Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC pHBbrsC8kLqW5bW3W4TCS4L S0066-782X2024000600306 00306 10.36660/abc.20230680 Artigo Original Carga Inflamatória e Carga de Fibrilação Atrial: Uma Relação Bidirecional 0000-0002-0954-6347 Naser Abdulrahman Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 0000-0002-8959-8381 Sayilan Samet Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 0000-0002-6389-4561 Güven Oya Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 0000-0001-7946-1229 Şengör Büşra Güvendi Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 4 0009-0008-0798-7254 Biçici Atakan Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 4 0009-0002-0246-2404 Uzun Yücel Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0001-5424-149X Ekmekçi Ahmet Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 5 0000-0002-4380-7045 Kılıçgedik Alev Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 6 Kırklareli Training and Research Hospital Department of Cardiology Kırklareli Turquia Kırklareli Training and Research Hospital – Department of Cardiology, Kırklareli – Turquia Kırklareli University Medical School Kırklareli Training and Research Hospital Department of Internal Medicine Kırklareli Turquia Kırklareli University Medical School – Kırklareli Training and Research Hospital – Department of Internal Medicine, Kırklareli – Turquia Kırklareli University Medical School Kırklareli Training and Research Hospital Emergency Department Kırklareli Turquia Kırklareli University Medical School – Kırklareli Training and Research Hospital – Emergency Department, Kırklareli – Turquia Kartal Koşuyolu Training and Research Hospital Department of Cardiology İstanbul İstanbul Turquia Kartal Koşuyolu Training and Research Hospital – Department of Cardiology İstanbul, İstanbul – Turquia Bahçeşehir University Department of Cardiology İstanbul Turquia Bahçeşehir University – Department of Cardiology, İstanbul – Turquia Başakşehir Çam and Sakura City Hospital Department of Cardiology İstanbul Turquia Başakşehir Çam and Sakura City Hospital – Department of Cardiology, İstanbul – Turquia Correspondência: Abdulrahman Naser • Yayla, 3. Çamlık Sk. 49/1, 39010 Merkez/Kırklareli Merkez/Kırklareli - Turquia. E-mail: abdulrahman_naser@hotmail.com

Editor responsável pela revisão: Mauricio Scanavacca

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Não há conflito com o presente artigo

 15 07 2024 06 2024 121 6 e20230680 07 10 2023 11 02 2024 13 03 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: Carga Inflamatória e Carga de Fibrilação Atrial: Uma Relação Bidirecional

O SII está independentemente associado à carga de fibrilação atrial.

Resumo Fundamento

A carga de fibrilação atrial (FA) é definida como a proporção de tempo que o paciente permanece em FA durante um determinado período de tempo; portanto, é teoricamente mais elevado na FA permanente e mais baixo na FA paroxística. A inflamação está associada ao início e à manutenção da FA. No entanto, a relação entre o índice de inflamação imune sistêmica (SII, do inglês systemic immune-inflammation index) e a carga de FA é desconhecida.

 Objetivo

No presente estudo, investigamos a relação entre o SII e a carga de FA.

 Métodos

O presente estudo é uma análise transversal de 453 pacientes (252 do sexo feminino e 201 do sexo masculino, com idade entre 44 e 94 anos) com FA (138 com FA paroxística e 315 com FA permanente) atendidos no ambulatório de cardiologia entre outubro de 2022 e junho de 2023. O SII foi calculado como (neutrófilos × plaquetas/linfócitos). O papel preditivo do SII e de outros marcadores inflamatórios na probabilidade do padrão de FA foi avaliado por análises de regressão logística, sendo considerado estatisticamente significativo o valor de p < 0,05.

 Resultados

Idade, pressão arterial diastólica, frequência cardíaca, diabetes mellitus, neutrófilos, relação plaquetas-linfócitos, relação neutrófilos-linfócitos, SII, proteína C reativa, largura de distribuição de glóbulos vermelhos, hemoglobina A1c e diâmetro do átrio esquerdo foram significativamente maiores no grupo com FA permanente. De acordo com a análise de regressão logística, idade (p = 0,038), diabetes mellitus (p = 0,024), largura de distribuição de glóbulos vermelhos (p = 0,023), proteína C reativa (p = 0,010), SII (p = 0,001) e o diâmetro do átrio esquerdo (p < 0,001) contribuíram significativamente para a predição da probabilidade de FA permanente.

 Conclusão

O SII está independentemente associado à carga de FA. Estudos prospectivos são necessários para determinar se o SII pode ser útil na identificação de pacientes com alto risco de progressão da FA.

 Inflamação Fibrilação Atrial Índice de Imunoinflamação Sistêmica Introdução

A fibrilação atrial (FA) é uma arritmia cardíaca prevalente (2% a 4%) e grave que afeta mais de 33,5 milhões de indivíduos em todo o mundo. A FA pode causar acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca e aumenta a mortalidade e os custos de cuidados de saúde.1,2

A FA tem etiologias e mecanismos multifatoriais e intrincados. O envelhecimento, a genética, o diabetes, a hipertensão e a inflamação podem induzir alterações na estrutura atrial e na eletrofisiologia, e iniciar ou manter a FA.1-3 Esses fatores também facilitam a transição da FA da forma transitória (paroxística) para a forma persistente ou permanente.2,3 Anualmente, entre < 1% e 15% dos pacientes com FA paroxística evoluem para FA permanente.3 A carga de FA é definida como a proporção de tempo que um paciente permanece em FA durante um determinado período de monitoramento.2 É evidente que a carga de FA é maior em pacientes com FA permanente do que naqueles com FA paroxística. Maior carga de FA tem sido associada a resultados adversos, como insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral isquêmico e mortalidade.4Portanto, é essencial identificar e modificar os fatores de risco que podem promover a progressão da FA para sua forma permanente, a fim de prevenir complicações e melhorar o manejo e o prognóstico.

A contribuição exata da inflamação para o desenvolvimento da FA não está totalmente elucidada, mas é reconhecida como um fator-chave na patogênese da FA.1 A inflamação pode causar fibrose nos átrios, que é a principal característica do remodelamento estrutural.1,5 A inflamação também pode aumentar a incidência, a carga e a persistência da FA, bem como o risco tromboembólico relacionado à FA.4,5 Vários marcadores inflamatórios têm sido associados à FA, como proteína C reativa (PCR), contagem de leucócitos, plaquetas, fibrinogênio, fator de necrose tumoral-α, interleucinas e relação neutrófilos-linfócitos (RNL).1,2,6,7 A PCR é uma proteína de fase aguda que é o marcador inflamatório mais investigado na FA. Não está apenas associada à presença de FA, mas também pode prever o risco de desenvolver FA.6 Além disso, foi relatado que índices inflamatórios simples, como a RNL e a relação plaquetas-linfócitos (RPL), têm benefícios na previsão de FA.

O índice de inflamação imune sistêmica (SII, do inglês systemic immune-inflammation index) combina a RNL e a contagem de plaquetas. O SII reflete o estado inflamatório no sangue periférico e demonstrou prever doenças cardiovasculares, incluindo FA de início recente.8 No entanto, não foi adequadamente examinada a relação entre o SII e a carga de FA. Como a FA se sobrepõe em termos de classificação clínica e carga, no presente estudo, visamos investigar a associação entre dois estágios distintos de FA, paroxística e permanente (teoricamente aqueles com menor e maior carga de FA), e SII com uma visão mais simplificada.

 Métodos

Trata-se de um estudo transversal realizado entre outubro de 2022 e junho de 2023. Incluiu 453 pacientes (252 do sexo feminino e 201 do sexo masculino, com idade entre 44 e 94 anos) com FA (138 com FA paroxística e 315 com FA permanente) atendidos no ambulatório de cardiologia. Todos os pacientes foram acompanhados regularmente no ambulatório durante uma média de cinco anos e estavam sob terapia anticoagulante com anticoagulante oral não antagonista da vitamina K ou varfarina. Os critérios de inclusão do presente estudo foram ter FA paroxística ou permanente, concordar em participar do estudo e ter idade superior a 18 anos.

