Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC DQYxt3ZqKzMn8DCFptQ4kSz S0066-782X2024000500301 00301 10.36660/abc.20230678 Artigo Original Efeitos da Suplementação de Vitamina D sobre Parâmetros Hemodinâmicos Centrais e Sistema Nervoso Autônomo em Indivíduos com Obesidade ou Sobrepeso 0009-0007-8749-9324 Faria Adriana C. C. Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Moreira Caroline Lyra Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 0000-0002-0797-572X Cunha Michelle Rabello da Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Mattos Samanta Análise e interpretação dos dados Análise estatística 1 Oigman Wille Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Neves Mario Fritsch Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Departamento de Clínica Médica Universidade do Estado do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brasil Departamento de Clínica Médica, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Departamento de Nutrição Aplicada Instituto de Nutrição Universidade do Estado do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brasil Departamento de Nutrição Aplicada, Instituto de Nutrição, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Correspondência: Mario Fritsch Neves • Hospital Universitário Pedro Ernesto – Departamento de Clínica Médica - Boulevard Vinte e Oito de Setembro, 77 sala 329. CEP 20551-030, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Email: mariofneves@gmail.com

Editor responsável pela revisão: Paulo B. Veiga Jardim

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Não há conflito com o presente artigo

 13 05 2024 04 2024 121 5 e20230678 28 09 2023 18 01 2024 01 02 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: Efeitos da Suplementação de Vitamina D sobre Parâmetros Hemodinâmicos Centrais e Sistema Nervoso Autônomo em Indivíduos com Obesidade ou Sobrepeso

Resumo Fundamento

Estudos prévios têm sido inconsistentes em demonstrar efeitos cardiovasculares benéficos da suplementação de vitamina D.

 Objetivo

Avaliar efeitos da suplementação de vitamina D3 sobre parâmetros hemodinâmicos centrais e atividade autonômica em indivíduos obesos/sobrepeso e baixos níveis de vitamina D (<30ng/dl).

 Métodos

Ensaio clínico prospectivo, randomizado, duplo-cego (NCT 05689632), adultos 40-65 anos com índice de massa corporal ≥25<40 kg/m2. Hemodinâmica central avaliada por método oscilométrico (Mobil-O-Graph®), variabilidade da frequência cardíaca utilizando frequencímetro Polar (software Kubios®). Os pacientes (n=53) receberam placebo no grupo controle (CO, n=25) ou vitamina D3 (VD, n=28) 7000 UI/dia, avaliados antes (S0) e após 8 semanas (S8) com nível de significância de 0,05.

 Resultados

Os grupos foram homogêneos na idade (51±6 vs. 52±6 anos, p=0,509) e níveis de vitamina D (22,8±4,9 vs. 21,7±4,5ng/ml, p=0,590). Na S8, o grupo VD apresentou níveis significativamente maiores de vitamina D (22,5 vs. 35,6ng/ml, p<0,001). Apenas o grupo VD mostrou redução significativa da pressão arterial sistólica (PAS; 123±15 vs. 119±14mmHg, p=0,019) e fosfatase alcalina (213±55 vs. 202±55mg/dl, p=0,012). O grupo CO mostrou elevação da pressão de aumento (AP: 9 vs. 12mmHg, p=0,028) e do índice de incremento (Aix: 26 vs. 35%, p=0,020), o que não foi observado no grupo VD (AP: 8 vs. 8mmHg, Aix: 26 vs. 25%, p>0,05). Grupo VD apresentou aumento no índice do sistema nervoso (iSN) parassimpático (-0,64±0,94 vs. -0,16±1,10, p=0,028) e no intervalo R-R (866±138 vs. 924±161ms, p=0,026).

 Conclusão

Nesta amostra, a suplementação diária de vitamina D durante oito semanas resultou em melhora dos níveis pressóricos, parâmetros hemodinâmicos centrais e do equilíbrio autonômico.

 Vitamina D Sistema Nervoso Autônomo Hemodinâmica Introdução

A obesidade contribui diretamente para uma elevação do risco cardiovascular com aumento de mortalidade, independentemente de outros fatores de risco. Uma variedade de mecanismos pode modular esse efeito adverso, uma vez que existe considerável heterogeneidade metabólica e inflamatória entre indivíduos com obesidade e sobrepeso.1-3 A vitamina D é um hormônio esteroide essencial para regulação da saúde esquelética e concentrações de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) entre 20ng/ml e 50ng/ml (50–125 nmol/l) foram consideradas seguras para a manutenção da saúde esquelética na população geral.4,5 Nos últimos anos, evidências revelaram papéis funcionais adicionais da vitamina D (efeitos pleiotrópicos), ligando sua deficiência (25(OH)D < 20ng/dl) e estado subótimo (25(OH)D ≥ 20 e <30ng/dl) a várias doenças e fatores metabólicos desfavoráveis, como resistência à insulina, diabetes melito tipo 2 e doenças cardiovasculares (DCV).6,7 Estudos epidemiológicos demonstraram que a deficiência de vitamina D está associada a um risco aumentado de eventos cardiovasculares futuros e rigidez arterial.8,9

A dificuldade de manutenção de níveis adequados de vitamina D é altamente prevalente entre os indivíduos com excesso de peso, provavelmente por diluição volumétrica (lipossolubilidade) e por sequestro pelo tecido adiposo (reservatório) entre outras hipóteses.10,11 A resposta à suplementação de vitamina D é menor nestes indivíduos, sugerindo ajustes de dose ao tamanho corporal.12 A obesidade e a deficiência de vitamina D juntas promovem inflamação e induzem disfunção vascular através do aumento da secreção de fatores de vasoconstrição, importantes contribuintes para a inflamação vascular e ativação endotelial. Ambas se associam com pior saúde cardiovascular e são consideradas fatores de risco para alterações vasculares, metabólicas e pior desfecho clínico.13,14

Estudos observacionais sustentam a teoria fisiológica da suplementação de vitamina D visando melhorar parâmetros vasculares e eventos clínicos.15 Entretanto, os resultados dos ensaios clínicos randomizados (ECR) têm sido inconsistentes quanto ao efeito protetor. Alguns fatores, como populações heterogêneas e doses de suplementação insuficientes para alterar o estado prévio de vitamina D, podem ser relacionados com essas falhas.14 A inclusão de indivíduos com deficiência ou insuficiência de Vitamina D sérica, e a utilização de doses elevadas e seguras para suplementação de Vitamina D adotadas neste estudo seguem critérios recentes estipulados para realização de estudos com nutrientes.16

Até o presente momento não foram observados estudos visando melhora na variabilidade da frequência cardíaca (VFC) em pacientes com baixos níveis de vitamina D e excesso de peso. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da suplementação de vitamina D sobre o sistema cardiovascular através da avaliação da rigidez arterial e da atividade do sistema nervoso autônomo.

 Métodos População do estudo

Voluntários adultos, de ambos os gêneros, com idade entre 40 e 70 anos, índice de massa corporal (IMC) entre 25,0 e 39,9 Kg/m2 e níveis de 25(OH)D <30 ng/ml foram incluídos no estudo. Os critérios de exclusão foram diabetes melito, doença arterial periférica, coronária ou renal crônica, usuários de betabloqueadores ou suplementos contendo vitamina D, gestação ou câncer nos últimos 5 anos. O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa local (CAAE: 61044522.0.0000.5259) e todos os participantes leram e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). A pesquisa ocorreu de acordo coma a resolução nº 466/2012. O ensaio clínico foi registrado no Clinicaltrials.gov (NCT 05689632).

