Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC jbDXNwLyhx6kxzHQtZcxNnH S0066-782X2024000600301 00301 10.36660/abc.20230442 Artigo Original Alterações Ecocardiográficas da Geometria e da Função Cardíaca em Pacientes com Lipodistrofia Familiar Parcial 0000-0002-8742-3764 Romano Minna Moreira Dias Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Sapalo André Timóteo Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 0000-0003-2438-3141 Guidorizzi Natália Rossin Análise e interpretação dos dados Obtenção de dados Redação do manuscrito 1 0000-0002-4543-4684 Moreira Henrique Turin Análise estatística 1 0000-0003-3249-3455 Inês Paula Ananda Chacon Análise e interpretação dos dados 1 Kalil Lucas Candelária Análise e interpretação dos dados 1 Foss Maria Cristina Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Paula Francisco José Albuquerque de Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Universidade de São Paulo Centro de Cardiologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto São Paulo Brasil Centro de Cardiologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo (USP), São Paulo – Brasil Universidade de São Paulo Divisão de Endocrinologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto São Paulo Brasil Divisão de Endocrinologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo (USP), São Paulo – Brasil Correspondência: Minna Moreira Dias Romano • Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo – Avenida Bandeirantes, 3900. CEP 14049-900, Ribeirão Preto, SP – Brasil E-mail: minna@fmrp.usp.br

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Não há conflito com o presente artigo

Editor responsável pela revisão: Nuno Bettencourt

 24 06 2024 2024 121 6 e20230442 14 09 2023 06 02 2024 13 03 2024 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

A cardiomiopatia associada à lipodistrofia parcial (LP) ainda não foi bem descrita.

 Objetivo:

Caracterizar a morfologia e a função cardíaca na LP.

 Métodos:

Pacientes com LP e controles foram avaliados prospectivamente por ecocardiografia transtorácica e ecocardiografia por speckle-tracking (Strain Longitudinal Global, SLG). A relação entre as variáveis ecocardiográficas e o diagnóstico de LP foi testada com modelos de regressão, considerando o efeito da pressão arterial sistólica (PAS). Adotou-se um nível de significância de 5%.

 Resultados:

Vinte e nove pacientes com LP foram comparados com 17 controles. Eles não se diferiram quanto à idade (p=0,94), sexo ou índice de massa corporal (p= 0,05). Os pacientes com LP apresentaram PAS estatisticamente mais alta (p=0,02) em comparação aos controles. Ainda, os pacientes com LP apresentaram maior dimensão do átrio (37,3 ± 4,4 vs. 32,1 ± 4,3 mm, p= 0,001) e maior volume atrial (30,2 ± 7,2 vs. 24,9 ± 9,0 mL/m2, p=0,02), massa do Ventrículo Esquerdo (VE) (79,3 ± 17,4 vs. 67,1 ± 19,4; p=0,02), e parâmetros sistólicos reduzidos do VE (E’ lateral, p= 0,001) (E’ septal, p= 0,001), (razão E/E’, p= 0,02). A fração de ejeção do VE (64,7 ± 4,6 vs. 62,2 ± 4,4 %, p = 0,08) e o SLG não foram estatisticamente diferentes entre os grupos (-17,1±2,7 vs-18.0 ± 2,0%, p= 0,25). Observou-se uma reação positiva do átrio esquerdo (β 5,6; p<0,001), espessura da parede posterior (β 1,3; p=0,011), E’ lateral (β -3,5; p=0,002) e E’ septal (β -3,2; p<0,001) com o diagnóstico de LP, mesmo após o ajuste para a PAS.

 Conclusão:

Os pacientes com LP apresentam hipertrofia do VE, aumento do átrio esquerdo, e disfunção diastólica do VE apesar de fração de ejeção do VE e SLG preservados. Os parâmetros ecocardiográficos estão relacionados com o diagnóstico de LP, independentemente da PAS.

 Palavras-chave: Lipodistrofia Testes de Função Cardíaca Ecocardiografia Introdução

A lipodistrofia parcial (LP) é uma condição rara caracterizada pela perda de tecido adiposo de forma generalizada ou parcial.1 Estima-se que a prevalência de lipodistrofia seja de 1,3 a 4,7 casos por milhão de pessoas, sendo mais alta em populações consanguíneas.2 Sua etiologia pode ser congênita3 ou adquirida, e ambas envolvem uma deficiência na produção do hormônio leptina.4 A deposição ectópica de tecido adiposo e de triglicerídeos causa complicações como resistência à insulina, diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, esteatose hepática, e risco aumentado de doença cardiovascular. A LP familiar pode resultar de variantes patogênicas do gene LMNA. Embora as consequências da deficiência de leptina ainda sejam mal compreendidas,5,6 o tratamento com leptina exógena pode ser altamente eficaz7,8 em alguns casos de lipodistrofia generalizada.

Apesar de a doença cardiovascular ser uma causa importante de morte precoce nessa população,9 a cardiomiopatia associada à LP ainda não foi bem descrita. A aterosclerose precoce, principalmente em pacientes com LP familiar, pode ter uma prevalência superior a 60% e se manifestar antes dos 45 anos de idade.10 Os mecanismos fisiopatológicos parecem depender não só das alterações metabólicas como também de um efeito direto da mutação genética sobre a função endotelial.4,11 Alguns casos de lipodistrofia foram relatados com hipertrofia do ventrículo esquerdo (VE), outros com características de dilatação do VE. Muitos foram associados com estados pró-inflamatórios,12-16 similar a outras condições metabólicas relacionadas à insuficiência cardíaca com fração de ejeção do VE preservada.17 Pacientes com LP por mutações no gene LMNA apresentam um risco aumentado para arritmias.

A ecocardiografia é uma ferramenta não invasiva capaz de caracterizar alterações morfológicas e funcionais cardíacas. Medidas convencionais das dimensões da câmara cardíaca, da função ventricular sistólica e diastólica, e técnicas novas de avaliação da deformação miocárdica, tais como ecocardiografia com speckle tracking,18,19 foram capazes de detectar alterações precoces no miocárdio em pacientes com LP generalizada,20 mas ainda não foram estudadas em pacientes com LP familiar. Assim, neste estudo, nosso objetivo foi caracterizar a morfologia cardíaca e disfunção inicial do VE em um grupo de pacientes com LP familiar sem sintomas cardíacos.