Os critérios de exclusão foram síndrome coronariana aguda, insuficiência renal aguda ou crônica grave, doença pulmonar obstrutiva crônica ou exacerbação de asma, apneia do sono, síndromes aórticas agudas, tromboembolismo venoso ou pulmonar agudo, doenças infecciosas, doenças da tireoide, distúrbios hematológicos, doenças inflamatórias ou reumatológicas crônicas, malignidades, FA pós-operatória, acidente vascular cerebral agudo, insuficiência cardíaca ou doença cardíaca valvar grave.

Foram registradas as características demográficas, pressão arterial, frequência cardíaca e ritmo do eletrocardiograma (ECG), dados ecocardiográficos e hábitos tabágicos dos pacientes. Foram obtidos hemograma completo, PCR e exames bioquímicos, como painel lipídico e função tireoidiana, hepática e renal. A RNL foi calculada como a razão entre as contagens de neutrófilos e linfócitos, e o SII foi calculado como o produto das contagens de neutrófilos e plaquetas dividido pela contagem de linfócitos. O presente estudo seguiu a Declaração de Helsinque e foi aprovado por um Comitê de Ética em Pesquisa local. O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes.

Definição e diagnóstico de fibrilação atrial

Um ECG de 12 derivações foi realizado para todos os participantes e examinado por um cardiologista. A FA foi diagnosticada com base na presença de intervalos R-R irregulares, ausência de ondas P regulares e ativação atrial desorganizada no ECG. A FA foi classificada como paroxística se terminasse em 7 dias com ou sem intervenção. A FA foi classificada como permanente se fosse aceita pelo paciente e pelo médico, e nenhuma outra tentativa foi feita para restaurar ou manter o ritmo sinusal. No momento da inclusão no estudo, os ECGs basais dos pacientes com FA paroxística apresentavam ritmo sinusal, enquanto os ECGs basais dos pacientes com FA permanente mostravam ritmo de FA. Foram considerados ECGs pré-gravados e Holter de ritmo (para pacientes com aparelhos de Holter de ritmo registrado) no sistema hospitalar. As taxas de tratamento de ablação também foram registradas nos dados demográficos.

O estado dos sintomas foi caracterizado de acordo com a escala de sintomas da European Heart Rhythm Association (EHRA).1 Os pacientes cuja FA não causou nenhum sintoma foram definidos como assintomáticos (escore 1 da EHRA) e aqueles cuja FA causou palpitações, dispneia, fadiga ou outros sintomas relacionados à FA foram definidos como sintomáticos (EHRA 2 a 4).1

 Ecocardiografia

A ecocardiografia transtorácica foi realizada em todos os participantes. Os participantes foram avaliados em decúbito esquerdo, e foram registrados a fração de ejeção e o diâmetro anteroposterior do átrio esquerdo.

 Análise estatística

Foi usado o Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 17.0 (SPSS Inc., Chicago, EUA) para analisar os dados do presente estudo. Foi considerado estatisticamente significativo um valor de p < 0,05. O teste de Kolmogorov-Smirnov de uma amostra foi utilizado para verificar a normalidade dos dados. As variáveis contínuas com distribuição normal foram descritas como média e desvio padrão, e as variáveis contínuas sem distribuição normal foram descritas como mediana e intervalo interquartil (primeiro ao terceiro quartil). Os dados categóricos foram apresentados como números e porcentagens. Foram utilizados testes t de amostras independentes para comparar a diferença entre variáveis contínuas com distribuição normal, e o teste U de Mann-Whitney foi utilizado para comparar a diferença entre variáveis contínuas com distribuição não normal. O teste qui-quadrado e o teste exato de Fisher foram utilizados para avaliar a diferença entre as variáveis categóricas. A análise de regressão logística binária foi utilizada para identificar as variáveis independentes que contribuíram para a persistência da FA. Foram verificadas todas as premissas necessárias para a utilização da análise de regressão logística binária.

 Resultados

A Tabela 1 apresenta as características demográficas, antropométricas e clínicas da população do estudo. A média de idade dos pacientes com FA permanente foi significativamente maior que a dos pacientes com FA paroxística (73,44 ± 8,98 versus 70,32 ± 8,26, p = 0,001). Da mesma forma, as medianas da pressão arterial diastólica (80 [15] versus 80 [10], p = 0,041) e da frequência cardíaca (86 [24] versus 70 [16,25], p < 0,001) foram maiores e estatisticamente significativas em pacientes com FA permanente, comparados com pacientes com FA paroxística. Porém, não houve diferenças significativas entre os grupos em termos de sexo, antropometria, pressão arterial sistólica, , outras comorbidades além de diabetes mellitus (DM) e medicamentos. A frequência de DM foi significativamente maior em pacientes com FA permanente do que naqueles com FA paroxística (131 [41,6%] versus 36 [26,1%]). A FA assintomática também foi significativamente maior no grupo com FA permanente (p < 0,001). A taxa de tratamento de ablação foi significativamente maior em pacientes com FA paroxística (p = 0,011).

– Características demográficas, antropométricas e clínicas da população estudada
Variáveis FA paroxística 138 FA permanente 315 p
Sexo F/M n (%) 81/57 (54,3/45,7) 171/144 (58,7/41,3) 0,385
Idade (anos) 70,32±8,26 73,44±8,98 0,001
Altura (cm) 160 (155-169) 163 (158-170) 0,071
Peso (kg) 80 (72-90) 80 (74-92) 0,291
IMC 30,89 (26,67-35,18) 30,22 (27,64-34,05) 0,793
PAS (mmHg) 140 (125-140) 135 (120-145) 0,423
PAD (mmHg) 80 (70-80) 80 (70-85) 0,041
FC (bpm) 70 (63-79) 86 (74-98) <0,001
Hipertensão n (%) 103 (74,6) 249 (79) 0,299
DM n (%) 36 (26,1) 131 (41,6) 0,002
DAC n (%) 26 (18,8) 75 (23,8) 0,242
Doença arterial periférica (%) 9 (6,5) 18 (5,7) 0,738
Tabagismo n (%) 14 (10,1) 18 (5,7) 0,090
Consumo de álcool n (%) 15 (10,9) 36 (11,4) 0,862
DPOC n (%) 8 (5,8) 21 (6,7) 0,728
Asma n (%) 6 (4,3) 10 (3,2) 0,583
Estado sintomático

• Assintomático

• Sintomático

58 (42)

80 (58)

221 (70,2)

94 (29,8)

 		<0,001
Tratamento de ablação

• Recebeu

• Não recebeu

26 (18,8)

112 (81,2)

32 (10,2)

283 (89,8)

 		0,011
NOAC n (%) 117 (84,8) 266 (84,4) 0,927
Varfarina n (%) 21 (15,2) 49 (15,6) 0,927
IECA/BRA n (%) 86 (62,3) 190 (60,3) 0,688
BB n (%) 78 (56,5) 195 (61,9) 0,281
BCC DHP n (%) 38 (28,4) 91 (30,4) 0,662
BCC não DHP n (%) 11 (8) 30 (9,5) 0,596
Estatina n (%) 34 (24,6) 54 (17,1) 0,063

Os dados contínuos não paramétricos são apresentados como mediana (1º quartil a 3º quartil). BB: betabloqueadores; BCC: bloqueadores dos canais de cálcio; BRA: bloqueadores dos receptores da angiotensina; DAC: doença arterial coronariana; DHP: dihidropiridínicos; DM: diabetes mellitus; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; F: feminino; FA: fibrilação atrial; FC: frequência cardíaca; IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; IMC: índice de massa corporal; M: masculino; NOAC: anticoagulante oral não antagonista da vitamina K; PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica.

Marcadores inflamatórios convencionais, como contagem de neutrófilos, RNL, RPL, SII, PCR e largura de distribuição dos glóbulos vermelhos (RDW, do inglês red blood cell distribution width) foram significativamente maiores em pacientes com FA permanente do que em pacientes com FA paroxística. Pelo contrário, a contagem média de linfócitos dos pacientes com FA permanente foi significativamente menor do que a dos pacientes com FA paroxística. No entanto, a contagem de leucócitos, hemoglobina e contagem de plaquetas não diferiu significativamente entre os grupos, conforme mostrado na Tabela 2. Da mesma forma, os testes de função renal, hepática e tireoidiana, bem como os resultados do painel lipídico e da glicemia em jejum não diferiram significativamente entre os dois grupos. Em contraste, a hemoglobina A1C foi significativamente maior em pacientes com FA permanente do que em pacientes com FA paroxística. Em relação aos dados ecocardiográficos, a fração de ejeção de ambos os grupos foi semelhante, mas o diâmetro do átrio esquerdo dos pacientes com FA permanente foi significativamente maior que o dos pacientes com FA paroxística.