 Desenho do estudo e randomização

Ensaio clínico prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo realizado na Clínica de Hipertensão Arterial e Doenças Metabólicas Associadas, no Hospital Universitário Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Brasil. A Figura 1 apresenta o fluxograma do estudo com 53 participantes designados aleatoriamente, segundo plano de randomização (wwww.randomization.com), para receber placebo (triglicerídeos de cadeia média (TCM) 100mg) no grupo controle (CO, n=25) ou Vitamina D3 7.000UI e TCM 100mg no grupo intervenção (VD, n=28), diariamente após o almoço, durante 8 semanas. O ensaio foi duplo cego, para a equipe e os voluntários, que recebiam frascos sem rótulo, numerados, contendo o mesmo número de cápsulas idênticas em cor, formato e tamanho. Todas as cápsulas foram manufaturadas na mesma unidade (Centralfarma – Ipatinga, Minas Gerais, Brasil). A adesão foi avaliada pela porcentagem de cápsulas consumidas e uma taxa de adesão de 80% foi considerada satisfatória. Todos os exames foram realizados antes (S0) e após 8 semanas (S8) de intervenção.

– Fluxograma do estudo.

Avaliação pressórica, antropométrica e da composição corporal

As medidas da pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD), cálculo da pressão arterial média (PAM), e frequência cardíaca (FC) foram obtidas por dispositivo digital calibrado (modelo HEM-705 CP, OMRON Healthcare Inc., Illinois), em posição sentada, no membro superior direito (MSD), após 5 minutos de repouso.

O peso foi aferido em balança digital com precisão de ± 0,1 kg (Filizola SA, São Paulo, SP, Brasil) e o IMC foi calculado pela fórmula: peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros (m2). As circunferências da cintura (CC) e do quadril (CQ) foram obtidas por fita métrica de fibra de vidro flexível e inextensível. A CC, em centímetros (cm), foi medida em pé, no ponto médio entre a última costela e a crista ilíaca, na expiração. A CQ, em cm, aferida no ponto mais largo sobre o quadril/nádegas, com a fita paralela ao chão. Razão cintura/quadril (RCQ) e cintura/estatura (RCE) foram calculadas.

A composição corporal foi avaliada por Bioimpedância elétrica (BIA) para estimativa do percentual de gordura corporal (% gordura), método simples, prático e facilmente reproduzível. A BIA foi realizada através do Biodynamics 450® analyzer (Biodynamics Corp., Shoreline, WA, USA), frequência única de 50khz tetrapolar, em condições padronizadas.

 Análise bioquímica

Após jejum de 8 horas, foram coletadas amostras de sangue venoso e de urina. O hemograma foi medido por citometria de fluxo fluorescente, impedância e colorimetria, e realizado o cálculo da relação neutrófilos/linfócitos. Ácido úrico, glicose sérica, creatinina, colesterol total, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-c) foram medidos por análise automatizada (Technicon DAX96, Miles Inc). As concentrações de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) foram calculadas pela equação de Friedewald. A insulina por radioimunoensaio e o Homeostatic Model Assessment-Insulin Resistance (HOMA-IR) foi utilizado para estimar a resistência à insulina. A determinação da concentração sérica de proteína C-reativa foi realizada pelo método turbidimétrico (látex de alta sensibilidade). Marcadores hepáticos foram analisados pelo método cinético ultravioleta. Eletrólitos como magnésio e cálcio pelo método colorimétrico. Tiroxina livre, hormônio estimulador da tireoide (TSH), paratormônio (PTH) e 25(OH)D foram analisados por imunoensaio eletroquimioluminescente. As amostras urinárias de cálcio foram analisadas por método colorimétrico de reação com cresolftaleína e da creatinina pelo método cinético, com posterior cálculo da relação cálcio-creatinina urinária.

 Avaliação da hemodinâmica central

Os parâmetros hemodinâmicos centrais foram acessados pelo Mobil-O Graph® (I.E.M. GmbH, Stolberg, Germany). Um método não invasivo de análise da onda de pulso arterial por oscilometria, permitindo análise simultânea da pressão arterial (PA) periférica e central, da velocidade da onda de pulso (VOP) e do índice de incremento (Aix). A determinação da pressão arterial sistólica central (PASc) foi baseada na gravação das ondas de pulso da arterial, com insuflação do manguito por 10 segundos ao nível da PAD utilizando braçadeiras convencionais para adultos obesos e um sensor MPX50550 (Freescale Inc., Tempe, AZ, EUA). PAS e pressão de pulso (PP) centrais e periféricas foram coletadas, e pressão de aumento (AP), Aix, Aix@75 (corrigido para frequência cardíaca 75bpm), VOP, amplificação de PP e idade arterial foram calculadas.

 Variabilidade da frequência cardíaca

A VFC foi utilizada para estimar a função autonômica através do frequencímetro (Polar®-Verity Sense, Kempele, Finland) posicionado e ajustado na face antero-medial do antebraço direito. Os indivíduos foram avaliados em posição sentada após cinco minutos de repouso, através da aferição denominada ST (Short Term), sendo validada para respiração normal em repouso.17 Todos os dados foram processados utilizando o software Kubios® HRV (Kubios Oy, Kuopio, Finland) desprezando o primeiro minuto (período de relaxamento).

A cada batimento cardíaco (ondas R), os intervalos R-R (iRR) e outros parâmetros foram identificados e analisados quanto aos domínios do tempo e da frequência através de métodos lineares e não lineares. O domínio do tempo quantifica a VFC em milissegundos (ms) e reflete a atividade autonômica de maneira global. Utilizaram-se os parâmetros lineares: iRR - média dos intervalos entre cada batimento cardíaco; SDNN - desvio-padrão de todos os intervalos RR normais gravados em um intervalo de tempo, em ms; RMSSD - raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre os intervalos RR normais adjacentes, em um intervalo de tempo (ms). Na avaliação dos domínios de frequência (análise espectral), a menor variabilidade nos iRR tem mais relação com as bandas de menor frequência (LF- low frequency) e a maior variabilidade com as bandas de frequência mais elevada (HF- high frequency). Os métodos não lineares foram representados por um mapa de pontos em coordenadas cartesianas (Poincaré plot), indicando os índices SD1, desvio padrão da variabilidade instantânea batimento a batimento, e SD2, desvio padrão da variabilidade global da frequência cardíaca. O índice do sistema nervoso parassimpático (iSNP) foi calculado com a utilização da iRR, RMSSD e SD1, e do simpático (iSNS) através da FC média, índice de estresse (SI, de Baesvsky) e SD2. Ambos os algoritmos foram fornecidos pelo software Kubios®. As razões SD2/SD1 e LF/HF refletem o balanço simpatovagal.18

 Cálculo amostral

Para determinação do tamanho amostral deste estudo, a VOP foi considerada como desfecho primário. Desse modo para uma diferença mínima de 0,7m/s na VOP, desvio-padrão de 0,8 m/s, poder do estudo de 80% e nível de significância de 5%, seria necessário o mínimo de 44 pacientes. Considerando uma perda estimada de 10%, o número inicial previsto da amostra seria de 48 indivíduos.

 Análise estatística

As variáveis foram analisadas para normalidade pelo teste Shapiro–Wilk. As variáveis contínuas foram confirmadas com distribuição normal. O teste exato de Fisher foi utilizado para comparar variáveis categóricas. Os resultados foram apresentados como média ± desvio-padrão para as variáveis contínuas e em percentagem (%) para as variáveis categóricas. O Teste t pareado foi realizado para comparar as variáveis contínuas intragrupos entre S0 e S8. O Teste t de Student para amostras independentes foi utilizado para comparações entre variáveis contínuas intergrupos. A análise das correlações entre as variáveis foi realizada para obter o coeficiente de Pearson. A regressão linear múltipla foi utilizada para os ajustes de sexo e idade. Para todas as análises foi adotado o intervalo de confiança (IC) de 95% e o valor de p<0,05 considerado estatisticamente significativo. Os resultados foram obtidos com o auxílio do software Statistical Package for Social Sciences® (SPSS, Chicago, Illinois, USA) versão 25.0.

