Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC ttgPmnRWY4Rd4d7kVNCq5Xz S0066-782X2024000600308 00308 10.36660/abc.20230684 Artigo Original Estudo Randomizado Comparando a Ablação por Cateter com o PVAC Gold vs. Tratamento com Fármacos Antiarrítmicos em Pacientes Idosos com Fibrilação Atrial Sintomática 0000-0003-4969-857X Martins Luiz Claudio Berhmann Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 Pisani Cristiano F. Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Dorfman Fabio K. Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados 1 Darrieux Francisco C. C. Redação do manuscrito 1 Wu Tan C. Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Ferraz Alberto P. Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Hachul Denise T. Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Castro Claudio Campi de Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 Prado Rogério Ruscitto do Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-9746-0892 Souza Luciana V. F. Redação do manuscrito 1 Sacilloto Luciana Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-9831-3392 Pessente Gabrielle D. A. Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 Grupi Cesar J. Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito 1 Chokr Muhieddine Omar Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Nomura Cesar H. Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Obtenção de financiamento 1 Oliveira Kátia Rodrigues de Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 0000-0003-0034-6549 Balbo Conrado P. Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Melo Sissy L. Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 Veronese Pedro Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 0000-0001-7327-2275 Scanavacca Mauricio I. Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Unidade de Arritmia, Instituto do Coração (InCor), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Mauricio I. Scanavacca • Unidade de Arritmia, Instituto do Coração (InCor), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05403-000, São Paulo, SP – Brasil. E-mail: mauricio.scanavacca@gmail.com

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

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Não há conflito com o presente artigo

 02 08 2024 06 2024 121 6 e20230684 01 03 2023 11 02 2024 13 03 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Não existem estudos randomizados comparando a manutenção do ritmo sinusal após ablação por cateter (AC) em relação ao tratamento com fármacos antiarrítmicos (AA) em pacientes idosos portadores fibrilação atrial (FA) paroxística.

 Objetivos

Comparar os resultados clínicos do isolamento das veias pulmonares (VPs) com o cateter PVAC Gold de segunda geração com o uso de AA em idosos com FA paroxística sintomática, recorrente, apesar do uso de fármacos AA.

 Métodos

Sessenta pacientes com FA paroxística ≥ 65 anos e sem cardiopatias estruturais foram randomizados para duas formas de tratamento: grupo 1: AC e grupo 2: AA. O desfecho primário foi a taxa livre de recorrência de FA após pelo menos um ano de seguimento. Os desfechos secundários foram: progressão para formas persistentes de FA, impacto na qualidade de vida (QVFA) e complicações. O nível de significância adotado na análise estatística foi de 5% (p<0,05).

 Resultados

A taxa livre de recorrência de FA foi de 80% (10% com amiodarona) no grupo AC, após 1,3 procedimentos por paciente e de 65% no grupo AA (60% com amiodarona), (p = 0,119) num seguimento médio de 719 dias (Q1: 566; Q3: 730). A taxa livre de FA persistente foi de 83,4% no grupo AC e de 67,7% no grupo AA (p = 0,073). Ambas as estratégias apresentaram melhora no escore de QVFA durante o seguimento (p < 0,001), sem diferença entre os grupos. Embora sem repercussão clínica ou impacto no teste de avaliação intelectual, 25% dos pacientes do grupo PVAC apresentou sinais de embolização cerebral na RNM cerebral.

 Conclusões

Ambas as estratégias para manutenção do ritmo sinusal promoveram melhora na qualidade de vida de pacientes idosos com FA sintomática, sem diferença estatística nos desfechos clínicos preconizados. Estudos adicionais usando tecnologias com melhor perfil de segurança são necessários para avaliar os benefícios da AC em pacientes idosos com FA.

: Estudo Randomizado Comparando a Ablação por Cateter com o PVAC Gold vs. Tratamento com Fármacos Antiarrítmicos em Pacientes Idosos com Fibrilação Atrial Sintomática

Palavras-chave Fibrilação Atrial Ablação por Cateter Antiarrítmicos Qualidade de Vida Acidente Vascular Cerebral Introdução

O tratamento inicial de idosos com fibrilação atrial (FA) sintomática é usualmente farmacológico, utilizando-se anticoagulantes orais para prevenir acidente vascular cerebral e tromboembolismo sistêmico, associados a fármacos para manutenção do ritmo ou controle da frequência cardíaca.1,2

Apesar da ablação por cateter (AC) ser recomendada para pacientes que persistem sintomáticos, por falha ou intolerância ao tratamento clínico,1,2 poucas publicações incluíram pacientes idosos, permanecendo sua eficácia e segurança não bem demonstradas em ensaios clínicos randomizados.3

O sistema de ablação por radiofrequência PVAC (“Pulmonary Vein Ablation Catheter”) Gold foi projetado para realizar o isolamento das veias pulmonares (VPs) de modo rápido e prático e publicações recentes demonstram resultados semelhantes aos outros sistemas em uso clínico.4,5

O objetivo deste estudo foi avaliar a efetividade da ablação com o sistema PVAC Gold no controle do ritmo de pacientes idosos com FA sintomática, seu efeito na qualidade de vida e possíveis complicações, tendo como grupo controle, pacientes nas mesmas condições clínicas sob tratamento com fármacos antiarrítmicos (AA).

 Métodos População estudada

Pacientes com FA paroxística sintomática, que apresentaram recorrência após o uso de pelo menos um fármaco antiarrítmico, com idade maior ou igual a 65 anos foram incluídos no estudo. Os critérios de exclusão foram: nenhuma tentativa de tratamento clínico anterior ou ablação prévia, FA permanente ou persistente, diâmetro do átrio esquerdo maior que 55 mm, substituição da válvula mitral por prótese mecânica, trombo atrial, outro procedimento intervencionista cardíaco nos últimos 90 dias, embolia cerebral (EC) nos últimos 6 meses, cardiomiopatia estrutural, contraindicações à terapia anticoagulante ou à ressonância magnética cerebral e recusa do paciente em participar do protocolo.

 Delineamento do estudo

O estudo foi prospectivo e randomizado, com o objetivo de comparar o resultado do isolamento das VPs com o cateter PVAC Gold (Medtronic, Inc..) com a terapia farmacológica, em pacientes com FAP sintomática, durante seguimento de pelo menos 1 ano.

Escore de impacto na qualidade de vida (QVFA)6 e mini-exame do estado mental (MEEM)7 foram aplicados antes do estudo, 6 e 12 meses após inclusão. Um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações foi obtido antes do estudo e em cada visita e o Holter de 24 horas foi realizado depois de 6 e 12 meses.

Os pacientes foram aleatoriamente designados para ablação (grupo AC) ou terapia farmacológica (grupo AA) de acordo com a lista de randomização estratificada e em blocos 1:1 em um sistema computadorizado. Todos os pacientes assinaram termo de consentimento livre e esclarecido em conformidade com a resolução 466/2012 antes da inclusão no estudo. O comitê de ética do centro participante aprovou o estudo, que foi registrado no Clinicaltrials.gov com o identificador NCT04023461.

 Procedimento de ablação

A anticoagulação oral foi requerida por pelo menos 1 mês antes e mantida após a AC. No caso de varfarina, foi considerado adequado o INR entre 2 e 3. Os fármacos AA foram descontinuados por pelo menos 5 meias-vidas (no mínimo uma semana no caso da amiodarona) antes da ablação e mantidos durante 3 meses após a intervenção, período em que as recorrências não foram computadas (blanking period).

A ecocardiografia transesofágica foi realizada em todos os pacientes antes da AC para assegurar a ausência de trombo atrial esquerdo. A maioria dos procedimentos de AC foi realizada sob anestesia geral e com monitorização da temperatura esofágica com termômetro único linear, cujo sensor foi posicionado por fluoroscopia em local próximo da área de ablação.

Através de 2 acessos venosos femorais, um cateter decapolar deflectível foi introduzido na veia coronária (Medtronic, Minneapolis, MN, EUA), seguido por uma única punção transeptal usando uma curva fixa de bainha 8.0F (Oscor, Palm Harbor, FL, EUA) guiada por fluoroscopia. No átrio esquerdo, venografia pulmonar foi realizada para definir a localização dos óstios das VPs. A adenosina ou a estimulação ventricular foram utilizadas para reduzir o extravasamento do contraste do átrio esquerdo durante a injeção do contraste iodado.

Heparina na dose de 50-100 UI/kg foi administrada após a punção transeptal e doses adicionais de heparina foram aplicadas durante todo o procedimento para manter o tempo de coagulação ativado em uma faixa terapêutica especificada (>350 s).