– Características laboratoriais e ecocardiográficas da população estudada
Variáveis FA paroxística 138 FA permanente 315 p
WBC (×103/µL) 7,04±1,78 7,28±1,91 0,218
Hemoglobina (g/dL) 13,26±1,69 12,93±1,84 0,070
Neutrófilos (×103/µL) 3,875 (2,958-5,000) 4,400 (3,480-5,770) <0,001
Linfócitos (×103/µL) 2,15±0,67 1,82±0,7 <0,001
Plaquetas (×103/µL) 229,5 (191,0-288,5) 229 (198-272) 0,743
RPL 109,75 (90,46-139,90) 133,94 (98,15-180,95) <0,001
RNL 1,86 (1,36-2,57) 2,39 (1,85-3,47) <0,001
SII 444,11 (309,25-601,12) 562,50 (386,41-897,66) <0,001
PCR (mg/L) 2,42 (1,58-5,10) 4,60 (2,20-11,10) <0,001
RDW (%) 14,5 (13,7-15,3) 15,0 (14,2-16,3) <0,001
Creatinina (mg/dL) 0,84±0,15 0,86±0,17 0,246
TFG (ml/minute) 83,27 (68,44-99,45) 75,76 (65,95-93,54) 0,051
ALT (U/L) 15 (11-21) 15 (11-20) 0,989
AST (U/L) 18 (16-23) 19 (15-23) 0,959
TSH (ng/dL) 2,19 (1,08-3,15) 2,2 (1,41-3,15) 0,278
T3 (ng/dL) 3,8 (2,7-4,6) 4 (3,07-4,60) 0,171
T4 (ng/dL) 16,45 (14,70-18,20) 16,20 14,40-18,20) 0,565
GJ (mg/dL) 109 (98-131) 114 (98-145) 0,111
HBA1C (%) 5,8 (5,5-6,3) 5,9 (5,54-6,90) 0,047
CT (mg/dL) 188,55±43,04 180,60±41,46 0,065
LDL-C (mg/dL) 109 (81-134) 107 (82-128) 0,344
HDL-C (mg/dL) 47 (39-56) 46 (39-53) 0,080
TG (mg/dL) 127 (99-183) 124 (91-165) 0,173
FE (%) 65 (60-65) 65 (60-65) 0,503
DAE (cm) 38,6 (38,0-41,0) 46 (43-49) <0,001

Os dados contínuos não paramétricos são apresentados como mediana (1º quartil a 3º quartil). ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; CT: colesterol total; DAE: diâmetro do átrio esquerdo; FA: fibrilação atrial; FE: fração de ejeção; GJ: glicemia de jejum; HBA1C: hemoglobina A1C; HDL-C: colesterol de lipoproteína de alta densidade; LDL-C: colesterol de lipoproteína de baixa densidade; PCR: proteína C reativa; RDW: largura de distribuição dos glóbulos vermelhos; RNL: relação neutrófilos/linfócitos; RPL: relação plaquetas/linfócitos; SII: índice de inflamação imune sistêmica; TFG: taxa de filtração glomerular; TG: triglicerídeo; TSH: hormônio estimulador da tireoide; T3: triiodotironina; T4: tetraiodotironina; WBC: contagem de leucócitos.

Foi realizada análise de regressão logística binária para identificar as variáveis independentes que influenciaram a permanência da FA. Para tanto, foi examinado o efeito da idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), hipertensão, doença arterial coronariana, DM, doença pulmonar obstrutiva crônica, leucócitos, RDW, PCR, SII e diâmetro anteroposterior do átrio esquerdo no padrão de FA. O modelo completo com todas as variáveis citadas foi estatisticamente significativo (X2 [12, n = 453] = 324,20, p < 0,001), indicando que o modelo foi capaz de distinguir o padrão de FA como paroxístico ou permanente. Nosso modelo ajustou bem os dados (bom ajuste) com um valor de significância no teste de Hosmer e Lemeshow de p = 0,947. O modelo também apresentou alto percentual (88,5%) de precisão de predição. Além disso, de 51,1% (R quadrado de Cox e Snell) a 72,2% (R quadrado de Nagelkerke) da variância no padrão de AF podia ser explicada pelo modelo. Conforme a Tabela 3, as variáveis idade, DM, leucócitos, RDW, PCR e SII estiveram significativamente associadas ao padrão de FA. Considerando a idade, as chances de ter FA permanente aumentaram 1.046 vezes a cada ano de aumento de idade. Da mesma forma, indivíduos com DM tiveram chances 2,2 vezes maiores de ter FA permanente do que pacientes sem DM. O RDW teve uma razão de chances (OR) de 1,31, o que significa que as chances de ter FA permanente aumentaram 1,31 vezes por unidade de aumento no RDW. Da mesma forma, um aumento unitário na PCR aumentou as chances de ter FA permanente em 1,31 vezes. O SII foi outro preditor significativo de FA permanente (OR: 1,002, p = 0,001). Isso significa que para cada aumento unitário no SII, a probabilidade de ter FA permanente mudou por um fator de 1,002. O diâmetro anteroposterior do átrio esquerdo foi detectado como a variável mais fortemente associada à FA permanente neste modelo, com um OR de 2,04, indicando que cada centímetro de aumento no diâmetro do átrio esquerdo aumentou as chances de ter FA permanente em 2,04 vezes, conforme mostrado na Tabela 3.

– Análise de regressão logística binária para a probabilidade do padrão de fibrilação atrial
Variáveis B SE Wald df p OR IC 95% da OR
Inferior Superior
Idade 0,045 0,022 4,288 1 0,038 1,046 1,002 1,092
Sexo (feminino) −0,471 0,372 1,608 1 0,205 0,624 0,301 1,293
IMC −0,012 0,033 0,134 1 0,714 0,988 0,926 1,054
HT (presente) −0,304 0,412 0,545 1 0,460 0,738 0,329 1,654
DAC (presente) −0,085 0,441 0,037 1 0,847 0,919 0,387 2,179
DM (presente) 0,789 0,387 4,153 1 0,042 2,201 1,031 4,698
DPOC (presente) 0,350 0,751 0,218 1 0,641 1,420 0,326 6,181
WBC −0,084 0,110 0,581 1 0,446 0,919 0,741 1,141
RDW 0,270 0,119 5,137 1 0,023 1,310 1,037 1,654
PCR 0,108 0,042 6,595 1 0,010 1,114 1,026 1,210
SII 0,002 0,001 10,414 1 0,001 1,002 1,001 1,003
DAE 0,713 0,076 87,486 1 <0,001 2,040 1,757 2,369
Constante −36,644 4,555 64,726 1 <0,001 0,000

DAC: doença arterial coronariana; DAE: diâmetro do átrio esquerdo; df: graus de liberdade; DM: diabetes mellitus; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; HT: hipertensão; IC: intervalo de confiança; IMC: índice de massa corporal; OR: razão de chances; PCR: proteína C reativa; RDW: largura de distribuição dos glóbulos vermelhos; SE: erro padrão; SII: índice de inflamação imune sistêmica; WBC: contagem de leucócitos.

Pacientes com diabetes

A Tabela Suplementar 1 descreve algumas características dos pacientes com diabetes. Um total de 167 (36,9%) dos 453 pacientes tinham diabetes. A mediana do IMC dos pacientes com DM foi de 30,81 (27,64 a 34,68), e eles tinham diabetes há uma mediana de 10 (6 a 13) anos. Destes 167 pacientes, 147 (88%) estavam em uso de antidiabéticos orais e 40 (24%) em terapia com insulina. A maioria (n = 131, 78,4%) destes pacientes apresentava FA permanente. O RDW como marcador inflamatório foi significativamente maior em pacientes com DM em comparação com aqueles sem DM.

