Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC VfHygDS7fyYgvcpL4H7jPwJ S0066-782X2024000500312 00312 10.36660/abc.20230293 Artigo Original Registro de Fechamento Percutâneo do Forame Oval Patente na Prevenção Secundária de Acidente Vascular Cerebral 0000-0003-3383-5365 Silveira Eduardo S. Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 0000-0002-5514-2562 Machado Guilherme P. Análise estatística Redação do manuscrito 1 Teixeira Julia K. Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 Fuchs Felipe Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Pinotti Antonio F. Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados 1 2 Martins Sheila Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Wainstein Marco V. Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Hospital de Clínicas de Porto Alegre Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brasil Hospital Moinhos de Vento Porto Alegre RS Brasil Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brasil Instituto de Cardiologia Fundação Universitária de Cardiologia Porto Alegre RS Brasil Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS – Brasil Eduardo Santos da Silveira • Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Rua Ramiro Barcelos, 2350, CEP 90035-903, Santa Cecília, Porto Alegre, RS - Brasil; Email: eduardossilveira@outlook.com

Não há conflito com o presente artigo

 14 10 2024 09 2024 121 5 e20230293 15 05 2023 25 10 2023 13 03 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Registro de Fechamento Percutâneo do Forame Oval Patente na Prevenção Secundária de Acidente Vascular Cerebral Taxas de ocorrência de eventos após o fechamento percutâneo do forame oval patente. Criado com biorender.com. Fonte: Próprios autores. * Óbito não relacionado ao procedimento.

Resumo Fundamento

O forame oval permanece pérvio em cerca de 25% da população adulta. Na vida adulta, trombos se formam na circulação venosa e podem atravessar o septo interatrial e desencadear um acidente vascular cerebral isquêmico – fenômeno chamado de embolia paradoxal. O tratamento pode ser realizado através do fechamento percutâneo do forame oval patente (FOP), porém ainda é pouco realizado no Brasil por não estar disponível na rede pública.

 Objetivos

Avaliar a reprodutibilidade dos resultados dos ensaios clínicos em estudos de vida real devido ao escasso número de registros publicados sobre o tema.

 Métodos

Este estudo é uma coorte retrospectiva onde foram incluídos 121 pacientes submetidos ao fechamento percutâneo do FOP para profilaxia secundária de acidente vascular cerebral isquêmico entre janeiro de 2012 e junho de 2022.

 Resultados

Observamos idade média de 50,3 anos e a maioria do sexo feminino. O shunt interatrial grave foi observado em 82,6% e a presença de aneurisma de septo atrial em 84,2%. Após 6 meses do procedimento, nenhum paciente permaneceu com shunt residual. Não houve complicações hemorrágicas ou vasculares graves. A recidiva de novo evento cerebrovascular isquêmico ocorreu em 1,6% dos pacientes.

 Conclusão

Observamos uma recidiva de novos eventos neurológicos isquêmicos muito baixa e ausência de complicações graves associadas ao procedimento.

 AVC Isquêmico Forame Oval Septo Interatrial Introdução

O forame oval é uma importante estrutura para manutenção da vida fetal. Após o nascimento, na maioria das pessoas, ele se fecha devido a diferença de pressão entre as circulações sistêmica e pulmonar. Cerca de 30% da população mundial permanece com algum grau de patência do forame oval, que passa a ser uma comunicação entre as circulações na vida pós uterina. Esse canal pode promover a migração de trombos da circulação venosa para a circulação arterial - fenômeno chamado de embolia paradoxal - de maneira espontânea ou provocada (ex. manobra de Valsalva) e, consequentemente, ocasionar um acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico.1-3

Essa síndrome cerebrovascular é a segunda principal causa de óbito no mundo. No Brasil representa a principal causa de incapacidade funcional em adultos jovens e acarreta custos de, aproximadamente, 10 mil reais por paciente ao ano entre internação e reabilitação.4-6

Os acidentes vasculares cerebrais secundários ao forame oval patente (FOP) são incluídos na etiologia dos criptogênicos - responsáveis por cerca de 30% dos casos - segundo classificação de TOAST e apresentam associação significativa em estudos de caso-controle, principalmente em pacientes com menos de 55 anos (OR 2.9).7-9

O fechamento percutâneo do forame oval patente é uma alternativa à profilaxia secundária do AVC consequente à embolia paradoxal - além de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes. O procedimento foi proposto pela primeira vez em 1976 por Kings e Mills e, desde então, a técnica e o dispositivo evoluíram consideravelmente e os resultados dos ensaios clínicos também.10,11

Na última década, diversos ensaios clínicos foram publicados para validação da terapia principalmente em pacientes com menos de 60 anos, que, segundo o escore RoPE - Risk of Paradoxical Embolism - apresentam maior benefício no tratamento percutâneo. A população com pontuação < 6 pontos não têm amostragem o suficiente nos ensaios clínicos e, os registros de vida real, são escassos nesse cenário.12-14

Haja vista que os resultados favoráveis à terapia percutânea foram publicados há cerca de 6 anos, poucos registros foram publicados sobre o tema. Essa coorte histórica foi idealizada para investigar a reprodutibilidade dos resultados dos ensaios clínicos em um estudo de vida real.

