Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCGNwpmp84Pt35wpLkPFkXzmCS0066-782X20240006003040030410.36660/abc.20230700Artigo OriginalImpacto Clínico da Avaliação da Reserva de Fluxo Miocárdico na Identificação da Causa do Desconforto Torácico0000-0001-8071-6516LimaRonaldoConcepção e desenho da pesquisaObtenção de dadosAnálise e interpretação dos dados e Análise estatísticaRedação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo10000-0002-1358-5664BezerraAndré Luiz FerreiraObtenção de dados1DaibesMariannaObtenção de dados1DomenicoClaudioConcepção e desenho da pesquisaObtenção de dados10000-0001-8522-6612LorenzoAndrea DeRedação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo2Universidade Federal do Rio de JaneiroRio de JaneiroRJBrasilUniversidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – BrasilInstituto Nacional de CardiologiaRio de JaneiroRJBrasilInstituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ – BrasilCorrespondência: Ronaldo Lima • Universidade Federal do Rio de Janeiro – Cardiologia - R. Prof. Rodolpho Paulo Rocco, 255. CEP 21941-617, Rio de Janeiro, RJ – Brasil E-mail: ronlima@hotmail.com
Editor responsável pela revisão: Nuno Bettencourt
Potencial conflito de interesse
Não há conflito com o presente artigo
0807202420241216e20230700091020230502202413032024This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License
ResumoFundamento:
Gama-câmaras com detectores de telureto-cádmio-zinco (CZT) permitiram a quantificação da reserva de fluxo miocárdico (RFM), podendo aumentar a acurácia da cintilografia miocárdica de perfusão (CMP) para detectar a causa do desconforto torácico.
Objetivo:
Avaliar o impacto clínico da RFM para detectar a causa do desconforto torácico.
Métodos:
171 pacientes com desconforto torácico que foram submetidos a coronariografia ou angiotomografia de coronárias também realizaram CMP e RFM num intervalo de tempo <30 dias. As aquisições das imagens dinâmicas de repouso e estresse foram iniciadas simultaneamente à injeção de 99mTc sestamibi (10 e 30mCi, respectivamente), ambas com duração de onze minutos, seguidas imediatamente pela aquisição das imagens de perfusão durante 5 minutos. O estresse foi realizado com dipiridamol. Uma RFM global ou por território coronariano <2,0 foi classificada como anormal.
Resultados:
A idade média foi de 65,9±10 anos (60% do sexo feminino). A avaliação anatômica mostrou que 115 (67,3%) pacientes apresentavam obstrução coronariana significativa, sendo que, 69 apresentavam CMP anormal e 91 apresentavam RFM anormal (60,0% vs. 79,1%, p<0,01). Dentre os pacientes sem obstrução (56 – 32,7%), 7 tinham CMP anormais e 23 tinham RFM global reduzida. A realização da RFM identificou a etiologia do desconforto torácico em 114 pacientes enquanto a CMP identificou em 76 (66,7% vs. 44,4%, p<0,001).
Conclusão:
A RFM é uma medida fisiológica quantificável que aumenta o impacto clínico da CMP na detecção da causa do desconforto torácico através de uma maior acurácia para detecção de DAC obstrutiva e ainda possibilita identificar a presença de doença microvascular.
Palavras-chave:Reserva de Fluxo MiocárdicoIsquemia MiocárdicaSPECTIntrodução
O desconforto torácico é uma queixa extremamente frequente na prática clínica cuja etiologia pode ser de difícil determinação, especialmente em grupos populacionais como mulheres, idosos e diabéticos, por exemplo. Ele pode ser agudo, quando de início novo ou com alteração abrupta de padrão, intensidade ou duração comparada com episódios prévios, ou estável, quando recorrente ou crônica e associada com fatores desencadeantes conhecidos e consistentes, como esforço físico ou estresse emocional. Apesar de o termo "dor" ser de uso frequente, a sensação pode ser diversa, como pressão, aperto, ardência, ou desconforto, e a localização pode ser cervical, epigástrica, nos ombros ou mandíbula.1
A cintilografia de perfusão miocárdica (CPM) com tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) é importante para o diagnóstico e avaliação prognóstica de pacientes com doença arterial coronariana (DAC).2 Apesar de seus valores diagnóstico e prognóstico comprovados, a avaliação das imagens de perfusão é realizada comparando a captação relativa do radiofármaco nas diferentes paredes miocárdicas, o que pode limitar a capacidade da SPECT de identificar pacientes com DAC multiarterial de alto risco (obstruções ≥70% em duas ou mais coronárias epicárdicas, com lesões proximais, ou acometimento do tronco da coronária esquerda, artéria descendente anterior proximal, grande área de miocárdio sob risco).3
Essa limitação pode ser superada pela quantificação do fluxo sanguíneo miocárdico (FSM) ou da reserva de fluxo miocárdico (RFM), usando a cinética dos traçadores na tomografia por emissão de pósitrons (PET).4,5 A PET é um método não invasivo bem validado para quantificação da perfusão miocárdica, demonstrando um poder incremental de diagnóstico e prognóstico quando comparada à CPM em pacientes com suspeita ou DAC conhecida.6–10 Além disso, a RFM permite identificar a presença de doença microvascular como causa da angina em pacientes com artérias coronárias "normais" avaliadas pela coronariografia ou angiotomografia.11
Câmaras de cádmio-zinco-telureto (CZT) de alta sensibilidade, dedicadas a exames cardiológicos, permitem a aquisição dinâmica de imagens tomográficas adequadas para avaliação da cinética do radiotraçador e abrem uma nova era para a quantificação do FSM e da RFM.12
Todavia, como se trata de uma técnica nova e em crescimento, o impacto clínico do emprego da avaliação da RFM medida através de gama-câmara CZT na investigação de etiologia isquêmica do desconforto torácico ainda é desconhecido. Desta forma, este estudo procurou avaliar os resultados do uso da quantificação da RFM em pacientes em investigação de desconforto torácico, comparando-os com o uso da CPM convencional na definição da presença de alterações de fluxo sanguíneo coronariano.