O cateter PVAC foi conectado ao gerador de radiofrequência (RF) (software da versão 11 Medtronic Ablation Frontiers GENius MultiChannel RF Generators) GENius (Medtronic, Inc..). A RF foi aplicada por meio da combinação de 1 ou mais dos 5 canais bipolares. Foi realizado monitoramento contínuo da temperatura local cujo alvo era de 60ºC com uma potência máxima de 8 W. A liberação de RF bipolar/unipolar foi ajustada em uma proporção de 4:1 durante os 60 segundos. A interrupção prematura da aplicação foi realizada apenas em caso de dor ou deslocamento do cateter. O isolamento elétrico das VPs, demonstrado pelo bloqueio de entrada e saída, determinou o término do procedimento. Teste de adenosina foi realizado para detectar condução remanescente, e infusão de isoproterenol em bolus de 10, 20 e 30 mcg foram feitas para detectar gatilhos não originados nas VPs. O tempo de procedimento, tempo de ablação, tempo de fluoroscopia, ritmo no início do procedimento, anatomia das VPs, número de aplicações por veia, isolamento por VP, ablações adicionais, cardioversões elétricas e ritmo ao final do procedimento foram anotados. A repetição da ablação foi recomendada se o paciente apresentasse recorrência sintomática de FA, flutter atrial ou taquicardia atrial após o período de blanking e o seguimento estendido por mais 12 meses.

 Ressonância magnética cerebral

Ressonância magnética cerebral (1,5-T; Philips Medical Systems, Best, Holanda) foi realizada 24 horas após a ablação. EC foi diagnosticada a partir da detecção de uma anormalidade na sequência de imagens ponderadas por difusão, com um mapa de coeficiente de difusão aparente reduzido. Os infartos cerebrais foram definidos como consequentes a EC quando FLAIR foi positivo, como descrito previamente.8

 Endoscopia digestiva alta (EDA)

A EDA foi realizada dentro de 24 horas após procedimento para detectar lesões esofágicas térmicas associadas ao mesmo. Foram categorizadas de acordo com o sistema de Classificação de Kansas City (KCC). Lesões adicionais não relacionadas ao isolamento das VPs também foram descritas.9 Na ocorrência de lesões esofágicas, uma endoscopia de controle era realizada uma semana depois, ou até o seu completo desaparecimento. Uma tomografia computadorizada do esôfago foi realizada nos casos com persistência da úlcera após a segunda semana.

 Drogas antiarrítmicas

Amiodarona, sotalol, propafenona, diltiazem e betabloqueadores, isolados ou associados, foram os AA utilizados. As medicações foram trocadas ou suas doses ajustadas durante o período de blanking. Caso o paciente não conseguisse manter o ritmo sinusal durante o seguimento, recomendava-se ajuste das doses, substituição das drogas antiarrítmicas (DAA) ou controle da frequência.

 Acompanhamento

Os pacientes foram agendados para retornar à avaliação médica em 1, 3, 6 e 12 meses após a intervenção designada, quando um ECG de 12 derivações foi realizado. O exame físico e os relatos dos pacientes quanto à recorrência de sintomas foram obtidos em cada visita. O escore de QVFA, o Holter de 24 horas e o MEEM foram realizados no início do estudo e aos 6 e 12 meses.

 Desfechos do estudo

O desfecho primário foi a ausência de FA ou taquicardia atrial, com pelo menos 30 segundos de duração, documentada após o período de blanking de três meses. Desfechos secundários pré-definidos foram: progressão para formas persistentes de FA, impacto na qualidade de vida e complicações. Em caso de recorrência de arritmia atrial documentada por ECG ou Holter, a data do evento foi considerada como o início dos sintomas. Uma complicação maior foi definida como qualquer efeito adverso resultando em morte, lesão permanente ou requerendo tratamento hospitalar.

 Análise estatística

O tamanho da amostra foi calculado para fornecer 80% de poder para mostrar a superioridade da ablação sobre o tratamento medicamentoso em um teste comparando o resultado primário, com um nível alfa de 0,05 bilateral, assumindo probabilidades de recorrência de 65% no grupo de ablação e 30% no grupo de terapia medicamentosa. O tamanho amostral planejado foi de 60 pacientes (30 no grupo AC e 30 no grupo DAA). As características qualitativas foram descritas segundo grupos por meio de frequências absolutas e relativas, e a associação foi verificada com a utilização do teste Qui-quadrado, teste exato de Fisher ou teste da razão de verossimilhança. As variáveis quantitativas foram descritas de acordo com os grupos usando medidas resumo (média ± desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil) e comparadas entre os grupos usando o teste t de Student não pareado ou o teste U de Mann-Whitney conforme distribuição de probabilidade avaliado por meio do teste Kolmogorov-Smirnov. Os escores de QVFA foram descritos por grupos ao longo dos momentos de avaliação. As medidas resumo e a comparação entre os grupos e esses momentos foram utilizadas na análise de variância com medidas repetidas, seguida das comparações múltiplas de Bonferroni para verificar entre quais momentos ocorreram as diferenças. As análises de medicamentos específicos no estudo usaram equações de estimativa generalizada com distribuição binomial e função de ligação logit para comparar os grupos durante a avaliação. Foram criadas as curvas de Kaplan-Meier segundo grupos para estimar o tempo de recorrência de fibrilação atrial e comparar os grupos no teste log-rank. Para realizar a análise, foi utilizado o software IBM-SPSS para Windows versão 20.0. Valores de p <0,05 (bicaudal) foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados

Os pacientes foram randomizados entre setembro de 2017 e março de 2020 em um único centro terciário de cardiologia (InCor/Universidade de São Paulo, Brasil). Sessenta pacientes, 30 homens e 30 mulheres, foram incluídos. A Tabela 1 descreve as características da população. Não houve diferenças clínicas significativas entre os grupos, exceto pela maior carga de FA no grupo AC (p <0,001). O tempo médio entre o diagnóstico de FA até o tempo de inclusão foi de 4 anos (Q1: 2; 3:8) em toda a população.

– Características basais dos pacientes
Características PVAC N = 30 DAA N = 30 p
Idade, anos 71,1 ± 4,0 72,1 ± 5,1 0,40*
Sexo masculino, n (%) 13 (43,3) 15(50) 0,60
Hipertensão, n (%) 27 (90) 30 (100) 0,24
IMC, (Kg/m2) 28 ± 4,3 28,1 ± 5,5 0,21*
Diabetes mellitus, n (%) 5 (16,7) 10 (33,3) 0,136
Dislipidemia, n (%) 12 (40) 20 (66,7) 0,038
Anticoagulantes, n (%) 10 (33,3) 15 (50) 0,08&
Varfarina 3 (10) 7 (23,3)
Dabigatrana 10 (33,3) 6 (20)
Rivaroxabana 3 (10) 0 (0)
Edoxabana 4 (13,3) 2 (6,7)
Prévio AIT/AVC, n (%) 2 (6,7) 3(10) 0,639
Tempo desde diagnóstico de FA, anos (IIQ) 5 (2; 10) 3 (2; 5) 0,12§
Tempo desde último episódio de FA, meses (IIQ) 9,5 (1; 25) 6 (3; 25) 0,76§
Carga de FA nos últimos 12 meses (IIQ) 12 (6; 37,5) 3 (0,5;11) <0,01§
Drogas antiarrítmicas, n (%) 0,26&
Propafenona 9 (30) 12 (40)
Somente Betabloqueador 4 (13,3) 4 (13,3)
Amiodarona 11 (36,7) 13 (43,3)
Sotalol 4 (13,3) 1 (3,3)
Cardioversão de FA prévia 0,25&
Química 8 (26,7) 9 (30)
Elétrica 5 (16,7) 10 (33,3)
Ambas 1 (3,3) 0 (0)
Escore de CHA2DS2-VASc, n (%) 0,43&
1 1 (3,3) 0 (0)
2 9 (30) 9 (30)
3 14 (46,7) 10 (33,3)
4 5 (16,7) 8 (26,7)
5 1 ( 3,3) 3 (10)
Fração de ejeção do VE, % 64 ± 5 62,8 ± 3 0,28*
Tamanho do AE, mm 41 ± 4 40 ± 6 0,69*

AE: átrio esquerdo; AIT: ataque isquêmico transitório; AVC: acidente vascular cerebral; DAA: FA: fibrilação atrial; IIQ: intervalo interquartil; IMC: índice de massa corporal; PVAC: VE: ventrículo esquerdo. Teste qui-quadrado; & Teste da razão de verossimilhanças; * Teste t-Student não pareado; § Teste Mann-Whitney

Grupo ablação

Os 30 pacientes randomizados para AC foram submetidos à ablação. A Tabela 2 apresenta as características do procedimento. Em sete (23,1%) pacientes, a ablação do istmo cavo-tricuspídeo foi realizada, além do isolamento das VPs. Nove pacientes (30%) foram encaminhados para repetição do procedimento por recorrência de FA sintomática. Durante a segunda ablação, reconexão das VPs foi observada em todos os pacientes: oito envolvendo as quatro veias e um envolvendo três veias. Nenhum gatilho ectópico fora das VPs foi detectado usando altas doses de isoproterenol.