 Resultados

A avaliação dos parâmetros clínicos, antropométricos e da composição corporal no período basal do estudo são apresentados na tabela 1 e os dados laboratoriais na tabela 2. A distribuição dos indivíduos nos dois grupos (CO, n=25 e VD, n=28) foi homogênea em S0, especialmente em relação à idade, IMC e níveis de vitamina D.

– Variáveis clínicas e antropométricas dos grupos controle (CO) e grupo intervenção (VD), no período basal
Variáveis CO (n=25) VD (n=28) p
Idade, anos 51±6 52±6 0,509
Sexo feminino (%) 51,2 48,8 0,337
Pacientes hipertensos (%) 41,2 58,8 0,572
Índice de Massa Corporal, kg/m2 30,9±3,7 31,3±3,7 0,760
Circunferência da cintura, cm 102±12 104±10 0,485
Razão cintura-quadril 0,89±0,09 0,90±0,08 0,596
Razão cintura-estatura 0,63±0,06 0,63±0,05 0,986
Gordura Corporal Total, % 38±4 37±7 0,309

Dados expressos em média±desvio padrão. P-valor: teste t independente para variáveis numéricas e teste exato de Fisher para variáveis categóricas.

– Variáveis laboratoriais dos grupos controle (CO) e grupo intervenção (VD), no período basal
Variáveis CO (n=25) VD (n=28) p
Relação Neutrófilo/Linfócito 1,94±0,73 2,07±1,14 0,617
Glicose, mg/dl 84±8 86±14 0,448
Insulina, µU/ml 12±7 13±6 0,381
HOMA-IR 2,39±1,39 2,87±1,60 0,252
Creatinina, mg/dl 0,94±0,16 0,92±0,22 0,720
Ácido úrico, mg/dl 4,3±1,2 4,8±1,5 0,116
Magnésio, mg/dl 2,1±0,18 2,0±0,2 0,157
Colesterol total, mg/dl 209±37 210±45 0,942
HDL-colesterol, mg/dl 60±16 51±16 0,043
LDL-colesterol, mg/dl 131±31 127±45 0,718
T4 livre, ng/ml 1,25±0,19 1,28±0,23 0,578
Hormônio estimulante da tireoide, µUI/ml 3,2±3,4 2,5±1,7 0,330
Aspartato aminotransferase, U/L 23±7 23±6 0,746
Alanina aminotransferase, U/L 23±12 27±12 0,140
Gama-glutamil transferase, U/L 34±23 56±85 0,220
Fosfatase alcalina, U/L 205±70 218±60 0,451
Proteína C-reativa, mg/dl 0,39±0,38 0,74±0,91 0,095
Vitamin D, ng/ml 22,3±5,6 21,5±4,6 0,590

Dados expressos em média±desvio padrão. P-valor: teste t independente. HOMA-IR: Homeostasis model assessment insulin resistence; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; T4: fração livre hormônio tiroxina.

A Tabela 3 fornece os dados do PTH, cálcio sérico e corrigido pela albumina e a relação cálcio/creatinina urinaria nos momentos basal e pós-intervenção. Apenas no grupo VD, após 8 semanas de intervenção, houve aumento significativo nos níveis de vitamina D sérica e redução da fosfatase alcalina (Figura 2). Além disso, foram encontradas correlações inversas dos níveis de vitamina D com a RCE (Figura 3) e com o %gordura (r=-0,41 e p=0,044) mantendo significância estatística após os ajustes para sexo e idade (%gordura β=-0,914, IC-95% = 1,129/-0,099, p=0,029.

– Níveis de paratormônio, cálcio sérico, cálcio corrigido pela albumina e relação cálcio/creatinina urinaria nos períodos basal e após 8 semanas de intervenção
Variáveis Grupo Controle Grupo Vitamina D
S0 S8 p S0 S8 p
Paratormônio,pg/ml 60±23 56±23 0,455 65±23 66±32 0,758
Cálcio, mg/dl 9,8±0,3 9,8±0,3 0,705 9,9±0,6 9,8±0,4 0,186
Cálcio corrigido, mg/dl 9,6±0,3 9,6±0,3 0,694 9,8±0,5 9,6±0,4 0,251
Cálcio/creatinina urinária 0,09±0,08 0,09±0,09 0,784 0,09±0,08 0,07±0,05 0,194

Dados expressos em média±desvio padrão. P-valor: teste t pareado.

– Níveis séricos de vitamina D e fosfatase alcalina no período basal e após 8 semanas de intervenção.

– Correlações da vitamina D com razão cintura/estatura e SDNN (desvio-padrão de todos os intervalos RR normais gravados em um intervalo de tempo) no grupo intervenção na oitava semana.

Na S8, houve redução significativa das PAS e PAM periféricas apenas no grupo VD. Com relação à hemodinâmica central, na S8, o grupo controle mostrou elevação significativa na AP e no Aix, não observado no grupo VD (tabela 4). Estes índices apresentaram correlações com outros parâmetros da hemodinâmica central como PPc (r=0,65, p=0,002 e r=0,51, p=0,015), VOP (r=0,65, p=0,002 e r=0,45, p=0,036) e com a idade vascular (r=0,62, p=0,003 e r=0,45, p=0,035), mas perderam significância estatística após ajustes para sexo e idade.

Parâmetros hemodinâmicos periféricos e centrais nos períodos basal e após 8 semanas de intervenção
Variáveis Grupo Controle Grupo Vitamina D
S0 S8 p S0 S8 p
Hemodinâmica Periférica
PAS, mmHg 123±11 120±14 0,219 123±15 119±14 0,019
PAD, mmHg 84±7 83±8 0,353 83±9 81±8 0,068
PAM, mmHg 97±8 95±9 0,220 97±11 93±9 0,035
PP, mmHg 38±8 37±10 0,305 40±9 38±9 0,072
FC, bpm 70±10 73±12 0,112 68±10 67±11 0,520
Hemodinâmica Central
PASc, mmHg 116±11 117±10 0,465 118±12 117±12 0,386
PPc, mmHg 30±8 30±5 0,852 31±7 32±6 0,583
Amplificação PP, % 30±10 32±7 0,505 27±12 24±12 0,311
AP, mmHg 9±5 12±8 0,028 8±5 8±5 0,748
Aix, % 26±12 35±19 0,020 26±14 25±14 0,827
Aix@75, % 23±10 24±9 0,502 21±13 15±12 0,053
VOP, m/s 7,2±0,9 7,3±0,8 0,386 7,5±0,93 7,4±0,8 0,255
Idade vascular, anos 50±8 51±7 0,329 53±8 52±7 0,558

Dados expressos em média±desvio padrão. P-valor: teste t pareado. PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; PAM: pressão arterial média; PP: pressão de pulso; FC: frequência cardíaca; PASc: pressão arterial sistólica central; PPc: pressão de pulso central; AP: pressão de aumento; Aix: índice de incremento; Aix@75: índice de incremento corrigido para frequência cardíaca de 75 batimentos por minuto; VOP: velocidade da onda de pulso.

A avaliação da atividade autonômica na S8 mostra que o grupo VD apresentou um aumento no iSNP, no iRR, concomitante à redução na frequência cardíaca, no iSNS e no SI, sem alterações significativas no grupo controle (Tabela 5). O índice SDNN correlacionou-se positivamente com os níveis de vitamina D, mantendo significância estatística após ajustes para sexo e idade, obtidos por regressão linear múltipla (Figura 3).