MétodosPopulação
Foram estudados 171 pacientes adultos, encaminhados para CPM pelos seus médicos assistentes para avaliação diagnóstica de desconforto torácico. Todos os pacientes estavam clinicamente estáveis e foram submetidos a angiografia coronária invasiva ou angiotomografia de coronárias (CTCA) nos 30 dias anteriores à CPM.
Os critérios de exclusão incluíram contraindicações para estresse farmacológico com dipiridamol, índice de massa corporal ≥ 40 kg/m2, insuficiência cardíaca (classes III/IV da New York Heart Association), síndrome coronariana aguda até 30 dias antes da inclusão no estudo, intervenções coronárias entre os exames para determinação da anatomia coronária e a CPM, e gravidez.
O estudo envolvendo participantes humanos foi aprovado pela Comitê de Ética do Hospital Clementino Fraga Filho da UFRJ. Os pacientes forneceram seu consentimento informado por escrito para participar deste estudo. O consentimento informado por escrito foi obtido do(s) indivíduo(s) para a publicação de quaisquer imagens ou imagens potencialmente identificáveis ou dados incluídos neste artigo.
Avaliação da anatomia coronária
Os pacientes foram submetidos a angiografia coronária invasiva (69- 40,35%) ou CTCA (102 - 59,65%) usando técnicas padrão e no máximo 30 dias antes de realizarem a CPM/RFM. Para angiografia coronária, dois cardiologistas intervencionistas experientes classificaram as lesões estenóticas visualmente como porcentagem da estenose do diâmetro luminal. Uma lesão obstrutiva significativa foi classificada como >50% em uma artéria epicárdica importante. Os vasos que apresentavam lesões múltiplas foram classificados com base no maior grau de estenose. Os estudos CTCA foram realizados em um scanner de 128 cortes (Revolution HD, GE Healthcare, EUA) com disparo prospectivo de eletrocardiograma. Dois observadores experientes classificaram as lesões estenóticas visualmente como porcentagem da estenose do diâmetro luminal. Uma lesão obstrutiva significativa foi classificada como >50% em uma artéria epicárdica importante. Os vasos que apresentavam lesões múltiplas foram classificados com base no maior grau de estenose.
Protocolo de estudo
Os pacientes foram submetidos a protocolo de um dia, com fase de repouso seguida de estresse farmacológico com dipiridamol. Eles foram instruídos a se abster de cafeína, substâncias contendo metilxantinas e fumar por 24 horas antes do exame. Medicamentos adicionais foram mantidos a critério dos médicos solicitantes. As varreduras foram realizadas em uma gama-câmara com colimador multi-pinhole e detectores estacionários pixelados de estado sólido feitos de telureto de cádmio-zinco (Discovery 530, GE Healthcare, Milwaukee, EUA) com 99mTc-sestamibi como radiotraçador conforme protocolo descrito previamente.13 Para permitir o posicionamento do coração no campo de visão da câmera, uma dose teste (18,5 MBq) foi administrada para uma pré-varredura de 60 segundos. A aquisição dinâmica de repouso no modo lista foi iniciada simultaneamente à injeção intravenosa manual de 30 segundos de 99mTc-sestamibi, na dose de 370 MBq, seguida de injeção de solução salina por 30 segundos, e durou 11 minutos com o paciente posicionado em decúbito dorsal. Imagens de perfusão em repouso foram obtidas imediatamente após a aquisição dinâmica por 5 minutos. Com o paciente ainda posicionado dentro da câmara, foi realizada injeção intravenosa de dipiridamol na dose de 0,14 mg/kg/min por 4 minutos, sob monitorização eletrocardiográfica. No pico do estresse, foi administrada uma segunda dose do radiotraçador (1.110 MBq) em 30 segundos, simultaneamente ao início da aquisição do estresse dinâmico, também com duração de 11 minutos. Da mesma forma, imagens de perfusão na posição supina foram obtidas imediatamente após a fase de estresse dinâmico, por 3 minutos. A aminofilina foi injetada 11 minutos após o início do estresse farmacológico em todos os pacientes. Imagens de estresse em posição prona foram obtidas em todos os pacientes com duração de 2 minutos.
Os dados estáticos e dinâmicos foram processados utilizando uma estação de trabalho dedicada (Xeleris 4.0, GE Healthcare, Haifa, Israel) e software disponível comercialmente (Corridor4DM, INVIA Medical Imaging Solutions, Ann Arbor, Michigan, EUA). As imagens dinâmicas do modo de lista foram reorganizadas em 22 quadros, consistindo nos primeiros 18 quadros de 10 segundos (180 segundos) e quatro quadros de 120 segundos (480 segundos). As imagens foram reconstruídas utilizando um algoritmo iterativo de maximização de expectativa de máxima verossimilhança (MLEM), com pós-filtro 3D do tipo Butterworth, sem atenuação ou correção de dispersão. Os contornos do ventrículo esquerdo (VE) foram gerados automaticamente a partir de imagens miocárdicas somadas de 2 minutos até o final da aquisição e uma região de interesse 3D (ROI) no meio do VE foi usada para amostrar a atividade do "pool" sanguíneo. A captação miocárdica foi estimada utilizando um modelo de retenção líquida generalizada.14,15 O transbordamento do miocárdio para o reservatório de sangue foi definido como zero, pois já foi descrito como insignificante.16 O FSM foi calculado usando um modelo de fluxo para Tc-99m14 e a RFM foi calculada como a razão entre o FSM de estresse e o em repouso. A subtração da atividade residual de repouso da série dinâmica de estresse foi realizada conforme descrito anteriormente.13 Os resultados foram relatados global e regionalmente, como três regiões vasculares ou regiões de mapas polares de 17 segmentos. A correção de movimento foi realizada para cada quadro quando apropriado. No presente estudo, o ponto de corte escolhido para RFM foi 2,0 conforme validado anteriormente.17
Foi realizada interpretação visual semiquantitativa utilizando um modelo de 17 segmentos. Os segmentos foram pontuados usando um sistema padrão de cinco pontos e foram obtidos o escore de estresse somado (SSS), o escore somado de repouso (SRS) e o escore de diferenças somadas (SDS). Um estudo anormal foi considerado quando o SSS foi >3.13 Foi avaliada a presença de isquemia miocárdica (SDS>1)12 em cada território vascular. Para efeitos deste estudo, dois especialistas determinaram cegamente o envolvimento de diferentes territórios coronários. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi calculada automaticamente utilizando software disponível comercialmente (QGS, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, EUA).