– Características do procedimento de ablação
Características N = 15
Tempo de duração de FA, m 155 ± 49
Tempo de FA, m 74 ± 37
Tempo de fluoroscopia, m 13 ±8
Isolamento de todas as 4 VP, n (%) 21 (70)
Números de aplicações de RF das VP, n (IIQ)
VPSE 8.5 (6;10.25)
VPIE 4 (4;7)
VPSD 5 (4;8)
VPID 5 (4;7)
UI de Heparina por pacientes 12. 500 (10 000; 17 125)
Complicações maiores, n (%) 1 (3.3)

FA: fibrilação atrial; IIQ: intervalo interquartil; UI: unidades internacionais; RF: radiofrequência; VP: veia pulmonar; VPID: veia pulmonar inferior direita; VPIE: veia pulmonar inferior esquerda; VPSD: veia pulmonar superior direita; VPSE: veia pulmonar superior esquerda.

Grupo de tratamento com antiarrítmicos

As terapias com DAA ao longo do seguimento e suas respectivas doses estão descritas na Tabela 3 e na Figura 1. Nenhum paciente randomizado para o grupo de DAA foi submetido à AC.

– Uso de antiarrítmicos em ambos os grupos em momentos diferentes
Drogas PVAC N = 30 AAD N = 30 p
Propafenona, n (%) 0,099 0,970
Antes randomização 9 (30) 12 (40) 0,417
Após tratamento inicial 12 (40) 13 (43,3) 0,793
1 mês 12 (40) 13 (43,3) 0,793
3 meses 12 (40) 15 (50) 0,436
6 meses 5 (16,7) 12 (40) 0,045
12 meses 2 (6,7) 11 (36,7) 0,005
Sotalol, n (%) 0,690 0,962
Antes randomização 4 (13,3) 1 (3,3) 0,148
Após tratamento inicial 4 (13,3) 0 (0) 0,017
1 mês 4 (13,3) 1 (3,3) 0,148
3 meses 4 (13,3) 1 (3,3) 0,148
6 meses 2 (6,7) 1 (3,3) 0,550
12 meses 1 (3,3) 1 (3,3) 1
Amiodarona, <0,001 0,999
Antes da randomização 11 (36,7) 13 (43,3) 0,598
Após tratamento inicial 12 (40) 13 (43,3) 0,793
1 mês 13 (43,3) 13 (43,3) 1
3 meses 11 (36,7) 12 (40) 0,791
6 meses 1 (3,3) 12 (41,4) <0,001
12 meses 3 (10) 12 (40) 0,007
Qualquer AAD, n (%) <0,001 0,952
Antes da randomização 24 (80) 26 (86,7) 0,488
Após tratamento inicial 26 (86,7) 26 (86,7) 1
1 mês 27 (90) 27 (90) 1
3 meses 26 (86,7) 27 (90) 0,688
6 meses 8 (26,7) 25 (83,3) <0,001
12 meses 6 (20) 24 (80) <0,001

Equações de estimativa generalizada com distribuição binomial seguido de comparações múltiplas de Bonferroni. P valor comparação entre os momentos de cada droga. AAD: apêndice atrial direito; PVAC: cateter de ablação multipolar de veia pulmonar.

Uso de Antiarrítmicos em Ambos os Grupos em Diferentes Momentos do Seguimento. PVAC: cateter de ablação multipolar de veia pulmonar.

Desfecho primário

No grupo AC, nove (30%) pacientes foram submetidos a um segundo procedimento: oito pacientes foram submetidos à mesma técnica (PVAC Gold) e um à técnica convencional de isolamento de VP com cateter de 8,0 mm dirigido pelo cateter Lasso (J&J). Após uma segunda AC, dois pacientes ainda apresentavam recorrência de FA e foram mantidos com medicação antiarrítmica. Ao final de um acompanhamento médio de 719 dias (Q1: 566; Q3: 730) seis (20%) pacientes no grupo AC e 12 (40%) pacientes no grupo DAA (p = 0,119; Figura 3) apresentaram recorrência de FA. A maioria dos pacientes do grupo AC suspenderam as DAA durante o acompanhamento. Ao final do seguimento de 12 meses, 20% do grupo AC havia recebido DAA (classe IC ou III) em comparação com 80% do grupo DAA (p < 0,001). No grupo AC, houve tendência (p =0,099) à redução no uso de propafenona e redução significativa no uso de amiodarona (p <0,001). As taxas de uso de DAA nos primeiros 12 meses de acompanhamento estão representadas na Tabela 3 e na Figura 1.

– Curva de Kaplan–Meier da recorrência da fibrilação atrial no acompanhamento de 2 anos, valor p: teste de log-rank. PVAC: cateter de ablação multipolar de veia pulmonar.

Desfechos secundários

Um paciente do grupo AC e 5 pacientes do grupo DAA evoluíram para FA persistente (p =0,073) ao final do seguimento. Melhora significativa na pontuação do QVFA foi observada em ambos os grupos nas avaliações de pontuação de 6 e 12 meses em comparação com suas avaliações basais (Figura 2). Os escores de palpitações e falta de ar melhoraram em ambas as avaliações do grupo PVAC, mas apenas aos 12 meses no grupo de tratamento clínico. Os pacientes sem recorrência de FA apresentaram tendência de melhora no escore de palpitação (p =0,052) e no escore global (p =0,062) no seguimento de 12 meses. Admissão hospitalar para realização de cardioversão elétrica ou farmacológica ocorreu em sete pacientes do grupo AC e três pacientes do grupo DAA (p =0,166). Não houve mudança na pontuação do teste intelectual em relação ao início da randomização em comparação aos acompanhamentos de 6 e 12 meses. (Figura 2)

– Valor médio da pontuação do QVFA, * significa valor de p < 0,05. PVAC: cateter de ablação multipolar de veia pulmonar.

Complicações

Não foi possível constatar diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos no critério complicação maior: três pacientes do grupo ablação (10%), em comparação com seis pacientes (20%) do grupo clínico, p =0,472. Nenhum paciente submetido a AC apresentou derrame pericárdico durante o procedimento. Uma paciente foi submetida a cardioversão elétrica devido a taquicardia ventricular sustentada instável relacionada a embolia gasosa durante o acesso transeptal. Um paciente evoluiu com disfunção do nó sinusal e foi tratado com implante de marca-passo definitivo. Não houve complicações vasculares ou lesões do nervo frênico imediatamente após o procedimento. Oito pacientes (26,6%) submetidos à ablação por PVAC Gold apresentaram imagens radiológicas compatíveis com EC sem manifestação de sintomas neurológicos. Uma paciente com embolização gasosa também apresentou imagem de isquemia cerebral na RNM, com reversão completa dos sintomas em cinco dias. Um paciente apresentou perda transitória da visão provocada por oclusão da veia da retina esquerda um dia após isolamento das VPs (excluída embolia arterial). A RNM cerebral foi normal e houve resolução dos sintomas em 30 dias. Três pacientes desenvolveram úlceras esofágicas, KCC 2B (9,9%), mas nenhum paciente desenvolveu fístula atrioesofágica. Entretanto, uma paciente de 68 anos, apresentou úlcera não cicatrizada na segunda EDA, sendo internada e tratada com antibioticoterapia e nutrição parenteral por 7 dias, com resolução completa da lesão

Durante o tempo médio de 12 meses, seis (10%) pacientes do grupo clínico tiveram que interromper ou trocar a DAA devido a efeitos colaterais. Quatro (6,6%) pacientes em uso de amiodarona e um com propafenona associada a betabloqueador. Os principais efeitos colaterais da suspensão do antiarrítmico foram bradicardia (cinco pacientes -16,6%) hipertireoidismo (um paciente - 3,3%).

 Discussão

De nosso conhecimento, este é o primeiro estudo randomizado comparando os resultados da ablação de FA paroxística com o uso de medicações antiarrítmicas em pacientes idosos. O principal achado deste estudo foi que o isolamento das VPs com o cateter PVAC Gold foi eficaz na manutenção do ritmo sinusal na maioria dos pacientes idosos; apenas um paciente evoluiu para FA persistente e houve impacto favorável na qualidade de vida. Entretanto, a ablação com o cateter PVAC Gold não apresentou superioridade estatística quando comparada com o tratamento com medicações antiarrítmicas. Adicionalmente, 30% necessitaram de nova intervenção após os três primeiros meses da ablação, 20% deles ainda com necessidade de introdução de medicação para manutenção do ritmo, três apresentaram complicações com repercussão clínica e 25% apresentaram sinais de embolização cerebral na RNM cerebral.