 Métodos População do estudo

Este é um estudo transversal que comparou casos e controles. Uma amostra (de conveniência) de pacientes com diagnóstico clínico de LP familiar foi convidada para realizar uma análise ecocardiográfica prospectiva. O diagnóstico clínico de LP familiar baseou-se em uma apresentação fenotípica de distribuição de gordura corporal, associada a alterações metabólicas como disglicemia e hipertrigliceridemia. Alguns pacientes, com base na indicação clínica, haviam se submetido a teste genético pelo método de Sanger ou painéis genéticos (painel de sequenciamento de nova geração, NGS, do inglês Next Generation Sequencing). Voluntários não afetados, pareados (1:1) por sexo e idade foram convidados para participar como grupo controle. Os pacientes foram recrutados de uma clínica de endocrinologia, onde foram realizados a avaliação clínica e os testes bioquímicos e genéticos. Os pacientes com diagnóstico de LP e com idade maior que 18 anos foram convidados a participar. Os critérios de exclusão foram pacientes com imagens ecocardiográficas de baixa qualidade. Os dados clínicos incluíram idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), área de superfície corporal (ASC), história de hipertensão, pressão arterial sistólica (PAS), e pressão arterial diastólica (PAD). Os dados laboratoriais incluíram colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicerídeos, glicemia de jejum, e HbA1c.

O comitê de ética local aprovou o estudo (número de protocolo HCRP_3.744.254), e todos os participantes assinaram um termo de consentimento antes dos procedimentos do estudo.

 Ecocardiografia

Todas as imagens de ecocardiografia transtorácica foram coletadas prospectivamente para garantir a melhor qualidade da imagem. As imagens foram adquiridas com o sistema Vivid E9 ou E95 (GE Healthcare, Horten, Noruega), com um transdutor de 1,4-4,6 MHz. A aquisição das imagens foi realizada seguindo-se diretrizes publicadas anteriormente.21 Em resumo, imagens apicais do VE foram adquiridas no seu eixo mais longo possível, evitando-se, assim, o encurtamento do VE. As imagens foram registradas com os traçados eletrocardiográficos em pelo menos três ciclos cardíacos consecutivos em repouso. Todas as imagens foram adquiridas a uma taxa de 55-90 quadros por segundo e analisadas de modo offline com o programa EchoPac (GE Vingmed Ultrasound AS) versão 112. Os seguintes parâmetros da ecocardiografia convencional das dimensões e função do VE foram coletados: dimensão e volume do átrio esquerdo (AE), massa do VE, dimensão linear do VE na diástole e na sístole – diâmetro diastólico final do VE (DDFVE), diâmetro sistólico final do VE (DSFVE) – volume diastólico final do VE (VDFVE), Volume Sistólico Final do VE (VSFVE), e fração de ejeção do VE (VEFE) derivados do método de Simpson modificado, ondas E e A nas imagens de Doppler do fluxo mitral e tempo de desaceleração (TD), e velocidade diastólica anular mitral septal e lateral por ecocardiografia com Doppler tecidual (e’ lateral e e’ septal).

 Análise do <italic>strain</italic> por ecocardiografia bidimensional

Um único médico experiente foi responsável por realizar as análises de strain bidimensional usando as três imagens apicais do VE. Sempre que possível, o segundo dos três ciclos cardíacos adquiridos foi escolhido para análise. Todas as medidas de strain foram coletadas como mesocárdio, e valores do volume final sistólico foram medidos, evitando-se as medidas de strain pós-sistólico. O tempo de referência foi definido manualmente, no início do QRS. Sístole final foi definida como o momento do fechamento aórtico, definido de sinais de Doppler na via de saída do VE quando se faz a medida do Strain Longitudinal Global (SLG). A borda endocárdica foi traçada no final da sístole, e a região de interesse ajustada para excluir o pericárdio. Segmentos com traçados persistentemente inadequados foram excluídos da análise. O VE foi dividido em 18 segmentos, e a exclusão de no máximo dois segmentos foi considerada tolerável. Um ponto de corte de -16% de SLG foi considerado para separar subgrupos de pacientes com lipodistrofia, com base em valores normais previamente publicados para esse software.19 Todos os valores de strain foram expressos em % de mudança.

 Análise estatística

Os dados foram expressos em média ± desvio padrão e aqueles com uma distribuição não normal em mediana e Intervalo Interquartil (IIQ). A distribuição dos dados contínuos foi testada quanto à normalidade usando o teste de Shapiro-Wilk, e variâncias iguais foram avaliadas usando o teste de Bartlett. As variáveis categóricas foram expressas em porcentagens e frequências. Comparações das variáveis contínuas entre os grupos foram realizadas usando o teste t de Student não pareado ou o teste de Mann-Whitney para dados paramétricos e não paramétricos, respectivamente, e o teste do qui-quadrado para dados categóricos. Considerando que alguns pacientes com LP apresentavam valores mais altos de PAS que os controles em nosso estudo, a relação das variáveis ecocardiográficas com o diagnóstico de LP foi ajustada pela PAS usando a análise univariada, e depois nos modelos de regressão linear. Todas as premissas da análise linear multivariada foram preenchidas. O nível de significância foi estabelecido em p<0,05. Todas as análises estatísticas foram realizadas usando o programa GraphPad Prism para Windows v9.4.1 ou o Stata 14.0 (StataCorp, College Station, TX).

 Resultados

Nós incluímos 31 pacientes com LP. No entanto, dois pacientes foram excluídos devido à baixa qualidade das imagens ecocardiográficas. Um teste genético foi realizado em 78,6% dos pacientes com LPD, e todos eles apresentavam variantes no gene LMNA (59,0% R482W, 22,7% R644C, e 18,2%, com uma significância incerta). O grupo controle consistiu de 17 voluntários não afetados, pareados por idade. As características basais dos pacientes e do grupo controle estão descritas na Tabela 1. Os pacientes com LP e o grupo controle não se diferiram quanto à idade, sexo, IMC ou ASC. Contudo, como o esperado, os pacientes com LP apresentaram valores sanguíneos mais altos de lipídios e de glicemia. Pacientes com LP apresentaram PAS estatisticamente mais alta, mas os níveis não atingiram os critérios para hipertensão.