Análise estatística
Devido às características do estudo (estudo exploratório), não foi realizado cálculo de tamanho amostral, sendo o presente grupo de pacientes uma amostra de conveniência.
A normalidade das variáveis foi avaliada através do teste de Kolmogorov-Smirnov. Variáveis contínuas com distribuição normal foram expressas como média ± desvio padrão (DP) e variáveis categóricas como número e percentual (%). A presença de uma CPM com isquemia, RFM anormal (<2,0) ou CAT ou CTCA com obstrução coronária >50% foram indicadas como causa de dor precordial.
Ao analisar diferenças entre dois grupos, aplicamos o teste t independente ao comparar variáveis contínuas (RFM) e o teste η2 ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado quando comparação de variáveis categóricas (presença de CPM anormal).
Um nível de significância de 5% foi adotado em todas as análises.
As análises foram realizadas no programa SPSS versão 20.0 (IBM Estatísticas, Armonk, NY, Estados Unidos).
Resultados
A idade média da população foi de 65,9±10 anos e 60% dos pacientes eram do sexo feminino. Hipertensão, dislipidemia e diabetes foram os fatores de risco mais frequentes. As características basais da população estudada são mostradas na Tabela 1
Características Demográficas (171 pacientes)
Idade
65,9±10 anos
Sexo Feminino
103 (60,2%)
IMC
29,5±5,7
Hipertensão
139 (81,3%)
Diabetes
69 (40,4%)
Dislipidemia
69 (40,4%)
Tabagismo
22 (12,9%)
História Familiar
58 (33,9%)
IMC: índice de massa corporal.
Em relação aos dados da CPM, o SSS e SDS foram menores entre os pacientes com lesão obstrutiva significativa assim a RFM. Os resultados da cintilografia e da avaliação do fluxo podem ser observados na Tabela 2.
Parâmetros cintilográficos e de avaliação de fluxo
Total
Com lesão>50%
Sem lesão >50%
Valor de p
SSS
5,14 ± 5,95
6,27 ± 7,24
3,64 ± 4,46*
0,028
SRS
2,68 ± 4,76
3,11 ± 5,73
2,06 ± 3,76
0,271
SDS
2,45 ± 2,95
2,97 ± 3,22
1,83 ± 2,55*
0,044
FEVE
60,6 ± 12,0
59,5 ± 12
62,0 ± 11,5*
0,044
FME ml/g/min
1,56 ± 0,68
1,50 ± 0,69
1,62 ± 0,74
0,366
FMR ml/g/min
0,65 ± 0,28
0,69 ± 0,32
0,61 ± 0,24
0,199
RFM
2,49 ± 0,93
2,27 ± 0,85
2,68 ± 0,94*
0,019
FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; FME: fluxo miocárdico de estresse; FMR: fluxo miocárdico de repouso; RFM: reserva de fluxo miocárdico; SDS: escore somado das diferenças; SRS: escore somados de repouso; SSS: escore somados de estresse;
=p<0,05.
Dos 115 pacientes que apresentavam obstrução significativa, 69 tinham CPM com defeito reversível e 91 apresentavam RFM reduzida (60,0% vs 79,1%, p<0,01). Os achados dos estudos anatômicos estão demonstrados na Tabela 3. Dentre aqueles em que não se observou alterações coronarianas significativas no exame anatômico (56 – 32,7%),7 (12,5%) tinham CMP anormais e 23 (41%) tinham RFM global reduzida (Figura 1). Dessa forma, a RFM pôde ser associada com a dor cardíaca de etiologia isquêmica em 114 pacientes (66,6%) e a CPM em 76 (44,4%) (Figura 2).
Identificação da causa de desconforto torácico pela cintilografia miocárdica e pela reserva de fluxo na população estudada, naqueles com ou sem lesão coronariana obstrutiva. CPM: cintilografia de perfusão miocárdica; RFM: reserva de fluxo miocárdico.
Mulher, 78 anos, hipertensa e dislipidêmica com dor precordial típica há 2 anos. Cintilografia com dipiridamol foi negativa para isquemia há 1 ano. Angio TC recente normal. Avaliação da reserva de fluxo miocárdico global e territoriais diminuídas.
Discussão
Em pacientes com desconforto torácico, o percentual de doença coronariana obstrutiva como causa vem diminuindo. No estudo de Patel, menos de 50% com angina tinham lesão coronariana significativa.17 Estudos com tomografia de emissão de pósitrons mostram que a alteração de RFM pode, além de aumentar a sensibilidade para detectar DAC, identificar a doença microvascular como causa de desconforto torácico.11
As gama-câmaras com detectores de CZT vêm se revelando uma alternativa para avaliação de RFM. O estudo de Souza et al.13 revelou que essa técnica é factível e o estudo de Lima et al.17 demonstrou uma acurácia maior na detecção de doença coronariana obstrutiva.
No presente estudo, observamos que o desconforto torácico foi associado a doença coronariana obstrutiva significativa em 67,3%, percentual maior do que o estudo de Patel et al.,18 mas semelhante à observada no estudo de Gerber et al.19
Conforme demonstrado anteriormente, o uso da RFM aumenta a acurácia da CPM para detecção de DAC obstrutiva. No estudo de Lima et al.,17 a sensibilidade foi de 55,2% e 69% da CPM e da RFM respectivamente. No presente estudo foi de 60% e 79,1%, mas por paciente e não por vaso como analisado no estudo anterior.