 Tratamento de ablação

Na presente amostra, 58 (12,8%) pacientes foram submetidos à ablação. Os pacientes submetidos à ablação eram significativamente mais jovens, mais frequentemente do sexo masculino e tinham IMC mais baixo. Porém, a frequência de tabagismo foi maior nos pacientes submetidos à ablação (Tabela Suplementar 2).

 Estado sintomático/assintomático dos pacientes

Embora a maioria dos pacientes com FA paroxística fossem significativamente sintomáticos (80/138), a maioria dos pacientes com FA permanente eram assintomáticos (221/315). O IMC, a frequência de DM, doença arterial coronariana e doença pulmonar obstrutiva crônica foram significativamente maiores nos pacientes sintomáticos. No grupo assintomático, o uso de betabloqueadores foi significativamente maior (Tabela Suplementar 3).

 Discussão

O objetivo do presente estudo foi investigar a relação entre inflamação e carga de FA. Verificamos que pacientes com FA permanente apresentavam maior carga inflamatória do que pacientes com FA paroxística. Isso foi evidenciado por níveis significativamente mais elevados de neutrófilos, RPL, RNL, SII, PCR e RDW em pacientes com FA permanente. Além disso, idade, diabetes, RDW, PCR, SII (ilustração central) e diâmetro anteroposterior do átrio esquerdo foram independentemente associados ao padrão de FA permanente, que apresenta a carga qualitativamente mais alta de FA.

Acredita-se que a inflamação desempenhe um papel fundamental na patogênese da FA. Foi demonstrado que os marcadores inflamatórios estão elevados em pacientes com FA, e a carga inflamatória demonstrou estar associada à carga e ao prognóstico da FA. Os mecanismos exatos pelos quais a inflamação contribui para a FA não são totalmente compreendidos, mas podem envolver remodelação elétrica e estrutural dos átrios.1,5

A prevalência de FA aumenta com a idade em ambos os sexos, duplicando a cada 10 anos e atingindo até 20% em pessoas com mais de 80 anos.1,9,10 A idade avançada é também um preditor independente de FA permanente, como demonstrado por um estudo com acompanhamento de 30 anos que relatou uma probabilidade cumulativa de 29% de FA não permanente progredir para FA permanente.1,11 Nossos achados são consistentes com estudos anteriores que demonstraram uma associação positiva entre idade e progressão da FA.10-12 Os possíveis mecanismos subjacentes a essa associação incluem a maior incidência de comorbidades, inflamação e fibrose atrial na população idosa.13

O DM é um fator de risco bem estabelecido para o desenvolvimento de FA, com risco 34% maior em comparação com indivíduos sem DM.4,14 No entanto, o papel do diabetes na manutenção e progressão da FA não é totalmente compreendido, e os resultados de estudos anteriores são conflitantes.1,15,16 No presente estudo, a FA permanente foi significativamente maior em pacientes com DM do que naqueles sem DM. Além disso, a RDW como marcador inflamatório foi significativamente maior em pacientes com DM em comparação com aqueles sem DM. Em nosso estudo, verificamos uma associação positiva e independente entre diabetes e FA permanente. Apesar do desenho diferente, das características populacionais e do tamanho amostral menor em comparação aos estudos anteriores, resultados semelhantes foram obtidos entre DM e FA na presente análise. Essa relação pode ser explicada pela elevada carga inflamatória no DM.

O aumento do átrio esquerdo é consequência do aumento da pressão e do volume atrial, bem como da disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, que levam ao remodelamento elétrico e estrutural do átrio esquerdo e predispõe ao início e à progressão da FA.1,4 Por outro lado, a FA causa maior dilatação atrial, criando um ciclo vicioso. Um estudo recente de Menichelli et al.17 relatou um diâmetro mediano do átrio esquerdo significativamente maior em pacientes com FA permanente do que naqueles com FA paroxística (≥ 44 mm, 59,5% versus 37,5% respectivamente, p < 0,001). Além disso, a FA permanente e o aumento do átrio esquerdo estão associados a um maior risco de acidente vascular cerebral isquêmico e embolia sistémica.4,17,18Um estudo recente também encontrou um grau significativamente mais elevado de remodelamento do átrio esquerdo em termos de tamanho mais aumentado e função mais prejudicada (átrio esquerdo rígido) em pacientes com FA permanente em comparação com FA paroxística, refletindo diferentes estágios da doença.19 Nesse contexto, nossa análise mostrou que o diâmetro anteroposterior do átrio esquerdo (uma medida simplificada do tamanho do átrio esquerdo) estava associado a FA permanente.

A inflamação é considerada um potencial gatilho e um fator perpetuador na fisiopatologia da FA.5 Vários estudos de caso-controle demonstraram níveis mais elevados de marcadores inflamatórios em pacientes com FA em comparação com aqueles sem FA.5,20-22 Além disso, a carga inflamatória e a fibrose atrial estão positivamente correlacionadas com a carga de FA.5,23 Smit et al.24 relataram que marcadores inflamatórios estavam associados ao desenvolvimento de FA permanente. Em um grande estudo de base populacional, Aviles et al. relataram que o aumento da PCR estava associado à presença de FA e à previsão de FA futura.6 De forma semelhante, nosso estudo verificou que a FA permanente estava associada a níveis mais elevados de PCR do que a FA paroxística, sugerindo que os níveis de PCR podem refletir a carga de FA.25 O RDW é outro indicador importante de inflamação e tem sido associado à ocorrência, recorrência, permanência da FA e a eventos adversos relacionados à FA.26 Além disso, o RDW demonstrou ser um preditor independente de FA pós-operatória após cirurgia de revascularização do miocárdio.27 Além disso, o RDW elevado tem sido sugerido como um preditor independente de desfechos clínicos adversos a longo prazo.26,28 Wan et al. relataram que indivíduos com níveis elevados de RDW exibiram uma prevalência significativamente maior de FA persistente e permanente.28 Além disso, o RDW foi independentemente associado à progressão da FA de paroxística para permanente.29 Nossos resultados apoiam a literatura prévia ao observar uma associação independente entre valores de RDW e FA permanente. Em resumo, nossos achados em relação aos marcadores inflamatórios como RDW, PCR e SII mostram que eles estão associados à carga e à permanência da FA.

O SII é um novo marcador inflamatório que combina contagens de plaquetas, neutrófilos e linfócitos e pode refletir o estado imunológico e inflamatório com mais precisão do que qualquer uma dessas células isoladamente. Foi demonstrado que o SII elevado está significativamente associado a vários eventos e desfechos cardiovasculares.9,30-32 Além disso, o SII foi proposto como um preditor de desenvolvimento de FA após cirurgia de revascularização do miocárdio,33 recorrência de FA após procedimento de crioablação com cirurgia da valva mitral31,34 e após cardioversão por corrente direta bem-sucedida.35O presente estudo tentou explorar a associação entre a carga de FA, que é teórica e qualitativamente mais alta na FA permanente e mais baixa na FA paroxística, e SII, em um método específico e com uma visão mais simplificada.

Considerando que a inflamação está intimamente relacionada ao desenvolvimento, carga e progressão da FA, possíveis medidas preventivas podem prevenir todas essas etapas.6,36 Adicionalmente, agentes direcionados a biomarcadores inflamatórios recentemente começaram a ser investigados como potenciais medicamentos no tratamento da FA.6,36,37 Além disso, o tratamento com colchicina após isolamento das veias pulmonares para FA paroxística está associado a menor taxa de recorrência de FA.34 Isso indica que a redução desses marcadores pró-inflamatórios poderia orientar a escolha dos melhores perfis de pacientes para resposta ao tratamento clínico ou intervenção com cateter.

A ablação por cateter é cada vez mais utilizada para controle do ritmo no tratamento da FA.1 Sabe-se que as características demográficas têm um impacto significativo na resposta ao tratamento e nos resultados da ablação por cateter.1,38 Em um estudo realizado por Kummer et al., os pacientes submetidos a ablação por cateter eram significativamente mais jovens, mais frequentemente do sexo masculino, mais frequentemente brancos e mais frequentemente segurados de forma privada, com rendimentos familiares mais elevados e taxas mais baixas de comorbilidade médica.39 Na presente amostra, todos os pacientes estavam segurados através de programas de seguros patrocinados pelo governo e 12,8% (58/453) dos pacientes foram submetidos à ablação. Os pacientes submetidos à ablação com maior frequência apresentavam FA paroxística, IMC mais baixo.