Características clínicas da população do estudo
Variável Controle LP p
n 17 29
Idade (anos) 43,84 ± 13,32 44,58 ± 11,77 0,94
Sexo masculino (%) 0,00 27,00
Peso (Kg) 64,33 ± 13,69 68,66 ± 17,92 0,41
IMC (Kg/m2) 24,52 ± 5,04 26,73 ± 4,30 0,05
ASC (m2) 1,676 ± 0,16 1,70 ± 0,23 0,9
Variante patogênica
r482w 0 12
r644c 0 5
Característica clínica
Glicemia (mg/dl) 88,39 (83,50-96,00) 128,50 (89,06-206) <0,0001*
HBA1C (%) 5,45 (4,92-5,87) 8,70 (5,8-11,40) <0,0001*
HDL (mg/dl) 55,00 (40,50-61,25) 35,61 (31,04-42,32) 0,01*
LDL (mg/dl) 104 (84-142) 110,00 (70,50-163,65) 0,58
TG (mg/dl) 86 (67,50-124) 221,80 (162,00-406,40) <0,0001*
PAS (mmHg) 111,00 (101-117) 123,5 (112-134) 0,02*
PAD (mmHg) 69 (62-72) 75(66-82) 0,1
Medicamentos (%)
Insulina 0 51,7
Metformina 0 41,37
Gliclazida 0 3,44
Estatina 0 41,37
Fibratos 0 68,96
Anti-hipertensivo 5 68,96

IMC: índice de massa corporal; ASC: área de superfície corporal; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; LP: lipodistrofia parcial.

Parâmetros ecocardiográficos convencionais da geometria cardíaca e da função do VE estão apresentados na Tabela 2. Algumas variáveis estão expressas como um gráfico nas Figuras 1 e 2.

Características ecocardiográficas da população do estudo
Variável Controle LP p
Dimensão do AE (mm) 32 (28,5-33,75) 38 (34,25-40,00) 0,001*
VAEi (ml/m2) 26,26 (20,41-30,89) 30 (26-32,90) 0,023*
massa do VE i(ml/m2) 67,54 (49,60-79,79) 77,34 (67,21-88,29) 0,022*
FEVE Simpson (%) 63,50 (59,25-65,75) 64,50 (61-67,50) 0,77
SIV (mm) 8,00 (7-9) 9 (8-11) 0,003*
DDFVE (mm) 44,50 (40,50-48,50) 43 (41-47) 0,526
EPP (mm) 7,5 (6,50-8,87) 9 (8-10) 0,001*
DSFVE (mm) 21,25 (18,13- 24) 20 (15-25) 0,985
VDFVE (ml) 57 (47,93-63) 56 (45,50-77,50) 0,345
E (cm/s) 82 (69-96) 74 (54-83) 0,016*
A (cm/s) 59 (48-73) 69 (53-80) 0,197
E/a 0,891 (0,61-1,54) 2,19 (1,68-3,54) 0,035*
e' lat (cm/s) 15 (12-17) 11 (9-14) <0,0001
e' sep (cm/s) 10 (10-14) 8 (6-11) <0,0001
Tempo de desaceleração (mseg) 186 (175,3-217,3) 180 (162-244) 0,45
e´AVG 12,5 (11,5-15,5) 9 (7-12) <0,0001
E/e´ 6,19 (5,15-7,55) 7,38 (6-9,1) 0,017*
SLG (%) -18,05 (-19,78- - 17,09) -16,95 (-19,05- -15,10) 0,252

AE: átrio esquerdo; VAEi: volume atrial esquerdo indexado; VE: ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; SIV: septo interventricular; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; DSFVE: diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo; EPP: espessura da parede posterior; VDFVE: volume diastólico final do ventrículo esquerdo; SLG: Strain Longitudinal Global; LP: lipodistrofia parcial

p<0,05.

 Comparação dos parâmetros ecocardiográficos da geometria cardíaca e função diastólica do ventrículo esquerdo (VE) entre os pacientes com lipodistrofia parcial (LP) e Controles (C); AE: átrio esquerdo; VAEi: volume atrial esquerdo indexado. Comparação dos parâmetros ecocardiográficos a função sistólica do ventrículo esquerdo entre os pacientes com lipodistrofia parcial (LP) e Controles (C); FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; SLG: <italic>strain</italic> longitudinal global.

Em comparação aos controles, os pacientes com LP apresentaram valores mais altos da dimensão do átrio esquerdo (AE), volume atrial esquerdo indexado (VAEi), massa do VE, e espessura da parede posterior (EPP). Ainda, os pacientes com LP apresentaram diferenças nos parâmetros diastólicos do VE, tais como onda E mitral mais baixa, e razão E/A, Doppler tecidual lateral e’ (11,07 ± 3,48 vs. 14,94 ± 2,35 cm/s, p= 0,001), e’ septal (8,0 ± 2,73 vs. 11,38 ± 2,02 cm/s, p= 0,001), e razão E/E’ mais altos. Parâmetros do DDFVE e da função sistólica, como a FEVE, não foram significativamente diferentes entre os grupos. O SLG no speckle tracking também não foi significativamente diferente entre os grupos.

Uma proporção significativa dos pacientes com LP apresentou um SLG > -16%, o que significa uma pior função sistólica. Além disso, esses pacientes apresentaram maiores massa do VE, espessura do SIV e EPP, valores mais baixos de DDFVE, e’ lateral, e e’ septal, e uma razão E/e’ elevada (Tabela 3).

Características ecocardiográficas dos pacientes com lipodistrofia parcial, segundo valores do strain longitudinal global (SLG)
Variável SLG > -16% SLG < -16% p
n 12 9
Dimensão do AE (mm) 36,15 ± 4,547 39 (34,58-41,50) 0,315
VAEi (mL/m2) 29,30 (26-30,85) 31 (27,60- 35,89) 0,142
Massa do VE (mL/m2) 80,23 (67,29-89,34) 60,69 (51,72-69,27) 0,01*
FEVE Simpson (%) 63,5 (58,50-65) 60,69 (51,72-69,27) 0,316
Espessura do SIV (mm) 11 (10-12) 8 (7-9) 0,003*
DDFVE (mm) 38 (35-39) 44 (40,75-48) <0,0001*
EPP (mm) 11 (10-12) 9 (8-10) 0,001*
DSFVE (mm) 16,5 (14-22) 20 (15,5- 22,5) 0,99
VDFVE (ml) 52,5 (43-62,5) 56 (46,5-65,5) 0,35
E (cm/s) 60,5 (54-76) 85 (72,5-96,5) 0,02*
A (cm/s) 73 (60-80) 74 (64-82) 0,61
E/a 0,68 (0,49-0,97) 2,24 (1,68-2,87) 0,045*
e' lat (cm/s) 8 (7-9) 12 (10,5-13,5) <0,0001*
e' sep (cm/s) 6 (5-7) 10 (8,5-12) <0,0001*
Tempo de desaceleração (mseg) 180 (169-264) 184 (156-267) 0,0067*
e´AVG 7 (6-8,5) 9 (7,25-11,75) 0,002*
E/e´ 10,99 (10,33-12,93) 7,46 (6,57-8,83) <0,0001*

AE: átrio esquerdo; VAEi: volume atrial esquerdo indexado; VE: ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; SIV: septo interventricular; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; DSFVE: diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo; EPP: espessura da parede posterior; VDFVE: volume diastólico final do ventrículo esquerdo; SLG: Strain Longitudinal Global; LP: lipodistrofia parcial

p<0,05.