Neste estudo, 41% dos pacientes sem DAC obstrutiva revelaram alteração de RFM. Esses valores são semelhantes aos do estudo CORMICA no qual metade dos pacientes com angina e coronárias normais apresentavam doença da microcirculação através da avaliação invasiva com teste de adenosina.20 Já numa revisão sistemática sobre pacientes com angina e coronária normais, 30% dos pacientes apresentaram RFM anormal.11
Como pudemos observar neste estudo e em outros, a avaliação anatômica é cada vez menos eficiente para determinar a causa do desconforto precordial sendo cada vez mais necessária a avaliação da RFM ou a identificação de vasoespasmo coronariano. Embora não fosse o objetivo deste estudo comparar testes anatômicos e funcionais, o percentual de pacientes que tiveram a etiologia isquêmica como causa do sintoma foi semelhante quando a análise da RFM foi acrescentada (Figura Central).
Por fim, este estudo sugere que na impossibilidade de realizar a avaliação da RFM com PET, por falta do equipamento ou dos traçadores necessários, as gama-câmaras com detectores de CZT mostram-se uma excelente alternativa.
Limitações do estudo
A principal limitação deste estudo é que não podemos afirmar que a presença de uma RFM anormal seja a causa do desconforto precordial, da mesma forma que a presença de uma CPM anormal ou uma lesão obstrutiva coronariana. De qualquer forma, a presença de uma RFM reduzida corresponde a um dos critérios determinados pelo grupo COVADIS para angina microvascular.21 Outra limitação é que todos os participantes foram encaminhados para exames anatômicos para diagnóstico de DAC obstrutiva o que seria um viés importante de seleção. Entretanto como o uso da CTCA como exame diagnóstico tem se tornado cada vez mais frequente pode ter minimizado esse fato. Finalmente, este é um estudo unicêntrico e outras investigações, especialmente multicêntricas, podem ajudar a confirmar os resultados encontrados.
Conclusões
A avaliação da RFM é útil para auxiliar na identificação da etiologia do desconforto precordial, mostrando-se superior à CPM com avaliação convencional da perfusão miocárdica. A possibilidade de uso da gama-câmara CZT para medida da RFM permite facilitar o emprego da técnica, para além do PET, ampliando seu uso, com potenciais benefícios diagnósticos para pacientes com dor precordial a esclarecer.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Aprovação ética e consentimento informado
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho sob o número de protocolo 1.585.457. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.
ReferênciasGulatiMLevyPDMukherjeeDAmsterdamEBhattDLBirtcherKK2021 AHA/ACC/ASE/CHEST/SAEM/SCCT/SCMR Guideline for the Evaluation and Diagnosis of Chest Pain: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice GuidelinesJ Am Coll Cardiol20217822e187e28510.1016/j.jacc.2021.07.0531 Gulati M, Levy PD, Mukherjee D, Amsterdam E, Bhatt DL, Birtcher KK, et al. 2021 AHA/ACC/ASE/CHEST/SAEM/SCCT/SCMR Guideline for the Evaluation and Diagnosis of Chest Pain: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2021;78(22):e187-e285. doi: 10.1016/j.jacc.2021.07.053.MastrocolaLEAmorimBJVitolaJVBrandãoSCSGrossmanGBLimaRSLUpdate of the Brazilian Guideline on Nuclear Cardiology - 2020Arq Bras Cardiol2020114232542910.36660/abc.202000872 Mastrocola LE, Amorim BJ, Vitola JV, Brandão SCS, Grossman GB, Lima RSL, et al. Update of the Brazilian Guideline on Nuclear Cardiology - 2020. Arq Bras Cardiol. 2020;114(2):325-429. doi: 10.36660/abc.20200087.LimaRSWatsonDDGoodeARSiadatyMSRagostaMBellerGAIncremental Value of Combined Perfusion and Function Over Perfusion Alone by Gated SPECT Myocardial Perfusion Imaging for Detection of Severe Three-Vessel Coronary Artery DiseaseJ Am Coll Cardiol2003421647010.1016/s0735-1097(03)00562-x3 Lima RS, Watson DD, Goode AR, Siadaty MS, Ragosta M, Beller GA, et al. Incremental Value of Combined Perfusion and Function Over Perfusion Alone by Gated SPECT Myocardial Perfusion Imaging for Detection of Severe Three-Vessel Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2003;42(1):64-70. doi: 10.1016/s0735-1097(03)00562-x.MuzikODuvernoyCBeanlandsRSSawadaSDayanikliFWolfeERJrAssessment of Diagnostic Performance of Quantitative Flow Measurements in Normal Subjects and Patients with Angiographically Documented Coronary Artery Disease by Means of Nitrogen-13 Ammonia and Positron Emission TomographyJ Am Coll Cardiol199831353454010.1016/s0735-1097(97)00526-34 Muzik O, Duvernoy C, Beanlands RS, Sawada S, Dayanikli F, Wolfe ER Jr, et al. Assessment of Diagnostic Performance of Quantitative Flow Measurements in Normal Subjects and Patients with Angiographically Documented Coronary Artery Disease by Means of Nitrogen-13 Ammonia and Positron Emission Tomography. J Am Coll Cardiol. 1998;31(3):534-40. doi: 10.1016/s0735-1097(97)00526-3.ParkashRdeKempRARuddyTDKitsikisAHartRBeauchesneLPotential Utility of Rubidium 82 PET Quantification in Patients with 3-Vessel Coronary Artery DiseaseJ Nucl Cardiol200411444044910.1016/j.nuclcard.2004.04.0055 Parkash R, deKemp RA, Ruddy TD, Kitsikis A, Hart R, Beauchesne L, et al. Potential Utility of Rubidium 82 PET Quantification in Patients with 3-Vessel Coronary Artery Disease. J Nucl Cardiol. 