Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC BxSxjxNm6QRGNZrwwxNK5xp S0066-782X2024000600201 00201 10.36660/abc.20240284 Minieditorial Reativação da Doença de Chagas após Transplante Cardíaco: Importância de Novos Preditores 0000-0002-2263-4261 Saraiva Roberto M. 1 Costa Andréa R. 1 Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas Fundação Oswaldo Cruz Rio de Janeiro RJ Brasil Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas – Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Correspondência: Roberto M. Saraiva • Fundação Oswaldo Cruz – Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas – Av. Brasil, 4365. CEP 21040-360, Rio de Janeiro, RJ – Brasil. E-mail: roberto.saraiva@ini.fiocruz.br 15 07 2024 06 2024 121 6 e20240284 28 04 2024 08 05 2024 08 05 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Palavras-chave: Doença de Chagas Infecção Latente Fatores de Risco

A doença de Chagas (DC) crônica afeta cerca de 3,7 milhões de brasileiros segundo estimativa mais recente.1 Como cerca de 30-40% desta população apresenta a forma cardíaca, não surpreende que a DC seja a terceira etiologia mais frequente entre os pacientes submetidos a transplante cardíaco no Brasil.2 Como a terapia imunossupressora de indução e/ou manutenção acarreta risco de reativação da DC (RDC),3 a segurança do transplante cardíaco pode ser questionada na DC. Entretanto, a experiência no Brasil estabeleceu o transplante cardíaco como a principal alternativa de tratamento para pacientes com DC e insuficiência cardíaca terminal.2 Na verdade, a sobrevida pós-transplante de pacientes com DC no Brasil é de 76%, 71% e 46% após 6 meses, cinco e 10 anos, respectivamente, e melhor do que a sobrevida de receptores de transplante cardíaco com doença isquêmica ou cardiomiopatias idiopáticas.4,5

A incidência de RDC após transplante cardíaco varia de 19,6% a 90%.3 A RDC pode induzir sintomas de DC aguda (febre, anemia, icterícia), miocardite, paniculite, meningoencefalite e abscesso cerebral. A miocardite é a complicação mais frequente e pode apresentar sintomas graves compatíveis com insuficiência cardíaca, arritmia cardíaca e até choque cardiogênico.6 Felizmente, a RDC adequadamente diagnosticada e tratada resulta em mortalidade inferior a 1%.6

No entanto, os episódios de rejeição também podem apresentar resultados semelhantes e um diagnóstico equívoco de rejeição em vez de RDC pode levar a consequências nefastas se for seguida uma intensificação do regime imunossupressor.6 O diagnóstico de RDC é classicamente baseado na presença de achados clínicos sugestivos e evidências do parasita no sangue, líquor, medula óssea ou tecidos.3,4 Portanto, protocolos para monitoramento de RDC foram desenvolvidos e hoje incluem PCR para T. cruzi em sangue e biópsias endomiocárdicas, que são mais sensíveis que os métodos parasitológicos padrão, como a observação direta do parasita em um esfregaço de sangue ou numa biópsia endomiocárdica ou uma hemocultura positiva. O objetivo é o diagnóstico precoce da RDC, iniciando o tratamento tripanocida antes do aparecimento de sintomas graves e danos ao coração transplantado. É importante ressaltar que uma PCR sanguínea positiva para T. cruzi precede o aparecimento de sinais clínicos de RDC com considerável sensibilidade e especificidade.7 Além disso, uma PCR sanguínea negativa para T. cruzi exclui a RDC.8 Os resultados da PCR são fundamentais para orientar decisões terapêuticas entre medicamentos tripanocidas ou alterações nos regimes de imunossupressão.8,9 Alguns autores consideram que o diagnóstico de RDC deve ser redefinido como presente mesmo na ausência de sintomas clínicos evidentes, desde que um aumento na parasitemia possa ser detectado por técnicas parasitológicas diretas ou por PCR.6

Além de um diagnóstico correto de RDC, o reconhecimento dos fatores de risco para tal evento é importante. Eles incluem, o número de episódios de rejeição, presença de malignidade, grau de imunossupressão, doenças autoimunes, infecção por HIV e outros estados de imunossupressão.10 Portanto, as estratégias para prevenir a reativação induzida pela rejeição geralmente incluem o uso das doses mais baixas de terapia imunossupressora de vários medicamentos.4,6

Devido à importância da RDC, a identificação de fatores de risco que permitam diagnóstico e tratamento precoces é fundamental. Nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Wolf et al.11 descreveram que a contagem absoluta de linfócitos abaixo de 550/mm3 durante as primeiras 2 semanas após o transplante cardíaco foi um preditor de uma subsequente PCR sanguínea positiva para T. cruzi.11 Na verdade, como a terapia imunossupressora de indução induz linfodepleção e a resposta imune de células T CD4+ e CD8+ contra T. cruzi, é relevante tanto para o controle do parasita quanto para a patogênese da doença,12 uma baixa contagem de linfócitos pode ocorrer antes da RDC. Este fator de risco precoce e prontamente disponível para uma PCR sanguíneo positiva para T. cruzi pode se tornar muito útil no acompanhamento após transplante cardíaco em receptores com DC. Uma contagem baixa de linfócitos pode levar a uma avaliação PCR mais precoce ou a uma mudança no tratamento imunossupressor. Além disso, uma contagem elevada de linfócitos poderia adiar uma avaliação de PCR, o que pode ser útil para serviços com acesso mais difícil às técnicas de PCR. Outra possibilidade é o tratamento tripanocida preventivo baseado na baixa contagem de linfócitos. Todas estas possíveis aplicações clínicas para a contagem de linfócitos durante as primeiras duas semanas após um transplante cardíaco devem ser confirmadas por ensaios clínicos devidamente concebidos.