Embora a FA seja frequentemente assintomática, ela pode ser incapacitante.1 O tipo de FA e a presença de comorbidades são fatores eficazes para determinar se os pacientes com FA serão sintomáticos ou não.1,40 Foi relatado que a FA permanente é 3 vezes mais comum em pacientes assintomáticos do que em pacientes sintomáticos.40 Além disso, foi demonstrado que sexo masculino, idade avançada, infarto do miocárdio prévio e atividade física limitada estão significativamente associados à FA assintomática.40 Consistente com a literatura prévia, a frequência de FA paroxística em pacientes sintomáticos e a frequência de FA permanente em pacientes assintomáticos foram significativamente maiores. Da mesma forma, as comorbidades foram significativamente maiores no grupo sintomático.

Limitações

Em primeiro lugar, a carga de FA é um conceito complexo que não pode ser medido com precisão. Na presente análise, a carga de FA foi estimada aproximadamente a partir dos padrões de FA, sendo qualitativamente mais baixa e mais alta na FA paroxística e permanente, respectivamente. Em segundo lugar, trata-se de um estudo transversal unicêntrico; portanto, não pode provar causalidade. Estudos prospectivos com acompanhamento de longo prazo são necessários para validar nossos achados e investigar os mecanismos subjacentes da inflamação na FA. Em terceiro lugar, as classificações clínicas atualmente utilizadas na FA refletem inadequadamente a persistência temporal da FA. Além disso, os pacientes classificados na mesma classe clínica de FA podem ser inerentemente heterogêneos em termos de persistência temporal de FA.41 Visamos explorar a relação entre o SII e dois estágios distintos de FA, paroxística e permanente (teoricamente aqueles com menor e menor maior carga de AF). Portanto, o estudo não incluiu um grupo controle sem FA, mas com as mesmas características demográficas, nem um grupo com as formas persistente e persistente de longa duração de FA. No entanto, seria mais valioso revelar a relação gradual entre o aumento da carga de FA (presumivelmente de acordo com a temporalidade da FA, de paroxística a persistente, persistente de longa duração e permanente) e SII. Portanto, são necessários estudos prospectivos bem desenhados para darem sentido à nossa pesquisa. Em quarto lugar, a população do nosso estudo era relativamente pequena e consistia de pacientes idosos e caucasianos; portanto, a generalização de nossos achados para outras populações é incerta. Em quinto lugar, utilizamos apenas o diâmetro anteroposterior do átrio esquerdo, um parâmetro simples que não reflete verdadeiramente o tamanho do átrio esquerdo, principalmente no caso de átrio esquerdo assimétrico. Portanto, estudos que avaliem o volume atrial esquerdo para determinar o tamanho do átrio esquerdo contribuirão para nossa análise.

 Conclusão

Além do aumento do átrio esquerdo, a carga inflamatória representada por SII, RNL, PCR e RDW está independentemente associada à carga de FA. Nosso estudo fornece informações importantes sobre a relação entre inflamação e carga de FA. No entanto, são necessárias mais pesquisas para validar os nossos achados e investigar o papel potencial de terapias anti-inflamatórias na prevenção ou no tratamento da FA.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Kırklareli University sob o número de protocolo P202300034. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Material suplementar

Para informação adicional, por favor, clique aqui.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20230680i Original Article Inflammation Burden and Atrial Fibrillation Burden: A Bidirectional Relationship 0000-0002-0954-6347 Naser Abdulrahman Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 0000-0002-8959-8381 Sayilan Samet Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 2 0000-0002-6389-4561 Güven Oya Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 3 0000-0001-7946-1229 Şengör Büşra Güvendi Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 4 0009-0008-0798-7254 Biçici Atakan Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 4 0009-0002-0246-2404 Uzun Yücel Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0001-5424-149X Ekmekçi Ahmet Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 5 0000-0002-4380-7045 Kılıçgedik Alev Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 6 Turkey Kırklareli Training and Research Hospital – Department of Cardiology, Kırklareli – Turkey Turkey Kırklareli University Medical School – Kırklareli Training and Research Hospital – Department of Internal Medicine, Kırklareli – Turkey Turkey Kırklareli University Medical School – Kırklareli Training and Research Hospital – Emergency Department, Kırklareli – Turkey Turkey Kartal Koşuyolu Training and Research Hospital – Department of Cardiology İstanbul, İstanbul – Turkey Turkey Bahçeşehir University – Department of Cardiology, İstanbul – Turkey Turkey Başakşehir Çam and Sakura City Hospital – Department of Cardiology, İstanbul – Turkey Mailing Address: Abdulrahman Naser • Yayla, 3. Çamlık Sk. 49/1, 39010 Merkez/Kırklareli Merkez/Kırklareli - Turkey. E-mail: abdulrahman_naser@hotmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Mauricio Scanavacca

: Inflammation Burden and Atrial Fibrillation Burden: A Bidirectional Relationship

Systemic immune-inflammation index is independently associated with atrial fibrillation burden.

Abstract Background

Atrial fibrillation (AF) burden is defined as the proportion of time the patient remains in AF over a given period of time; thus, it is theoretically highest in permanent AF and lowest in paroxysmal AF. Inflammation is associated with the initiation and maintenance of AF. However, the relationship between systemic immune-inflammation index (SII) and AF burden is unknown.

 Objective

In the present study, we investigated the relationship between SII and AF burden.

 Methods

The present study is a cross-sectional analysis of 453 patients (252 females and 201 males, aged 44 to 94 years) with AF (138 with paroxysmal AF and 315 with permanent AF) who visited the cardiology outpatient clinic between October 2022 and June 2023. SII was calculated as (neutrophils × platelets/lymphocytes). The predictive role of SII and other inflammatory markers in the likelihood of AF pattern was evaluated by logistic regression analyses, and p value < 0.05 was considered statistically significant.

 Results

Age, diastolic blood pressure, heart rate, diabetes mellitus, neutrophil, platelet-to-lymphocyte ratio, neutrophil-to-lymphocyte ratio, SII, C-reactive protein, red blood cell distribution width, hemoglobin A1c, and left atrial diameter were significantly higher in the permanent AF group. According to the logistic regression analysis, age (p = 0.038), diabetes mellitus (p = 0.024), red blood cell distribution width (p = 0.023), C-reactive protein (p = 0.010), SII (p = 0.001), and left atrial diameter (p < 0.001) significantly contributed to the prediction of the likelihood of permanent AF.

 Conclusion

SII is independently associated with the AF burden. Prospective studies are needed to determine whether SII may be useful in identifying patients at high risk for AF progression.

 Inflammation Atrial Fibrillation Systemic Immune-inflammation Index Introduction

Atrial fibrillation (AF) is a prevalent (2% to 4%) and severe cardiac arrhythmia that affects over 33.5 million individuals globally. AF can lead to stroke and heart failure, and it elevates mortality and healthcare costs.1,2

AF has multifactorial and intricate etiologies and mechanisms. Aging, genetics, diabetes, hypertension, and inflammation can induce alterations in the atrial structure and electrophysiology and initiate or sustain AF.1-3 These factors also facilitate the transition of AF from transient (paroxysmal) to persistent or permanent forms.2,3 Annually, < 1% to 15% of patients with paroxysmal AF progress to permanent AF.3 AF burden is defined as the proportion of time that a patient is in AF during a certain monitoring period.2 It is evident that AF burden is higher in patients with permanent AF than in those with paroxysmal AF. Higher AF burden has been associated with adverse outcomes such as heart failure, ischemic stroke, and mortality.4Therefore, it is essential to identify and modify the risk factors that can promote the progression of AF to its permanent form, in order to prevent complications and enhance management and prognosis.