2004;11(4):440-9. doi: 10.1016/j.nuclcard.2004.04.005.ZampellaEAcampaWAssanteRNappiCGaudieriVMainolfiCGCombined Evaluation of Regional Coronary Artery Calcium and Myocardial Perfusion by 82Rb PET/CT in the Identification of Obstructive Coronary Artery DiseaseEur J Nucl Med Mol Imaging201845452152910.1007/s00259-018-3935-16 Zampella E, Acampa W, Assante R, Nappi C, Gaudieri V, Mainolfi CG, et al. Combined Evaluation of Regional Coronary Artery Calcium and Myocardial Perfusion by 82Rb PET/CT in the Identification of Obstructive Coronary Artery Disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018;45(4):521-9. doi: 10.1007/s00259-018-3935-1.AssanteRAcampaWZampellaEArumugamPNappiCGaudieriVPrognostic Value of Atherosclerotic Burden and Coronary Vascular Function in Patients with Suspected Coronary Artery DiseaseEur J Nucl Med Mol Imaging201744132290229810.1007/s00259-017-3800-77 Assante R, Acampa W, Zampella E, Arumugam P, Nappi C, Gaudieri V, et al. Prognostic Value of Atherosclerotic Burden and Coronary Vascular Function in Patients with Suspected Coronary Artery Disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017;44(13):2290-8. doi: 10.1007/s00259-017-3800-7.JohnsonNPGouldKLDi CarliMFTaquetiVRInvasive FFR and Noninvasive CFR in the Evaluation of Ischemia: What Is the Future?J Am Coll Cardiol201667232772278810.1016/j.jacc.2016.03.5848 Johnson NP, Gould KL, Di Carli MF, Taqueti VR. Invasive FFR and Noninvasive CFR in the Evaluation of Ischemia: What Is the Future? J Am Coll Cardiol. 2016;67(23):2772-88. doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.584.DanadIUusitaloVKeroTSarasteARaijmakersPGLammertsmaAAQuantitative Assessment of Myocardial Perfusion in the Detection of Significant Coronary Artery Disease: Cutoff Values and Diagnostic Accuracy of Quantitative [(15)O]H2O PET ImagingJ Am Coll Cardiol201464141464147510.1016/j.jacc.2014.05.0699 Danad I, Uusitalo V, Kero T, Saraste A, Raijmakers PG, Lammertsma AA, et al. Quantitative Assessment of Myocardial Perfusion in the Detection of Significant Coronary Artery Disease: Cutoff Values and Diagnostic Accuracy of Quantitative [(15)O]H2O PET Imaging. J Am Coll Cardiol. 2014;64(14):1464-75. doi: 10.1016/j.jacc.2014.05.069.KajanderSAJoutsiniemiESarasteMPietiläMUkkonenHSarasteAClinical Value of Absolute Quantification of Myocardial Perfusion with (15)O-Water in Coronary Artery DiseaseCirc Cardiovasc Imaging20114667868410.1161/CIRCIMAGING.110.96073210 Kajander SA, Joutsiniemi E, Saraste M, Pietilä M, Ukkonen H, Saraste A, et al. Clinical Value of Absolute Quantification of Myocardial Perfusion with (15)O-Water in Coronary Artery Disease. Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4(6):678-84. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.110.960732.AribasEvan LennepJERElias-SmaleSEPiekJJRoosMAhmadizarFPrevalence of Microvascular Angina Among Patients with Stable Symptoms in the Absence of Obstructive Coronary Artery Disease: A Systematic ReviewCardiovasc Res2022118376377110.1093/cvr/cvab06111 Aribas E, van Lennep JER, Elias-Smale SE, Piek JJ, Roos M, Ahmadizar F, et al. Prevalence of Microvascular Angina Among Patients with Stable Symptoms in the Absence of Obstructive Coronary Artery Disease: A Systematic Review. Cardiovasc Res. 2022;118(3):763-71. doi: 10.1093/cvr/cvab061.WellsRGTimminsRKleinRLockwoodJMarvinBdeKempRADynamic SPECT Measurement of Absolute Myocardial Blood Flow in a Porcine ModelJ Nucl Med201455101685169110.2967/jnumed.114.13978212 Wells RG, Timmins R, Klein R, Lockwood J, Marvin B, deKemp RA, et al. Dynamic SPECT Measurement of Absolute Myocardial Blood Flow in a Porcine Model. J Nucl Med. 2014;55(10):1685-91. doi: 10.2967/jnumed.114.139782.SouzaACDAHGonçalvesBKDTedeschiALLimaRSLQuantification of Myocardial Flow Reserve Using a Gamma Camera with Solid-State Cadmium-Zinc-Telluride Detectors: Relation to Angiographic Coronary Artery DiseaseJ Nucl Cardiol202128387688410.1007/s12350-019-01775-z13 Souza ACDAH, Gonçalves BKD, Tedeschi AL, Lima RSL. Quantification of Myocardial Flow Reserve Using a Gamma Camera with Solid-State Cadmium-Zinc-Telluride Detectors: Relation to Angiographic Coronary Artery Disease. J Nucl Cardiol. 2021;28(3):876-84. doi: 10.1007/s12350-019-01775-z.LeppoJAMeerdinkDJComparison of the Myocardial Uptake of a Technetium-Labeled Isonitrile Analogue and ThalliumCirc Res198965363263910.1161/01.res.65.3.63214 Leppo JA, Meerdink DJ. Comparison of the Myocardial Uptake of a Technetium-Labeled Isonitrile Analogue and Thallium. Circ Res. 1989;65(3):632-9. doi: 10.1161/01.res.65.3.632.YoshidaKMullaniNGouldKLCoronary Flow and Flow Reserve by PET Simplified for Clinical Applications Using Rubidium-82 or Nitrogen-13-AmmoniaJ Nucl Med199637101701171215 Yoshida K, Mullani N, Gould KL. Coronary Flow and Flow Reserve by PET Simplified for Clinical Applications Using Rubidium-82 or Nitrogen-13-Ammonia. J Nucl Med. 1996;37(10):1701-12.TsuchidaTYonekuraYTakahashiNNakanoALeeJDSadatoNA Trial for the Quantification of Regional Myocardial Blood Flow with Continuous Infusion