Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC d44zkWXMKwDbnryXLZQbvds S0066-782X2024000400203 00203 10.36660/abc.20240107 Minieditorial Desvendando os Desafios no Diagnóstico da Amiloidose Cardíaca 0000-0002-4288-2035 Capeline Lorena Squassante 1 Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina São Paulo SP Brasil Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (UNIFESP - EPM), São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Lorena Squassante Capeline • UNIFESP - Rua Pedro de Toledo,950. CEP 04021-001, São Paulo, SP – Brasil E-mail: capeline@unifesp.br 20 05 2024 2024 121 4 e20240107 20 02 2024 20 03 2024 20 03 2024 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Palavras-chave Amiloidose Familiar/diagnóstico por imagem Cardiomiopatia Restritiva Pré-albumina Cromossomos Humanos Par 18 Diagnóstico por Imagem/métodos Ecocardiografia/métodos Cintilografia/métodos

A amiloidose transtirretina (ATTR) é uma patologia genética rara que leva à cardiomiopatia infiltrativa potencialmente fatal, representando a forma mais comum de cardiomiopatia restritiva hereditária.1 O gene da transtirretina (TTR) está localizado no cromossomo 18q12.1 com herança autossômica dominante e penetrância variável.2 A ATTR apresenta manifestações clínicas heterogêneas, sendo o envolvimento cardíaco o principal marcador de mau prognóstico. A amiloidose cardíaca (AC), uma condição rara e muitas vezes negligenciada, emergiu como um desafio significativo no campo da cardiologia. Esse distúrbio apresenta uma série de dificuldades para o diagnóstico precoce e preciso.1–6

Atualmente, a disponibilidade de testes genéticos identificou uma população portadora da variante genética sem o fenótipo de AC.1–3 Contudo, devido à evolução progressiva e lenta da doença, a identificação exata do envolvimento cardíaco permanece desconhecida.2–4

A complexidade da AC reside, em parte, na diversidade de sintomas que pode apresentar. Desde fadiga e falta de ar até irregularidades cardíacas, os sinais podem ser atribuídos a uma variedade de condições, tornando a identificação da AC um desafio para os cardiologistas. A AC é frequentemente confundida com outras cardiopatias mais comuns, resultando em diagnósticos tardios ou até mesmo incorretos.1 A busca por métodos diagnósticos mais eficazes e acessíveis é urgente.

Nesse contexto, exames diagnósticos como a ecocardiografia bidimensional com speckle-tracking (2D-STE), a ressonância magnética cardíaca ou a cintilografia miocárdica com pirofosfato têm sido a base para o rastreamento e monitoramento dessa condição.1–3,7–9 Apesar dos avanços tecnológicos, o 2D-STE continua sendo a pedra angular na avaliação inicial do envolvimento cardíaco em cardiomiopatias devido à sua não invasividade, precisão, baixo custo e facilidade de acessibilidade.8

No entanto, a utilidade do 2D-STE para a análise da deformação biventricular não é relatada em uma população portadora sem AC. Alguns estudos demonstraram que o strain biventricular global e regional é menor em indivíduos com TTR geneticamente confirmada antes do desenvolvimento da AC.10,11

Na busca pelo diagnóstico precoce, em “Avaliação cintilográfica e ecocardiográfica em portadores de variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas do gene TTR sem envolvimento cardíaco manifesto”,12 publicado nesta edição, avaliou o envolvimento cardíaco na ATTR por meio de cintilografia com pirofosfato e ecocardiografia com strain para identificar detecção precoce de comprometimento cardíaco nesses pacientes.12

Para responder a essa questão, os autores realizaram um estudo transversal com uma amostra de conveniência de pacientes acompanhados no ambulatório de doenças raras de um centro terciário brasileiro. Esses pacientes tinham diagnóstico confirmado de polineuropatia amiloide familiar (PAF) ou eram parentes do caso índice da forma neurológica da doença.12

O objetivo foi avaliar a prevalência de envolvimento cardíaco subclínico; analisar achados de cintilografia e ecocardiografia; avaliar a associação entre a presença de PAF e envolvimento cardíaco subclínico; e determinar se uma mutação específica pode aumentar o envolvimento cardíaco. O estudo focou em uma população adulta com diagnóstico de variante genética no gene da transtirretina associada à forma neurológica, mas que era cardiovascularmente assintomática.12 Foram avaliados 23 pacientes, dos quais 9 (39,1%; IC 95% = 29–49%) preencheram os critérios para envolvimento cardíaco, com 6 (26%) preenchendo critérios baseados apenas no strain longitudinal global (SGL). Não houve associação entre PAF e portadores assintomáticos, avaliada por ecocardiograma de strain e cintilografia com pirofosfato (p=0,19). A velocidade da onda e’ septal foi a única variável que diferiu significativamente entre indivíduos com e sem SLG reduzido, com área sob a curva ROC de 0,80 (IC 95% = 0,61–0,98, p=0,027). A melhor acurácia diagnóstica foi alcançada com velocidade da onda e’ septal menor ou igual a 8,5 cm/s. Não houve associação entre o tipo de mutação e a presença de envolvimento cardíaco pré-clínico (37,5%, p=0,90).12

Na interpretação desses resultados é fundamental considerar o desenho do estudo, que representa uma amostra parcial da população de pacientes atendidos no centro terciário, o fato de a ecocardiografia ter sido realizada por um único profissional e o pequeno tamanho da amostra. Os autores reconhecem essas limitações.