 Métodos

Este estudo trata-se de uma coorte retrospectiva, cujos dados foram retirados dos prontuários eletrônicos de todos os pacientes submetidos ao fechamento percutâneo do forame oval patente no em hospital de alta complexidade no sul do Brasil no período de janeiro de 2012 até junho de 2022. O projeto foi aprovado pelos Comitês de Ética e Pesquisa do Hospital Moinhos de Vento (Parecer n.5.454.212) e da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (Parecer n.5.484.592) através da Plataforma Brasil e está em conformidade com a resolução 466/2012.

Foram incluídos todos os pacientes que realizaram fechamento percutâneo do FOP como profilaxia secundária de acidente vascular cerebral isquêmico e que tinham, ao menos, um ano de seguimento com consultas ambulatoriais ou na emergência do hospital e possuíam ecocardiograma de controle com 6 meses e 1 ano após o procedimento bem como eletrocardiogramas no mesmo período. Os procedimentos de fechamento percutâneo do FOP foram realizados no laboratório de hemodinâmica do hospital com equipe especializada. Todos tiveram acompanhamento anestésico e realização de ecocardiograma transesofágico transoperatório. As próteses instaladas eram de livre escolha do operador segundo as medidas ecocardiográficas apresentadas e expertise individual de cada um.

Foram excluídos os pacientes que não apresentavam follow-up de um ano completo, os pacientes com prontuários sem dados suficientes para coleta e análise e os que realizaram o procedimento por outros motivos.

Foram coletados dados clínicos pré existentes como: gênero, idade no evento cerebrovascular e no procedimento, uso de antiagregantes plaquetários ou anticoagulantes e comorbidades; dados ecocardiográficos como: presença aneurisma de septo interatrial, aspecto tuneliforme e comprimento (em mm), direção do fluxo interatrial bem como sua gravidade através da avaliação de microbolhas (> 30 microbolhas classificado como grave; entre 20-30 microbolhas, moderado) e se o shunt era espontâneo ou havia a necessidade da realização da manobra de Valsalva, diâmetro do átrio esquerdo, diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo e fração de ejeção do ventrículo esquerdo, assim como presença de fluxo residual através do forame oval após o procedimento imediato e após 6 e 12 meses através de ecocardiograma transtorácico; foi calculado escore RoPE - Risk of Paradoxical Embolism - na indicação do procedimento; foram avaliadas complicações vasculares como: hematoma de pequeno volume, sangramento grave (BARC 2, 3 e 5), necessidades de hemotransfusão, abordagem vascular cirúrgica e utilização de dispositivo de oclusão vascular; foram coletados desfechos como: incidência de fibrilação atrial, morte por qualquer causa e novos casos de acidente vascular cerebral isquêmico ou ataque isquêmico transitório - definidos como novo déficit focal conforme avaliação neurológica; foram, também, coletados dados como tipo e tamanho da prótese utilizada no procedimento.

Análise estatística

Foi realizada através de um banco de dados criado por meio do software IBM Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 22.0. A investigação quanto à normalidade das variáveis quantitativas foi feita por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov e a homocedasticidade, investigada por meio da aplicação do teste de Levene com nível de significância de 5%. As variáveis categóricas foram analisadas e descritas por meio de frequência (%) e as variáveis contínuas como média ± desvio-padrão (DP) ou mediana e intervalo interquartil (IIQ).

 Resultados

Entre janeiro de 2012 até julho de 2022 foram realizados 178 fechamentos de FOP. Desses, foram excluídos 52 casos que não apresentavam follow-up de um ano completo e outros 5 pacientes por não possuírem dados suficientes ou por realizar o procedimento com outras finalidades (ex. enxaqueca). Com isso, foram incluídos 121 pacientes na análise final (Figura 1).

– Algoritmo de inclusão de pacientes. Fonte: Próprios autores.

Do total de participantes incluídos, 66,1% eram do sexo feminino. A idade média no evento cerebrovascular foi de 50,3 anos (±15,4) - com mediana de 48 anos - e, no momento do procedimento, foi de 51,2 anos (±16,3). Quanto ao uso de medicações previamente ao procedimento: 61,1% utilizavam ácido acetilsalicílico, 38,8% faziam uso de clopidogrel, 11,5% faziam uso de anticoagulantes orais diretos e 5,8% utilizavam varfarina (Tabela 1).