Os benefícios da manutenção do ritmo sinusal, com ablação ou DAA, não somente para alívio dos sintomas, tem sido debatido há longo tempo, em particular em pacientes mais idosos.10O estudo EAST-AFNET 4 mostrou recentemente que a estratégia de iniciar precocemente a terapia para manutenção do ritmo (principalmente com DAA) em pacientes com FA foi associada a um menor risco de morte por causas cardiovasculares, acidente vascular cerebral, hospitalização por insuficiência cardíaca ou síndrome coronariana aguda em relação ao controle da frequência cardíaca, durante um período de acompanhamento de mais de 5 anos.11 Consequentemente, as diretrizes de manejo da FA atuais recomendam que a manutenção do ritmo sinusal seja considerada com uso de fármacos AA e/ou AC em pacientes com FA para melhor controle dos sintomas e preservação da condição clínica em longo prazo.1,2

Todavia, os efeitos benéficos da ablação de FA na população idosa ainda apresentam aspectos controversos.3 Uma análise de subgrupo pré-especificada do estudo CABANA revelou taxas de recorrência de FA menores com ablação do que com terapia medicamentosa nos três subgrupos de idade avaliados, com taxa de risco ajustada (aHR) de 0,47 (IC de 95%, 0,35–0,62) para pacientes com menos de 65 anos, de 0,58 (95% CI, 0,48–0,70) para aqueles entre 65 e 74 anos e de 0,49 (95% CI, 0,34–0,70) para os com mais de 75 anos, sugerindo que ablação de FA seja superior ao tratamento antiarrítmico na prevenção de recorrência independentemente da idade.12 Entretanto, as diretrizes atuais sugerem cautela ao considerar a ablação em pacientes idosos devido à carência de dados conclusivos.1,2

Em nosso estudo, apesar das curvas comparativas das taxas livre de recorrência de FA nos dois grupos de tratamento se afastarem ao longo do seguimento (Figura 3), não houve diferença estatística entre os pacientes tratados pela ablação (80%) em relação ao tratamento antiarrítmico (65%, p = 0,119). Isso se deveu ao número insuficiente de pacientes envolvidos no estudo, calculados com base nos resultados de estudos randomizados prévios que estudaram pacientes mais jovens e que sugeriam taxa livre de recorrência no grupo ablação de 65% e de 30% nos pacientes sob tratamento clínico.13

Apesar das taxas livres de recorrências do grupo ablação apresentarem os resultados esperados, este não foi o caso do grupo clínico, que apresentou resultados superiores aos obtidos pelos controles históricos.13 Uma possível explicação para esse achado é que as drogas de classe IA, IC e o cloridrato de sotalol foram os principais AA utilizados nos estudos como base para o cálculo da amostra, e a amiodarona evitada. Por outro lado, em nosso estudo, 40% dos pacientes foram tratados com amiodarona durante o seguimento. Sabe-se que a amiodarona é duas vezes mais eficiente quando comparada à propafenona e ao sotalol, apesar dos efeitos colaterais e de uma taxa considerável de interrupção da droga durante o seguimento de longo prazo.14 A adesão medicamentosa também tem sido uma limitação para o tratamento clínico no mundo real. Assim, uma influência adicional para a eficácia do DAA pode estar relacionada ao “efeito do ensaio controlado”. Por fim, os pacientes do grupo DAA apresentaram melhor perfil clínico quanto ao número de recorrências de FA antes da inclusão, apesar da randomização.

Em relação a qualidade de vida avaliada por meio do escore QVFA, o grupo da AC demonstrou uma tendência de melhora no escore de palpitação (p = 0,052) e no escore global (p = 0,062), sendo em sua maioria sem DAA. Este é um achado importante porque a manutenção do ritmo sinusal com DAA pode representar um problema clínico para pacientes idosos, pois além das DAA terem potencial para desenvolverem efeitos adversos e interações medicamentosas, estes pacientes muitas vezes têm que usar vários medicamentos para tratar comorbidades adicionais, apresentam bradicardia sinusal significativa, distúrbios de condução atrioventricular e intraventricular ou disfunção ventricular, que são limitações comuns para uso de DAA nesta população.15

EC assintomática espontânea tem sido apontada como causa de demência em pacientes com FA, e declínio neurocognitivo já tendo sido relatada após AC para tratamento de pacientes com FA.16 No entanto, mesmo sem sinais e sintomas neurológicos documentados, a consequência clínica dessas lesões ainda é incerta. Contudo, a não manutenção do ritmo sinusal, independente do procedimento de AC, também está relacionada com declínio cognitivo e até evolução para demência vascular.17 A EC após-ablação tem sido investigada por diversas técnicas que apresentam grande variação na incidência, de 1,7% até quase 40%.18

Um dos motivos de escolhermos o cateter PVAC Gold neste estudo foi o resultado do estudo PRECISION GOLD que utilizou este cateter e demonstrou baixa incidência (2,1%) de EC assintomática, sem mostrar impacto nos testes neurocognitivos.19Entretanto, estudo publicado posteriormente ao início do nosso trabalho por Keçe et al.,20 documentou incidência de 23% de EC assintomática nos pacientes submetidos ao isolamento das VPs com o cateter PVAC Gold em comparação com 6% nos pacientes submetidos a ablação ponto a ponto com o cateter Thermocool (p = 0,042). Nesse estudo também não houve diferença entre os grupos em relação aos testes neuropsicológicos realizados no seguimento.20

A interpretação do risco de EC assintomática fica mais complexa quando analisamos o estudo de Tokuda et al que compararam a incidência de EC em 462 pacientes (média de idade de 59±10 anos) submetidos a AC de FA paroxística com diferentes tecnologias: RF ponto a ponto (193), crioablação por balão (168), RF por balão (“Hotballoon” - 50) e laser por balão (51). A RNM cerebral também foi realizada um dia após o procedimento e mostrou EC assintomática em 30%, 24%, 34% e 39% nos respectivos grupos, com a crioablação apresentando menor taxa de embolização quando comparada com ablação com o balão de laser, mas sem diferença estatística com as técnicas de RF (p = 0.14). Neste estudo também foi realizada análise multivariada, que evidenciou relação entre avanço da idade e aumento da ocorrência de EC (p <0,001).21 Esses estudos mostram que existe grande variabilidade na ocorrência de lesões cerebrais após a AC com a utilização da mesma tecnologia, sugerindo que os achados podem depender da técnica de realização da ablação pelo grupo de intervenção. Em nossa série, um paciente (3,3%) apresentou sintomas neurológicos transitórios que desapareceram completamente em 5 dias, mas a imagem cerebral persistiu na ressonância magnética de controle realizada uma semana depois.

Lesões esofágicas silenciosas após AC podem evoluir para fístula atrioesofágica, uma complicação grave, rara e temida. Para evitá-la, várias estratégias têm sido usadas e, embora controversas, o método mais utilizado tem sido o monitoramento da temperatura esofágica e ajustes de potência durante a aplicação de RF na parede posterior do átrio esquerdo.22 Estudos recentes com estes ajustes para minimizar lesões esofágicas térmicas mostram que ainda assim ocorrem em torno de 20% nas diversas técnicas de AC, sendo na grande maioria das vezes leves e de resolução espontânea.23,24 No presente estudo, detectamos úlceras esofágicas assintomáticas 2B em três (9,9%) pacientes durante endoscopia sistemática realizada após o procedimento. Em um (3,3%) paciente, a úlcera progrediu na avaliação endoscópica da segunda semana, e embora assintomático o paciente foi internado para tratamento hospitalar com cicatrização completa durante o acompanhamento endoscópico.

Nosso estudo também mostrou que três (9,9%) pacientes idosos apresentaram alguma complicação com necessidade de internação hospitalar após AC com PVAC Gold. Essa taxa de complicações parece ser superior quando comparadas à ablação por RF tradicional e à crioablação.25Trinta por cento dos pacientes submetidos a AC PVAC Gold precisaram repetir o procedimento de ablação devido a recorrências sintomáticas de FA. Como observado em outros estudos PVAC Gold, a reconexão das VPs esteve presente em todos os pacientes em que o procedimento foi repetido.26 Essa é uma questão importante, pois os pacientes idosos não são propensos a tolerar novas internações e procedimentos repetidos. Assim, estratégias mais eficazes para promover isolamento duradouro das VPs já no primeiro procedimento são desejáveis, principalmente nos pacientes idosos.

