Nas últimas décadas, a taxa de sobrevida após o tratamento do câncer infantojuvenil aumentou consideravelmente, cerca de 80%, principalmente pela introdução de novos protocolos terapêuticos.^1,2 Contudo, devido aos efeitos adversos sobre o sistema cardiovascular (CV), houve um aumento na morbimortalidade de 8,4 vezes em sobreviventes.^2,3

As complicações CVs podem levar a, pelo menos, uma internação em até 8,1% dos casos após o tratamento,¹ com taxa de hospitalização 14 vezes maior em sobreviventes na primeira década de vida, comparada com adultos de 60 anos.¹Essas complicações podem ser causadas por diferentes grupos de quimioterápicos e ter diferentes formas de apresentação.^1,2 As alterações relacionadas à disfunção cardíaca estão mais frequentemente ligadas à toxicidade das antraciclinas ao cardiomiócito e à microvasculatura.^4,5 Ela é causada principalmente pelo estresse oxidativo, com a formação do complexo ferro-antraciclina intracelular responsável pela geração dos radicais superóxidos e pela ação sobre a enzima topoisomerase 2β, sinalizando a necrose e a apoptose celular.⁴ O dexrazoxano, é um quelante de ferro que inibe a formação desses complexos quando administrado antes de cada dose de antraciclina, minimizando os efeitos cardiotóxicos, e é empregado com função cardioprotetora.^4–7

A presença de disfunções cardíacas associadas ao quadro de insuficiência cardíaca foi descrita, pela primeira vez, como um efeito adverso das antraciclinas, em 1967, e a relação com a dose, em 1971, podendo se manifestar logo após a exposição ou anos depois do tratamento.^2,3,5,8,9 Os estudos com análise retrospectiva de efeitos tardios em sobreviventes de tratamento de câncer foram as principais fontes para o conhecimento atual sobre a cardiotoxicidade dessas medicações.^8,9

No Brasil, embora haja vários centros pediátricos de tratamento oncológico, ainda carecemos de dados estatísticos mais robustos sobre a incidência de complicações CVs nesta população. O objetivo deste estudo é conhecer o perfil cardiológico de pacientes oncológicos pediátricos que usaram antraciclinas em um centro oncológico brasileiro, identificando a frequência dessas alterações, os fatores de risco, e as formas clínicas de apresentação, para que essas informações possam auxiliar na formulação de futuras estratégias de prevenção e redução de danos.

Dos 826 pacientes admitidos, 444 (53,7%) usaram antraciclinas e, desses, 326 (73,4%) foram incluídos. A procedência foi determinada em 302 (92,6%) pacientes, sendo 155 (47,5%) residentes no Distrito Federal; a média da idade ao diagnóstico foi de 6,8 anos com desvio-padrão de 5,0 anos e houve predomínio do sexo masculino com 192 (58,9 %). A Tabela 1 resume os tipos de câncer por faixa etária.

As antraciclinas são empregadas em mais de 50% dos tratamentos de câncer infantojuvenil.¹²

Segundo o Ministério da Saúde, existem 317 unidades habilitadas para o tratamento de câncer no Brasil;¹³ mesmo assim, aproximadamente 50% dos pacientes do estudo não residiam no Distrito Federal.

Em concordância com a literatura, houve predominância em crianças de até quatro anos de idade e do sexo masculino (Tabela 1).^14–16 Além disso, predominaram as leucemias (Tabela 1) que correspondem a 33% de todos os cânceres na faixa etária entre 0 e 14 anos.^17,18

Durante e após o tratamento, diversas complicações CV podem ocorrer, com diferentes formas de apresentação clínica e gravidade^3,10,19(Tabelas 3 e 4), podendo ocorrer antes do uso das antraciclinas nas leucemias.^20,21

Segundo a literatura, durante o tratamento do câncer infantojuvenil, as alterações CVs são as complicações mais frequentes não relacionadas ao tumor, que podem contribuir para uma maior morbimortalidade precoce na vida adulta. Apesar disso, não dispomos de dados estatísticos robustos da incidência dessas complicações nessa população em território brasileiro, podendo dar/ a impressão de que essas alterações não estão presentes em nossa realidade. A pesquisa constatou, como descrito na literatura, que as complicações CVs foram frequentes, mas, para nossa surpresa, as mais prevalentes foram as não relacionadas à disfunção ventricular. Assim, essas formas de apresentação devem ser consideradas na formulação das estratégias de prevenção.

As Tabelas 3 e 4 resumem a frequência das complicações CVs, sendo a HAS a mais prevalente, provavelmente relacionada ao emprego de glicocorticoides na fase de indução de alguns protocolos, e isso pode explicar por que as drogas mais usadas foram os diuréticos e anti-hipertensivos.²² O derrame pericárdico pode ocorrer em até 21% dos pacientes;⁴ no estudo, essa foi a segunda complicação CV mais comum, ocorrendo mesmo antes do uso das antraciclinas. Os FTE venosos corresponderam à terceira complicação CV mais frequente, podendo ocorrer pela presença de acesso venoso de longa permanência ou pelo efeito trombogênico das células tumorais, com incidência de até 20% em pacientes adultos hospitalizados e 8% nas crianças.^3–5 A incidência das alterações do ritmo cardíaco pode estar subestimada devido a não realização de método diagnóstico de rotina; a incidência descrita é de até 38%.⁴ A ICC por outras causas, com uso de drogas vasoativas, ocupou o quinto lugar no estudo, e isso pode ocorrer devido à sobrecarga volêmica, imunossupressão que favorece quadros infecciosos com disfunção miocárdica transitória e/ou choque séptico.²³