Características da População
Gênero Masculino 41 (33,9%)
Feminino 80 (66,1%)
Idade Média No evento cerebrovascular 50,3 (±15,4)
No procedimento percutâneo 51,2 (±16,3)
Medicações em uso prévio Ácido Acetilsalicílico 74 (61,1%)
Clopidogrel 47 (38,8%)
Varfarina 7 (5,8%)
Anticoagulantes orais diretos 14 (11,5%)
Comorbidades Hipertensão Arterial Sistêmica 48 (39,6%)
Doença Arterial Coronariana 6 (4,9%)
Diabetes Mellitus 9 (7,4%)
Tabagismo 17 (14%)
Arritmia 10 (8,2%)
Trombose Venosa Profunda Prévia 7 (5,8%)
Achados Ecocardiográficos Diâmetro Átrio Esquerdo (mm) 36,3 (±5,0)
Diâmetro Diastólico do Ventrículo Esquerdo (mm) 47,2 (±4,4)
Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (%) 68 (±4,7)
Aneurisma de Septo Interatrial 102 (84,2%)
Forame Oval com Túnel 53 (43,8%)
– Tamanho médio do túnel (mm) 9,44 (±3,45)
Características do Shunt Direita-Esquerda 18 (14,9%)
Esquerda-Direita 10 (8,2%)
Bidirecional 96 (79,3%)
Moderado 13 (10,7%)
Grave 100 (82,6%)
Espontâneo 85 (70,2%)
Escore RoPE 6 (IQ 4-8)

Variáveis categóricas descritas como frequência (%) e as variáveis contínuas como média (DP) ou mediana (IIQ).

Em relação às comorbidades associadas: 39,6% dos pacientes eram hipertensos, 14% eram tabagistas, 7,4% eram diabéticos, 5,8% tinham histórico de trombose venosa profunda prévia e 8,2% de algum episódio prévio de arritmia cardíaca. A mediana do RoPE escore foi 6 pontos (IQ 4-8).

Os achados ecocardiográficos mostram: 84,2% de aneurisma de septo interatrial e 43,8% com trajeto interatrial tuneliforme com média de 9,44mm de extensão (±3,45); 79,3% dos pacientes apresentavam fluxo bidirecional e 14,9% com fluxo exclusivamente direita-esquerda. A maioria dos casos apresentavam shunt espontâneo (70,2%) quando comparados àqueles em que o fluxo se apresentava somente com a manobra de Valsalva (29,8%) e 93,3% do total apresentavam shunt moderado-grave.

Após o procedimento, 9,9% do total apresentava shunt residual imediato na ecografia realizada ainda na sala de hemodinâmica; após 1 mês, esse número caiu para 3,3% e, após 6 meses, esse número convergiu para zero. Sobre as complicações: 5,7% dos pacientes apresentaram algum episódio de fibrilação atrial no seguimento, porém somente 1,6% dos pacientes permaneceram com a arritmia; não houve sangramentos graves pela classificação de BARC 2, 3 e 5. As complicações hemorrágicas se resumiram a hematomas superficiais e de pequeno volume (9,9%) que evoluíram sem complicações maiores. Somente dois pacientes (1,6%) tiveram novos episódios cerebrovasculares isquêmicos no seguimento - um com idade <50 anos e dois ataques isquêmicos transitórios no último semestre antes do procedimento e outro com idade >60 anos, portador de fibrilação atrial permanente e, apesar do uso de anticoagulantes, apresentava histórico de três acidentes cerebrovasculares isquêmicos com FOP de alto risco (shunt grave e aneurisma de septo interatrial). Ambos os eventos ocorreram em vigência de shunt residual antes de completarem 6 meses do procedimento e não tiveram novos eventos após a resolução do mesmo no ecocardiograma de controle do sexto mês (Tabela 2). O presente estudo não teve óbitos registrados como consequência do procedimento; foi registrado somente um óbito, após 18 meses, por septicemia.