Implicações clínicas

Vários estudos randomizados e controlados mostraram que a ablação da FA é segura e superior aos fármacos AA na manutenção do ritmo sinusal. Metanálises recentes demonstraram a superioridade da ablação em relação ao tratamento clínico, inclusive na primeira indicação de tratamento de pacientes com FA.27,28 No entanto, vantagem evidente da ablação não tem sido demonstrada em pacientes mais idosos.3 A maior incidência de cardiopatias, comorbidades e a baixa taxa de inclusão desses pacientes nos ensaios clínicos randomizados foram consideradas as possíveis razões para esses achados.3,13 Assim, investigações mais específicas sobre o papel do ablação nesse importante subgrupo de pacientes são ainda necessárias, principalmente nessa era de introdução de novas tecnologias que inspiram maior segurança mantendo a efetividade.29 Nesse sentido, os dados obtidos em nosso estudo podem ser úteis para novas investigações nesta área.

 Limitações

O tamanho amostral do estudo não foi suficiente para demostrar a superioridade da AC, observação comum nos estudos realizados em pacientes mais jovens. A monitorização das recorrências de taquiarritmias com um dispositivo implantado poderia oferecer a carga de FA nas diferentes estratégias, com impacto na progressão da doença e na qualidade de vida dos pacientes. A ausência de um grupo sob controle da FC limita a avaliação do benefício da melhora de qualidade de vida nos dois grupos. O escore MEEM apresenta limitações na avaliação da cognição, principalmente no que diz respeito à função executiva, e pode não ter captado diferenças cognitivas mais sutis. Apesar de estudos prévios apresentarem semelhança de resultados na comparação do PVAC GOLD com ablação com RF ponto a ponto, com benefício de maior rapidez com o PVAC GOLD,4,5 durante a realização deste estudo foram publicados outros dois estudos randomizados que demonstraram maior incidência de embolização cerebral assintomática e menor efetividade da ablação com o cateter PVAC Gold em relação a ablação com RF ponto a ponto de nova geração.20,30

 Conclusões

A AC com o PVAC Gold e o uso de fármacos AA promoveram manutenção do ritmo sinusal na maioria dos pacientes idosos com FA paroxística sintomática, sem diferença estatística entre si. Ambos os grupos apresentaram melhoria nos escores de qualidade de vida, sem diferença estatística na taxa de progressão para FA persistente ou de complicações. Entretanto, os pacientes submetidos a ablação com PVAC Gold apresentaram taxa de embolização cerebral assintomática maior que a esperada. Estudos adicionais usando tecnologias com melhor perfil de segurança são necessários para avaliar os benefícios da AC em pacientes idosos com FA.

 Agradecimentos

A empresa Biocath@ (Medtronic, Inc.) foi responsável pela doação dos cateteres PVAC Gold (Medtronic, Inc.) utilizados no estudo.

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Turagam MK Musikantow D Whang W Koruth JS Miller MA Langan MN Sofi A Choudry S Dukkipati SR Reddy VY Assessment of Catheter Ablation or Antiarrhythmic Drugs for First-line Therapy of Atrial Fibrillation: A Meta-analysis of Randomized Clinical Trials JAMA Cardiol 2021 6 6 697 705 10.1001/jamacardio.2021.0852 28. Cardoso R, Justino GB, Graffunder FP, Benevides L, Knijnik L, Sanchez LMF, et al. Catheter Ablation is Superior to Antiarrhythmic Drugs as First-Line Treatment for Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Arq Bras Cardiol. 2022;119(1):87-94. doi: 10.36660/abc.20210477. Cardoso R Justino GB Graffunder FP Benevides L Knijnik L Sanchez LMF et al Catheter Ablation is Superior to Antiarrhythmic Drugs as First-Line Treatment for Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis Arq Bras Cardiol 2022 119 1 87 94 10.36660/abc.20210477 29. Boersma L, Andrade JG, Betts T, Duytschaever M, Pürerfellner H, Santoro F, et al. 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Fontes de financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado por BioCath Medtronic.

 10.36660/abc.20230684i Original Article Randomized Study Comparing Radiofrequency Ablation with the PVAC Gold System vs. Antiarrhythmic Drugs in Elderly Patients with Symptomatic Atrial Fibrillation 0000-0003-4969-857X Martins Luiz Claudio Berhmann Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 Pisani Cristiano F. Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Dorfman Fabio K. Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data 1 Darrieux Francisco C. C. Writing of the manuscript 1 Wu Tan C. Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Ferraz Alberto P. Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Hachul Denise T. Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Castro Claudio Campi de Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 Prado Rogério Ruscitto do Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-9746-0892 Souza Luciana V. F. Writing of the manuscript 1 Sacilloto Luciana Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-9831-3392 Pessente Gabrielle D. A. Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 Grupi Cesar J. Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript 1 Chokr Muhieddine Omar Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Nomura Cesar H. Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 Oliveira Kátia Rodrigues de Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 0000-0003-0034-6549 Balbo Conrado P. Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Melo Sissy L. Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 Veronese Pedro Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 0000-0001-7327-2275 Scanavacca Mauricio I. Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Brazil Unidade de Arritmia, Instituto do Coração (InCor), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Mauricio I. Scanavacca • Unidade de Arritmia, Instituto do Coração (InCor), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP – Brazil. E-mail: mauricio.scanavacca@gmail.com

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

There are no randomized studies comparing the maintenance of sinus rhythm after catheter ablation (CA) concerning treatment with antiarrhythmic drugs (AA) in elderly patients with paroxysmal atrial fibrillation (AF).

 Objectives

To compare the clinical results of pulmonary vein (PV) isolation with the second-generation PVAC Gold catheter against AA treatment in elderly people with recurrent symptomatic paroxysmal AF, refractory to at least one AA, and without structural heart disease.

 Methods

Sixty patients with paroxysmal AF ≥ 65 years old were randomized to two forms of treatment: group 1: CA and group 2: AA drugs. The primary outcome was the AF recurrence-free rate after at least one year of follow-up. Secondary outcomes were: progression to persistent forms of AF, impact on quality of life (QOLF), and complications. The significance level adopted in the statistical analysis was 5% (p<0.05).

 Results

The AF recurrence-free rate was 80% (10% with amiodarone) in the CA group, after 1.3 procedures per patient and 65% in the AA group (60% with amiodarone), (p = 0.119) in an average follow-up of 719 days (Q1: 566; Q3: 730). The persistent AF free rate was 83.4% in the AC group and 67.7% in the AA group (p = 0.073) Both strategies showed an improvement in the AFQoL score during follow-up (p < 0.001), with no difference between the groups. Although without clinical repercussions or impact on the intellectual assessment test, 25% of patients in the CA group showed signs of cerebral embolization on brain MRI.

 Conclusions

Both strategies for maintaining sinus rhythm promoted an improvement in the quality of life of elderly patients with symptomatic AF, with no statistical difference in the clinical outcomes. Additional studies using technologies with a better safety profile are needed to evaluate the benefits of CA in elderly patients with AF.

: Randomized Study Comparing Radiofrequency Ablation with the PVAC Gold System vs. Antiarrhythmic Drugs in Elderly Patients with Symptomatic Atrial Fibrillation

Keywords Atrial Fibrillation Catheter Ablation Anti-Arrhythmia Agents Quality of Life Stroke Introduction

The initial treatment of elderly people with symptomatic atrial fibrillation (AF) is usually pharmacological, using oral anticoagulants to prevent stroke and systemic thromboembolism, associated with drugs to maintain the sinus rhythm or control the heart rate.1,2

Although catheter ablation (CA) is recommended for patients who remain symptomatic due to failure or intolerance to clinical treatment,1,2 few publications have included elderly patients, and its efficacy and safety remain poorly demonstrated in randomized clinical trials.3

The PVAC (“Pulmonary Vein Ablation Catheter”) Gold radiofrequency ablation system was designed to isolate PVs quickly and practically and publications demonstrate results like other systems in clinical use.4,5

The objective of this study was to evaluate the effectiveness of ablation with the PVAC Gold system in controlling the rhythm of elderly patients with symptomatic AF, its effect on the quality of life, and possible complications, using as a control group patient with the same clinical conditions undergoing treatment with drugs. antiarrhythmics.

 Methods Population studied

Patients with symptomatic paroxysmal AF, who had recurrence after the use of at least one antiarrhythmic drugs (AA), aged 65 years or older, were included in the study. Exclusion criteria were no previous clinical treatment attempt or previous ablation, permanent or persistent AF, left atrium diameter greater than 55 mm, mitral valve replacement with a mechanical prosthesis, atrial thrombus, other cardiac interventional procedure in the last 90 days, cerebral embolism (CE) in the last 6 months, structural cardiomyopathy, contraindications to anticoagulant therapy or brain MRI and patient refusal to participate in the protocol.