– Variabilidade da frequência cardíaca nos períodos basal e após 8 semanas de intervenção
Variáveis Grupo Controle Grupo Vitamina D
S0 S8 p S0 S8 p
FC 72±13 73±11 0,934 71±11 67±11 0,046
iRR, ms 852±143 847±127 0,858 866±138 924±161 0,026
SDNN 39±36 29±12 0,115 24±12 27±12 0,253
RMSSD 39±46 29±16 0,206 25±13 31±16 0,102
Índice SNP -0,37±1,35 -0,63±0,97 0,073 -0,64±0,94 -0,16±1,10 0,028
Índice SNS 1,08±1,37 1,23±1,26 0,519 1,68±2,02 0,92±1,53 0,033
SI 14±6 15±4 0,294 19±9 15±6 0,037
LF, ms2 614±999 332±263 0,213 320±388 336±315 0,860
HF, ms2 483±524 356±334 0,094 269±236 386±376 0,149
LF / HF 2,03±2,06 1,51±1,56 0,261 1,69±1,66 1,44±1,57 0,507
SD2/SD1 2,03±0,75 1,89±0,59 0,290 1,79±0,59 1,73±1,15 0,808

Dados expressos em média±desvio padrão. P-valor: teste t pareado. FC: frequência cardíaca; iRR: média dos intervalos entre cada batimento cardíaco; SDNN: desvio-padrão de todos os intervalos RR normais gravados em um intervalo de tempo (ms); RMSSD: raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre os intervalos RR normais adjacentes (ms); SNP: sistema nervoso parassimpático; SNS: sistema nervoso simpático; SI: índice de estresse; LF: componente de baixa frequência (low frequency); HF: componente de alta frequência (high frequency); SD2: desvio-padrão da variabilidade global da frequência cardíaca no gráfico de Poincaré e SD1: desvio-padrão da variabilidade instantânea batimento-a-batimento no gráfico Poincaré.

 Discussão

Os efeitos da suplementação de doses elevadas de vitamina D sobre diversos marcadores clínicos, bioquímicos e vasculares foram avaliados após dois meses em adultos com excesso de peso. Os dois grupos de estudo apresentaram semelhança quanto à idade, IMC elevado e níveis baixos de vitamina D, corroborando relatos de uma metanálise que descreve uma correlação inversa entre IMC e estado de vitamina D.19 No presente estudo, com a elevação nos níveis séricos da 25(OH)D, houve redução nos níveis pressóricos periféricos e aumento no tônus parassimpático.

Estudos prévios mostram uma relação inversa e significativa entre vitamina D e fosfatase alcalina, e a elevação desta pode sugerir remodelação óssea contínua naqueles indivíduos com baixos níveis séricos de vitamina D.20 O grupo intervenção apresentou redução dos níveis séricos de fosfatase alcalina, sugerindo recuperação de matriz óssea. A literatura relaciona os baixos níveis séricos de vitamina D com índices antropométricos elevados e, esses parâmetros quando avaliados após suplementação, apresentam resultados bastante heterogêneos, como relatado recentemente por Musazadeh et al. Esta metanálise observou que a vitamina D reduziu efetivamente a CC, porém sem afetar a gordura corporal. Os resultados do presente estudo são parcialmente semelhantes ao correlacionar inversamente os níveis de vitamina D com uma melhor RCE e %gordura corporal, sem, entretanto, afetá-los significativamente, muito provavelmente pelo curto período de suplementação.21

Apesar da forte associação de risco cardiovascular com deficiência grave (com morte súbita e acidente vascular cerebral) e moderada (com hipertensão e síndrome metabólica) da vitamina D, não há recomendação para sua utilização para prevenção de DCV, nem para tratamento da obesidade.22 Tal fato se deve aos resultados heterogêneos e muitas vezes inconsistentes dos estudos de suplementação e dos grandes ensaios, além do risco aumentado de toxicidade por suplementação com doses elevadas por períodos prolongados. Os riscos de hipercalcemia e hipercalcinose podem levar a diversos efeitos colaterais e precisam ser identificados. Neste estudo, a escolha de doses elevadas de suplementação da vitamina D foi realizada pela maior necessidade já demonstrada no excesso de peso. Entretanto, o período curto da intervenção funciona como proteção aos possíveis efeitos colaterais. Apenas a vitamina D sérica apresentou elevação significativa, sem atingir 100ng/ml (hipervitaminose) ou 150ng/ml (tóxicos).22 Não houve queixas clínicas dos indivíduos ou achados laboratoriais que pudessem ser relacionados com toxicidade como hipercalcemia, hipercalciúria ou redução importante dos níveis de PTH, garantindo a segurança dos sujeitos submetidos à intervenção.

Os estudos com suplementação de vitamina D encontram resultados variados quanto aos efeitos nas PA periféricas e centrais. Neste ensaio, a redução nas pressões periféricas se assemelha aos resultados de uma metanálise que incluiu ECRs, com suplementação superior a três meses e doses médias de vitamina D acima de 2000 UI/dia. Destes, seis estudos encontraram reduções na PA sistólica.23 Esta discreta redução remete ao estudo de Hardy et al., que relatam uma redução de 1 mmHg na pressão arterial sistólica sendo associada a menos eventos de insuficiência cardíaca.24

Ao término do presente estudo, o grupo controle evoluiu com aumento significativo nas AP e Aix, medidas indiretas de rigidez arterial, refletindo uma maior velocidade na propagação da onda refletida ao coração, achados não observados naqueles que receberam vitamina D, sugerindo um potencial efeito protetor nestes indivíduos, em relação ao envelhecimento vascular. Estes resultados não são semelhantes aos referidos em uma metanálise onde, entre 12 ECRs avaliados, nenhum apresentou piora do Aix nos grupos controle. Os efeitos protetores sobre a hemodinâmica central, após suplementação de vitamina D, ainda não podem ser afirmados pela heterogeneidade dos resultados, mas há relatos de redução no Aix em dois estudos, em populações de idosos e diabéticos tipo 2.25 Em parte do estudo DAYLIGHT (Vitamin D Therapy in Individuals with Prehypertension or Hypertension), os autores encontraram reduções significativas na AP e no Aix em 41 indivíduos pré-hipertensos com IMC médio semelhante ao desta população, suplementando 4mil UI/dia de vitamina D por seis meses.26

A suplementação de vitamina D propiciou elevação do tônus parassimpático e concomitante redução no tônus simpático, demonstrados pelo aumento na VFC. De uma forma geral, a VFC reflete as alterações adaptativas do sistema nervoso autônomo, refletindo sua influência sobre o nó sinusal. O aumento da VFC sugere boa adaptação fisiológica pressupondo bom funcionamento cardiovascular. Uma VFC reduzida pode ser um indicador de má adaptação tanto por hiperatividade simpática ou em decorrência de uma retirada vagal, encontrada em alguns processos patológicos do sistema cardiovascular. O tônus parassimpático é demonstrado predominantemente pelo RMSSD, HF, e SD1, além do iPNS. Por outro lado, SDNN, LF, SD2, iSNS e SI são influenciados por efeito adrenérgico e colinérgico.17

A redução na VFC e a hipovitaminose D estão associadas a DCV e poucos estudos investigaram essa associação e os efeitos dessa suplementação. Recentemente uma revisão sobre micronutrientes chama a atenção para associação entre deficiência nos níveis de vitamina B12 e de Vitamina D com menor VFC.27 Tak et al. observaram uma correlação positiva entre os níveis de 25(OH)D e o SDNN, em indivíduos saudáveis, usando registros de intervalo RR de 5 minutos, semelhantes aos desse estudo.28 Há relatos de outros dois estudos transversais, também em indivíduos saudáveis, mostrando associação entre baixos níveis de vitamina D e redução na VFC, utilizando avaliação distinta (gravações de 24 horas).29,30 Também foi demonstrada redução na VFC em dois ECRs em pacientes diabéticos com disautonomia cardíaca e em um estudo em indivíduos com insuficiência cardíaca crônica.31-33

Em 2016, Mann et al. realizaram o primeiro estudo de suplementação de vitamina D objetivando melhora na adaptação autonômica, em pacientes saudáveis e com baixos níveis de vitamina D. Uma resposta protetiva cardiovagal por elevação no componente HF foi encontrada nos indivíduos suplementados, após estímulo estressor (injeção intravenosa de angiotensina II por 30 minutos). Pré suplementação, a resposta autonômica era desfavorável com elevação significativa da relação LF:HF.34 Dogdus et al. encontraram aumento na VFC em adultos saudáveis com baixos níveis de vitamina D após suplementação em dose única, avaliada por eletrocardiograma de 24h.35

O ensaio VITAH (Vitamin D supplementation and cardiac autonomic tone in hemodialisys) postulou se a suplementação intensiva (50.000 UI/semana) de vitamina D reduziria a relação LF:HF, quando adicionada à suplementação básica já em uso para pacientes em hemodiálise (alfacalcidol 0,25mcg 3 vezes/semana). Após a intervenção intensiva, não foi verificado redução na relação LF:HF. Entretanto, só houve elevação nesta relação nos indivíduos que permaneceram com vitamina D sérica insuficiente, mesmo após suplementação intensiva por seis semanas.36 De forma semelhante, este ensaio encontrou proteção vagal após a suplementação da vitamina D, pela elevação significativa do tônus parassimpático. Adicionalmente, esses achados se corroboraram, de forma consistente, pela redução significativa do tônus simpático.

