A apresentação clínica da cardiomiopatia pode variar desde pacientes assintomáticos, com manifestações inespecíficas, até um curso progressivo e grave que pode resultar em choque cardiogênico, arritmias e até morte súbita.¹ Embora a linhagem genética tenha sido identificada para algumas das cardiomiopatias, as formas familiares apresentam diversos modos de herança de acordo com o fenótipo expresso.¹ A maior parte dos dados disponíveis sobre cardiomiopatias refere-se à população adulta. Neste relato, descrevemos o caso de um paciente em idade escolar, com associação de cardiomiopatia restritiva e hipertrabeculação, anteriormente conhecida como não-compactação de ventrículo esquerdo não dilatado (VEND).

Uma menina de seis anos, previamente hígida, sem história familiar ou de consanguinidade relevante, apresentava história de hiporexia há 24 meses, aumento da circunferência abdominal e êmese recorrente; nos últimos dois meses com dor torácica e diminuição progressiva da classe funcional. Ela foi encontrada com hepatomegalia aproximadamente 6 cm abaixo da margem costal. O ecocardiograma inicial revelou dilatação acentuada das veias supra-hepáticas e veia cava inferior, com dilatação biatrial acentuada, disfunção diastólica com padrão restritivo e sinais indiretos de hipertensão pulmonar. Suspeitou-se de CMR e iniciou-se tratamento com diuréticos, carvedilol e enalapril, com melhora da classe funcional.

Foram solicitados estudos para esclarecer a etiologia da CMR, a ressonância magnética cardíaca relatou hipertrabeculação ventricular esquerda com relação região não compactada/região compactada de 4:1, disfunção sistólica, hipertrabeculação significativa da cavidade ventricular, dilatação do ventrículo direito com deterioração da função sistólica (Figura 1). Além disso, um ECG Holter de 24 horas descreveu alterações atriais direita e esquerda e distúrbio de repolarização nas derivações precordiais. Pelo exposto, a paciente foi discutida em reunião de cardiologia, considerando a coexistência de cardiomiopatia restritiva e hipertrabeculação.

Foi iniciado tratamento médico anti-insuficiência e houve melhora da classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) de III para II. Porém, após alguns meses, a paciente apresentou piora clínica, necessitando de internação em unidade de terapia intensiva por insuficiência cardíaca refratária, sendo feito diagnóstico de tamponamento cardíaco necessitando de janela pericárdica, suporte com oxigenação mecânica extracorpórea e posterior hemorragia cerebral maciça levando à sua morte.

O consentimento informado por escrito foi obtido do responsável legal/parente mais próximo da menor, para publicar quaisquer imagens ou dados potencialmente identificáveis neste artigo. O comitê de ética aprovou a condução do estudo.

No que diz respeito à CMR, os genes mais comumente implicados são aqueles que codificam proteínas sarcoméricas, incluindo aqueles para troponina I (TNNI3), cadeia pesada de β-miosina (MYH7), α-actina cardíaca (ACTC1), titina (TTN) e genes da cadeia leve da miosina.² Existem casos esporádicos e familiares, e até 30% dos pacientes têm história familiar relevante, sendo a endomiocardiofibrose a causa mais frequente.³ Da mesma forma, a hipertrabeculação corresponde a um traço fenotípico e não a uma cardiomiopatia por si só.¹ É caracterizada pela presença de trabéculas proeminentes no ventrículo esquerdo e recessos intertrabeculares profundos e também tem sido associada a genes sarcoméricos, mais comumente o gene MYH7.¹ Portanto, discute-se se corresponde a uma cardiomiopatia diferente ou a um traço morfológico comum. Vale ressaltar que pacientes com variantes patogênicas nos genes do sarcômero tendem a apresentar início precoce e maior incidência de efeitos adversos.⁴ Outros genes ligados à hipertrabeculação são ZASP, distrobrevina e tafazzin, bem como um único ponto de mutação no gene da cadeia pesada da beta-miosina.⁵

Neste caso, a WES identificou 3 variantes diferentes: variantes dos genes FLNC, AGK e PKP2. Entre estas, a primeira variante foi de particular interesse. O gene FLNC codifica a proteína filamina C de ligação à actina, um dos três membros da família encontrados em humanos.⁶ A filamina C é composta por 6 domínios: um domínio de ligação à actina, subdomínios ROD1 e ROD2 e um domínio de dimerização no seu terminal C; e serve como uma âncora de proteínas do sarcolema para o citoesqueleto e sistema de ligação células-células ou células-matriz extracelular.^6,7

Mutações no gene FLNC foram inicialmente associadas à estrutura e função do tecido muscular esquelético, embora mais recentemente tenham sido reconhecidas em CMD, CMH, VENC e CMR.⁶ Maior prevalência de mutações foi encontrada em pacientes com CMD, seguido de CMH.⁷ Poucos casos foram notificados ao CMR, com variantes localizadas principalmente nos domínios ROD1 e ROD2; a variante encontrada neste caso está localizada em ROD2.^7–9 Outros relatórios mostraram variantes não repetitivas descritas no gene FLNC entre populações pediátricas e adultas, fornecendo informações que sugerem uma ligação familiar.^10,11 No nosso caso, foi identificada uma nova mutação missense, enquanto um estudo de segregação familiar revelou o pai como portador da mesma variante, sendo atualmente um adulto assintomático de 38 anos. Mais estudos são necessários para atribuir significado patogênico a esta mutação e sua relação com a herança familiar.

Em relação às variantes de AGK e PKP2, a primeira geralmente é encontrada na síndrome de Sengers e em um tipo de catarata autossômica recessiva; como a paciente apresenta essa mutação em estado heterozigoto, ela é considerada portadora.¹² Este último, PKP2, uma variante heterozigótica patogênica que tem sido associada à cardiomiopatia arritmogênica; neste caso, a variante é classificada como VSI e não se correlaciona com o fenótipo encontrado, mas pesquisas estão em andamento na área de genética cardiovascular para compreender as possíveis contribuições de mutações genéticas de baixa a média penetrância nas cardiomiopatias.^13–15

Tal como evidenciado na nossa paciente, apesar do início do tratamento médico, ela apresentou rápida deterioração do seu quadro clínico devido a insuficiência cardíaca refratária com desfecho fatal. Seguindo as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia, estudos genéticos poderiam ser realizados para confirmar o diagnóstico, avaliar o prognóstico, selecionar o tratamento, como parte do aconselhamento reprodutivo, ou quando o estudo visa fornecer informações necessárias para um parente próximo, em nossa opinião, é deve ser realizado em todos os pacientes cuja resposta terapêutica não esteja produzindo resultados, na presença de deterioração de início rápido ou na presença de múltiplos tipos de cardiomiopatias coexistentes. Portanto, consideramos relevante divulgar esse tipo de associação, uma vez que foi descrita uma variante potencialmente patogênica da FLNC nunca descrita anteriormente, o que poderia explicar sua evolução e contribuir para novos estudos sobre o tema.