 Study design

The study was prospective and randomized, intending to compare the results of PV isolation with the PVAC Gold catheter (Medtronic, Inc..) with pharmacological therapy, in patients with symptomatic FAP, during a follow-up period of at least 1 year.

QOLF score6 and mini-mental state examination (MMSE)7 were applied before the study, 6 and 12 months after inclusion. A 12-lead electrocardiogram (ECG) was obtained before the study and at each visit, and 24-hour Holter monitoring was performed after 6 and 12 months.

Patients were randomly assigned to ablation (Ablation group) or pharmacological therapy (AA group) according to the 1:1 stratified block randomization list in a computerized system. All patients signed an informed consent form following resolution 466/2012 before inclusion in the study. The ethics committee of the participating center approved the study, which was registered on Clinicaltrials.gov with the identifier NCT04023461.

 Ablation procedure

Oral anticoagulation was required for at least 1 month before and continued after CA. In the case of warfarin, an INR between 2 and 3 was considered adequate. AAs were discontinued for at least 5 half-lives (at least one week in the case of amiodarone) before ablation and maintained for 3 months after the intervention, a period in which recurrences were not computed (blanking period). Transesophageal echocardiography was performed in all patients before CA to ensure the absence of left atrial thrombus. Most CA procedures were performed under general anesthesia and with a linear probe thermometer, whose sensor was positioned by fluoroscopy in a location close to the ablation area. Through two femoral venous accesses, a deflectable decapolar catheter was introduced into the coronary vein (Medtronic, Minneapolis, MN, USA), followed by a single transseptal puncture using a fixed curve 8.0F sheath (Oscor, Palm Harbor, FL, USA) guided by fluoroscopy. In the left atrium, pulmonary venography was performed to define the location of the pulmonary vein (PV) ostia. Adenosine or ventricular pacing was used to reduce contrast extravasation from the left atrium during iodinated contrast injection. A bolus of heparin (50-100 IU/kg) was administered after a transseptal puncture, and additional doses of heparin were applied throughout the procedure to maintain the activated clotting time in a specified therapeutic range (>350 s). The PVAC catheter was connected to the RF generator (Medtronic Ablation Frontiers GENius MultiChannel RF Generators version 11 software) GENius (Medtronic, Inc..). RF was applied by combining 1 or more of the 5 bipolar channels. Continuous local temperature monitoring was carried out with a target of 60ºC with a maximum power of 8 W. The bipolar/unipolar RF release was adjusted in a 4:1 ratio during the 60 seconds. Premature interruption of the application was conducted only in case of pain or displacement of the catheter. The electrical isolation of the PV, demonstrated by the entry and exit blockage, determined the end of the procedure. An adenosine test was performed to detect remaining conduction, and isoproterenol infusion bolus of 10, 20, and 30 mcg were performed to detect non-PV triggers. The procedure time, ablation time, fluoroscopy time, rhythm at the beginning of the procedure, PV anatomy, number of applications per vein, PV isolation, additional ablations, electrical cardioversions, and rhythm at the end of the procedure were noted. Repeat ablation was recommended if the patient experienced a symptomatic recurrence of AF, atrial flutter, or atrial tachycardia after the blank period and up to a period of 6 months. In those cases, the follow-up was extended for another 12 months.

 Brain MRI

Brain MRI (1.5-T; Philips Medical Systems, Best, Netherlands) was performed 24 hours after ablation. CE was diagnosed based on the detection of an abnormality in the diffusion-weighted imaging sequence, with a reduced apparent diffusion coefficient map. Cerebral infarcts were defined as resulting from CE when FLAIR was positive, as previously described.8

 Upper Digestive Endoscopy (EDA)

EDA was performed within 24 hours after the procedure to detect thermal esophageal injuries associated with the procedure. They were categorized according to the Kansas City Classification (KCC) system. Additional lesions unrelated to PV isolation were also described.9 In the event of esophageal lesions, a control endoscopy was performed one week later, or until their complete disappearance a computed tomography of the esophagus was performed in cases with persistence of the ulcer after the second week.

 Antiarrhythmic drugs

Amiodarone, sotalol, propafenone, diltiazem, and beta-blockers, alone or in combination, were the antiarrhythmic drugs used. Medications were changed or doses adjusted during the blanking period. If the patient was unable to maintain sinus rhythm during follow-up, dose adjustments, AA replacement, or frequency control were recommended.

 Follow-up

Patients were scheduled to return for medical evaluation at 1, 3, 6, and 12 months after the designated intervention, at which time a 12-lead ECG was performed. Physical examination and patient reports of recurrence of symptoms were obtained at each visit. The FAQoL score, 24-hour Holter monitoring, and the MMSE were performed at baseline and 6 and 12 months.

 Study outcomes

The primary outcome was the absence of AF or atrial tachycardia, lasting at least 30 seconds, documented after the three-month blanking period. Pre-defined secondary outcomes were progression to persistent forms of AF, impact on quality of life, and complications. In case of recurrence of atrial arrhythmia documented by ECG or Holter monitoring, the date of the event was considered as the onset of symptoms. A major complication was defined as any adverse effect resulting in death, permanent injury, or requiring hospital treatment.

 Statistical analysis

The sample size was calculated to provide 80% power to show the superiority of ablation over drug treatment in a trial comparing the primary outcome, with an alpha level of 0.05 two-sided, assuming recurrence probabilities of 65% in the ablation and 30% in the drug therapy group. The planned sample size was 60 patients (30 in the AC group and 30 in the AA group). Qualitative characteristics were described according to groups using absolute and relative frequencies, and the association was verified using the Chi-square test, Fisher’s exact test, or likelihood ratio test. Quantitative variables were described according to groups using summary measurements (mean ± standard deviation or median and interquartile range) and compared between groups using the unpaired Student’s t-test or the Mann-Whitney U test according to the probability distribution assessed using the Kolmogorov-Smirnov test. The QVFA scores were described by groups throughout the assessment moments. The summary measures and the comparison between the groups and these moments were used in the analysis of variance with repeated measures, followed by Bonferroni multiple comparisons to verify between which moments the differences occurred. Drug-specific analyses in the study used generalized estimating equations with a binomial distribution and logit link function to compare groups during the assessment. Kaplan-Meier curves were created according to groups to estimate the time to recurrence of AF and compare the groups in the log-rank test. To perform the analysis, the IBM-SPSS software for Windows version 20.0 was used. P values <0.05 (two-tailed) were considered statistically significant.

 Results

Patients were randomized between September 2017 and March 2020 at a single tertiary cardiology center (InCor/Universidade de São Paulo, Brazil). Sixty patients, 30 men, and 30 women were included. Table 1 describes the characteristics of the population. There were no significant clinical differences between the groups, except for the higher burden of AF in the AC group (p <0.001). The average time from AF diagnosis to inclusion time was 4 years (Q1: 2; 3:8) in the entire population.

– Baseline Characteristics of the Patients
Characteristics PVAC N = 30 AAD N = 30 p
Age, years-old 71.1 ± 4.0 72.1 ± 5.1 0.40*
Male, n (%) 13 (43.3) 15(50) 0.60
Hypertension, n (%) 27 (90) 30 (100) 0.24
BMI, (Kg/m2) 28 ± 4.3 28.1 ± 5.5 0.21*
Diabetes mellitus, n (%) 5 (16.7) 10 (33.3) 0.136
Dyslipidemia, n (%) 12 (40) 20 (66.7) 0.038
Anticoagulants, n (%) 10 (33.3) 15 (50) 0.08&
Warfarin 3 (10) 7 (23.3)
Dabigatran 10 (33.3) 6 (20)
Rivaroxaban 3 (10) 0 (0)
Edoxaban 4 (13.3) 2 (6.7)
Prior TIA/CVA, n (%) 2 (6.7) 3(10) 0.639
Time since AF diagnosis, years (IQR) 5 (2; 10) 3 (2; 5) 0.12§
Time since last AF episode, months (IQR) 9.5 (1; 25) 6 (3; 25) 0.76§
AF burden in 12 months (IQR) 12 (6; 37.5) 3 (0.5;11) <0.01§
Antiarrhythmic drugs, n (%) 0.26&
Propafenone 9 (30) 12 (40)
Beta-blocker only 4 (13.3) 4 (13.3)
Amiodarone 11 (36.7) 13 (43.3)
Sotalol 4 (13.3) 1 (3.3)
Prior AF cardioversion, n (%) 0.25&
Chemical 8 (26.7) 9 (30)
Electrical 5 (16.7) 10 (33.3)
Both 1 (3.3) 0 (0)
CHA2DS2-VASc score, n (%) 0.43&
1 1 (3.3) 0 (0)
2 9 (30) 9 (30)
3 14 (46.7) 10 (33.3)
4 5 (16.7) 8 (26.7)
5 1 ( 3.3) 3 (10)
LV ejection fraction, % 64 ± 5 62.8 ± 3 0.28*
LA size, mm 41 ± 4 40 ± 6 0.69*

AF: atrial fibrillation; BMI: Body mass index, TIA: transient ischemic attack; RSPV: right superior pulmonary vein; CVA: cerebral vascular accident; IQR: interquartile range; PVAC: pulmonary veins ablation catheter; AAD: right atrial appendix; LV: left vein; LA: left atrial. Chi-square test; & Likelihood ratio test; * Unpaired Student’s t-test; § Mann-Whitney’s test.