Observou-se uma relação positiva entre as variáveis ecocardiográficas da dimensão do AE (coeficiente β 5,6; p<0,001), espessura da parede do VE (coeficiente β 1,3, p = 0,011), e’ lateral pelo Doppler tecidual (coeficiente β -3,5, p=0,002), e’ septal (coeficiente β -3,2, p<0,001) e relação E/e’ (coeficiente β 1,5, p=0,021) com o diagnóstico de LP. A relação persistiu estatisticamente significativa após o ajuste para a PAS (Tabela 4).

Associação das variáveis ecocardiográficas e lipodistrofia
Análise e univariada Análises multivariadas
Variável Coeficiente (β) SE Valor p Coeficiente (β) SE Valor p
Dimensão do AE (mm) 5,6 1,3 <0,001* 5,2 1,6 0,003*
VAEi (mL/m2) 3,4 2,7 0,21 2,6 3,1 401
Massa do VE (mL/m2) 10,4 4,8 0,08 13,7 6,3 0,038*
FEVE Simpson (%) 1,3 1,5 0,39 1,6 1,7 373
Espessura do SIV (mm) 1,3 0,5 0,011* 1,3 0,6 0,032*
DDFVE (mm) -1,9 2,1 0,37 -1,8 2,6 0,486
EPP (mm) 1,2 0,4 0,004* 1,2 0,5 0,016*
VDFVE (ml) 5 6,3 0,43 -1,4 7,1 0,849
E (cm/s) -10,3 5,3 0,06 -8,7 6,1 0,165
A (cm/s) 8,1 5,8 0,17 8 6,5 0,227
e' lat (cm/s) -3,5 1,1 0,002* -3,5 1,1 0,003*
e' sep (cm/s) -3,2 0,8 <0,001* -3 0,9 0,001*
Tempo de desaceleração (mseg) 13,1 17,1 0,477 4,7 17,3 0,788
e´AVG -3,5 0,9 <0,001* -3,3 0,9 0,001*
E/e´ 1,5 0,6 0,021* 1,6 0,7 0,035*
SLG (%) 1,1 0,8 0,207 1,6 0,9 0,92

AE: átrio esquerdo; VAEi: volume atrial esquerdo indexado; VE: ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; SIV: septo interventricular; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; EPP: espessura da parede posterior; VDFVE: volume diastólico final do ventrículo esquerdo; SLG: strain longitudinal global; LP: lipodistrofia parcial

p<0,05.

 Discussão

O presente estudo mostrou a presença de alterações morfológicas e funcionais em pacientes com LP familiar LP sem sintomas cardiovasculares. Pacientes com LP apresentaram valores mais altos de massa do VE, espessura do VE, e dimensões do AE, bem como índices mais baixos da função diastólica em comparação aos controles. Essas alterações estavam significativamente relacionadas com LP, independentemente dos níveis de PAS dos pacientes. Um número significativo dos pacientes com LP apresentou SLG abaixo dos níveis clinicamente normais (>-16%), apesar da FEVE preservada. Essa remodelação incipiente do VE pode ser similar a outras cardiomiopatias metabólicas, e em alguns casos, progredir para Insuficiência Cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp).22

Apesar de o SLG dos pacientes com LP não ter sido estatisticamente diferente do SLG dos controles, uma proporção significativa de pacientes apresentou um SLG > -16%. Esses pacientes também apresentaram alterações mais pronunciadas da geometria cardíaca, tais como maior massa do VE e sinais de disfunção diastólica. Em nosso conhecimento, nosso estudo é o primeiro a caracterizar o fenótipo cardíaco de um grupo representativo de pacientes com LP.

A LP representa uma manifestação pleomórfica de doenças muito raras que se manifestam como uma redução variável de distribuição de gordura corporal e comprometer o metabolismo.8 Os pacientes apresentam resistência à insulina e suas consequências sistêmicas. Os níveis de leptina encontram-se geralmente baixos ou muito baixos.5 A LPD generalizada congênita é uma das apresentações mais comuns de LPD e representa um espectro extremo da doença, com uma ausência quase total de tecido adiposo. Um tipo dessa síndrome complexa envolvendo LPD generalizada é a síndrome de Berardinelli-Seip.23,24 A LP tipo 2 está usualmente associada com uma mutação no gene LMNA, descrita na população brasileira. A maioria da nossa população foi testada geneticamente e representou um número considerável de casos com mutações documentadas no gene LMNA.

Estudos prévios, muitos com casos isolados, demonstraram diferentes fenótipos de cardiomiopatias em pacientes com LPD, alguns com hipertrofia do VE, mas outros com cardiomiopatia com dilatação do VE.14,25 Em um dos estudos,26 44 pacientes com LPD generalizada congênita foram avaliados, e se observou uma alta prevalência de remodelamento hipertrófico do VE e disfunção diastólica, mas nenhum paciente apresentou disfunção sistólica.26 Em 2020, Liberato et al.20 estudaram uma população brasileira multicêntrica com LPD generalizada congênita. Os autores mostraram que, além de disfunção diastólica (36,6% dos pacientes) e hipertrofia do VE (31,8%), havia uma redução precoce da função sistólica do VE quando avaliada pelo SLG por ecocardiografia com speckle tracking. Um SLG reduzido foi positivamente relacionado com os níveis de Ac1Hb glicemia e insulina basal. Em comparação aos nossos dados, poderíamos pensar que a ausência de redução significativa no SLG na LP familiar, quando comparada com LPD generalizada, representa o continuum da disfunção miocárdica no espectro das deficiências do tecido adiposo.