– Características do Procedimento e Desfechos
Shunt Residual após o Procedimento Imediato 12 (9,9%)
Após 1 mês 4 (3,3%)
Após 6 meses 0 (0%)
Após 12 meses 0 (0%)
Fibrilação Atrial após o Procedimento Episódio limitado 5 (4,1%)
Permanente 2 (1,6%)
Complicações Vasculares e Hemorrágicas Hematoma de Pequeno Volume 12 (9,9%)
Hematoma Retroperitoneal 0 (0%)
Síndrome Compartimental 0 (0%)
Necessidade de Hemotransfusão 0 (0%)
Uso de Dispositivo Hemostático 6 (4,9%)
Tipo de Prótese Utilizada Amplatzer 80 (66%)
Cocoon 6 (4,9%)
Cardia 11 (9,1%)
Occlutech 23 (19%)
Tamanho Médio da Prótese Utilizada* 25 (±2,7)
Morte no seguimento 1 (0,8%)
Novos Episódios de AVE ou AIT 2 (1,6%)

Variáveis categóricas descritas como frequência (%) e as variáveis contínuas como média (DP) ou mediana (IIQ). * Tamanho médio da prótese ancorada no átrio esquerdo.

As próteses utilizadas foram: Amplatzer (66%), Occlutech (19%), Cardia (9,1%), Cocoon (4,9%). O tamanho médio, da face atrial esquerda, das próteses foi 25mm (± 2,7mm).

 Discussão

Esse estudo sugere que os ensaios clínicos são reprodutíveis na vida real. Tivemos incidência de apenas dois novos eventos cerebrovasculares isquêmicos - em casos que ainda apresentavam shunt residual. Mesmo com um terço da população com idade acima de 60 anos e escore RoPE com mediana de 6 pontos, houve baixa recorrência de eventos - inclusive nessa população. Esse resultado positivo provavelmente foi consequência do maior número de aneurismas do septo interatrial e maior gravidade dos shunts incluídos neste estudo quando comparados aos ensaios clínicos, uma vez que esses fatores anátomo-funcionais aumentam a probabilidade do AVC ser consequente ao FOP (Tabela 3).15-18

– Comparação entre os resultados de ensaios clínicos dos pacientes submetidos ao fechamento percutâneo de FOP
Closure Trial* Reduce Trial* Respect Trial* Close Trial*
Pacientes Incluídos 447 441 499 238
Idade Média 46,3 (±9,6) 45,4 (±9,3) 45,7 (±9,7) 42,9 (±10,1)
Gênero Masculino 52,1% 59,2% 53,7% 57,6%
ASA† 36,6%§ 20,4% 36,1% 34,0%
Shunt grave 16,7% 42,8% 49,5% 90,8%
Escore RoPE NA¶ NA¶ NA¶ 7,4 (±1,3)
Novos AVEs ou AITs 5,5% 1,4% 7,0% 0,0%
Complicação Vascular Maior 3,2% 1,8% 0,6% 0,8%
Fibrilação Atrial‡ 5,7% 6,6% 0,6% 4,6%

* Excluídos pacientes > 60 anos; † Aneurisma de septo interatrial; ‡ Qualquer episódio de fibrilação atrial; § Aneurisma de septo interatrial com 10 mm ou mais; ¶ Não avaliado.

Fonte: Próprios autores.

A incidência de fibrilação atrial (5.7%) foi semelhante à encontrada nos estudos CLOSURE, REDUCE e CLOSE, porém, permaneceram com FA permanente, somente 1.6% dos pacientes, semelhante ao trial RESPECT. Esse achado levanta a hipótese que o tipo de prótese possa interferir no risco de desenvolvimento de FA, uma vez que a mais utilizada em ambos os estudos foi a Amplatzer (66%) que também foi a utilizada no estudo RESPECT.15-18

Sobre as complicações hemorrágicas, esta coorte não apresentou sangramentos importantes e nem complicações vasculares maiores; somente hematomas superficiais na região inguinal em 9.9% dos casos. Apesar de o risco de complicações vasculares maiores ser baixo na punção venosa, o uso de ecografia a beira do leito para guiar a punção é essencial para diferenciação na identificação da artéria e veia femoral e evitar um acidente de punção em situações de variação anatômica.19

No cenário internacional, poucos estudos de vida real foram publicados sobre o tema até o momento. A idade média fica em torno de 50 anos (exceto a coorte publicada por Ateş et al., que apresenta 43.2) e as características ecocardiográficas significativas - incluídas no Pascal score - são menos representativas do que nesta coorte (Tabela 4).20-23

– Comparação entre os registros de fechamento percutâneo de FOP
C, Cardiovascular Intervention 2017 Open Heart 2017 Turk Kardiyol 2021
Pacientes incluídos 730 217 303
Idade Média 53,4 (±13) 49 (±12) 43,2 (±10,9)
Gênero Masculino 60% 55,8% 43,6%
ASA† 24,4% NA* 21,6%
Shunt Grave 11,0% NA* 36,3%
Escore RoPE NA* NA* 6 (IQ 5-7)
Novos AVEs ou AITs 6,3% 4,1% 2,1%
Sangramento grave 0,0% NA* 0,0%
Fibrilação Atrial Permanente 1,9% 1,5% 0,9%

* Não avaliado; † Aneurisma de septo interatrial.