Para concluir, Silva et al.,12 demonstraram que o envolvimento cardíaco subclínico foi frequente em uma amostra de portadores cardiovasculares assintomáticos da variante genética da TTR. O achado ecocardiográfico mais comum no estudo foi a redução do strain longitudinal global do ventrículo esquerdo. Não houve associação entre PAF e envolvimento cardíaco subclínico, e nem o tipo de variante genética foi associado ao envolvimento cardíaco precoce.

Globalmente, dado o conhecimento de que na AC, a deposição de proteínas amiloides é progressiva e as complicações cardiovasculares são inevitáveis, o diagnóstico precoce do envolvimento cardíaco pela ATTR torna-se crucial. Além disso, existe atualmente um arsenal terapêutico que aumenta a sobrevida nesta condição. Pensando nisso, como cardiologistas, devemos agir com rigor e precisão para retardar a progressão desta patologia e melhorar a qualidade de vida dos nossos pacientes.

Minieditorial referente ao artigo: Avaliação Cintilográfica e Ecocardiográfica em Portadores de Variantes Patogênicas ou Provavelmente Patogênicas do Gene TTR sem Envolvimento Cardíaco Manifesto

 Referências Simões MV Fernandes F Marcondes-Braga FG Scheinberg P Correia ED Rohde LE Posicionamento sobre Diagnóstico e Tratamento da Amiloidose Cardíaca – 2021 Arq Bras Cardiol 2021 117 3 561 598 10.36660/abc.20210718 1 Simões MV, Fernandes F, Marcondes-Braga FG, Scheinberg P, Correia ED, Rohde LE, et al. Posicionamento sobre Diagnóstico e Tratamento da Amiloidose Cardíaca – 2021. Arq Bras Cardiol. 2021;117(3):561–98. DOI: 10.36660/abc.20210718 Mohty D Damy T Cosnay P Echahidi N Casset-Senon D Virot P Cardiac amyloidosis: updates in diagnosis and management Arch Cardiovasc Dis 2013 106 10 528 540 10.1016/j.acvd.2013.06.051 2 Mohty D, Damy T, Cosnay P, Echahidi N, Casset-Senon D, Virot P, et al. Cardiac amyloidosis: updates in diagnosis and management. Arch Cardiovasc Dis. 2013;106(10):528-40. doi: 10.1016/j.acvd.2013.06.051. Maurer MS Bokhari S Damy T Dorbala S Drachman BM Fontana M Expert Consensus Recommendations for the Suspicion and Diagnosis of Transthyretin Cardiac Amyloidosis Circ Heart Fail 2019 12 9 e006075 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006075 3 Maurer MS, Bokhari S, Damy T, Dorbala S, Drachman BM, Fontana M, et al. Expert Consensus Recommendations for the Suspicion and Diagnosis of Transthyretin Cardiac Amyloidosis. Circ Heart Fail. 2019;12(9):e006075. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006075. Lioncino M Monda E Palmiero G Caiazza M Vetrano E Rubino M Cardiovascular Involvement in Transthyretin Cardiac Amyloidosis Heart Fail Clin 2022 18 1 73 87 10.1016/j.hfc.2021.07.006 4 Lioncino M, Monda E, Palmiero G, Caiazza M, Vetrano E, Rubino M, et al. Cardiovascular Involvement in Transthyretin Cardiac Amyloidosis. Heart Fail Clin. 2022;18(1):73-87. doi: 10.1016/j.hfc.2021.07.006. Garcia-Pavia P Domínguez F Gonzalez-Lopez E Transthyretin amyloid cardiomyopathy Med Clin (Barc) 2021 156 3 126 134 10.1016/j.medcli.2020.06.064 5 Garcia-Pavia P, Domínguez F, Gonzalez-Lopez E. Transthyretin amyloid cardiomyopathy. Med Clin (Barc). 2021;156(3):126-34. doi: 10.1016/j.medcli.2020.06.064. Lyon AR López-Fernández T Couch LS Asteggiano R Aznar MC Bergler-Klein J ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS) Eur Heart J 2022 43 41 4229 4361 10.1093/eurheartj/ehac244 Erratum in: Eur Heart J. 2023;44(18):1621 6 Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J, et al. ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-361. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244. Erratum in: Eur Heart J. 2023;44(18):1621. Fernandes F Alencar AC Neto Bueno BV Cafezeiro CR Rissato JH Szor RS Clinical, Laboratory, and Imaging Profile in Patients with Systemic Amyloidosis in a Brazilian Cardiology Referral Center Arq Bras Cardiol 2022 118 2 422 432 10.36660/abc.20201003 7 Fernandes F, Alencar Neto AC, Bueno BV, Cafezeiro CR, Rissato JH, Szor RS, et al. Clinical, Laboratory, and Imaging Profile in Patients with Systemic Amyloidosis in a Brazilian Cardiology Referral Center. Arq Bras Cardiol. 2022;118(2):422-32. doi: 10.36660/abc.20201003. Rocha AM Ferreira SG Nacif MS Ribeiro ML Freitas MR Mesquita CT Speckle Tracking and Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy Arq Bras Cardiol 2017 108 1 21 30 10.5935/abc.20160191 8 Rocha AM, Ferreira SG, Nacif MS, Ribeiro ML, Freitas MR, Mesquita CT. Speckle Tracking and Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. Arq Bras Cardiol. 2017;108(1):21-30. doi: 10.5935/abc.20160191. Reddy A Singh V Karthikeyan B Jiang L Kristo S Kattel S Biventricular Strain Imaging with Cardiac MRI in Genotyped and Histology Validated Amyloid Cardiomyopathy Cardiogenetics 2021 11 3 98 110 10.3390/cardiogenetics11030011 9 Reddy A, Singh V, Karthikeyan B, Jiang L, Kristo S, Kattel S, et al. Biventricular Strain Imaging with Cardiac MRI in Genotyped and Histology Validated Amyloid Cardiomyopathy. Cardiogenetics. 2021;11(3):98-110. doi: 10.3390/cardiogenetics11030011. Pagourelias ED Mirea O Duchenne J Van Cleemput J Delforge M Bogaert J Echo Parameters for Differential Diagnosis in Cardiac Amyloidosis: A Head-to-Head Comparison of Deformation and Nondeformation Parameters Circ Cardiovasc Imaging 2017 10 3 e005588 10.1161/CIRCIMAGING.116.005588 10 Pagourelias ED, Mirea O, Duchenne J, Van Cleemput J, Delforge M, Bogaert J, et al. Echo Parameters for Differential Diagnosis in Cardiac Amyloidosis: A Head-to-Head Comparison of Deformation and Nondeformation Parameters. Circ Cardiovasc Imaging. 2017;10(3):e005588. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.116.005588. Capeline LS Oishi GS Naylor FG Mancuso FJ Oliveira AS Moises V Early subclinical systolic dysfunction detected by two-dimensional speckle tracking systolic strain in patients with hereditary TTR amyloidosis Eur Heart J 2022 43 2 ehac544.1776 ehac544.1776 10.1093/eurheartj/ehac544.1776 11 Capeline LS, Oishi GS, Naylor FG, Mancuso FJ, Oliveira AS, Moises V. Early subclinical systolic dysfunction detected by two-dimensional speckle tracking systolic strain in patients with hereditary TTR amyloidosis. Eur Heart J. 2022;43(2):ehac544.1776. doi: 10.1093/eurheartj/ehac544.1776 Silva TO Darzé ES Costa MM José L Junior Ximenes AAB Fernandes F Rocha MS Avaliação Cintilográfica e Ecocardiográfica em Portadores de Variantes Patogênicas ou Provavelmente Patogênicas do Gene TTR sem Envolvimento Cardíaco Manifesto Arq Bras Cardiol 2024 121 4 e20230216 https://doi.org/10.36660/abc.20230216 12 Silva TO, Darzé ES, Costa MM, José Junior L, Ximenes AAB, Fernandes F, Rocha MS, et al. Avaliação Cintilográfica e Ecocardiográfica em Portadores de Variantes Patogênicas ou Provavelmente Patogênicas do Gene TTR sem Envolvimento Cardíaco Manifesto. Arq Bras Cardiol. 2024; 121(4):e20230216. DOI: https://doi.org/10.36660/abc.20230216. 10.36660/abc.20240107i Short Editorial Unraveling the Challenges in Diagnosing Cardiac Amyloidosis 0000-0002-4288-2035 Capeline Lorena Squassante 1 São Paulo SP Brazil Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (UNIFESP - EPM), São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Lorena Squassante Capeline • UNIFESP - Rua Pedro de Toledo,950. Postal Code 04021-001, São Paulo, SP – Brazil E-mail: capeline@unifesp.br Keywords Amyloidosis, Hereditary, Transthyretin-Related Cardiomyopathy, Restrictive Echocardiography