Nosso estudo também reassegurou que esses pacientes apresentam níveis mais altos de pressão arterial, como demonstrado em outras coortes.13 Isso poderia ser um fator de confusão, como um gatilho para a hipertrofia miocárdica. Para superar essa limitação, realizamos uma análise univariada e multivariada para analisar os níveis de PAS como um potencial fator de confusão na relação entre LP e parâmetros ecocardiográficos. Assim, considerando-se a PAS, os parâmetros ecocardiográficos de aumento do AE, massa do VE, espessura miocárdica, e marcadores de disfunção diastólica do VE ainda estavam associados com o diagnóstico de LP.

Implicações clínicas

Os pacientes com LP familiar apresentam maior massa do VE, remodelamento adverso concêntrico, aumento do AE, e disfunção diastólica quando comparados aos controles, mesmo na ausência de sintomas cardíacos. Assim, uma avaliação precoce desses pacientes pode possibilitar um diagnóstico pré-clínico de comprometimento cardíaco. Esse fenótipo cardíaco parece ser similar ao de outras cardiomiopatias, tais como diabetes mellitus, uma causa comum de ICFEp.

 Limitações

Um pequeno tamanho amostral de pacientes com LP é sempre uma limitação de estudos unicêntricos sobre LPD, uma vez que essa é uma doença muito rara. Contudo, nosso número é similar ao de outras publicações, permitindo comparações entre elas.

Os pacientes foram considerados assintomáticos com base nos relatórios de anamnese e na ausência de dispneia nas atividades diárias; no entanto, eles não foram objetivamente testados quanto à capacidade funcional.

Consequências clínicas de cardiomiopatia e informação prognóstica não foram exploradas neste estudo, dado seu delineamento transversal. Os pacientes desta coorte estão sendo seguidos prospectivamente e avaliados quanto aos fatores de risco de eventos cardíacos adversos.

Outra limitação é que nem todos os pacientes foram testados geneticamente.

Por fim, este estudo não foi delineado para explorar a fisiopatologia relacionada à hipertrofia miocárdica nos pacientes com LP.

 Conclusões

Pacientes com LP familiar e sem sintomas cardíacos apresentam alterações tanto da geometria como da função cardíaca. O fenótipo cardíaco corresponde ao de remodelamento ventricular esquerdo, com aumento atrial esquerdo e disfunção diastólica do VE. A FEVE encontra-se ainda preservada, embora alguns pacientes possam apresentar deformação miocárdica sistólica pela análise do SLG. Variáveis ecocardiográficas estão relacionadas ao diagnóstico de LP familiar independente da PAS.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado por CAPES, bolsa de iniciação científica e FAPESP, bolsa de iniciação científica.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo sob o número de protocolo 6711/2012. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

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Postal Code 14049-900, Ribeirão Preto, SP – Brazil E-mail: minna@fmrp.usp.br

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Nuno Bettencourt

 Abstract Background:

Cardiomyopathy associated with partial lipodystrophy (PL) has not been well described yet.

 Objective:

To characterize cardiac morphology and function in PL.

 Methods:

Patients with familial PL and controls were prospectively assessed by transthoracic echocardiography and with speckle-tracking echocardiography (global longitudinal strain, GLS). The relationship between echocardiographic variables and PL diagnosis was tested with regression models, considering the effect of systolic blood pressure (SBP). Significance level of 5% was adopted.

 Results:

Twenty-nine patients with PL were compared to 17 controls. They did not differ in age (p=0.94), gender or body mass index (p= 0.05). Patients with PL had statistically higher SBP (p=0.02) than controls. Also, PL patients had higher left atrial dimension (37.3 ± 4.4 vs. 32.1 ± 4.3 mm, p= 0.001) and left atrial (30.2 ± 7.2 vs. 24.9 ± 9.0 mL/m2,p=0.02), left ventricular (LV) mass (79.3 ± 17.4 vs. 67.1 ± 19.4, p=0.02), and reduced diastolic LV parameters (E’ lateral, p= 0.001) (E’ septal, p= 0.001), (E/E’ ratio, p= 0.02). LV ejection fraction (64.7 ± 4.6 vs. 62.2 ± 4.4 %, p= 0.08) and GLS were not statistically different between groups (-17.1 ± 2.7 vs. -18.0 ± 2.0 %, p= 0.25). There was a positive relationship of left atrium (β 5.6, p<0.001), posterior wall thickness, (β 1.3, p=0.011), E’ lateral (β -3.5, p=0.002) and E’ septal (β -3.2, p<0.001) with PL diagnosis, even after adjusted for SBP.

 Conclusion:

LP patients have LV hypertrophy, left atrial enlargement, and LV diastolic dysfunction although preserved LVEF and GLS. Echocardiographic parameters are related to PL diagnosis independent of SBP.

 Keywords: Lipodystrophy Heart Function Tests Echocardiography Introduction

Partial lipodystrophy (PL) is a rare condition characterized by the loss of adipose tissue in a general or partial way.1 The prevalence of lipodystrophy is estimated at 1,3 to 4,7 cases per million people and is higher in consanguineous populations.2 Its etiology may be congenital3 or acquired, and both involve a deficiency of leptin hormone production.4 Ectopic deposition of adipose tissue and triglycerides leads to complications such as insulin resistance, diabetes mellitus, hypertriglyceridemia, hepatic steatosis, and increased risk of cardiovascular disease. Familial PL can result from pathogenic variants of the LMNA gene. Although leptin deficiency consequences are still difficult to understand,5,6 treatment with exogenous leptin may be highly effective7,8 in some cases of generalized lipodystrophy.

Although cardiovascular disease is a significant cause of early death in this population,9 cardiomyopathy associated with PL has not been well described yet. Early atherosclerosis, especially in patients with familial PL, may have a prevalence rate of over 60% and manifests before age 45.10 The pathophysiological mechanisms seem not only to be dependent on metabolic changes but also on a direct effect of gene mutation on endothelial function.4,11 Some cases of lipodystrophy were reported with left ventricular (LV) hypertrophy, others with features of LV dilation, and many were associated with systemic arterial hypertension. Left ventricle remodeling may be associated with pro-inflammatory states,12-16 similar to other metabolic conditions related to heart failure with preserved LV ejection fraction.17 Patients with PL due to LMNA mutations have an increased risk of arrhythmias.