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Costa PA Segatto M Durso DF Moreira WJC Junqueira LL Castilho FM et al Early Polymerase Chain Reaction Detection of Chagas Disease Reactivation in Heart Transplant Patients J Heart Lung Transplant 2017 36 7 797 805 10.1016/j.healun.2017.02.018 8. Benvenuti LA, Freitas VLT, Roggério A, Nishiya AS, Mangini S, Strabelli TMV. Usefulness of PCR for Trypanosoma cruzi DNA in Blood and Endomyocardial Biopsies for Detection of Chagas Disease Reactivation After Heart Transplantation: A Comparative Study. Transpl Infect Dis. 2021;23(4):e13567. doi: 10.1111/tid.13567. Benvenuti LA Freitas VLT Roggério A Nishiya AS Mangini S Strabelli TMV Usefulness of PCR for Trypanosoma cruzi DNA in Blood and Endomyocardial Biopsies for Detection of Chagas Disease Reactivation After Heart Transplantation: A Comparative Study Transpl Infect Dis 2021 23 4 e13567 10.1111/tid.13567 9. Diez M, Favaloro L, Bertolotti A, Burgos JM, Vigliano C, Lastra MP, et al. 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Ferragut F Acevedo GR Gómez KA T Cell Specificity: A Great Challenge in Chagas Disease Front Immunol 2021 12 674078 10.3389/fimmu.2021.674078 10.36660/abc.20240284i Short Editorial Chagas Disease Reactivation after Heart Transplant: Importance of New Predictors 0000-0002-2263-4261 Saraiva Roberto M. 1 Costa Andréa R. 1 Brazil Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas – Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Mailing Address: Roberto M. Saraiva • Fundação Oswaldo Cruz – Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas – Av. Brasil, 4365. Postal Code 21040-360, Rio de Janeiro, RJ – Brazil. E-mail: roberto.saraiva@ini.fiocruz.br Chagas Disease Latent Infection Risk Factors

Chronic Chagas disease (CD) affects around 3.7 million Brazilians according to the most recent estimative.1 As around 30-40% of this population present with the cardiac form, it comes as no surprise that CD is the third most frequent etiology among patients undergoing heart transplant in Brazil.2 As induction and/or maintenance immunosuppressive therapy carry the risk of CD reactivation (CDR),3 heart transplant safety could be questioned in CD. However, the experience in Brazil established heart transplants as the leading alternative treatment for CD patients with end-stage heart failure.2 In fact, the post-transplant survival of patients with CD in Brazil is 76%, 71%, and, 46% after 6 months, five, and 10 years, respectively, and better than the survival of heart transplant recipients with either ischemic or idiopathic cardiomyopathies.4,5

CDR incidence after heart transplant varies from 19.6% to 90%.3 CDR can induce symptoms of acute CD (fever, anemia, jaundice), myocarditis, panniculitis, meningoencephalitis, and brain abscess. Myocarditis is the most frequent complication and may present severe symptoms compatible with heart failure, cardiac arrhythmia, and even cardiogenic shock.6 Fortunately, CDR properly diagnosed and treated results in less than 1% mortality.6

However, rejection episodes may also present with similar findings and an equivocal diagnosis of rejection instead of CDR can lead to ominous consequences if an intensification of the immunosuppressive regimen is ensued.6 CDR diagnosis is classically based on the presence of suggestive clinical findings and evidence of the parasite in blood, liquor, bone marrow, or tissues.3,4 Therefore, protocols for monitoring CDR were developed and nowadays include PCR for T. cruzi in blood and endomyocardial biopsies, which are more sensitive than standard parasitological methods in such as direct observation of the parasite in a blood smear or an endomyocardial biopsy or a positive blood culture. The objective is an early diagnosis of CDR prompting trypanocidal treatment before the onset of severe symptoms and damage to the transplanted heart. Importantly, a positive PCR for T. cruzi in blood precedes the appearance of clinical signs of CDR with considerable sensitivity and specificity.7 Furthermore, a negative blood PCR for T. cruzi rules out CDR.8 PCR results are fundamental to guide therapeutic decisions between trypanocidal drugs or changes in immunosuppression regimens.8,9 Some authors consider that CDR diagnosis should be redefined as present even in the absence of evident clinical symptoms as long as an increase in parasitemia can be detected either by direct parasitological techniques or by PCR.6

Beyond a correct diagnosis of CDR, the recognition of the risk factors for such an event is important. Those are listed as follows, the number of rejection episodes, presence of malignancy, immunosuppression grade, autoimmune diseases, HIV infection, and other immunosuppression status.10 Therefore, strategies to prevent rejection-induced reactivation generally include the use of the lowest immunosuppressive therapy doses of several drugs.4,6

Due to the importance of CDR, the identification of risk factors that allow an early diagnosis and treatment is fundamental. In this issue of the Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Wolf et al.11 described that absolute lymphocyte count under 550/mm3 during the first 2 weeks after heart transplant was a predictor of a subsequent positive blood PCR for T. cruzi.11 In fact, as induction immunosuppressive therapy induces lymphodepletion and CD4+ and CD8+ T cell immune response against T. cruzi is relevant for both parasite control and disease pathogenesis,12 a low lymphocyte count can occur before CDR. This early and readily available risk factor for a positive blood PCR for T. cruzi can become very useful for the follow-up after a heart transplant in CD recipients. A low lymphocyte count can prompt an earlier PCR evaluation or a change in immunosuppressive treatment. Also, a high lymphocyte count could postpone a PCR evaluation, which can be useful for services with more difficult access to PCR techniques. Another possibility is preemptive trypanocidal treatment based on low lymphocyte count. All these possible clinical applications for lymphocyte count during the first two weeks after a heart transplant should be confirmed by properly designed clinical trials.