of Tc-99m MIBI and Dynamic SPECTAnn Nucl Med1999131616410.1007/BF0316543116 Tsuchida T, Yonekura Y, Takahashi N, Nakano A, Lee JD, Sadato N, et al. A Trial for the Quantification of Regional Myocardial Blood Flow with Continuous Infusion of Tc-99m MIBI and Dynamic SPECT. Ann Nucl Med. 1999;13(1):61-4. doi: 10.1007/BF03165431.LimaRSLBezerraAAndradeMDomenicoCLorenzoAImproved Detection of Coronary Artery Disease by CZT Regional Coronary Blood Flow EvaluationFront Nucl Med200222107272910727290.3389/fnume.2022.107272917 Lima RSL, Bezerra A, Andrade M, Domenico C, Lorenzo A. Improved Detection of Coronary Artery Disease by CZT Regional Coronary Blood Flow Evaluation. Front Nucl Med. 2002;2(2):1072729. doi: 0.3389/fnume.2022.1072729.PatelMRPetersonEDDaiDBrennanJMRedbergRFAndersonHVLow Diagnostic Yield of Elective Coronary AngiographyN Engl J Med20103621088689510.1056/NEJMoa090727218 Patel MR, Peterson ED, Dai D, Brennan JM, Redberg RF, Anderson HV, et al. Low Diagnostic Yield of Elective Coronary Angiography. N Engl J Med. 2010;362(10):886-95. doi: 10.1056/NEJMoa0907272.GerberYGibbonsRJWestonSAFabbriMHerrmannJManemannSMCoronary Disease Surveillance in the Community: Angiography and RevascularizationJ Am Heart Assoc202097e01523110.1161/JAHA.119.01523119 Gerber Y, Gibbons RJ, Weston SA, Fabbri M, Herrmann J, Manemann SM, et al. Coronary Disease Surveillance in the Community: Angiography and Revascularization. J Am Heart Assoc. 2020;9(7):e015231. doi: 10.1161/JAHA.119.015231.FordTJStanleyBGoodRRocchiccioliPMcEntegartMWatkinsSStratified Medical Therapy Using Invasive Coronary Function Testing in Angina: The CorMicA TrialJ Am Coll Cardiol20187223 Pt A2841285510.1016/j.jacc.2018.09.00620 Ford TJ, Stanley B, Good R, Rocchiccioli P, McEntegart M, Watkins S, et al. Stratified Medical Therapy Using Invasive Coronary Function Testing in Angina: The CorMicA Trial. J Am Coll Cardiol. 2018;72(23 Pt A):2841-55. doi: 10.1016/j.jacc.2018.09.006.OngPCamiciPGBeltrameJFCreaFShimokawaHSechtemUInternational Standardization of Diagnostic Criteria for Microvascular AnginaInt J Cardiol2018250162010.1016/j.ijcard.2017.08.06821 Ong P, Camici PG, Beltrame JF, Crea F, Shimokawa H, Sechtem U, et al. International Standardization of Diagnostic Criteria for Microvascular Angina. Int J Cardiol. 2018;250:16-20. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.08.068.10.36660/abc.20230700iOriginal ArticleClinical Impact of Assessment of Myocardial Flow Reserve in Identifying the Cause of Chest Discomfort0000-0001-8071-6516LimaRonaldoConception and design of the researchAcquisition of dataAnalysis and interpretation of the data and Statistical analysisWriting of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content10000-0002-1358-5664BezerraAndré Luiz FerreiraAcquisition of data1DaibesMariannaAcquisition of data1DomenicoClaudioConception and design of the researchAcquisition of data10000-0001-8522-6612LorenzoAndrea DeWriting of the manuscript and Critical revision of the manuscript for content2Rio de JaneiroRJBrazilUniversidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – BrazilRio de JaneiroRJBrazilInstituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ – BrazilMailing Address: Ronaldo Lima • Universidade Federal do Rio de Janeiro – Cardiologia - R. Prof. Rodolpho Paulo Rocco, 255. Postal Code 21941-617, Rio de Janeiro, RJ – Brazil E-mail: ronlima@hotmail.com
Editor responsible for the review: Nuno Bettencourt
Potential conflict of interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
AbstractBackground:
Gamma cameras with cadmium-zinc telluride (CZT) detectors allowed the quantification of myocardial flow reserve (MBF), which can increase the accuracy of myocardial perfusion scintigraphy (MPS) to detect the cause of chest discomfort.
Objective:
To assess the clinical impact of MBF to detect the cause of chest discomfort.
Methods:
171 patients with chest discomfort who underwent coronary angiography or coronary CT angiography also underwent MPS and MBF in a time interval of <30 days. The acquisitions of dynamic imaging of rest and stress were initiated simultaneously with the 99mTc injection sestamibi (10 and 30mCi, respectively), both lasting eleven minutes, followed by immediately acquiring perfusion images for 5 minutes. The stress was performed with dipyridamole. A global or per coronary territory MBF <2.0 was classified as abnormal.
Results:
The average age was 65.9±10 years (60% female). The anatomical evaluation showed that 115 (67.3%) patients had coronary obstruction significant, with 69 having abnormal MPs and 91 having abnormal MBF (60.0% vs 79.1%, p<0.01). Among patients without obstruction (56 – 32.7%), 7 had abnormal MPS, and 23 had reduced global MBF. Performing MBF identified the etiology of the chest discomfort in 114 patients while MPS identified it in 76 (66.7% vs 44.4%, p<0.001).
Conclusion:
MBF is a quantifiable physiological measure that increases the clinical impact of MPS in detecting the cause of chest discomfort through greater accuracy for detecting obstructive CAD, and it also makes it possible to identify the presence of the microvascular disease.