Ablation Group

The 30 patients randomized to AC underwent ablation. Table 2 presents the characteristics of the procedure. In seven (23.1%) patients, ablation of the cavotricuspid isthmus was performed, in addition to isolation of the PVs. Nine patients (30%) were referred for repeat procedures due to recurrence of symptomatic AF. During the second ablation, PV reconnection was observed in all patients: eight involving all four veins and one involving three veins. No ectopic triggers outside of PV were detected using high doses of isoproterenol.

– Characteristics of the Ablation Procedure
Characteristics N = 15
Ablation duration time, m 155 ± 49
LA Time, m 74 ± 37
Fluoroscopy time, m 13 ±8
All 4 PV isolated, n (%) 21 (70)
Number of PV radiofrequency applications, n (IQR)
LSPV 8.5 (6;10.25)
LIPV 4 (4;7)
RSPV 5 (4;8)
RIPV 5 (4;7)
Heparin IU per patients 12. 500 (10 000; 17 125)
Major complication, n (%) 1 (3.3)

IQR: interquartile range; IU: international units; LA: left atrial; LIPV: left inferior pulmonary vein; LSPV: left superior pulmonary vein; PV: pulmonary vein; RIPV: right inferior pulmonary vein; RSPV: right superior pulmonary vein.

Antiarrhythmic treatment group

AA therapies throughout follow-up and their respective doses are described in Table 3 and Figure 1. No patient randomized to the AA group underwent AC.

– Antiarrhythmic Drug Use in Both Groups at Different Moments
Drug PVAC N = 30 AAD N = 30 p
Propafenone, n (%) 0.099 0.970
Before randomization 9 (30) 12 (40) 0.417
After initial treatment 12 (40) 13 (43.3) 0.793
1 month 12 (40) 13 (43.3) 0.793
3 months 12 (40) 15 (50) 0.436
6 months 5 (16.7) 12 (40) 0.045
12 months 2 (6.7) 11 (36.7) 0.005
Sotalol, n (%) 0.690 0.962
Before randomization 4 (13.3) 1 (3.3) 0.148
After initial treatment 4 (13.3) 0 (0) 0.017
1 month 4 (13.3) 1 (3.3) 0.148
3 months 4 (13.3) 1 (3.3) 0.148
6 months 2 (6.7) 1 (3.3) 0.550
12 months 1 (3.3) 1 (3.3) 1
Amiodarone, <0.001 0.999
Before randomization 11 (36.7) 13 (43.3) 0.598
After initial treatment 12 (40) 13 (43.3) 0.793
1 month 13 (43.3) 13 (43.3) 1
3 months 11 (36.7) 12 (40) 0.791
6 months 1 (3.3) 12 (41.4) <0.001
12 months 3 (10) 12 (40) 0.007
Any AAD, n (%) <0.001 0.952
Before randomization 24 (80) 26 (86.7) 0.488
After initial treatment 26 (86.7) 26 (86.7) 1
1 month 27 (90) 27 (90) 1
3 months 26 (86.7) 27 (90) 0.688
6 months 8 (26.7) 25 (83.3) <0.001
12 months 6 (20) 24 (80) <0.001

Generalized estimating equations with binomial distribution followed by Bonferroni multiple comparisons. P value comparison between moments of each drug. AAD: right atrial appendage; PVAC: catheter multipolar pulmonary vein ablation.

Use of Antiarrhythmic Drugs in Both Groups at Different Moments of the Follow-up. PVAC: catheter multipolar pulmonary vein ablation.

Primary outcome

In the AC group, nine (30%) patients underwent a second procedure: eight patients underwent the same technique (PVAC Gold) and one underwent the conventional PV isolation technique with an 8.0 mm catheter-directed by the Lasso catheter (J&J). After a second CA, two patients still had a recurrence of AF and were maintained on antiarrhythmic medication. At the end of a mean follow-up of 719 days (Q1: 566; Q3: 730), six (20%) patients in the AC group and 12 (40%) patients in the AA group (p = 0.119; Figure 3) had a recurrence of AF. Most patients in the AC group discontinued AAs during follow-up. At the end of the 12-month follow-up, 20% of the AC group had received AA (class IC or III) compared with 80% of the AA group (p < 0.001). In the AC group, there was a trend (p = 0.099) towards a reduction in the use of propafenone and a significant reduction in the use of amiodarone (p <0.001). Rates of AA use in the first 12 months of follow-up are represented in Table 3 and Figure 1.

– Meier Curve of Atrial Fibrillation Recurrence in the 2-Year Follow-up, p Value: Log-rank Test. PVAC: catheter multipolar pulmonary vein ablation.

Secondary outcomes

One patient in the AC group and 5 patients in the AA group developed persistent AF (p=0.073) at the end of follow-up. Significant improvement in FAQOL scores was observed in both groups at the 6- and 12-month score assessments compared to their baseline assessments (Figure 3). Palpitations and shortness of breath scores improved at both assessments in the PVAC group, but only at 12 months in the medical treatment group. Patients without AF recurrence showed a trend towards improvement in the palpitation score (p = 0.052) and global score (p = 0.062) at 12-month follow-up. Hospital admission related to arrhythmia was recommended for electrical or pharmacological cardioversion in seven patients in the AC group and three patients in the AA group (p = 0.166). There was no change in the intellectual test score from the beginning of randomization compared to the 6 and 12, 10-month follow-ups. (Table).

 Complications

There was no significant difference between the two groups: three patients in the ablation group (10%), compared to six patients (20%) in the clinical group, p = 0.472. No patient undergoing CA experienced pericardial effusion during the procedure. One patient underwent electrical cardioversion due to unstable sustained ventricular tachycardia related to air embolism during transseptal access. One patient presented sinus node dysfunction and was treated with permanent pacemaker implantation. There were no vascular complications or phrenic nerve injuries immediately after the procedure. Eight patients (26.6%) who underwent PVAC Gold ablation presented radiological images compatible with CE. The patient with gas embolization also presented an image of cerebral ischemia on MRI, with complete reversal of symptoms within five days. One patient presented with transient loss of vision caused by occlusion of the left retinal vein one day after isolation of the pulmonary veins (arterial embolism excluded). Brain MRI was normal, and symptoms resolved within 30 days. Three patients developed esophageal ulcers, KCC 2B (9.9%), but no patients developed atrioesophageal fistulas. However, a 68-year-old patient presented with a non-healing ulcer in the second EDA, being hospitalized and treated with antibiotics and parenteral nutrition for 7 days, with complete resolution of the lesion.

During the average time of 12 months, six (10%) patients in the clinical group had to stop or change AA due to side effects. Four (6.6%) patients were using amiodarone and one using propafenone associated with a beta-blocker. The main side effects of discontinuing the antiarrhythmic drug were bradycardia (five patients - 16.6%) and hyperthyroidism (one patient - 3.3%).

 Discussion

To our knowledge, this is the first prospective, randomized study comparing the results of paroxysmal AF ablation with the use of antiarrhythmic medications in elderly patients. The main findings of this study were that isolation of the pulmonary veins with the PVAC Gold catheter was effective in maintaining sinus rhythm in most elderly patients; only one patient developed persistent AF and there was a favorable impact on quality of life. However, CA did not show statistical superiority when compared to treatment with antiarrhythmic medications. In general, there was good clinical tolerance among elderly patients to the procedures, but 30% required reintervention in the first 6 months after ablation, 20% of them required the introduction of medication to maintain the rhythm, three presented complications with clinical repercussions, and 25% presented signals of CE on MRI evaluation.