Transthyretin amyloidosis (ATTR) is a rare genetically caused pathology leading to potentially fatal infiltrative cardiomyopathy, representing the most common form of hereditary restrictive cardiomyopathy.1 The transthyretin (TTR) gene is located on chromosome 18q12.1 with autosomal dominant inheritance and variable penetrance.2 ATTR exhibits heterogeneous clinical manifestations, with cardiac involvement being the primary marker of poor prognosis. Cardiac amyloidosis (CA), a rare and often overlooked condition, has emerged as a significant challenge in the field of cardiology. This disorder poses a series of difficulties regarding early and accurate diagnosis.1–6

Currently, the availability of genetic testing has identified a population carrying the genetic variant without the phenotype of CA.1–3 However, due to the progressive and slow evolution of the disease, the exact identification of cardiac involvement remains unknown.2–4

The complexity of CA lies, in part, in the diversity of symptoms it may present. From fatigue and shortness of breath to cardiac irregularities, the signs can be attributed to a variety of conditions, making the identification of CA a challenging puzzle for cardiologists. CA is often confused with other more common heart diseases, resulting in delayed or even incorrect diagnoses.1 The search for more effective and accessible diagnostic methods is urgent.

In this context, diagnostic tests such as two-dimensional echocardiography with speckle-tracking (2D-STE), cardiac magnetic resonance imaging, or myocardial scintigraphy with pyrophosphate have been the foundation for screening and monitoring this condition.1–3,7–9 Despite technological advancements, 2D-STE remains the cornerstone in the initial assessment of cardiac involvement in cardiomyopathies due to its non-invasiveness, accuracy, low cost, and ease of accessibility.8

However, the utility of 2D-STE for the analysis of biventricular strain is not reported in a carrier population without CA. Some studies have shown that global and regional biventricular strain is lower in individuals with genetically confirmed TTR before the development of CA.10,11

In the pursuit of early diagnosis, “Scintigraphic and echocardiographic evaluation in carriers of pathogenic or likely pathogenic variants of the TTR gene without manifest cardiac involvement,”12 published in this edition, assessed cardiac involvement in ATTR through pyrophosphate scintigraphy and echocardiography with strain to identify early detection of cardiac impairment in these patients.12

To address this question, the authors conducted a cross-sectional study on a convenience sample of patients followed at the rare diseases outpatient clinic of a Brazilian tertiary center. These patients had a confirmed diagnosis of familial amyloid polyneuropathy (FAP) or were relatives of the index case of the neurological form of the disease.12

The objective was to assess the prevalence of subclinical cardiac involvement; analyze findings from scintigraphy and echocardiography; evaluate the association between the presence of FAP and subclinical cardiac involvement; and determine if a specific mutation could increase cardiac involvement. The study focused on an adult population diagnosed with a genetic variant in the transthyretin gene associated with the neurological form but who were asymptomatic cardiovascularly.12 Twenty-three patients were evaluated, of whom 9 (39.1%; 95% CI = 29–49%) met the criteria for cardiac involvement, with 6 (26%) meeting criteria based solely on global longitudinal strain (GLS). There was no association between PAF and asymptomatic carriers, as assessed by strain echocardiography and pyrophosphate scintigraphy (p=0.19). The septal e’ wave velocity was the only variable that differed significantly between individuals with and without reduced GLS, with an area under the ROC curve of 0.80 (95% CI = 0.61–0.98, p=0.027). The best diagnostic accuracy was achieved with a septal e’ wave velocity less than or equal to 8.5 cm/s. There was no association between the type of mutation and the presence of pre-clinical cardiac involvement (37.5%, p=0.90).12

In interpreting these results, it is essential to consider the study's design, which represents a partial sample of the patient population treated at the tertiary center, the fact that echocardiography was performed by a single professional and the small sample size. The authors acknowledge these limitations.

In conclusion, Silva et al.12 demonstrated that subclinical cardiac involvement was frequent in a sample of asymptomatic cardiovascular carriers of the genetic variant for TTR. The most common echocardiographic finding in the study was a reduction in the global longitudinal strain of the left ventricle. There was no association between PAF and subclinical cardiac involvement, and neither the type of genetic variant was associated with early cardiac involvement.

Overall, given the knowledge that in CA, the deposition of amyloid proteins is progressive and cardiovascular complications are inevitable, early diagnosis of cardiac involvement by ATTR becomes crucial. Furthermore, there is currently a therapeutic arsenal that increases survival in this condition. With this in mind, as cardiologists, we must act with accuracy and precision to delay the progression of this pathology and improve the quality of life for our patients.

Short Editorial related to the article: Scintigraphic and Echocardiographic Study of Patients with Pathogenic or Probably Pathogenic Variants of the TTR Gene without Overt Cardiac Involvement