O presente estudo apresenta algumas limitações. A amostra populacional pode ser considerada pequena, mas atingiu o tamanho amostral mínimo calculado previamente, o que foi suficiente para obter significância estatística na análise comparativa de algumas variáveis entre os grupos. Além disso, os métodos de estudo da estrutura vascular foram mais específicos do que aqueles realizados em outros estudos com vitamina D, o que permitiu um tamanho amostral mais reduzido. O tempo de estudo também pode ser considerado insuficiente para obter resultados mais relevantes. Por outro lado, os achados significativos observados com apenas oito semanas de intervenção reforçam os efeitos precoces da suplementação de vitamina D e trazem mais originalidade para o presente estudo.

 Conclusão

Nesta amostra de indivíduos com sobrepeso ou obesidade, a suplementação diária de vitamina D durante oito semanas resultou em melhora das pressões periféricas e do equilíbrio autonômico. Houve manutenção das pressões centrais sugerindo atenuação da evolução clínica desfavorável observada na ausência desta reposição. Estes resultados positivos em relação aos parâmetros hemodinâmicos e proteção autonômica se tornam relevantes justamente pelo curto período de intervenção e pela escolha da população com excesso de peso, concomitante aos baixos níveis de vitamina D. Esses achados reforçam a hipótese de um efeito protetor da vitamina D no sistema cardiovascular em algumas situações clínicas e indicam a necessidade de novos estudos randomizados em maior escala e por período prolongado visando maior nível de evidência.

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Fontes de financiamento: O presente estudo foi parcialmente financiado pela FAPERJ e CNPq.

 10.36660/abc.20230678i Original Article Effects of Vitamin D Supplementation on Central Hemodynamic Parameters and Autonomic Nervous System in Obese or Overweight Individuals 0009-0007-8749-9324 Faria Adriana C. C. Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 Moreira Caroline Lyra Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 0000-0002-0797-572X Cunha Michelle Rabello da Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 1 2 Mattos Samanta Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 1 Oigman Wille Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 1 Neves Mario Fritsch Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing Critical revision of the manuscript for content 1 Brazil Departamento de Clínica Médica, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Brazil Departamento de Nutrição Aplicada, Instituto de Nutrição, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Mailing Address: Mario Fritsch Neves • Hospital Universitário Pedro Ernesto – Departamento de Clínica Médica - Boulevard Vinte e Oito de Setembro, 77, sala 329. Postal Code 20551-030, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Email: mariofneves@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Paulo B. Veiga Jardim

: Effects of Vitamin D Supplementation on Central Hemodynamic Parameters and Autonomic Nervous System in Obese or Overweight Individuals

Abstract Background

Previous studies have been inconsistent in demonstrating beneficial cardiovascular effects of vitamin D supplementation.

 Objective

To evaluate the effects of vitamin D3 supplementation on central hemodynamic parameters and autonomic activity in obese/overweight individuals with low vitamin D levels (<30ng/dl).

 Methods

Adults 40-65 years old with body mass index ≥25<40 kg/m2 were enrolled in this prospective, randomized, double-blind clinical trial (NCT 05689632). Central hemodynamics was assessed using the oscillometric method (Mobil-O-Graph®), and heart rate variability using a Polar heart rate monitor (Kubios® software). Patients (n=53) received a placebo in the control group (CO, n=25) or vitamin D3 (VD, n=28) 7000 IU/day, and were evaluated before (W0) and after 8 weeks (W8) with a significance level of 0.05.

 Results

The groups were homogeneous regarding age (51±6 vs 52±6 years, p=0.509) and vitamin D levels (22.8±4.9 vs 21.7±4.5ng/ml, p=0.590). At W8, the VD group had significantly higher levels of vitamin D (22.5 vs 35.6ng/ml, p<0.001). Only the VD group showed a significant reduction in systolic blood pressure (SBP; 123±15 vs 119±14mmHg, p=0.019) and alkaline phosphatase (213±55 vs 202±55mg/dl, p=0.012). The CO group showed an increase in augmentation pressure (AP: 9 vs 12 mmHg, p=0.028) and augmentation index (AIx: 26 vs 35%, p=0.020), which was not observed in the VD group (AP: 8 vs 8 mmHg, AIx: 26 vs 25%, p>0.05). VD group showed an increase in the parasympathetic nervous system index (PNSi) (-0.64±0.94 vs -0.16±1.10, p=0.028) and the R-R interval (866±138 vs 924±161 ms, p= 0.026).

 Conclusion

In this sample, eight weeks of daily vitamin D supplementation resulted in an improvement in blood pressure levels and autonomic balance.

 Vitamin D Autonomic Nervous System Hemodynamics Introduction

Obesity directly contributes to a higher cardiovascular risk with increased mortality, independently of other risk factors. Several mechanisms can modulate this adverse effect since there is considerable metabolic and inflammatory heterogeneity between obese and overweight individuals.1-3 Vitamin D is a steroid hormone essential for the regulation of skeletal health, and concentrations of 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) between 20ng/ml and 50ng/ml (50–125 nmol/l) have been considered safe for the maintenance of skeletal health in the general population.4,5 In recent years, additional functional roles of vitamin D (pleiotropic effects) have been evidenced, linking its deficiency (25(OH)D < 20ng/dl) and suboptimal state (25(OH)D ≥ 20 and <30ng/dl) to several diseases and unfavorable metabolic factors, such as insulin resistance, type 2 diabetes mellitus and cardiovascular diseases (CVD).6,7 Epidemiological studies have shown that vitamin D deficiency is associated with an increased risk of future cardiovascular events and arterial stiffness.8,9

The difficulty in maintaining adequate vitamin D levels is highly prevalent among overweight individuals, probably due to volumetric dilution (lipossolubility) and adipose tissue sequestration (reservoir) among other hypotheses.10,11 The response to vitamin D supplementation is lower in these individuals, indicating dose adjustments to body size.12 Obesity and vitamin D deficiency together promote inflammation and induce vascular dysfunction through the increased release of vasoconstriction factors, which are harmful to vascular inflammation and endothelial activation. Both are associated with worse cardiovascular health and are considered risk factors for vascular and metabolic changes and worse clinical outcomes.13,14

Observational studies support the physiological theory of vitamin D supplementation improving vascular parameters and clinical events.15 However, results from selected randomized clinical trials (RCTs) have been inconsistent regarding this protective effect. Some factors, such as heterogeneous populations and low supplementation doses incapable of altering the previous vitamin D status, may be related to these failures.14 Therefore, the decision to enroll only deficient or insufficient vitamin D serum levels subjects and the use of high and safe doses of Vitamin D supplementation adopted in this study follows recently described criteria stipulated for carrying out studies with nutrients.16

To date, no studies have been observed aiming to improve heart rate variability (HRV) in patients with low levels of vitamin D and overweight. The objective of this study was to evaluate the effects of vitamin D supplementation on the cardiovascular system by assessing arterial stiffness and autonomic nervous system activity.