Fonte: Próprios autores.

Observamos atraso de cerca de um ano entre diagnóstico e o procedimento percutâneo - achado semelhante ao RESPECT trial, inicialmente publicado em 2013. Na ocasião da publicação, a comparação entre os grupos intention to treat vs per protocol sugeriu que o atraso de um ano no fechamento percutâneo do FOP acarretaria piores desfechos, provavelmente pelo maior tempo de exposição ao risco de um novo evento. Esse é um ponto bastante importante na evolução do procedimento, uma vez que a patologia é a segunda principal causa de óbito no mundo.24

Evidentemente ainda existe uma lacuna a ser esclarecida entre a terapia anticoagulante e a terapia percutânea devido à ausência de ensaios clínicos comparando esses grupos. Apesar da plausibilidade biológica da prevenção secundária com anticoagulantes, estudos como Navigate-ESUS e Close trial, não mostraram superioridade quando comparados aos antiagregantes plaquetários. Algumas metanálises, que comparam os tratamentos de profilaxia secundária, sugerem a terapia percutânea como melhor opção devido ao menor risco de novos eventos cerebrovasculares quando comparados aos antiagregantes plaquetários e menor risco de sangramento quando comparado a terapia anticoagulante.10,25,26

Este estudo observacional trata-se de um registro retrospectivo de centro único com múltiplos operadores. A extrapolação de resultados ou conclusões para outros centros deve ser feita com cautela e análise adequada.

 Conclusão

O presente estudo sugere que a técnica atual de fechamento percutâneo do FOP com próteses contemporâneas pode prevenir a recorrência de AVEi de forma muito contundente, além de demonstrar ser extremamente seguro com baixa taxa de eventos adversos graves. Isso sugere que os resultados dos ensaios clínicos são reprodutíveis em estudos de vida real.

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Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Eduardo S. Silveira pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Moinhos de Vento sob o número de protocolo 5.454.212. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013.

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20230293i Original Article Registry of Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale in the Secondary Prevention of Stroke 0000-0003-3383-5365 Silveira Eduardo S. Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 0000-0002-5514-2562 Machado Guilherme P. Statistical analysis Writing of the manuscript 1 Teixeira Julia K. Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 3 Fuchs Felipe Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 1 2 Pinotti Antonio F. Conception and design of the research Acquisition of data 1 2 Martins Sheila Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for content 1 2 Wainstein Marco V. Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 2 Brazil Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Instituto de Cardiologia - Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS – Brazil Eduardo Santos da Silveira • Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Rua Ramiro Barcelos, 2350. Postao Code 90035-903, Santa Cecília, Porto Alegre, RS - Brazil, Email: eduardossilveira@outlook.com

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

: Registry of Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale in the Secondary Prevention of Stroke Rates of events occur following percutaneous patent foramen ovale closure. Created with biorender.com. Source: Authors. * Not related to procedure.

Abstract Background

The foramen ovale remains patent in about 25% of the adult population. In adult life, thrombi form in the venous circulation and can cross the interatrial septum and trigger an ischemic stroke – called paradoxical embolism. The treatment can be performed through percutaneous closure of the patent foramen ovale (PFO), but still rarely performed in Brazil because it is not available in the public health care.

 Objectives

To evaluate the reproducibility of clinical trial results in real-life studies due to the low number of records published about the topic.

 Methods

This study is a retrospective cohort study including 121 patients who underwent percutaneous PFO closure for secondary prophylaxis of ischemic stroke between January 2012 and June 2022.

 Results

We observed a mean age of 50.3 years and most females . Severe interatrial shunt was observed in 82.6% and the presence of atrial septal aneurysm in 84.2%. After 6 months of the procedure, no patient still had a residual shunt. There were no serious bleeding or vascular complications. Recurrence of a new cerebrovascular event occurred in 1.6% of patients.

 Conclusion

We observed a low recurrence of new ischemic neurological events and lack major complications related to the procedure.