The exact contribution of inflammation to the development of AF is not fully elucidated, but it is recognized as a key factor in the pathogenesis of AF.1 Inflammation can cause fibrosis in the atria, which is the main characteristic of structural remodeling.1,5 Inflammation can also augment the incidence, burden, and persistence of AF, as well as the thromboembolic risk related to AF.4,5 Several inflammatory markers have been associated with AF, such as C-reactive protein (CRP), white blood cell (WBC), platelet, fibrinogen, tumor necrosis factor-α, interleukins, and neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR).1,2,6,7 CRP is an acute phase protein that is the most investigated inflammatory marker in AF. It is not only associated with the presence of AF, but also can forecast the risk of developing AF.6 Furthermore, simple inflammatory indices such as NLR and platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) have been reported to be beneficial in predicting AF.

The systemic immune-inflammation index (SII) is a combination of NLR and platelet count. It reflects the inflammation status in peripheral blood and has been demonstrated to predict cardiovascular disease including new onset AF.8 However, the relationship between SII and AF burden has not been adequately examined. As AF overlaps in terms of clinical classification and burden, in this study, we aimed to investigate the association between two distinctly separate stages of AF, paroxysmal and permanent (theoretically those with the lowest and highest AF burden), and SII with a more simplified view.

 Methods

This study was a cross-sectional study conducted between October 2022 and June 2023. It included 453 patients (252 females and 201 males, aged 44 to 94 years) with AF (138 with paroxysmal AF and 315 with permanent AF) who visited the cardiology outpatient clinic. All patients were regularly followed up at the outpatient clinic for a median of five year, and were under anticoagulant therapy with either a non-vitamin K antagonist oral anticoagulant or warfarin. The inclusion criteria for this study were having paroxysmal or permanent AF, agreeing to participate in this study, and being older than 18 years of age.

The exclusion criteria were acute coronary syndrome, acute or severe chronic renal failure, chronic obstructive pulmonary disease or asthma exacerbation, sleep apnea, acute aortic syndromes, acute venous or pulmonary thromboembolism, infectious disease, thyroid disease, hematologic disorders, chronic inflammatory or rheumatologic disease, malignancies, postoperative AF, acute stroke, heart failure, or severe valvular heart disease.

The demographic characteristics, blood pressure, electrocardiogram (ECG) rhythm and heart rate, echocardiographic data, and smoking habits of the patients were recorded. Complete blood count, CRP, and biochemical tests, such as lipid panel and thyroid, liver and kidney functions, were performed. NLR was calculated as the ratio of neutrophil to lymphocyte counts, and SII was calculated as the product of neutrophil and platelet counts divided by the lymphocyte count. This study followed the Helsinki Declaration and was approved by a local Research Ethics Committee. Written informed consent was obtained from all participants.

Definition and diagnosis of atrial fibrillation

A 12-lead ECG was performed for all participants and examined by a cardiologist. AF was diagnosed based on the presence of irregularly irregular R-R intervals, absence of regular P waves, and disorganized atrial activations on the ECG. AF was classified as permanent if it was accepted by the patient and physician, and no further attempts were made to restore or maintain sinus rhythm. At the time of enrollment in the study, the baseline ECGs of the patients with paroxysmal AF showed sinus rhythm, while the baseline ECGs of the patients with permanent AF showed AF rhythm. Pre-recorded ECGs and rhythm Holter (for patients with recorded rhythm Holter devices) in the hospital system were taken into account. Rates of ablation treatment were also recorded in demographic data.

Symptom status was characterized according to the European Heart Rhythm Association (EHRA) symptom scale.1 Patients whose AF did not cause any symptoms were defined as asymptomatic (EHRA score 1), and those whose AF caused palpitations, dyspnea, fatigue, or other AF-related symptoms were defined as symptomatic (EHRA 2 to 4).1

 Echocardiography

Transthoracic echocardiography was performed for all participants. Participants were evaluated in the left decubitus position, and their ejection fraction and left atrial anterior-posterior diameter were recorded.

 Statistical analysis

Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 17.0 (SPSS Inc., Chicago, USA) was used to analyze the data of the present study. A p value of < 0.05 was considered statistically significant. One sample Kolmogorov-Smirnov test was used to verify the normality of the data. Normally distributed continuous variables were described as mean and standard deviation, and continuous variables without normal distribution were described as median and interquartile range (first to third quartile). Categorical data were presented as numbers and percentages. Independent samples t tests were used to compare the difference between normally distributed continuous variables, and the Mann-Whitney U test was used to compare the difference between non-normally distributed continuous variables. The chi-square test and Fisher’s exact test were used to evaluate the difference between categorical variables. Binary logistic regression analysis was used to identify the independent variables contributing to the persistence of AF. All the necessary assumptions were verified for the use of binary logistic regression analysis.

 Results

Table 1 shows the demographic, anthropometric, and clinical characteristics of the study population. The mean age of individuals with permanent AF was significantly higher than individuals with paroxysmal AF (73.44 ± 8.98 versus 70.32 ± 8.26, p = 0.001). Similarly, the median diastolic blood pressure (80 [15] versus 80 [10], p = 0.041) and heart rate (86 [24] versus 70 [16.25], p < 0.001) were higher and statistically significant in patients with permanent AF compared to patients with paroxysmal AF. However, there were no significant differences between groups in terms of sex, anthropometrics, systolic blood pressure, comorbidities other than diabetes mellitus (DM), and medications. The frequency of DM was significantly higher in patients with permanent AF than paroxysmal AF (131 [41.6%] versus 36 [26.1%]). Asymptomatic AF was also significantly higher in the permanent AF group (p < 0.001). The rate of ablation treatment was significantly higher in patients with paroxysmal AF (p = 0.011).

– Demographic, anthropometric, and clinical characteristics of the study population
Variables Paroxysmal AF 138 Permanent AF 315 p
Sex F/M n (%) 81/57 (54.3/45.7) 171/144 (58.7/41.3) 0.385
Age (years) 70.32±8.26 73.44±8.98 0.001
Height (cm) 160 (155-169) 163 (158-170) 0.071
Weight (kg) 80 (72-90) 80 (74-92) 0.291
BMI 30.89 (26.67-35.18) 30.22 (27.64-34.05) 0.793
SBP (mmHg) 140 (125-140) 135 (120-145) 0.423
DBP (mmHg) 80 (70-80) 80 (70-85) 0.041
HR (bpm) 70 (63-79) 86 (74-98) <0.001
HT n (%) 103 (74.6) 249 (79) 0.299
DM n (%) 36 (26.1) 131 (41.6) 0.002
CAD n (%) 26 (18.8) 75 (23.8) 0.242
PAD n (%) 9 (6.5) 18 (5.7) 0.738
Smoking status n (%) 14 (10.1) 18 (5.7) 0.090
Alcohol drinking n (%) 15 (10.9) 36 (11.4) 0.862
COPD n (%) 8 (5.8) 21 (6.7) 0.728
Asthma n (%) 6 (4.3) 10 (3.2) 0.583
Symptomatic status

• Asymptomatic

• Symptomatic

58 (42)

80 (58)

221 (70.2)

94 (29.8)

 		<0.001
Ablation treatment

• Received

• Did not receive

26 (18.8)

112 (81.2)

32 (10.2)

283 (89.8)

 		0.011
NOAC n (%) 117 (84.8) 266 (84.4) 0.927
Warfarin n (%) 21 (15.2) 49 (15.6) 0.927
ACEI/ARB n (%) 86 (62.3) 190 (60.3) 0.688
BB n (%) 78 (56.5) 195 (61.9) 0.281
DHP-CCB n (%) 38 (28.4) 91 (30.4) 0.662
Non-DHP-CCB n (%) 11 (8) 30 (9.5) 0.596
Statin n (%) 34 (24.6) 54 (17.1) 0.063

Non-parametric continuous data are presented as median (1st quartile to 3rd quartile). ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; AF: atrial fibrillation; ARB: angiotensin receptor blockers; BB: beta blockers; BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; DBP: diastolic blood pressure; DHP-CCB: dihydropyridine calcium channel blockers; DM: diabetes mellitus; F: female; HR: heart rate; HT: hypertension; M: male; NOAC: non-vitamin K antagonist oral anticoagulant; PAD: peripheral artery disease; SBP: systolic blood pressure.