 Methods Subjects

Adult volunteers, of both genders, aged between 40 and 70 years, body mass index (BMI) between 25.0 and 39.9 kg/m2 and 25(OH)D levels <30 ng/ml were enrolled. Exclusion criteria were diabetes mellitus, peripheral arterial, coronary, or chronic kidney diseases, use of beta-blockers or supplements containing vitamin D, pregnancy, or cancer in the last 5 years. The protocol was approved by the local Research Ethics Committee (CAAE: 61044522.0.0000.5259) and all participants read and signed the participatory and informed consent (PIC). This study was carried out following resolution nº 466/2012 and was registered at clinicaltrials.gov (NCT 05689632).

 Study design and randomization

A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial was carried out at the Clinic of Hypertension and Associated Metabolic Diseases, Pedro Ernesto University Hospital, Rio de Janeiro State University, Brazil. Figure 1 presents the study flowchart with 53 participants randomly assigned, according to the randomization plan (wwww.randomization.com) to receive a placebo (medium chain triglycerides (MCT) 100mg) in the control group (CO, n=25) or Vitamin D3 7.000UI and TCM 100mg in the intervention group (VD, n=28), daily after lunch, for 8 weeks. The trial was double-blind, for the team and volunteers, who received unlabeled, numbered bottles, containing the same number of capsules identical in color, shape, and size. All capsules were manufactured in the same unit (Centralfarma – Ipatinga, Minas Gerais, Brazil). Adherence was assessed by the percentage of capsules consumed and an adherence rate of 80% was satisfactorily guaranteed. All exams were performed before (W0) and after 8 weeks (W8) of intervention.

– Study flowchart.

Blood pressure, anthropometric, and body composition assessment

Measurements of systolic (SBP) and diastolic (DBP) blood pressure, calculation of mean arterial pressure (MAP), and heart rate (HR) were obtained using a calibrated digital device (model HEM-705 CP, OMRON Healthcare Inc., Illinois), in a sitting position, on the right upper limb, after 5 minutes of rest.

Weight was measured on a digital scale with an accuracy of ± 0.1 kg (Filizola SA, São Paulo, SP, Brazil) and BMI was calculated using the formula: weight in kilograms divided by the square of height in meters (m2). Waist (WC) and hip (HC) circumferences were obtained using a flexible and inextensible fiberglass measuring tape. WC was measured standing up, at the midpoint between the last rib and the iliac crest, during expiration. The HC was measured at the widest point on the hip/buttocks, with the tape parallel to the floor. Waist/hip ratio (WHR) and waist/height ratio (WHtR) were calculated.

Body composition was assessed using Bioelectrical Impedance (BIA) to estimate the percentage of body fat (% fat), a simple, practical, and easily reproducible method. BIA was performed using the Biodynamics 450® analyzer (Biodynamics Corp., Shoreline, WA, USA), single frequency of 50 kHz tetrapolar, under standardized conditions.

 Biochemical analysis

After 8 hours of fasting, venous blood and urine samples were collected. The blood count was measured by fluorescent flow cytometry, impedance, and colorimetry, and the neutrophil/lymphocyte ratio was calculated. Uric acid, serum glucose, creatinine, total cholesterol, and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-c) were measured by automated analysis (Technicon DAX96, Miles Inc). Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) concentrations were calculated using the Friedewald equation. Radioimmunoassay insulin and Homeostatic Model Assessment-Insulin Resistance (HOMA-IR) were used to estimate insulin resistance. The determination of the serum concentration of C-reactive protein was carried out using the turbidimetric method (high-sensitivity latex). Liver markers were analyzed using the ultraviolet kinetic method. Electrolytes such as magnesium and calcium using the colorimetric method. Free thyroxine, thyroid-stimulating hormone (TSH), parathyroid hormone (PTH), and 25(OH)D were analyzed by electrochemiluminescent immunoassay. Urinary calcium samples were analyzed using the colorimetric method of reaction with cresolphthalein and creatinine using the kinetic method, with subsequent calculation of the urinary calcium-creatinine ratio.

 Central hemodynamics assessment

Central hemodynamic parameters were accessed by Mobil-O Graph® (I.E.M. GmbH, Stolberg, Germany). A non-invasive, oscillometric method of arterial pulse wave analysis, allows simultaneous assessment of peripheral and central blood pressure (BP), pulse wave velocity (PWV), and augmentation index (AIx). The determination of central systolic blood pressure (cSBP) was based on the recording of arterial pulse waves, with cuff inflation for 10 seconds at the level of DBP using conventional cuffs for obese adults and an MPX50550 sensor (Freescale Inc., Tempe, AZ, USA). Central and peripheral SBP and pulse pressure (PP) were collected, and augmentation pressure (AP), AIx, AIx@75 (adjusted for heart rate 75bpm), PWV, PP amplification, and arterial age were calculated.

 Heart rate variability

HRV was used to estimate autonomic function using a heart rate monitor (Polar®-Verity Sense, Kempele, Finland) positioned and adjusted on the anteromedial surface of the right forearm. The individuals were evaluated in a sitting position after five minutes of rest, using the measurement called ST (Short Term), which is validated for normal breathing at rest.17 All data were processed using the Kubios® HRV software (Biosignal Analysis and Medical Imaging Group, Kuopio, Finland) disregarding the first minute (relaxation period).

At each heartbeat (R waves), the mean R-R intervals (mRR) and other parameters were identified and analyzed in the time and frequency domains using linear and non-linear methods. The time domain quantifies HRV in milliseconds (ms) and reflects autonomic activity globally. The following linear parameters were calculated: mRR - average of the intervals between each heartbeat; SDNN - standard deviation of all normal RR intervals recorded in a time interval, in ms and RMSSD - square root of the mean of the square of the differences between adjacent normal RR intervals, in a time interval (ms). When evaluating frequency domains (spectral analysis), the lower variability in iRR is more related to the lower frequency bands (LF- low frequency) and the greater variability to the higher frequency bands (HF- high frequency). The non-linear methods were represented by a map of points in Cartesian coordinates (Poincaré plot), indicating the indices SD1, the standard deviation of instantaneous beat-to-beat variability, and SD2, the standard deviation of global heart rate variability. The parasympathetic nervous system index (PNSi) was calculated using mRR, RMSSD, and SD1, and the sympathetic nervous system index (SNSi) using mean HR, stress index (SI, Baesvsky), and SD2. Both algorithms were provided by Kubios® software. The SD2/SD1 and LF/HF ratios reflect the sympathovagal balance.18

 Sample size calculation

To determine the sample size for this study, PWV was considered as the primary outcome. Therefore, for a minimum difference of 0.7 m/s in PWV, a standard deviation of 0.8 m/s, a study power of 80%, and a significance level of 5%, a minimum of 44 patients would be necessary. Considering an estimated loss of 10%, the expected initial number of the sample would be 48 individuals.

 Statistical analysis

Variables were analyzed for normality using the Shapiro–Wilk test. Continuous variables were confirmed with normal distribution. Fisher’s exact test was used to compare categorical variables. The results are presented as mean ± standard deviation for continuous variables and as a percentage (%) for categorical variables. Paired t-test was performed to compare intragroup continuous variables between W0 and W8. Student’s t-test for independent samples was used for comparisons between continuous intergroup variables. The analysis of correlations between variables was carried out to obtain the Pearson coefficient. Multiple linear regression was used to adjust for sex and age. For all analyses, the 95% confidence interval (CI) was adopted and the p-value <0.05 was considered statistically significant. The results were obtained with the aid of the Statistical Package for Social Sciences® (SPSS, Chicago, Illinois, USA) software version 25.0.

 Results

The evaluation of clinical, anthropometric, and body composition parameters in the baseline period of the study are presented in Table 1, and laboratory data in Table 2. The individuals were evenly distributed between the two groups (CO, n=25 and VD, n=28) in W0, especially according to age, BMI, and vitamin D levels.