 Ischemic Stroke Foramen Ovale Atrial Septum Introduction

The foramen ovale is an important structure to maintain the fetal life. After birth, in most individuals, it closes due to the different pressures between systemic and pulmonary circulations. Approximately 30% of the world’s population remains with some degree of patent foramen ovale (PFO), which becomes a communication between circulations in post-uterine life. This channel can promote the migration of thrombi from the venous circulation to the arterial circulation - a phenomenon called paradoxical embolism - that may be spontaneously or provoked (e.g., Valsalva maneuver), consequently leading to an ischemic stroke.1-3

This cerebrovascular syndrome is the second leading cause of death worldwide. In Brazil, it represents the main cause of functional disability in young adults and incurs costs of approximately 2,000 dollars per patient per year between hospitalization and rehabilitation.4-6

When it happens secondary to a patent foramen ovale (PFO) are included in the etiology of cryptogenic strokes according to the TOAST classification - responsible for 30% of cases - and shows a significant association, in case-control studies, especially in patients under 55 years of age (OR 2.9).7-9

Percutaneous closure of patent foramen ovale is an alternative to secondary prophylaxis of stroke consequent to paradoxical embolism - in addition to antiplatelet agents and anticoagulants. The procedure was first proposed in 1976 by Kings and Mills, and since then, the technique and device have evolved considerably, as have the results of clinical trials.10,11

In the last decade, several clinical trials have been published to validate the therapy mainly in patients under 60 years old, who, according to the RoPE score - Risk of Paradoxical Embolism - present the greatest benefit from percutaneous treatment. The population with a score < 6 points does not have sufficient sampling in clinical trials, and real-life registries are scarce in this scenario.12-14

Given that favorable results for percutaneous therapy were published about 6 years ago, few records have been published about the topic. This historical cohort was designed to investigate the reproducibility of the results of clinical trials in a real-life study.

 Methods

This study is a retrospective cohort study, which data were collected from the electronic medical records of all patients who underwent percutaneous closure of patent foramen ovale (PFO) at a high-complexity hospital in southern Brazil from January 2012 to June 2022. The project was approved by the Ethics and Research Committees of Hospital Moinhos de Vento (n. 5.454.212) and the Federal University of Rio Grande do Sul (n. 5.484.592) through the Plataforma Brasil and is in accordance with resolution 466/2012.

All patients who underwent percutaneous closure of PFO as secondary prophylaxis for ischemic stroke and had at least one year of follow-up with outpatient consultations or emergency room visits at the hospital were included. Additionally, they had echocardiographic follow-up at 6 months and 1 year after the procedure, as well as electrocardiograms during the same period. The percutaneous closure procedures of PFO were performed in the hospital’s hemodynamics laboratory by a specialized team. All patients underwent anesthetic monitoring and intraoperative transesophageal echocardiography. The prostheses installed were chosen freely by the operator based on the echocardiographic measurements presented and individual expertise.

Patients who did not have a complete one-year follow-up, patients with medical records lacking sufficient data for collection and analysis, and those who underwent the procedure for other reasons were excluded.

Pre-existing clinical data such as gender, age at cerebrovascular event and procedure, use of antiplatelet agents or anticoagulants, and comorbidities were collected. Echocardiographic data included the presence of an atrial septal aneurysm, tunnel-like appearance and length (mm), direction of interatrial flow, as well as its severity through microbubble evaluation (>30 microbubbles classified as severe; between 20-30 microbubbles, moderate) and whether the shunt was spontaneous or required Valsalva maneuver. Left atrium diameter, left ventricular end-diastolic diameter, and left ventricular ejection fraction were also collected, as well as the presence of residual flow through the foramen ovale after the immediate procedure and after 6 and 12 months via transthoracic echocardiography. The RoPE score - Risk of Paradoxical Embolism - was calculated for procedure indication. Vascular complications such as small volume hematoma, severe bleeding (BARC 2, 3, and 5), need for blood transfusion, surgical vascular approach, and use of vascular occlusion device were evaluated. Outcomes such as incidence of atrial fibrillation, death from any cause, and new cases of ischemic stroke or transient ischemic attack - defined as new focal deficit according to neurological assessment - were collected. Data on the type and size of the prosthesis used in the procedure were also collected.

Statistical analysis

A descriptive analysis was conducted using a database created through IBM Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version 22.0 software. The investigation of normality for quantitative variables was performed using the Kolmogorov-Smirnov test, and homoscedasticity was assessed using the Levene’s test with a significance level of 5%. Categorical variables were analyzed and described using frequency (%), while continuous variables were presented as mean ± standard deviation (SD) or median and interquartile range (IQR), depending on the data distribution.

 Results

Between January 2012 and July 2022, a total of 178 PFO closures were performed. Of these, 52 cases were excluded due to incomplete one-year follow-up and 5 patients were excluded due to insufficient data or procedures performed for other reasons (e.g., migraine). Thus, 121 patients were included in the final analysis (Figure 1).

– Patient inclusion algorithm. Source: Authors.