Echocardiography is a non-invasive tool capable of characterizing cardiac morphologic and functional alterations. Conventional measurements of cardiac chamber dimensions and ventricular systolic and diastolic function, and new techniques to evaluate myocardial deformation, such as speckle tracking echocardiography,18,19 were able to detect early myocardial alterations in generalized PL patients,20 but were not yet studied in patients with familial PL. Therefore, in this study we aimed to characterize cardiac morphology and initial LV dysfunction in a group of patients with familial PL with no cardiac symptoms.

 Methods Study population

This is a cross-sectional study comparing cases and control. A convenience sample of patients with clinical diagnosis of familial PL was invited to perform a prospective echocardiographic analysis. Clinical diagnosis of familial PL was based on a phenotypic presentation of body fat distribution, associated to metabolic abnormalities such as dysglycemia and hypertriglyceridemia.8 Some patients, based on clinical indication, had been submitted to genetic testing using Sanger's method or genetic panels (next generation sequencing- NGS panel). Unaffected volunteers, paired (1:1) by sex and age were invited to participate as a control group. Patients were recruited from an endocrinology clinic, where clinical evaluation, and the biochemical and genetic tests were conducted. Patients with PL diagnosis and aged older than 18 years old were invited to participate. Exclusion criteria were patients with poor echocardiography images. Clinical data included age, gender, body mass index (BMI), body surface area (BSA), history of hypertension, systolic blood pressure (SBP), and diastolic arterial pressure (DBP). Laboratory data included total cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides, fasting glycemia, and HbA1c.

The local ethics committee approved the study (approval number HCRP_3.744.254), and all participants signed a consent form before the study procedures.

 Echocardiography

All transthoracic echocardiographic images were collected prospectively to guarantee the best image quality by the same echo-certified examiner. Images were acquired with Vivid E9 or E95 (GE Healthcare, Horten, Norway), with a phased-array transducer of 1.4-4.6 MHz. Image acquisition strictly followed previously published guidelines.21 Briefly, LV apical images were acquired at the longest possible LV axis, thus avoiding the shortening of LV. Images were recorded with electrocardiographic tracings in at least three consecutive cardiac cycles in quiet respiration. All images were acquired at a frame rate of 55-90 frames/sec and analyzed offline with EchoPac software (GE Vingmed Ultrasound AS) version 112. Conventional echocardiographic parameters of LV dimensions and function were collected as follows: left atrium (LA) dimension and volume, LV mass, LV linear dimension at diastole and systole – LV end-diastolic diameter (LVDD), LV end-systolic diameter (LVSD) – LV end-diastolic volume (LVDV), end-systolic volume (LVSV) and ejection fraction (LVEF) derived from modified Simpson's rule; E-and A-waves in Doppler mitral inflow images and deceleration time (DT); and lateral and septal mitral annular diastolic velocities by tissue Doppler echocardiography (E'lateral and E'septal).

 Two-dimensional echocardiography strain analysis

A single experienced physician was responsible for performing two-dimensional strain analyses using the three LV apical views. The second of the three acquired cardiac cycles was chosen for analysis whenever possible. All strain measurements were collected as "full thickness" (or meso) myocardium, and end-systolic values (ESS) were measured, avoiding post-systolic strain measurements. The reference time point was manually defined, at the beginning of the QRS. End-systole was determined at the time of aortic closure defined from Doppler signals at the LV outflow tract when measuring LV global longitudinal strain (GLS). The endocardial border was traced at end-systole, and the region of interest was adjusted to exclude the pericardium. Segments with persistently inadequate tracking were excluded from the analysis. The left ventricle was divided into 18 segments, and a maximum of two excluded segments was deemed tolerable. A cut off value of -16% of GLS was considered to separate subgroups of patients with lipodystrophy (LPD), previously published normal values for this software.19 All strain values were expressed as % changes.

 Statistical analysis

Continuous variables with normal distribution were expressed as mean ± standard deviation and those with a non-normal distribution as median and interquartile range (IQR). Distribution of the continuous data were tested for normality using the Shapiro-Wilk test, and equal variances using the Bartlett's test. Categorical variables were expressed as a percentage and frequencies. Comparisons of continuous variables between groups were performed by using unpaired Student's t-test or Mann-Whitney analysis for parametrical and non-parametrical data, respectively, and by the chi-square test for categorical data. Considering that some patients with PL had higher values of SBP than controls in our study, the relationship of echocardiographic variables with PL diagnosis was adjusted for SBP first using the univariate analysis, and then in multivariate linear regression models. All multivariate linear analysis assumptions were met. The significance level was set as p <0.05. All statistical analyses were performed using GraphPad Prism for Windows v9.4.1 or Stata 14.0 (StataCorp, College Station, TX).

 Results

We included 31 patients with PL. However, two patients were excluded because of the poor quality of echocardiographic images. A genetic test was performed in 78.6% of LPD patients, and all of them had variants in the LMNA gene (59.0% R482W, 22.7% R644C, and 18.2%, with an uncertain significance). The control group consisted of 17 unaffected volunteers, paired by age. Baseline characteristics of patients and control group are described in Table 1. PL patients and control group did not differ for age, gender, BMI or BSA. However, as expected, patients with PL showed higher lipid values and glycemia. Patients with PL had statistically higher SBP, but the levels did not meet the diagnostic criteria for hypertension.

Clinical characteristic of the study population
Variable Control PL p
n 17 29
Age (y) 43.84 ± 13.32 44.58 ± 11.77 0.94
Male gender (%) 0.00 27.00
Weight (Kg) 64.33 ± 13.69 68.66 ± 17.92 0.41
BMI (Kg/m2) 24.52 ± 5.04 26.73 ± 4.30 0.05
BSA (m2) 1.676 ± 0.16 1.70 ± 0.23 0.9
Pathogenic Variant
r482w 0 12
r644c 0 5
Clinical charcacteristic
Glycemia (mg/dl) 88.39 (83.50-96.00) 128.50 (89.06-206) <0.0001*
HBA1C (%) 5.45 (4.92-5.87) 8.70 (5.8-11.40) <0.0001*
HDL (mg/dl) 55.00 (40.50-61.25) 35.61 (31.04-42.32) 0.01*
LDL (mg/dl) 104 (84-142) 110.00 (70.50-163.65) 0.58
TG(mg/dl) 86 (67.50-124) 221.80 (162.00-406.40) <0.0001*
SBP (mmHg) 111.00 (101-117) 123.5 (112-134) 0.02*
DBP (mmHg) 69 (62-72) 75(66-82) 0.1
Medication (%)
Insulin 0 51.7
Metformin 0 41.37
Gliclazide 0 3.44
Statin 0 41.37
Fibrates 0 68.96
Anti-hipertensive 5 68.96

BMI: body mass index; BSA: body surface area; SBP: systolic blood presure; DBP: diastolic blood pressure; PL: partial lipodistrophy.