– Baseline clinical and anthropometric variables of control group (CO) and intervention group (VD)
Variables CO (n=25) VD (n=28) p
Age, years 51±6 52±6 0.509
Female, n (%) 51.2 48.8 0.337
Previous hypertension, n (%) 41.2 58.8 0.572
Body Mass Index, kg/m2 30.9±3.7 31.3±3.7 0.760
Waist circunference, cm 102±12 104±10 0.485
Waist-to-hip ratio 0.89±0.09 0.90±0.08 0.596
Waist-to-height ratio 0.63±0.06 0.63±0.05 0.986
Body fat, (%) 38±4 37±7 0.309

Data are expressed as mean ± SD or proportions. P value corresponds to the Student t-test for continuous variables and Fisher’s exact test for categorical variables.

– Baseline biochemical analysis of the control group (CO) and intervention group (VD)
Variables CO (n=25) VD (n=28) p
Neutrophil to lymphocyte ratio 1.94±0.73 2.07±1.14 0.617
Glucose, mg/dl 84±8 86±14 0.448
Insulin, µU/ml 12±7 13±6 0.381
HOMA-IR 2.39±1.39 2.87±1.60 0.252
Creatinine, mg/dl 0.94±0.16 0.92±0.22 0.720
Uric acid, mg/dl 4.3±1.2 4.8±1.5 0.116
Magnesium, mg/dl 2.1±0.18 2.0±0.2 0.157
Total cholesterol, mg/dl 209±37 210±45 0.942
HDL-cholesterol, mg/dl 60±16 51±16 0.043
LDL-cholesterol, mg/dl 131±31 127±45 0.718
Free T4, ng/ml 1.25±0.19 1.28±0.23 0.578
TSH, µUI/ml 3.2±3.4 2.5±1.7 0.330
Aspartate transaminase, U/L 23±7 23±6 0.746
Alanine transaminase, U/L 23±12 27±12 0.140
GGT, U/L 34±23 56±85 0.220
Alkaline phosphatase, U/L 205±70 218±60 0.451
C-reactive protein, mg/dl 0.39±0.38 0.74±0.91 0.095
Vitamin D, ng/ml 22.3±5.6 21.5±4.6 0.590

Data are expressed as mean ± SD. p-value Student’s t-test. HOMA-IR: Homeostasis model assessment insulin resistance; HDL: high density lipoprotein; LDL: low density lipoprotein; T4: Free thyroxine; TSH: Thyroid-stimulating hormone; GGT: Gamma-glutamyl transferase.

Table 3 provides data on PTH, serum, and albumin-corrected calcium and the urinary calcium/creatinine ratio at baseline and post-intervention. Only in the VD group, after 8 weeks of intervention, there was a significant increase in serum vitamin D levels and a reduction in alkaline phosphatase (ALP) (Figure 2). Furthermore, inverse correlations were found between vitamin D levels and WHtR (Figure 3) and with %fat (r=-0.41 and p=0.044), maintaining statistical significance after adjustments for sex and age (%fat β= -0.914, 95% CI =-1.129/-0.099, p=0.029).

– Baseline and post-intervention parathyroid hormone, calcium, albumin-corrected calcium, and the urinary calcium/creatinine ratio
Variables Control Group Vitamin D Group
W0 W8 p W0 W8 p
PTH, pg/ml 60±23 56±23 0.455 65±23 66±32 0.758
Calcium, mg/dl 9.8±0.3 9.8±0.3 0.705 9.9±0.6 9.8±0.4 0.186
Albumin-corrected calcium, mg/dl 9.6±0.3 9.6±0.3 0.694 9.8±0.5 9.6±0.4 0.251
Urinary calcium/creatinine ratio 0.09±0.08 0.09±0.09 0.784 0.09±0.08 0.07±0.05 0.194

Data expressed as mean ± SD. P-value Student’s t-test. PTH: Parathyroid hormone.

– Baseline and post-intervention Vitamin D and alkaline phosphatase levels.

– Baseline and post-intervention correlations of Vitamin D with waist-to-height ratio and SDNN (standard deviation of all normal RR intervals).

At W8, there was a significant reduction in peripheral SBP and MAP only in the VD group. Regarding central hemodynamics at W8, the control group showed a significant increase in AP and AIx, not observed in the VD group (Table 4). These indices showed correlations with other central hemodynamic parameters such as cPP (r=0.65, p=0.002 and r=0.51, p=0.015), PWV (r=0.65, p=0.002 and r=0.45, p=0.036) and with vascular age (r=0.62, p=0.003 and r=0.45, p=0.035), but lost statistical significance after adjustments for sex and age.

– Baseline and post-intervention peripheral and central hemodynamic parameters
Variables Control Group Vitamin D Group
W0 W8 p W0 W8 p
Peripheral Hemodynamics
SBP, mmHg 123±11 120±14 0.219 123±15 119±14 0.019
DBD, mmHg 84±7 83±8 0.353 83±9 81±8 0.068
MAP, mmHg 97±8 95±9 0.220 97±11 93±9 0.035
PP, mmHg 38±8 37±10 0.305 40±9 38±9 0.072
HR, bpm 70±10 73±12 0.112 68±10 67±11 0.520
Central Hemodynamics
cSBP, mmHg 116±11 117±10 0.465 118±12 117±12 0.386
cPP, mmHg 30±8 30±5 0.852 31±7 32±6 0.583
PP amplification, % 30±10 32±7 0.505 27±12 24±12 0.311
AP, mmHg 9±5 12±8 0.028 8±5 8±5 0.748
Aix, % 26±12 35±19 0.020 26±14 25±14 0.827
Aix@75, % 23±10 24±9 0.502 21±13 15±12 0.053
PWV, m/s 7.2±0.9 7.3±0.8 0.386 7.5±0.93 7.4±0.8 0.255
Vascular age, years 50±8 51±7 0.329 53±8 52±7 0.558

Data expressed as mean ± SD. p-value Student’s t-test. SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; MAP: mean arterial pressure; PP: pulse pressure; HR: heart rate; cSBP: central systolic blood pressure; cPP: central pulse pressure; AP: augmentation pressure; Aix: Augmentation index; Aix@75: augmentation index adjusted for heart rate 75bpm; PWV: pulse wave velocity.

The assessment of autonomic activity at W8 shows that the VD group presented an increase in PNSi, and mRR, along with a reduction in heart rate, SNSi, and SI, without significant changes in the control group (Table 5). The SDNN index correlated positively with vitamin D levels, maintaining statistical significance after adjustments for sex and age, obtained by multiple linear regression (Figure 3).

– Baseline and post-intervention heart rate variabilit
Variables Control Group Vitamin D Group
W0 W8 p W0 W8 p
HR 72±13 73±11 0.934 71±11 67±11 0.046
mRR, ms 852±143 847±127 0.858 866±138 924±161 0.026
SDNN 39±36 29±12 0.115 24±12 27±12 0.253
RMSSD 39±46 29±16 0.206 25±13 31±16 0.102
PNSi -0.37±1.35 -0.63±0.97 0.073 -0.64±0.94 -0.16±1.10 0.028
SNSi 1.08±1.37 1.23±1.26 0.519 1.68±2.02 0.92±1.53 0.033
SI 14±6 15±4 0.294 19±9 15±6 0.037
LF, ms2 614±999 332±263 0.213 320±388 336±315 0.860
HF, ms2 483±524 356±334 0.094 269±236 386±376 0.149
LF/HF 2.03±2.06 1.51±1.56 0.261 1.69±1.66 1.44±1.57 0.507
SD2/SD1 2.03±0.75 1.89±0.59 0.290 1.79±0.59 1.73±1.15 0.808

Data expressed as mean ± SD. p-value Student’s t-test. FC: heart rate; mRR: beat-to-beat RR interval mean; SDNN: standard deviation of all normal RR intervals; RMSSD: root mean square of successive differences between RR intervals; PNS: parasympathetic nervous system index; SNS: sympathetic nervous system index; SI: stress index; LF: low frequency; HF: high frequency; SD2: standard deviation of overall variability of the Poincare plot; SD1: standard deviation of instantaneous beat-to-beat variability of the Poincare plot.

