospective analysis of 945 operations in 726 patients undergoing PVI, showed a significant interaction between age, valve type, and size on prosthetic pulmonary valve longevity. Bioprosthetic valves can be constructed of bovine pericardium or porcine valves with or without stents and with various geometric properties. Porcine bioprosthetic valves consist of three porcine aortic valve leaflets cross-linked with glutaraldehyde and mounted on a metallic or polymer supporting stent. Pericardial valves are manufactured from sheets of bovine pericardium mounted inside or outside a supporting stent. In our practice, the majority of valve substitutes commonly used in healthcare facilities worldwide are readily available.27 However, considering the high cost associated with the prostheses commonly referenced in the literature, we have opted to utilize domestically manufactured prostheses in our institution due to their more affordable pricing. While the durability of these domestically manufactured bovine prostheses in the pulmonary position lacks specific literature data, and comparative studies with other globally recognized valve options are limited, we continue closely monitoring their performance and outcomes. Our study revealed a progressive increase in the peak pulmonary valve gradient over time, which can be attributed to valve degeneration. This increase reaches its maximum degree approximately 6 years after hospital discharge. These findings emphasize the importance of ongoing monitoring to assess the long-term durability of the implanted valves and detect potential complications. In a retrospective review of 227 patients with TOF who underwent stented bioprosthetic pulmonary valve replacement at Children’s Hospital Boston between 1994 and 2009, Chen et al.28 did not identify the type of prosthesis as a predictor of structural valve deterioration in this population. However, they did not use the bovine pericardial prosthesis. Nonetheless, they recognized that younger age at the time of pulmonary valve replacement and valve oversizing in patients under 20 years of age at the time of pulmonary valve replacement were significant predictors of structural valve deterioration.28 Long-term surveillance should include regular assessment of valve function, hemodynamics, and patient symptoms to ensure timely intervention and optimize outcomes. Vliegen et al.13 emphasized the importance of assessing valve function over time to monitor potential degeneration using MRI.

Prosthesis sizing is another factor that warrants attention in PVI procedures. Our analysis revealed a concerning association between smaller prostheses (size 19 to size 23) and a higher risk of degeneration over time, necessitating earlier valve re-replacement than larger prostheses (size 25 and size 27). Frigiola et al.29 found that patients who received smaller prostheses had a higher risk of degeneration and the potential need for re-replacement than those who received larger prostheses. The higher risk of valve deterioration in the group with smaller-size prostheses raises concerns regarding appropriate prosthesis selection and its impact on long-term outcomes. Further research is needed to refine sizing strategies and optimize long-term durability.

In summary, PVI positively affected RV function and clinical outcomes in TOF patients. However, challenges such as persistent fatigue and reduced functional capacity remain. Comprehensive risk stratification, patient selection, and personalized interventions are crucial for effective management. Long-term follow-up and surveillance are necessary to assess the durability of implanted valves and detect potential complications. Understanding the impact of PVI on patients with TOF can guide treatment decisions and enhance their long-term prognosis.

 Conclusion

As expected, PVI demonstrated improvements in RV volumes and function. Long-term follow-up and surveillance are crucial for assessing the durability of the prosthesis and detecting potential complications. Proper sizing of prostheses is essential for achieving optimal outcomes. These findings highlight the importance of PVI in managing patients with TOF, emphasizing the need for careful monitoring and appropriate prosthesis selection to ensure long-term success.

Study limitations

This study has several potential limitations. Firstly, its retrospective, single-center design introduces potential biases, since it relies on historical data from only one medical institution. This approach may not accurately capture the evolution of surgical techniques and medical knowledge, potentially rendering the findings less applicable to current practices. The variability in the stages at which patients were referred for PVI surgery, especially given the changes in clinical guidelines and decision-making criteria from 2011 to the present, further suggests that the patients studied may not fully represent the current patient population undergoing PVI.10,11,30,31 Economic constraints within the healthcare system that influenced the choice of prosthetic devices also pose a significant limitation. These constraints may have prevented the adoption of newer, potentially more effective prosthetic technologies, thereby not fully showcasing the advancements in PVI outcomes. Finally, our study did not include cardiopulmonary exercise testing to evaluate functional capacity changes after PVI, which restricts our ability to comprehensively understand the clinical significance of the observed cardiac improvements. This makes it challenging to accurately measure how PVI affects patients’ physical activity levels and overall well-being. These limitations highlight the importance of further research in more diverse and contemporary settings to validate and expand upon these findings.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Análise de Projetos de Pesquisa -CAPpesq under the protocol number CAAE 50224615.7.0000.0068. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding

This study was partially funded by FAPESP, grant: 2016/05925-0