Echocardiographic conventional parameters of cardiac geometry and LV function are presented in Table 2, and some variables are expressed as a graphic in Figures 1 and 2.

Echocardiographic characteristics of population
Variable Control PL p
LA dimension (mm) 32 (28.5-33.75) 38 (34.25-40.00) 0.001*
LAVi (ml/m2) 26.26 (20.41-30.89) 30 (26-32.90) 0.023*
LVmass i(ml/m2) 67.54 (49.60-79.79) 77.34 (67.21-88.29) 0.022*
LVEF Simpson (%) 63.50 (59.25-65.75) 64.50 (61-67.50) 0.77
IVS thickness (mm) 8.00 (7-9) 9 (8-11) 0.003*
LVDD (mm) 44.50 (40.50-48.50) 43 (41-47) 0.526
PWT (mm) 7.5 (6.50-8.87) 9 (8-10) 0.001*
LVSD (mm) 21.25 (18.13- 24) 20 (15-25) 0.985
LVDV (ml) 57 (47.93-63) 56 (45.50-77.50) 0.345
E (cm/s) 82 (69-96) 74 (54-83) 0.016*
A (cm/s) 59 (48-73) 69 (53-80) 0.197
E/a 0.891 (0.61-1.54) 2.19 (1.68-3.54) 0.035*
e' lat (cm/s) 15 (12-17) 11 (9-14) <0.0001
e' sep (cm/s) 10 (10-14) 8 (6-11) <0.0001
Deceleration time (mseg) 186 (175.3-217.3) 180 (162-244) 0.45
e´AVG 12.5 (11.5-15.5) 9 (7-12) <0.0001
E/e´ 6.19 (5.15-7.55) 7.38 (6-9.1) 0.017*
GLS (%) -18.05 (-19.78- - 17.09) -16.95 (-19.05- -15.10) 0.252

LA: left atrial; LAVi: LA volume indexed; Lvmass: LV mass; LV: left ventricle; LVEF: left ventricle ejection fraction; IVS: interventricular septum; PWT: posterior wall thickness; LVSD: left ventricular systolic dimension; LVDD: left ventricular end-diastolic diameter; LVSD: left ventricular end-sistolic diameter; LVDV: left ventricular end-diastolic volume; PL: partial lipodystrophy.

=p<0.05.

 Comparison of echocardiographic parameters of cardiac geometry and left ventricular (LV) diastolic function between partial lipodystrophy (PL) patients and controls; LA: left atrial; LAVi: Left atrium volume index. Comparison of echocardiographic parameters of left ventricular (LV) systolic function between partial lipodystrophy (PL) patients and controls; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVDD: left ventricular diastolic dimension; GLS: global longitudinal strain.

PL patients differed from control with higher left atrial (LA) dimension, LA indexed volume (LAi), LV mass, interventricular septum (IVS) thickness, and posterior wall thickness (PWT). Also, compared to the control group, PL patients showed differences in LV diastolic parameters such as lower mitral E wave, and higher E/A ratio, lower tissue Doppler e’ lateral (11.07 ± 3.48 vs. 14.94 ± 2.35 cm/s, p= 0.001), e'septal (8.0 ± 2.73 vs. 11.38 ± 2.02 cm/s, p= 0.001), and E/E’ ratio. Parameters of LVDD, and systolic function as LVEF were not significantly different between groups. Speckle tracking GLS also showed no significant difference between groups.

A significant proportion of PL patients presented with GLS > -16% which means a worse systolic function. Also, these patients had a higher LV mass, IVS thickness and PWT, lower LVDD, and lower values of e’ lateral, e’ septal, and elevated E/e’ ratio (Table 3).

Echocardiographic characteristics of partial lipodystrophy patients, according to global longitudinal strain (GLS) values
Variable GLS > -16% GLS < -16% p
n 12 9
LA dimension (mm) 36.15 ± 4.547 39 (34.58-41.50) 0.315
LAVi (mL/m2) 29.30 (26-30.85) 31 (27.60- 35.89) 0.142
LV mass i(mg/m2) 80.23 (67.29-89.34) 60.69 (51.72-69.27) 0.01*
LVEF Simpson (%) 63.5 (58.50-65) 60.69 (51.72-69.27) 0.316
IVS thickness (mm) 11 (10-12) 8 (7-9) 0.003*
LVDD (mm) 38 (35-39) 44 (40.75-48) <0.0001*
PWT (mm) 11 (10-12) 9 (8-10) 0.001*
LVSD (mm) 16.5 (14-22) 20 (15.5- 22.5) 0.99
LVDV (ml) 52.5 (43-62.5) 56 (46.5-65.5) 0.35
E (cm/s) 60.5 (54-76) 85 (72.5-96.5) 0.02*
A (cm/s) 73 (60-80) 74 (64-82) 0.61
E/a 0.68 (0.49-0.97) 2.24 (1.68-2.87) 0.045*
e' lat (cm/s) 8 (7-9) 12 (10.5-13.5) <0.0001*
e' sep (cm/s) 6 (5-7) 10 (8.5-12) <0.0001*
Deceleration time (mseg) 180 (169-264) 184 (156-267) 0.0067*
e´AVG 7 (6-8.5) 9 (7.25-11.75) 0.002*
E/e´ 10.99 (10.33-12.93) 7.46 (6.57-8.83) <0.0001*

LA: left atrial; LAVi: LA volume index; LV: left ventricular; LVEF: left ventricular ejection fraction; IVS: interventricular septum; PWT: posterior wall thickness; LVSD: left ventricular systolic diameter; LVDD: left ventricular end-diastolic diameter; LVDV: left ventricular end-diastolic volume; LPD: lipodystrophy.

=p<0.05.

There was a positive relationship of echocardiographic variables of LA dimension (β coefficient 5.6, p<0.001), LV wall thickness (coefficient 1.3, p = 0.011), tissue doppler e’ lateral (β coefficient -3.5, p=0.002), e’ septal (β coefficient -3.2, p<0.001) and E/e’ relation (β coefficient 1.5, p=0.021) to PL diagnosis. The relation persisted as statistically significant after adjusting for SBP (Table 4).