The benefits of maintaining sinus rhythm, with ablation or AA, not only for symptom relief, have been debated for a long time, particularly in older patients.10 The EAST-AFNET 4 study recently showed that the strategy of starting early Rhythm maintenance therapy (primarily with AA) in patients with AF was associated with a lower risk of death from cardiovascular causes, stroke, hospitalization for heart failure, or acute coronary syndrome relative to heart rate control during a follow-up period of more than 5 years.11 Consequently, current AF management guidelines recommend that CA be considered in patients with paroxysmal AF to better control symptoms and preserve this clinical condition in the long term.1,2

However, the beneficial effects of AF ablation in the elderly population still present controversial aspects.3 A pre-specified subgroup analysis of the CABANA study revealed lower AF recurrence rates with ablation than with drug therapy in the three age subgroups evaluated, with adjusted hazard ratio (aHR) of 0.47 (95% CI, 0.35–0.62) for patients younger than 65 years of 0.58 (95% CI, 0.48–0.70) for those between 65 and 74 years old and 0.49 (95% CI, 0.34–0.70) for those over 75 years old, suggesting that AF ablation is superior to antiarrhythmic treatment in preventing recurrence regardless of age.12 However, current guidelines suggest caution when considering ablation in elderly patients due to a lack of conclusive data.1,2

In our study, although the comparative curves of AF recurrence-free rates in the two treatment groups diverged throughout the follow-up (Figure 3), there was no statistical difference between patients treated by ablation (80%) concerning antiarrhythmic treatment. (65%, p = 0.119). This was due to the insufficient number of patients involved in the study, calculated based on the results of previous studies with younger patients that suggested a recurrence-free rate of 65% in the ablation group and 30% in patients undergoing clinical treatment.13

Although the recurrence-free rates of the ablation group presented the expected results, this was not the case for the clinical group, which presented results superior to those obtained by historical controls.13 A possible explanation for this finding is that class IA drugs, IC and sotalol were the main antiarrhythmics used in the studies as the basis for sample calculation, and amiodarone was avoided. On the other hand, in our study, 40% of patients were treated with amiodarone during follow-up. It is known that amiodarone is twice as efficient when compared to propafenone and sotalol, despite side effects and a considerable rate of drug interruption during long-term follow-up.14 Medication adherence has also been a limitation for clinical treatment in the real world. Thus, an additional influence on the efficacy of AA may be related to the “controlled trial effect”. Finally, patients in the AA group had a better clinical profile in terms of the number of AF recurrences before inclusion, despite randomization.

In relation to the quality of life assessed through the QVFA score, the CA group demonstrated a tendency towards improvement in the palpitation score (p = 0.052) and the global score (p = 0.062), the majority of which were without AAD. This is an important finding because maintaining sinus rhythm with ADD can represent a clinical problem for elderly patients, as in addition to AAD having the potential to develop adverse effects and drug interactions, these patients often have to use multiple medications to treat additional comorbidities, present significant sinus bradycardia, atrioventricular and intraventricular conduction disorders or ventricular dysfunction, which are common limitations for the use of AA in this population.15

Spontaneous asymptomatic CE has been implicated as a cause of dementia in patients with AF, and neurocognitive decline has been reported after AC for AF.16 However, even without documented neurological signs and symptoms, the clinical consequence of these lesions is still uncertain. However, failure to maintain sinus rhythm, regardless of the CA procedure, is also related to cognitive decline and even progression to vascular dementia.17 Post-ablation CE has been investigated using several techniques that present a wide variation in incidence, from 1.7% to almost 40%.18

One of the reasons we chose the PVAC Gold catheter in this study was the result of the PRECISION GOLD trial that used this catheter and demonstrated a low incidence (2.1%) of asymptomatic CE, without showing an impact on neurocognitive tests.19 However, another study published after we started our work by Keçe et al.20 documented a 23% incidence of asymptomatic CE in patients undergoing PV isolation with the PVAC Gold catheter compared to 6% in patients undergoing point-to-point ablation with the Thermocool catheter (p = 0.042). In this study, there was also no difference between the groups in relation to the neuropsychological tests conducted during follow-up.20

– Mean Value of QLAF Score, * means p Value < 0.05. PVAC: catheter multipolar pulmonary vein ablation.

The interpretation of asymptomatic CE risk becomes more complex when we analyze the Tokuda et al. study which compared the incidence of CE in 462 patients (mean age 59±10 years) undergoing CA for paroxysmal AF with different technologies: point-by-point RF (193), cryoballoon (168), RF Hot balloon (50) and laser balloon (51). Brain MRI was also performed one day after the procedure and showed asymptomatic CE in 30%, 24%, 34%, and 39% in the respective groups, with cryoablation showing a lower rate of embolization when compared to laser balloon ablation, but without statistical difference with RF techniques (p =0.14). In this study, multivariate analysis also showed a relationship between advancing age and increased occurrence of CE (p <0.001).21 These studies show that there is great variability in the occurrence of brain lesions after CA using the same catheter technology, suggesting that those findings may depend on how the technique is performed by the intervention group. In our series, one patient (3.3%) presented transient symptoms that resolved completely within 5 days, but the brain image persisted on the control MRI performed one week later.

Silent esophageal injuries after AC can progress to atrioesophageal fistula, a serious, rare, and feared complication. To avoid it, several strategies have been used and, although controversial, the most used method has been monitoring esophageal temperature and power adjustments during the application of RF to the posterior wall of the left atrium.22 Recent studies using these adjustments to minimize injuries Thermal esophageal ulcers show that they still occur in around 20% of the different CA techniques, and in the vast majority of cases, they are mild.23,24 In the present study, we detected asymptomatic 2B esophageal ulcers in three (9.9%) patients during systematic endoscopy. performed after the procedure. In one (3.3%) patient, the ulcer progressed at the second-week endoscopic evaluation, and the patient required hospital treatment with complete healing during endoscopic follow-up.

Our study also showed that three (9.9%) elderly patients had some important complication after AC with PVAC Gold: one (3.3%) patient had an acute stroke without long-term sequelae; another (3.3%) developed retinal venous thrombosis with complete recovery of vision; and another (3.3%) developed an esophageal ulcer that required hospital treatment for healing. These complication rates appear to be higher when compared to traditional RF ablation and cryoablation.25 Thirty percent of patients undergoing AC PVAC Gold required a repeat ablation procedure due to symptomatic recurrences of AF. As observed in other PVAC Gold studies, PV reconnection was present in all patients in whom the procedure was repeated.26 This is an important issue, as elderly patients are not willing to tolerate new hospitalizations and repeated procedures. Therefore, more effective strategies to promote durable PVI in the first procedure are desirable for these elderly patients.

Clinical implications

Several randomized and controlled studies have shown that CA for AF is safe and superior to AA in maintaining sinus rhythm and preventing AF recurrence. Recent meta-analyses have demonstrated the superiority of AC over clinical treatment, including in the first treatment indication of patients with AF.27,28However, an evident advantage of CA has not been demonstrated in older patients.3 The higher incidence of heart disease, comorbidities, and the low inclusion rate of these patients in randomized clinical trials were considered possible reasons for these findings.3,13 Therefore, more specific investigations into the role of AC in this important subgroup of patients are still necessary, especially in this era of the introduction of new technologies that provide greater safety while maintaining effectiveness.29 In this sense, the data obtained in our study can be useful for further investigations in this area.

 Limitations

The study sample size was not sufficient to demonstrate the superiority of CA, a common observation in studies conducted on younger patients. Monitoring the recurrence of tachyarrhythmias with an implanted device could provide the burden of AF in different strategies, with an impact on disease progression and patients’ quality of life. The absence of a group under heart rate control limits the assessment of the benefit of improving quality of life in both groups. The MMSE score has limitations in assessing cognition, especially about executive function, and may not have captured more subtle cognitive differences Although previous studies showed similar results when comparing PVAC GOLD with point-to-point RF ablation, with the benefit of a faster procedure with PVAC GOLD,4,5 two recent randomized studies demonstrated a higher incidence of asymptomatic cerebral embolization and lower effectiveness of ablation with the PVAC Gold when compared to new generation point by point RF systems.20,30

 Conclusions

CA with PVAC Gold and the use of antiarrhythmic drugs promoted the maintenance of sinus rhythm in most elderly patients with symptomatic paroxysmal AF, with no statistical difference between them. Both groups showed improvement in quality-of-life scores, with no statistical difference in the rate of progression to persistent AF or complications. However, patients undergoing ablation with PVAC Gold showed a higher rate of asymptomatic cerebral embolization than expected. Additional studies using technologies with a better safety profile are needed to evaluate the benefits of CA in elderly patients with AF.

 Acknowledgments

The company Biocath@ (Medtronic, Inc.) was responsible for donating the PVAC Gold catheter (Medtronic, Inc.) used in the study.

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Luiz Claudio Berhmann Martins, from Instituto do Coração (InCor), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Sources of funding

This study was partially funded by BioCath Medtronic.