By the included participants, 66.1% were female. The mean age at the cerebrovascular event was 50.3 years (±15.4) - with a median of 48 years - and at the time of the procedure, it was 51.2 years (±16.3). Regarding medication use prior to the procedure: 61.1% were using acetylsalicylic acid, 38.8% were on clopidogrel, 11.5% were on direct oral anticoagulants, and 5.8% were on warfarin (Table 1).

– Characteristics
Gender Male 41 (33.9%)
Female 80 (66.1%)
Medications At ischemic stroke 50.3 (±15.4)
At percutaneous procedure 51.2 (±16.3)
Medicações em uso prévio Aspirin 74 (61.1%)
Clopidogrel 47 (38.8%)
Warfarina 7 (5.8%)
Direct oral anticoagulants 14 (11.5%)
Comorbidades Hypertension 48 (39.6%)
Coronary artery disease 6 (4.9%)
Diabetes 9 (7.4%)
Smoking 17 (14%)
Arrhythmia 10 (8.2%)
Previous deep venous thrombosis 7 (5.8%)
Echocardiogram findings Left atrial diameter (mm) 36.3 (±5.0)
End-diastolic left ventricle diameter (mm) 47.2 (±4.4)
Left ventricular ejection fraction (%) 68 (±4.7)
Interatrial septal aneurysm 102 (84.2%)
Foramen ovale tunnel-like 53 (43.8%)
– mean tunnel length (mm) 9.44 (±3.45)
Características do Shunt Right-to-left 18 (14.9%)
Left-to-right 10 (8.2%)
Bidirectional 96 (79.3%)
Moderate 13 (10.7%)
Severe 100 (82.6%)
Spontaneous 85 (70.2%)
Escore RoPE 6 (IQ 4-8)

Categorical variables described as frequency (%) and continuous variables as mean (SD) or median (IIQ).

Associated comorbidities were: 39.6% of hypertension, 14% of smoking, 7.4% of diabetes, 5.8% had a history of previous deep vein thrombosis, and 8.2% had a history of prior cardiac arrhythmia episodes. The median RoPE score was 6 points (IQR 4-8).

Echocardiographic findings: 84.2% had an atrial septal aneurysm, and 43.8% had a tunnel-like interatrial septum with a mean extension of 9.44mm (±3.45); 79.3% of patients had bidirectional flow, and 14.9% had exclusively right-to-left flow. The majority of cases had spontaneous shunting (70.2%) compared to those where flow was only present with the Valsalva maneuver (29.8%), and 93.3% of the total had moderate to severe shunting.

After the procedure, 9.9% of the total had immediate residual shunting on echocardiography performed in the hemodynamics room; after 1 month, this number decreased to 3.3%, and after 6 months, it converged to zero. Regarding complications: 5.7% of patients had some episode of atrial fibrillation during follow-up, but only 1.6% of patients remained with the arrhythmia; there were no severe bleeding events classified as BARC 2, 3, and 5. Hemorrhagic complications were limited to superficial and small-volume hematomas (9.9%), which resolved without major complications. Only two patients (1.6%) had new ischemic cerebrovascular events during follow-up - one aged <50 years with two transient ischemic attacks in the last six months before the procedure and another aged >60 years, with permanent atrial fibrillation and a history of three ischemic cerebrovascular accidents with high-risk PFO (severe shunt and atrial septal aneurysm), despite anticoagulant use. Both events occurred in the presence of residual shunt before completing 6 months post-procedure and had no new events after resolution of the shunt on the 6-month follow-up echocardiogram (Table 2). The present study had no deaths recorded as a consequence of the procedure; only one death was recorded, after 18 months, due to septicemia.

– Procedure and Outcomes
Residual shunt after procedure Immediate 12 (9.9%)
After 1 month 4 (3.3%)
After 6 months 0 (0%)
After 12 months 0 (0%)
Atrial fibrillation Limited episode 5 (4.1%)
Permanent 2 (1.6%)
Vascular and Hemorrhagic complications Small Volume Hematoma 12 (9.9%)
Retroperitoneal hematoma 0 (0%)
Compartment Syndrome 0 (0%)
Need for Blood Transfusion 0 (0%)
Use of Hemostatic Device 6 (4.9%)
Prosthesis Amplatzer 80 (66%)
Cocoon 6 (4.9%)
Cardia 11 (9.1%)
Occlutech 23 (19%)
Average size of prosthesis* 25 (±2.7)
Death 1 (0.8%)
New ischemic stroke or TIA 2 (1.6%)

Categorical variables described as frequency (%) and continuous variables as mean (SD) or median (IIQ). *Average size on the left atrial.

The prostheses used were: Amplatzer (66%), Occlutech (19%), Cardia (9.1%), Cocoon (4.9%). The average size of the left atrial face of the prostheses was 25mm (± 2.7mm).