O dano miocárdico subclínico pode ocorrer com a FEVE e a % D ainda normais que, quando alteradas, esse dano já seria irreversível.^5,24–27 Com a intenção de aplicar métodos mais sensíveis, novas técnicas vêm sendo empregadas, entre elas está o Strain Longitudinal Global Longitudinal (SLG) para diagnóstico de disfunção subclínica com alta sensibilidade.^5,24–27

No estudo, as complicações CV ocorreram em mais de 50% dos pacientes, e sabemos que dois de cada três sobreviventes podem ter alguma complicação cardiovascular até 30 anos após o tratamento oncológico.^4,28

Na avaliação da associação dos fatores de risco com complicações CV do G2 (Tabela 2), a DC> 250mg/m² não demonstrou significância, apesar de esse ser o principal fator de risco para cardiotoxicidade do G2^3,29e de quase 2/3 dos pacientes terem utilizado DC< 250mg/m². As complicações CV do G2 não foram infrequentes (Tabelas 3 e 4), demonstrando que não existe dose segura, como também foi evidenciada a presença de alterações subclínicas pelo ecocardiograma com dose de antraciclinas de 100 mg/m².²

Em estudos controlados em que o Dexrazoxano foi utilizado em todas as doses de antraciclinas, foi demonstrada a cardioproteção em relação ao grupo controle.^2,6,7 Em nossas observações, o uso de Dexrazoxano não demonstrou significância estatística para cardioproteção, o que pode ser explicado pelo fato de que mais de 50% dos pacientes não utilizaram o cardioprotetor em todas as doses de antraciclinas conforme recomendações, sendo este um viés do nosso trabalho.³⁰

Como mostrado na Tabela 3, ICC com uso de drogas vasoativas apresentou associação significativa com idade inferior a um ano, o que pode ser explicado pela imaturidade do sistema CV e a sensibilidade relativa das células mais jovens à quimioterapia.⁴ Ainda, a DS-VE associou-se significativamente com idade maior que 15 anos, o que pode ser explicado pela predominância de tumores que usam altas DC de antraciclinas.¹⁷ Na Tabela 4, apresentaram associação significativa com óbito – HAS, derrame pericárdico após início das antraciclinas e ICC com DVA – contudo, concordando com a literatura, no estudo, a recorrência com progressão da doença subjacente foi a principal causa de óbito.¹

As complicações CVs são as complicações mais frequentes relacionadas ao tratamento antineoplásico são as CV. A avaliação cardiológica desde as fases iniciais do tratamento para estratificação de risco, a aplicação de protocolos de seguimento e a implementação de medidas preventivas são de fundamental importância.^3,5 No estudo, cerca de 80% dos pacientes realizaram ecocardiograma antes do uso de antraciclinas, o mesmo não ocorreu em relação às consultas cardiológicas (Figura 1).

Este estudo apresenta algumas limitações a serem consideradas. O desenho retrospectivo e unicêntrico expõe o viés de informação e a inabilidade para controlar variáveis de confusão, (falta de informação). Assim, informações das complicações CVs poderiam estar subestimadas ao realizar avaliação ecocardiográfica com modo M (Teichholz), sendo que as recomendações orientam para avaliação volumétrica do ventrículo esquerdo (Simpson biplanar). No período estudado, a falta de outros métodos que auxiliam no diagnóstico de alterações subclínicas da função ventricular, como o ecocardiograma com strain, avaliação dos biomarcadores de lesão miocárdica, assim como a realização rotineira do eletrocardiograma, pode ter subestimado a incidência das complicações do G2 e de alterações do ritmo cardíaco.

Embora as complicações CVs relacionadas à disfunção ventricular sejam as mais graves, mais temidas e mais estudadas, o presente estudo mostrou que as gerais foram mais frequentes, denotando a necessidade dessas formas de apresentação serem incluídas nas estratégias de monitoramento e prevenção.

A alta DC de antraciclinas é o principal fator de risco para cardiotoxicidade relacionada à disfunção ventricular, mas não existe dose segura. O estudo reforça esse entendimento uma vez que 73,3% dos pacientes usaram DC < 250mg/m² e mesmo assim essas complicações ocorreram em um de cada quatro pacientes.

Apesar das limitações, o estudo oportunizou um primeiro levantamento, já que existe uma escassez de trabalhos brasileiros publicados com análises das alterações CVs durante o tratamento quimioterápico na população infantojuvenil. Porém, o cenário clínico aqui apresentado certamente reproduz a realidade de outros centros de tratamento do câncer. Por isso, esperamos chamar a atenção para a necessidade do reconhecimento in loco das reais demandas, buscando instituir estratégias para o aprimoramento dos pontos fortes e o ajuste das deficiências identificadas.

Os dados encontrados neste estudo enfatizam a importância de uma parceria entre oncologistas e cardiologistas com formulação de estratégias de prevenção, diagnóstico, terapia precoce otimizada das diferentes formas de apresentação de cardiotoxicidade. Isso possibilitaria a continuidade do tratamento, uma melhor qualidade de vida futura, e uma redução das taxas de morbimortalidade.