Atualmente, a modalidade de reperfusão recomendada em pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) é a intervenção coronária percutânea primária (ICPp) (IAMCSST).¹ No entanto, apesar do fato de a ICPp restaurar com sucesso o fluxo coronário na artéria relacionada com o infarto (ARI) na maioria dos pacientes com IAMCSST, cerca de 5 a 15% desses pacientes não atingem um fluxo miocárdico e reperfusão adequados, o que é conhecido como fenômeno de não refluxo (NR).² Na literatura atual, existem alguns estudos que demonstram os possíveis fatores de risco da NR, que incluem área isquêmica total, tempo isquêmico prolongado, hipertensão, tabagismo, dislipidemia, diabetes mellitus (DM) e aumento do estado inflamatório.² A provável patogênese subjacente da NR inclui disfunção endotelial, bloqueio microvascular causado por espasmo microvascular distal e/ou microembolização e inflamação.³

A inflamação é reconhecida como a principal causa do fenômeno da NR, e vários marcadores inflamatórios têm sido propostos para a predição da NR. Índice de imunoinflamação sistêmica (SII),⁴ relação ácido úrico/albumina,⁵ relação proteína C reativa (PCR)/albumina (CAR)⁶ e relação neutrófilos/linfócitos⁷ são alguns dos preditores relatados na literatura. O índice prognóstico de inflamação (IPI) surgiu como um novo marcador inflamatório e é obtido por IPI=NLRxCAR. Um estudo recente demonstrou que a capacidade preditiva do IPI pode ser melhor do que a NLR e a CAR isoladamente. Como os níveis mais elevados de NLR e CAR estão associados ao desenvolvimento de NR, consideramos que a combinação de ambos os parâmetros, o IPI, pode detectar o NR com mais precisão do que qualquer parâmetro sozinho.^6,7 Assim, nosso objetivo foi investigar a associação do IPI com o NR neste estudo.

Este estudo retrospectivo e transversal foi realizado em pacientes com IAMCSST que foram internados na clínica de cardiologia entre março de 2013 e março de 2022. O diagnóstico de IAMCSST foi feito com base em diretrizes recentes.⁸ Os critérios de exclusão foram os seguintes: receber terapia trombolítica, doença hepática ou renal grave, infecção ativa, doença autoimune crônica, doença hematológica, malignidades, uso de medicamentos que possam afetar os níveis de albumina e desnutrição. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética local da nossa instituição e foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque.

No momento da admissão, veias periféricas foram utilizadas para obtenção de amostras de sangue de cada paciente. Os parâmetros bioquímicos foram examinados por métodos convencionais, enquanto os parâmetros hematológicos foram avaliados por meio de um analisador hematológico (Beckman Coulter, FL, EUA). Antes da ICPp, as concentrações de albumina foram medidas pelo método Bromocresol Green. O IPI foi calculado com base na fórmula IPI=RNLxCAR.

O resumo da metodologia e resultados do estudo está representado na Figura Central.

O estudo consistiu em 1.541 pacientes consecutivos com IAM (178 com NR e 1.363 com refluxo). A Tabela 1 representa as características demográficas, clínicas e laboratoriais basais de todos os pacientes. Pacientes com NR apresentaram maiores taxas de DM, estado de Killip ≥ 3, e valores mais elevados de contagem de leucócitos (leucócitos), plaquetas, neutrófilos, monócitos, largura de distribuição de glóbulos vermelhos, ácido úrico sérico, colesterol LDL, PCR, NLR, relação PCR/albumina, SII e IPI, e valores mais baixos da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), hemoglobina, linfócitos e albumina sérica quando comparados a pacientes com refluxo.