 Discussion

This study suggests that clinical trials are reproducible in real life. We had an incidence of only two new ischemic cerebrovascular events - in cases that still had residual shunts. Even with one-third of the population aged over 60 years and a median RoPE score of 6 points, there was a low recurrence of events. This positive result was likely due to the higher number of atrial septal aneurysms and severity of shunts included when compared to clinical trials, as these anatomical-functional factors increase the likelihood of stroke being consequent to PFO (Table 3).15-18

– Comparison between the results of clinical trials in percutaneous PFO closure
Closure Trial* Reduce Trial* Respect Trial* Close Trial*
Included patients 447 441 499 238
Mean age 46.3 (±9.6) 45.4 (±9.3) 45.7 (±9.7) 42.9 (±10.1)
Male 52.1% 59.2% 53.7% 57.6%
Interatrial septal aneurysm 36.6%§ 20.4% 36.1% 34.0%
Severe shunt 16.7% 42.8% 49.5% 90.8%
RoPE score NA¶ NA¶ NA¶ 7.4 (±1.3)
New strokes or TIA 5.5% 1.4% 7.0% 0.0%
Major vascular complications 3.2% 1.8% 0.6% 0.8%
Atrial fibrillation‡ 5.7% 6.6% 0.6% 4.6%

* Excluded patients > 60 years;; § Interatrial aneurysm with > 10mm; ¶ Not available.

Source Authors.

The incidence of atrial fibrillation (5.7%) was similar to that found in the CLOSURE, REDUCE, and CLOSE trial; however, only 1.6% of patients remained with permanent AF, similar to the RESPECT trial. This finding raises the hypothesis that the type of prosthesis may interfere with the risk of developing AF, since the most commonly used in both studies was the Amplatzer (66%), which was also used in the RESPECT trial.15-18

Regarding hemorrhagic complications, this cohort did not present significant bleeding or major vascular complications; only superficial hematomas in the groin region were observed in 9.9% of cases. Although the risk of major vascular complications is low during venous puncture, the use of bedside ultrasound guidance for puncture is essential for differentiation in identifying the femoral artery and vein and to avoid accidental puncture in situations of anatomical variation.19

In the international scenario, few real-world studies have been published on the subject so far. The average age is around 50 years (except for the cohort published by Ateş et al., which presents 43.2), and the significant echocardiographic characteristics - included in the Pascal score - are less representative than in this cohort (Table 4).20-23

– Composition between registries of PFO closure
C.Cardiovascular Intervention 2017 Open Heart 2017 Turk Kardiyol 2021
Included patients 730 217 303
Mean age 53.4 (±13) 49 (±12) 43.2 (±10.9)
Male 60% 55.8% 43.6%
Interatrial septal aneurysm 24.4% NA* 21.6%
Severe shunt 11.0% NA* 36.3%
RoPE score NA* NA* 6 (IQ 5-7)
New strokes or TIA 6.3% 4.1% 2.1%
Major vascular complications 0.0% NA* 0.0%
Permanent atrial fibrillation 1.9% 1.5% 0.9%

* Not available.

Source: Authors.

We observed a delay of about one year between diagnosis and percutaneous procedure, a finding similar to the RESPECT trial, initially published in 2013. At the time of publication, the comparison between intention-to-treat versus per-protocol groups suggested that a one-year delay in percutaneous closure of PFO would result in worse outcomes, likely due to prolonged exposure to the risk of a new event. This is a highly important point in the evolution of the procedure, given that the condition is the second leading cause of death worldwide.24

Clearly, there is still a gap to be clarified between anticoagulant therapy and percutaneous therapy due to the absence of clinical trials comparing these groups. Despite the biological plausibility of secondary prevention with anticoagulants, studies like Navigate-ESUS and the CLOSE trial have not shown superiority when compared to antiplatelet agents. Some meta-analyses, comparing secondary prophylaxis treatments, suggest percutaneous therapy as the better option due to the lower risk of new cerebrovascular events compared to antiplatelet agents and lower bleeding risk compared to anticoagulant therapy.10,25,26

This observational study is a single-center retrospective registry with multiple operators. Extrapolation of results or conclusions to other centers should be done with caution and appropriate analysis.

 Conclusion

The present study suggests that the current technique of percutaneous closure of PFO with contemporary devices can effectively prevent the recurrence of ischemic strokes, while also demonstrating to be extremely safe with a low rate of serious adverse events. This implies that the results of clinical trials are reproducible in real-world studies.

This article is part of the thesis of master submitted by Eduardo S. Silveira, from Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Moinhos de Vento under the protocol number 5.454.212. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013.

There were no external funding sources for this study.