Conventional inflammatory markers such as neutrophil count, NLR, PLR, SII, CRP, and red blood cell distribution width (RDW) were significantly higher in patients with permanent AF than in patients with paroxysmal AF. On the contrary, the mean lymphocyte count of patients with permanent AF was significantly lower than that of patients with paroxysmal AF. However, WBC, hemoglobin, and platelet count did not differ significantly between groups, as shown in Table 2. Likewise, kidney, liver, and thyroid function tests, as well as lipid panel and fasting blood glucose results did not differ significantly between the two groups. In contrast, hemoglobin A1C was significantly higher in patients with permanent AF than in patients with paroxysmal AF. Regarding the echocardiographic data, the ejection fraction of both groups was similar, but the left atrial diameter of patients with permanent AF was significantly larger than that of patients with paroxysmal AF.

– Laboratory and echocardiographic characteristics of the study population
Variables Paroxysmal AF 138 Permanent AF 315 p
WBC (×103/µL) 7.04±1.78 7.28±1.91 0.218
Hemoglobin (g/dL) 13.26±1.69 12.93±1.84 0.070
Neutrophil (×103/µL) 3.875 (2.958-5.000) 4.400 (3.480-5.770) <0.001
Lymphocyte (×103/µL) 2.15±0.67 1.82±0.7 <0.001
Platelet (×103/µL) 229.5 (191.0-288.5) 229 (198-272) 0.743
PLR 109.75 (90.46-139.90) 133.94 (98.15-180.95) <0.001
NLR 1.86 (1.36-2.57) 2.39 (1.85-3.47) <0.001
SII 444.11 (309.25-601.12) 562.50 (386.41-897.66) <0.001
CRP (mg/L) 2.42 (1.58-5.10) 4.60 (2.20-11.10) <0.001
RDW (%) 14.5 (13.7-15.3) 15.0 (14.2-16.3) <0.001
Creatinine (mg/dL) 0.84±0.15 0.86±0.17 0.246
GFR (ml/minute) 83.27 (68.44-99.45) 75.76 (65.95-93.54) 0.051
ALT (U/L) 15 (11-21) 15 (11-20) 0.989
AST (U/L) 18 (16-23) 19 (15-23) 0.959
TSH (ng/dL) 2.19 (1.08-3.15) 2.2 (1.41-3.15) 0.278
T3 (ng/dL) 3.8 (2.7-4.6) 4 (3.07-4.60) 0.171
T4 (ng/dL) 16.45 (14.70-18.20) 16.20 14.40-18.20) 0.565
FBG (mg/dL) 109 (98-131) 114 (98-145) 0.111
HBA1C (%) 5.8 (5.5-6.3) 5.9 (5.54-6.90) 0.047
TC (mg/dL) 188.55±43.04 180.60±41.46 0.065
LDL-C (mg/dL) 109 (81-134) 107 (82-128) 0.344
HDL-C (mg/dL) 47 (39-56) 46 (39-53) 0.080
TG (mg/dL) 127 (99-183) 124 (91-165) 0.173
EF (%) 65 (60-65) 65 (60-65) 0.503
LAD (cm) 38.6 (38.0-41.0) 46 (43-49) <0.001

Non-parametric continuous data are presented as median (first quartile to third quartile). AF: atrial fibrillation; ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; CRP: C-reactive protein; EF: ejection fraction; FBG: fasting blood glucose; HBA1C: hemoglobin A1C; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; GFR: glomerular filtration rate; LAD: left atrial diameter; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; NLR: neutrophil-to-lymphocyte ratio; PLR: platelet-to-lymphocyte ratio; RDW: red blood cell distribution width; SII: systemic immune-inflammation index; T3: triiodothyronine; T4: tetraiodothyronine; TC: total cholesterol; TSH: thyroid-stimulating hormone; TG: triglyceride; WBC: white blood cell.

A binary logistic regression analysis was performed to identify the independent variables that influence AF permanence. For this purpose, the effect of age, sex, body mass index (BMI), hypertension, coronary artery disease, DM, chronic obstructive pulmonary disease, WBC, RDW, CRP, SII, and left atrial anterior-posterior diameter on the pattern of AF were examined. The full model with all aforementioned variables was statistically significant (X2 [12, n = 453] = 324.20, p < 0.001), indicating that the model was able to distinguish the pattern of AF as paroxysmal or permanent. Our model fit the data well (good fit) with a Hosmer and Lemeshow test significance value of p = 0.947. In addition, the model had a high percentage (88.5%) of prediction accuracy. Moreover, 51.1% (Cox and Snell R square) to 72.2% (Nagelkerke R square) of the variance in the AF pattern could be explained by the model. As seen in Table 3, age, DM, WBC, RDW, CRP and SII variables were significantly associated with AF pattern. Considering the age, the odds of having permanent AF increased by 1.046 times with each year increase in age. Similarly, individuals with DM had 2.2 times greater odds of having permanent AF than patients without DM. RDW had an odds ratio (OR) of 1.31, meaning that the odds of having permanent AF increased by 1.31 times per unit increase in RDW. Likewise, a unit increase in CRP increased the odds of having permanent AF by 1.31 times. SII was another significant predictor of permanent AF (OR: 1.002, p = 0.001). This means that for each unit increase in SII, the odds of having permanent AF changed by a factor of 1.002. Left atrial anterior-posterior diameter was detected as the most powerfully associated with permanent AF in this model, with an OR of 2.04, indicating that each centimeter increase in left atrial diameter increased the odds of having permanent AF by 2.04 times, as shown in Table 3.

– Binary logistic regression analysis for the likelihood of atrial fibrillation pattern
Variables B SE Wald df p OR 95% CI for OR
Lower Upper
Age 0.045 0.022 4.288 1 0.038 1.046 1.002 1.092
Sex (female) −0.471 0.372 1.608 1 0.205 0.624 0.301 1.293
BMI −0.012 0.033 0.134 1 0.714 0.988 0.926 1.054
HT (present) −0.304 0.412 0.545 1 0.460 0.738 0.329 1.654
CAD (present) −0.085 0.441 0.037 1 0.847 0.919 0.387 2.179
DM (present) 0.789 0.387 4.153 1 0.042 2.201 1.031 4.698
COPD (present) 0.350 0.751 0.218 1 0.641 1.420 0.326 6.181
WBC −0.084 0.110 0.581 1 0.446 0.919 0.741 1.141
RDW 0.270 0.119 5.137 1 0.023 1.310 1.037 1.654
CRP 0.108 0.042 6.595 1 0.010 1.114 1.026 1.210
SII 0.002 0.001 10.414 1 0.001 1.002 1.001 1.003
LAD 0.713 0.076 87.486 1 <0.001 2.040 1.757 2.369
Constant −36.644 4.555 64.726 1 <0.001 0.000

BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease; CI: confidence interval; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; CRP: C-reactive protein; df: degrees of freedom; DM: diabetes mellitus; HT: hypertension; LAD: left atrial diameter; OR: odds ratio; RDW: red blood cell distribution width; SE: standard error; SII: systemic immune inflammation index; WBC: white blood cell.

Patients with diabetes

Supplementary Table describes some features of patients with diabetes. A total of 167 (36.9%) out of 453 patients had diabetes. The median BMI of patients with DM was 30.81 (27.64 to 34.68), and they had diabetes for a median of 10 (6 to 13) years. Of these 167 patients, 147 (88%) were on oral antidiabetic drugs, and 40 (24%) were on insulin therapy. The majority (n = 131, 78.4%) of these patients had permanent AF. RDW as an inflammatory marker was significantly higher in patients with DM in comparison to those without DM.

 Ablation treatment

In the present sample, 58 (12.8%) patients underwent ablation. Patients who underwent ablation were significantly younger, more often male, and had lower BMI. However, the frequency of smoking was higher in patients who underwent ablation (Supplementary Table 2).

 Symptomatic/asymptomatic status of patients

While most patients with paroxysmal AF were significantly symptomatic (80/138), most patients with permanent AF were asymptomatic (221/315). BMI, the frequency of DM, coronary artery disease, and chronic obstructive pulmonary disease were significantly higher in symptomatic patients. In the asymptomatic group, the use of beta-blocking agents was significantly higher (Supplementary Table 3).