Association of echocardiographic variables and Lipodystrophy
Univariate Analyses Multivariate analyses
Variable Coefficient (β) SE p-value Coefficient (β) SE p-value
LA dimension (mm) 5.6 1.3 <0.001* 5.2 1.6 0.003*
LAVi (mL/m2) 3.4 2.7 0.21 2.6 3.1 401
LV mass (mg/m2) 10.4 4.8 0.08 13.7 6.3 0.038*
LVEF Simpson (%) 1.3 1.5 0.39 1.6 1.7 373
IVS thickness (mm) 1.3 0.5 0.011* 1.3 0.6 0.032*
LVDD (mm) -1.9 2.1 0.37 -1.8 2.6 0.486
PWT (mm) 1.2 0.4 0.004* 1.2 0.5 0.016*
LVDV (mL) 5 6.3 0.43 -1.4 7.1 0.849
E (cm/s) -10.3 5.3 0.06 -8.7 6.1 0.165
A (cm/s) 8.1 5.8 0.17 8 6.5 0.227
e' lat (cm/s) -3.5 1.1 0.002* -3.5 1.1 0.003*
e' sep (cm/s) -3.2 0.8 <0.001* -3 0.9 0.001*
Deceleration time (mseg) 13.1 17.1 0.477 4.7 17.3 0.788
e´AVG -3.5 0.9 <0.001* -3.3 0.9 0.001*
E/e´ 1.5 0.6 0.021* 1.6 0.7 0.035*
GLS (%) 1.1 0.8 0.207 1.6 0.9 0.92

LA: left atrial; LAVi: LA volume index; LV: left ventricular; LVEF: left ventricle ejection fraction; IVS: interventricular septum; PWT: thickness of posterior wall; LVSD: left ventricle systolic dimension; LVDD: left ventricular end-diastolic diameter; LVDV: left ventricular end-diastolic volume; LPD: lipodystrophy.

=p<0.05.

 Discussion

This study showed that cardiac morphological and functional alterations are present in patients with familial PL with no cardiovascular symptoms. Patients with PL presented higher LV mass, LV thickness, and LA dimensions, as well as lower indices of diastolic function when compared to control. These abnormalities were significantly related to PL, independently of patients’ SBP levels. A significant number of PL patients presented with GLS below clinical normal levels (> -16%), despite preserved LVEF. This incipient LV remodelation may be similar to other metabolic cardiomyopathies, and in some cases progress to heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF).22

Although GLS of PL patients was not statistically different from control, a significant proportion of patients presented GLS > -16%; these patients also had more pronounced alterations of cardiac geometry, such as higher LV mass and signs of diastolic dysfunction. To our knowledge, our study is the first to characterize the cardiac phenotype in a representative group of familial PL patients.

PL represents a pleomorphic manifestation of very rare diseases which manifest as a variable reduction of body fat distribution and compromise in metabolism.8 Patients present insulin resistance and its systemic consequences. Leptin levels are usually low or very low.5 Congenital generalized LPD is one of the most common presentations of LPD and represents an extreme spectrum of disease, with an almost total absence of adipose tissue. One type of this complex syndrome involving generalized lipodystrophy is Berardinelli-Seip syndrome, described in the Brazilian population.23,24 Type 2 PL is usually associated with LMNA gene mutation. Most of our population was genetically tested and represented a considerable number of cases with documented LMNA gene mutations.

Previous studies, many of them with isolated cases, have demonstrated different phenotypes of cardiomyopathies in patients with LPD, some with LV hypertrophy, but others with dilated LV cardiomyopathy.14,25 One of them26 studied 44 patients with congenital generalized LPD and showed a high prevalence of hypertrophic LV remodeling and diastolic dysfunction, but none presented systolic dysfunction.26 In 2020, Liberato et al.20 studied a multicentric Brazilian population with congenital generalized LPD. They showed that, besides diastolic dysfunction (36.6% of patients) and LV hypertrophy (31.8%), there was an early reduction of LV systolic function when evaluated by GLS speckle tracking echocardiography. Reduced GLS was positively related to Ac1Hb levels, glycemia, and basal insulin. Compared to our data, we could think that the lack of significant reduction in GLS in familial PL, when compared to generalized LPD, represents the continuum of myocardial dysfunction in the spectrum of adipose tissue deficiencies.

Our study also reassured that these patients have higher arterial pressure levels, as demonstrated in other cohorts.13 This could be a confounder as a trigger to myocardium hypertrophy. To overcome this limitation, we performed univariate and multivariate analysis to account for SBP levels as a potential confounder in the relationship between PL and echocardiographic parameters. So, even when considering SBP, echocardiographic parameters of LA enlargement, LV mass, myocardial thickness, and LV diastolic dysfunction markers were still associated with PL diagnosis.

Clinical implications

Patients with familial PL present higher LV mass, concentric adverse remodeling, LA enlargement, and diastolic dysfunction compared to control, even in the absence of cardiac symptoms. Thus, an early examination of PL patients may allow a pre-clinical diagnosis of cardiac impairment. This cardiac phenotype seems to be similar to other metabolic cardiomyopathies, such as diabetes mellitus, a common cause of HFpEF.

 Limitations

A small sample size of patients with PL is always a limitation of single-center studies on LPD, as the disease is very rare. However, our number is similar to other publications, allowing comparisons between them.

Patients were considered asymptomatic based on medical history reports, and absence of dyspnea to daily activities; however, patients were not objectively tested for functional capacity.

Clinical consequences of cardiomyopathy and prognostic information were not explored in our study, given its cross-sectional design. Patients of this cohort are prospectively followed and assessed for risk factors of adverse cardiac events.

Another limitation is that not all patients were genetically tested.

Finally, this study was not designed to explore the pathophysiology related to myocardial hypertrophy in PL patients.

 Conclusions

Patients with familial PL and no cardiac symptoms present cardiac geometry and function alterations. Cardiac phenotype follows LV remodeling, with left atrial enlargement and LV diastolic dysfunction. LVEF is still preserved, although some patients may show reduced LV myocardial systolic deformation by GLS analysis. Echocardiographic variables are related to familial PL diagnosis independent of SBP.

Sources of funding

This study was partially funded by CAPES, scientific initiation scholarship and FAPESP, scientific initiation scholarship.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo under the protocol number 6711/2012. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.