 Discussion

The effects of high-dose vitamin D supplementation on several clinical, biochemical, and vascular markers were evaluated after two months in overweight adults. The two study groups were similar in terms of age, high BMI, and low levels of vitamin D, corroborating reports from a meta-analysis that describes an inverse correlation between BMI and vitamin D status.19 In the present study, with the increase in serum levels of 25(OH)D, there was a reduction in peripheral blood pressure levels and an increase in parasympathetic tone.

Previous studies show an inverse and significant relationship between vitamin D and alkaline phosphatase. Increases in ALP may suggest ongoing bone remodeling in those individuals with low serum levels of vitamin D.20 The intervention group showed a reduction in ALP levels, suggesting recovery of bone matrix. The literature links low serum levels of vitamin D with high anthropometric indices and, when these parameters are evaluated after supplementation, they present very heterogeneous results, as recently reported by Musazadeh et al. This meta-analysis observed that vitamin D effectively reduced WC without affecting body fat. The results of the present study are partially similar when shows vitamin D levels inversely correlated with better WHR and % body fat, without, however, significantly affecting them, most likely due to the short period of supplementation.21

Despite the strong association of cardiovascular risk with severe (with sudden death and stroke) and moderate (with hypertension and metabolic syndrome) vitamin D deficiency, there is no recommendation for its use to prevent CVD, nor for obesity treatment.22 This fact is due to the heterogeneous and often inconsistent results of supplementation studies and large trials, in addition to the increased risk of toxicity due to supplementation with high doses for prolonged periods. The risks of hypercalcemia and hypercalcinosis can lead to several side effects and need to be identified. In this study, the decision to administer high doses of vitamin D supplementation was based on previous evidence suggesting that overweight individuals may have a greater need for vitamin D. On the other hand, the short period of intervention works as a protection against possible side effects. Despite the high doses administered, serum vitamin D levels increased significantly but did not reach levels associated with hypervitaminosis (>100ng/ml) or toxicity (>150ng/ml).22 There were no clinical complaints from the individuals or laboratory findings that could be related to toxicity such as hypercalcemia, hypercalciuria, or significant reduction in PTH levels, ensuring the safety of subjects undergoing the intervention.

Vitamin D supplementation studies find several results regarding the effects on peripheral and central BP. This statement suggests that the reduction in peripheral pressures observed in the trial is consistent with the findings of a meta-analysis that included randomized controlled trials (RCTs) examining the effects of vitamin D supplementation over periods longer than three months and with average doses exceeding 2000 IU/day. Of these, six studies found reductions in systolic BP.23 This slight reduction refers to the study by Hardy et al. who reported a reduction of 1 mmHg in systolic blood pressure being associated with fewer heart failure events.24

At the conclusion of the study, the control group experienced a notable increase in AP and AIx, both of which are indirect measures of arterial stiffness. An elevated Aix indicates an increased speed at which the reflected wave from arterial branching returns to the heart during the cardiac cycle. However, in contrast, the group that received vitamin D did not exhibit these increases, suggesting a potential protective effect against vascular aging. This implies that vitamin D supplementation may have mitigated or slowed down the progression of arterial stiffness in these individuals.

On the other hand, the results of the present study contrast with those of a meta-analysis where none of the 12 RCTs evaluated showed worsening of AIx in the control groups. The protective effects on central hemodynamics after vitamin D supplementation cannot be confirmed due to the heterogeneity of the results, but there are reports of a reduction in AIx in specific populations such as elderly individuals and those with type 2 diabetes.25 In part of the DAYLIGHT study (Vitamin D Therapy in Individuals with Prehypertension or Hypertension), the authors found significant reductions in AP and AIx in 41 prehypertensive individuals with an average BMI similar to this population, supplementing 4.000 IU/day of vitamin D for six months.26

Vitamin D supplementation led to an increase in parasympathetic tone and a concomitant reduction in sympathetic tone, demonstrated by an increase in HRV. In general, HRV reflects the adaptive changes of the autonomic nervous system, reflecting its influence on the sinus node. The increase in HRV suggests good physiological adaptation, assuming good cardiovascular functioning. A reduced HRV may be an indicator of poor adaptation either due to sympathetic hyperactivity or as a result of vagal withdrawal, found in some pathological processes of the cardiovascular system. The parasympathetic tone is demonstrated predominantly by RMSSD, HF, and SD1, in addition to SNPi. On the other hand, SDNN, LF, SD2, SNSi, and SI are influenced by adrenergic and cholinergic effects.17

Reduced HRV and hypovitaminosis D are associated with CVD and few studies have investigated this association and the effects of this supplementation. Recently, a review on micronutrients drew attention to the association between deficiency in vitamin B12 and Vitamin D levels with lower HRV.27 Tak et al. observed a positive correlation between 25(OH)D levels and SDNN in healthy individuals, using 5-minute RR interval recordings, like those adopted in this study.28 There are reports of two other cross-sectional studies, also in healthy individuals, showing an association between low levels of vitamin D and a reduction in HRV, using different assessments (24-hour recordings).29,30 Reduction in HRV was also demonstrated in two RCTs in diabetic patients with cardiac dysautonomia and one study in individuals with chronic heart failure.31-33

In 2016, Mann et al. carried out the first vitamin D supplementation study aiming to improve autonomic adaptation in healthy patients with low vitamin D levels. A cardiovagal protective response due to an increase in the HF component was found in supplemented individuals, after a stressful stimulus (intravenous injection of angiotensin II for 30 minutes). Pre-supplementation, the autonomic response was unfavorable with a significant increase in the LF: HF ratio.34 Dogdus et al. found an increase in HRV in healthy adults with low levels of vitamin D after single-dose supplementation, assessed by 24-hour electrocardiogram.35

The VITAH (Vitamin D supplementation and cardiac autonomic tone in hemodialysis) trial postulated whether intensive vitamin D supplementation (50.000 IU/week) would reduce the LF: HF ratio when added to the basic supplementation already in use for hemodialysis patients (alfacalcidol 0.25mcg 3 times/week). After the intensive intervention, there was no reduction in the LF: HF ratio. However, this relationship only increased in individuals who remained with insufficient serum vitamin D, even after intensive supplementation for six weeks.36 Similarly, this trial found vagal protection after vitamin D supplementation, due to a significant increase in parasympathetic tone. Additionally, these findings were consistently corroborated by the significant reduction in sympathetic tone.

The present study has some limitations. The population sample can be considered small, but it reached the previously calculated minimum sample size, which was sufficient to obtain statistical significance in the comparative analysis of some variables between the groups. Furthermore, the methods for studying the vascular structure were more specific than those carried out in other studies with vitamin D, which allowed a smaller sample size. Study time can also be considered insufficient to obtain more relevant results. On the other hand, the significant findings observed after only eight weeks of intervention reinforce the early effects of vitamin D supplementation and bring more originality to the present study.

 Conclusion

In this sample of overweight or obese individuals, daily vitamin D supplementation for eight weeks resulted in improvements in peripheral pressures and autonomic balance. Central pressures were maintained, suggesting an attenuation of the unfavorable clinical evolution observed in the absence of this replacement. These positive results concerning hemodynamic parameters and autonomic protection become relevant precisely due to the short period of intervention and the choice of the overweight population, concomitant with low levels of vitamin D. These findings reinforce the hypothesis of a protective effect of vitamin D on the cardiovascular system in some clinical situations and indicate the need for new randomized studies on a larger scale and for a prolonged period aiming at a higher level of evidence.

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Adriana C. C. Faria, from Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Universitário Pedro Ernesto under the protocol number 5.600.773-CAAE: 61044522.0.0000.5259. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding : This study was partially funded by FAPERJ and CNPq