 Discussion

The objective of this study was to investigate the relationship between inflammation and AF burden. We found that patients with permanent AF had a greater inflammation burden than patients with paroxysmal AF. This was evidenced by significantly higher levels of neutrophils, PLR, NLR, SII, CRP, and RDW in patients with permanent AF. Additionally, age, diabetes, RDW, CRP, SII (central illustration), and left atrial anterior-posterior diameter were independently associated with the permanent AF pattern, which has the qualitatively highest AF burden.

Inflammation is thought to play a pivotal role in the pathogenesis of AF. Inflammatory markers have been shown to be elevated in patients with AF, and the inflammation burden has been shown to be associated with AF burden and prognosis. The exact mechanisms by which inflammation contributes to AF are not fully understood, but they may involve electrical and structural remodeling of the atria.1,5

The prevalence of AF increases with age in both sexes, doubling every 10 years and reaching up to 20% in people over 80 years old.1,9,10 Older age is also an independent predictor of permanent AF, as shown by a 30-year follow-up study that reported a cumulative probability of 29% for non-permanent AF to progress to permanent AF.1,11 Our findings are consistent with previous studies that demonstrated a positive association between age and AF progression.10-12 The possible mechanisms underlying this association include the higher incidence of comorbidities, inflammation, and atrial fibrosis in the elderly population.13

DM is a well-established risk factor for the development of AF, with a 34% higher risk compared to individuals without DM.4,14 However, the role of diabetes in the maintenance and progression of AF is not fully understood, and the results of previous studies are conflicting.1,15,16 In this study, permanent AF was significantly higher in patients with DM than in those without DM. In addition, RDW as an inflammatory marker was significantly higher in patients with DM in comparison to those without DM. In our study, we found a positive and independent association between diabetes and permanent AF. Despite different design, population characteristics, and smaller sample sizes compared to previous studies, similar results were obtained between DM and AF in the present analysis. This relationship can be explained by the high inflammation burden in DM.

Left atrial enlargement is a consequence of increased atrial pressure and volume, as well as left ventricular diastolic dysfunction, which lead to electrical and structural remodeling of the left atrium and predispose to AF initiation and progression.1,4 Conversely, AF causes further atrial dilation, creating a vicious cycle. A recent study by Menichelli et al.17 reported a significantly higher median left atrial diameter in patients with permanent AF than in those with paroxysmal AF (≥ 44 mm, 59.5% versus 37.5% respectively, p < 0.001). Moreover, permanent AF and left atrial enlargement are associated with a higher risk of ischemic stroke and systemic embolism.4,17,18Furthermore, a recent study found a significantly higher degree of left atrial remodeling in terms of more enlarged size and more impaired function (stiff left atrium) in patients with permanent as compared with paroxysmal AF, reflecting different stages of the disease.19 In this context, our analysis showed that left atrial anterior-posterior diameter (a simplified measure of left atrial size) was associated with permanent AF.

Inflammation is considered to be both a potential trigger and a perpetuating factor in the pathophysiology of AF.5 Several case-control studies have shown higher levels of inflammatory markers in patients with AF compared to those without AF.5,20-22 Furthermore, the inflammatory burden and atrial fibrosis are positively correlated with AF burden.5,23 Smit et al.24 reported that inflammatory markers were associated with the development of permanent AF. In a large population-based study, Aviles et al. reported that increased CRP was associated with the presence of AF and predicted future AF.6 Similarly, our study found that permanent AF was associated with higher CRP levels than paroxysmal AF, suggesting that CRP levels may reflect AF burden.25 RDW is another important indicator of inflammation and has been linked to AF occurrence, recurrence, permanence, and AF-related adverse events.26 Additionally, RDW was shown to be an independent predictor of postoperative AF after coronary artery bypass grafting.27 Furthermore, elevated RDW has been suggested as an independent predictor of long-term adverse clinical outcomes.26,28 Wan et al. reported that individuals with high RDW levels exhibited a significantly higher prevalence of persistent and permanent AF.28 Furthermore, RDW has been independently associated with AF progression from paroxysmal to permanent.29 Our results support previous literature by observing an independent association between RDW values and permanent AF. In summary, our findings regarding inflammation markers such as RDW, CRP, and SII show that they are associated with the burden and permanence of the AF.

SII is a novel inflammatory marker that combines platelet, neutrophil, and lymphocyte counts, and may reflect the immune and inflammatory status more accurately than any of these cells alone. Elevated SII has been shown to be significantly associated with various cardiovascular events and outcomes.9,30-32Moreover, SII has been proposed as a predictor of AF development after coronary artery bypass grafting,33 AF recurrence after cryo-maze procedure with mitral valve surgery,31,34 and after successful direct current cardioversion.35The present study attempted to explore the association between AF burden, which is theoretically and qualitatively highest in permanent AF and lowest in paroxysmal AF, and SII, in a particular method and with a more simplified view.

Considering that inflammation is closely related to the development, burden, and progression of AF, possible preventive measures may prevent all these steps.6,36 Additionally, agents targeting inflammatory biomarkers have recently begun to be investigated as potential drugs in the treatment of AF.6,36,37 Furthermore, colchicine treatment after pulmonary vein isolation for paroxysmal AF is associated with lower AF recurrence rate.34 It indicates that reduction of these pro-inflammatory markers could guide the choice of the best patient profiles for response to clinical treatment or catheter intervention.

Catheter ablation is increasingly used for rhythm control in the treatment of AF.1 It is known that demographic characteristics have a significant impact on the treatment response and outcomes of catheter ablation.1,38 In a study by Kummer et al., patients who underwent catheter ablation were significantly younger, more often male, more often White, and more often privately insured, with higher household incomes and lower rates of medical comorbidity.39 In the present sample all patients were insured through government-sponsored insurance programs and 12.8% (58/453) of patients underwent ablation. Patients who underwent ablation more often had paroxysmal AF, were significantly younger men, and had lower BMI.

Although AF is often asymptomatic, it can be disabling.1 AF type and the presence of comorbidities are effective factors in whether AF patients are symptomatic or not.1,40 Permanent AF has been reported to be 3 times more common in asymptomatic patients than in symptomatic patients.40 Additionally, male sex, older age, previous myocardial infarction and limited physical activity have been shown to be significantly associated with asymptomatic AF.40 Consistent with previous literature, the frequency of paroxysmal AF in symptomatic patients and the frequency of permanent AF in asymptomatic patients were significantly higher. Likewise, comorbidities were significantly higher in the symptomatic group.

Limitations

First, AF burden is a complex concept that cannot be measured precisely. In the current analysis, AF burden was roughly estimated from AF patterns, being qualitatively lowest and highest in paroxysmal and permanent AF, respectively. Second, this was a single-center cross-sectional study; thus, it cannot prove causality. Long-term prospective follow-up studies are needed to validate our findings and investigate the underlying mechanisms of inflammation in AF. Third, the currently used clinical AF classifications poorly reflect the temporal persistence of AF. In addition, patients classified in the same clinical AF class may be inherently heterogeneous in terms of temporal AF persistence.41 We sought to explore the relationship between SII and two distinctly separate stages of AF, paroxysmal and permanent (theoretically those with the lowest and highest AF burden). Therefore, the study did not include a control group without AF but with the same demographic characteristics or a group with the persistent and long-standing persistent forms of AF. However, it would be more valuable to reveal the gradual relationship between increasing AF burden (presumably according to the temporality of AF from paroxysmal to persistent, long-standing persistent, and permanent) and SII. Therefore, well-designed prospective studies that will make sense of our research are needed. Fourth, our study population was relatively small and consisted of elderly Caucasian patients; therefore, the generalizability of our findings to other populations is uncertain. Fifth, we used only left atrial anteroposterior diameter, a simple parameter that does not truly reflect left atrial size, particularly in case of asymmetric left atrium. Therefore, studies evaluating left atrial volume to determine left atrial size will contribute to our analysis.

 Conclusion

In addition to left atrial enlargement, inflammation burden as represented by SII, NLR, CRP, and RDW is independently associated with AF burden. Our study provides important insights into the relationship between inflammation and AF burden. However, further research is needed to validate our findings and investigate the potential role of anti-inflammatory therapies in the prevention or treatment of AF.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Kırklareli University under the protocol number P202300034. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Supplemental Materials

For additional information, please click here.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.