Chest discomfort is an extremely common complaint in clinical practice, and its etiology can be difficult to determine, especially in population groups such as women, the elderly, and diabetics, for example. It can be acute, when new in onset or with an abrupt change in pattern, intensity, or duration compared to previous episodes, or stable, when recurrent or chronic, and associated with known and consistent triggering factors, such as physical effort or emotional stress. Although the term "pain" is frequently used, the sensation can be diverse, such as pressure, tightness, burning, or discomfort, and the location can be cervical, epigastric, in the shoulders, or jaw.1
Myocardial perfusion scintigraphy (MPS) with single photon emission computed tomography (SPECT) is important for the diagnosis and prognostic evaluation of patients with coronary artery disease (CAD).2 Despite its proven diagnostic and prognostic values, the evaluation of perfusion imaging is performed by comparing the relative uptake of the radiopharmaceutical in the different myocardial walls, which may limit the ability of SPECT to identify patients with high-risk multivessel CAD (obstructions ≥70% in two or more epicardial coronary arteries, with proximal lesions, or involvement of the left coronary trunk, proximal anterior descending artery, large area of myocardium at risk).3
This limitation can be overcome by quantifying myocardial blood flow (MBF) or myocardial flow reserve (MFR), using tracer kinetics in positron emission tomography (PET).4,5 PET is a well-established non-invasive method, validated for quantifying myocardial perfusion, demonstrating an incremental diagnostic and prognostic power when compared to MPS in patients with suspected or known CAD.6–10 Furthermore, MBF allows identifying the presence of microvascular disease as the cause of angina in patients with "normal" coronary arteries assessed by coronary angiography or computed tomography angiography.11
High-sensitivity cadmium-zinc-telluride (CZT) chambers, dedicated to cardiological examinations, allow the dynamic acquisition of tomographic images suitable for evaluating radiotracer kinetics and open a new era for the quantification of MBF and MFR.12
However, as this is a new and growing technique, the clinical impact of using the assessment of MFR, measured using a CZT gamma camera, in investigating the ischemic etiology of chest discomfort is still unknown. Therefore, this study sought to evaluate the results of using MBF quantification in patients undergoing investigation of chest discomfort, comparing them with the use of conventional MPS in defining the presence of changes in coronary blood flow.
MethodsPopulation
One hundred and seventy-one adult patients were studied, referred to MPS by their attending physicians for diagnostic evaluation of chest discomfort. All patients were clinically stable and underwent invasive coronary angiography or coronary CT angiography (CTCA) within 30 days before MPS.
Exclusion criteria included contraindications to pharmacological stress with dipyridamole, body mass index ≥ 40 kg/m2, heart failure (New York Heart Association classes III/IV), acute coronary syndrome within 30 days before study inclusion, coronary interventions between exams to determine coronary anatomy and MPS, and pregnancy.
The study involving human participants was approved by the Ethics Committee of the Clementino Fraga Filho Hospital at UFRJ. Patients provided their written informed consent to participate in this study. Written informed consent was obtained from the individual(s) for the publication of any potentially identifiable images or images or data included in this article.
Assessment of coronary anatomy
Patients underwent invasive coronary angiography (69 - 40.35%) or CCTA (102 - 59.65%) using standard techniques and a maximum of 30 days before performing MPS/MBF. For coronary angiography, two experienced interventional cardiologists classified stenotic lesions visually as a percentage of luminal diameter stenosis. A significant obstructive lesion was classified as >50% in a major epicardial artery. Vessels that had multiple lesions were classified based on the highest degree of stenosis. CCTA studies were performed on a 128-slice scanner (Revolution HD, GE Healthcare, USA) with prospective electrocardiogram (ECG) triggering. Two experienced observers classified stenotic lesions visually as a percentage of luminal diameter stenosis. A significant obstructive lesion was classified as >50% in a major epicardial artery. Vessels that had multiple lesions were classified based on the highest degree of stenosis.
Study protocol
Patients underwent a 1-day protocol, with a rest phase followed by pharmacological stress with dipyridamole. They were instructed to abstain from caffeine, substances containing methylxanthines, and smoking for 24 hours before the examination. Additional medications were maintained at the discretion of the requesting physicians. The scans were performed on a gamma camera with a multi-pinhole collimator and stationary solid-state pixelated detectors made of cadmium-zinc telluride (Discovery 530, GE Healthcare, Milwaukee, USA) with 99mTc-sestamibi as radiotracer according to the previously described protocol.13 To allow positioning of the heart in the camera's field of view, a test dose (18.5 MBq) was administered for a 60-second prescan. The resting dynamic acquisition in list mode was initiated simultaneously with a manual intravenous injection of 30 seconds of 99mTc-sestamibi, at a dose of 370 MBq, followed by an injection of saline solution for 30 seconds, and lasted 11 minutes with the patient positioned in the supine position. Resting perfusion images were obtained immediately after dynamic acquisition for 5 minutes. With the patient still positioned inside the camera, an intravenous injection of dipyridamole was performed at a dose of 0.14 mg/kg/min for 4 minutes, under electrocardiographic monitoring. At the peak of stress, a second dose of radiotracer (1,110 MBq) was administered within 30 seconds, simultaneously with the beginning of dynamic stress acquisition, also lasting 11 minutes. Likewise, perfusion images in the supine position were obtained immediately after the dynamic stress phase, for 3 minutes. Aminophylline was injected 11 minutes after the onset of pharmacological stress in all patients. Prone stress images were obtained in all patients lasting 2 minutes.
Static and dynamic data were processed using a dedicated workstation (Xeleris 4.0, GE Healthcare, Haifa, Israel) and commercially available software (Corridor4DM, INVIA Medical Imaging Solutions, Ann Arbor, Michigan, USA). The list mode dynamic images were rearranged into 22 frames, consisting of the first 18 frames of 10 seconds (180 seconds) and four frames of 120 seconds (480 seconds). Images were reconstructed using an iterative maximum likelihood expectation maximization (MLEM) algorithm, with a Butterworth-type 3D post-filter, without attenuation or scatter correction. Left ventricular (LV) contours were automatically generated from summed myocardial images from 2 minutes until the end of acquisition and a 3D region of interest (ROI) in the middle of the LV was used to sample blood pool activity. Myocardial uptake was estimated using a generalized fluid retention model.14,15 Myocardial overflow into the blood reservoir was set to zero as it has previously been described as negligible.16 The MBF was calculated using a flow model for Tc-99m14 and the MFR was calculated as the ratio between the stress and rest MBF. Subtraction of resting residual activity from the dynamic stress series was performed as previously described.13 Results were reported globally and regionally, as three vascular regions or 17-segment polar map regions. Motion correction was performed for each frame when appropriate. In the present study, the cutoff point chosen for MBF was 2.0 as previously validated.17
A semiquantitative visual interpretation was performed using a 17-segment model. Segments were scored using a standard five-point system and summed stress score (SSS), summed rest score (SRS), and summed difference score (SDS) were obtained. An abnormal study was considered when the SSS was >3.13 The presence of myocardial ischemia (SDS>1)12 was assessed in each vascular territory. For this study, two experts blindly determined the involvement of different coronary territories. Left ventricular ejection fraction (LVEF) was calculated automatically using commercially available software (QGS, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, USA).
Statistical analysis
Due to the characteristics of the study (exploratory study), no sample size calculation was performed, with the present group of patients being a convenience sample.
The normality of the variables was assessed using the Kolmogorov-Smirnov test. Continuous variables with normal distribution were expressed as mean ± standard deviation (SD) and categorical variables as number and percentage (%). The presence of a CPM with ischemia, abnormal RFM (<2.0), or CAT or CTCA with coronary obstruction >50% were indicated as the cause of precordial pain.
When analyzing differences between the two groups, we applied an independent t-test when comparing continuous variables (RFM) and η2 test or a Fisher's exact test, as appropriate when comparing categorical variables (presence of abnormal CPM).
A significance level of 5% was adopted in all analyses.
Analyses were performed using SPSS version 20.0 (IBM Statistics, Armonk, NY, United States).
Results
The average age of the population was 65.9±10 years and 60% of patients were female. Hypertension, dyslipidemia, and diabetes were the most frequent risk factors. The baseline characteristics of the studied population are shown in Table 1.
Demographic Characteristics (171 patients)
Age
65.9±10 years
Female
103 (60.2%)
BMI
29.5±5.7
Hypertension
139 (81.3%)
Diabetes
69 (40.4%)
Dyslipidemia
69 (40.4%)
Smoking
22 (12.9%)
Family History
58 (33.9%)
BMI: body mass index.
Concerning MPS data, the SSS and the SDS were lower among patients with significant obstructive lesions. The results of the MPS and flow assessment can be seen in Table 2.
Of the 115 patients who had significant obstruction, 69 had MPS with a reversible defect and 91 had reduced MFR (60.0% vs 79.1%, p<0.01). The findings of the anatomical studies are shown in Table 3. Among those in which no significant coronary changes were observed in the anatomical examination (56 – 32.7%),7 (12.5%) had abnormal MPS and 23 (41%) had reduced global MFR (Figure 1). Thus, MFR could be associated with cardiac pain of ischemic etiology in 114 patients (66.6%) and MPS in 76 (44.4%). (Figure 2)
Identification of the cause of chest discomfort by myocardial scintigraphy and flow reserve in the studied population, in those with or without obstructive coronary lesion. MFR: myocardial flow reserve; MPS: Myocardial perfusion scintigraphy.
Woman, 78 years old, hypertensive and dyslipidemic with typical chest pain for 2 years. Dipyridamole scintigraphy was negative for ischemia 1 year ago. Recent normal CT angiography. Presence of decreased global and territorial myocardial flow reserve.
Discussion
In patients with chest discomfort, the percentage of obstructive coronary disease as its cause has been decreasing. In the study by Patel et al, less than 50% of patients with angina had significant coronary lesions.17 Studies with positron emission tomography show that changes in MFR can, in addition to increasing sensitivity to detect CAD, identify microvascular disease as the cause of chest discomfort.11
Gamma cameras with CZT detectors have proven to be an alternative for assessing MFR The study by Souza et al.13 revealed that this technique is feasible and the study by Lima et al.17 demonstrated greater accuracy in detecting obstructive coronary disease.
In the present study, we observed that chest discomfort was associated with significant obstructive coronary disease in 67.3%, a higher percentage than the study by Patel et al.18 but similar to that observed in the study by Gerber et al.19
As previously demonstrated, the use of MFR increases the accuracy of MPS for detecting obstructive CAD. In the study by Lima et al.,17 the sensitivity was 55.2% and 69% of the MPS and MFR respectively. In the present study it was 60% and 79.1%, but per patient and not per vessel as analyzed in the previous study.
In this study, 41% of patients without obstructive CAD revealed changes in MFR. These values are similar to those of the CORMICA study in which half of the patients with angina and normal coronary arteries had microcirculation disease detected by invasive evaluation with an adenosine test.20 In a systematic review of patients with angina and normal coronary arteries, 30% of the patients presented with abnormal MFR.11
As we have seen in this study and others, anatomical assessment is less efficient in determining the cause of chest discomfort, making it increasingly necessary to assess MFR or identify coronary vasospasm. Although the comparison of anatomic and functional tests was not the objective of this study, the percentage of patients who had ischemic etiology as the cause of the symptom was similar when the MFR analysis was added (Central Illustration).
Finally, this study suggests that if it is impossible to assess MFR with PET, due to lack of the necessary equipment or tracers, gamma cameras with CZT detectors are an excellent alternative.
Study limitations
The main limitation of this study is that we cannot state that the presence of an abnormal MFR is the cause of chest discomfort, in the same way as the presence of an abnormal MPS or a coronary obstructive lesion. In any case, the presence of a reduced MFR corresponds to one of the criteria determined by the COVADIS group for microvascular angina.21 Another limitation is that all participants were referred for anatomical examinations to diagnose obstructive CAD, which would be an important selection bias. However, as the use of CCTA as a diagnostic test has become increasingly frequent, this fact may have been minimized. Finally, this is a single-center study, and other investigations, especially multicenter ones, can help confirm the results found.
Conclusions
The assessment of MFR is useful to help identify the etiology of chest discomfort, proving to be superior to MPS with conventional assessment of myocardial perfusion. The possibility of using the CZT gamma camera to measure MFR makes it easier to use the technique, in addition to PET, expanding its use, with potential diagnostic benefits for patients with chest pain to be clarified.
Sources of funding
There were no external funding sources for this study.
Study association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Universitário Clementino Fraga Filho under the protocol number 1.585.457. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.