Tabela 2 mostra a comparação das características angiográficas dos grupos de estudo. O comprimento da lesão alvo e o tempo porta-balão foram maiores no grupo NR do que no grupo de refluxo. O grupo NR apresentou taxas mais altas de TMPG ≥2, embolização distal, grau de carga de trombo≥4, e taxas mais baixas de resolução ST do que o grupo de refluxo. O grupo NR apresentou maior mortalidade hospitalar do que o grupo de refluxo (14% vs. 4,1%, respectivamente, p = <0,001). Tempo porta-balão, contagem de monócitos, ácido úrico sérico, troponina I basal, colesterol LDL, FEVE, comprimento da lesão alvo, grau de carga de trombo, status de Killip e IPI, que foram selecionados pela regressão penalizada LASSO como proeminentes no modelo, foram utilizados no modelo multivariável (Figura 1). Todas as variáveis do modelo foram independentemente associadas ao NR, e os resultados da análise de regressão logística multivariada foram apresentados como odds ratio para o intervalo interquartil (do percentil 25 ao 75) para variáveis contínuas (Tabela 3). O modelo completo foi criado adicionando o IPI ao modelo de linha de base, e o IPI foi a variável mais proeminente no modelo (Probabilidade χ² = 76,2, p <0,001) (Figura 2). O modelo completo apresentou maior capacidade discriminativa do que o modelo basal para pacientes com NR de pacientes com refluxo (área sob a curva (AUC) = 0,919 vs. 0,883, respectivamente, valor p do teste De-long = 0,017) (Figura 3). A capacidade discriminativa do IPI para pacientes com NR também foi superior ao SII (AUC = 0,777, 0,672, respectivamente, valor p do teste De-Long <0,001) (Figura 4). Além disso, o IPI foi mais discriminativo do que ambos os componentes, incluindo NLR e CAR (valores de AUC = 0,777, 0,651, 0,714, respectivamente, valor p do teste De-Long para IPI vs. NLR <0,001, para IPI vs. CAR =0,007) (Arquivo complementar 1). Houve relação não linear entre o IPI e as chances de NR (p para não linearidade < 0,001) (Figura 5). A análise da curva de decisão mostrou que a adição do IPI à linha de base melhorou o benefício clínico líquido acima de um valor limite de 2% (Figura 6). O IPI apresentou maior benefício clínico líquido quando comparado ao SII acima do limite de 2% (arquivo complementar 2). Foi criado um nomograma clínico com variáveis do modelo multivariável para estratificação de risco de NR (Figura 7). Um método de bootstrapping gerando 300 amostras aleatórias a partir da distribuição amostral atual com reposição foi utilizado para a validação interna do nomograma, e os resultados mostraram uma boa calibração (R2 = 0,50, intercepto = 0, inclinação = 1, Emax = 0,08, Brier =0,06) e capacidade discriminativa (Dxy=0,84, estatística c=0,92) com otimismo ajustado. O gráfico de calibração também demonstrou a calibração adequada do nomograma (Figura 8).

Este estudo mostrou que os pacientes com NR apresentavam um IPI mais elevado, e o IPI estava associado de forma não linear ao risco de desenvolvimento de NR. O IPI teve uma capacidade discriminativa mais elevada do que o SII, e a adição do IPI ao modelo de base melhorou a capacidade discriminativa do modelo e o efeito do benefício clínico líquido. Um nomograma de risco baseado no IPI apresentou boa capacidade discriminativa e preditiva na validação interna para detecção de NR. Por fim, o IPI foi a variável mais significativa no modelo multivariável.

A incidência do fenômeno NR pode variar de 3 a 15% em pacientes com IAMCSST, e a principal limitação da ICPp é o desenvolvimento do fenômeno NR na ARI.^1,3 Em consonância com a literatura, a prevalência de NR na nossa amostra foi de 11,6%. Existem diversas complicações da NR, como arritmias e mortalidade.^1,3 As taxas de mortalidade hospitalar dos grupos NR e de refluxo em nosso estudo foram de 14% vs. 4,1%, respectivamente, o que estava de acordo com relatos anteriores.^13,14 Vários fatores de risco foram identificados para o desenvolvimento de NR após ICPp, incluindo atraso no tempo de ICPp, menor FEVE, maior comprimento da lesão-alvo, maiores graus de trombos e pior estado de Killip.^2,15,16 Descobrimos que maior tempo porta-balão, baixa FEVE, maior comprimento da lesão-alvo, maior grau de trombo e pior estado de Killip foram preditores independentes de NR e todos foram utilizados no nomograma. Muitas pesquisas foram realizadas para determinar possíveis fatores de risco para NR; no entanto, ainda falta um método fiável de avaliação dos riscos.^3,17 Portanto, nosso objetivo foi desenvolver um nomograma de predição de risco baseado no IPI no presente estudo. Com base em nosso conhecimento, esta é a primeira pesquisa a avaliar a associação de IPI com NR em pacientes com IAM na literatura.

Os mecanismos subjacentes responsáveis da NR não foram totalmente compreendidos. No entanto, a oclusão microvascular devido ao acúmulo de plaquetas e neutrófilos, a compressão externa que ocorre após edema miocárdico e a vasoconstrição grave poderiam ser esperadas como as principais causas.³ A inflamação desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da NR. Sabe-se que o tônus microvascular, o tônus epicárdico e a função dos neutrófilos são afetados pela inflamação crônica de baixo grau. A estimulação e o acúmulo de neutrófilos polimorfonucleares surgem no miocárdio lesionado logo após a reperfusão da ARI.¹⁸ A deformabilidade celular pode ser ainda mais reduzida durante a ativação de neutrófilos. Essas características hemorreológicas poderiam ser um fator no aprisionamento de leucócitos nos capilares, o que resultaria em obstrução microvascular.¹⁸

A relação entre marcadores inflamatórios e NR foi investigada anteriormente. Wang et al. mostraram que a contagem de neutrófilos na admissão foi um preditor independente de NR.¹⁹ Dogan et al. observaram que contagens baixas de linfócitos estavam relacionadas à NR.²⁰ Wagdy et al. combinaram esses dois fatores hematológicos e relataram que a RNL foi maior na NR e foi um preditor independente de NR.⁷ Outro marcador inflamatório, a PCR, foi relatado como maior em pacientes com NR, e a PCR foi independentemente associada à NR.¹⁵ A PCR pode aumentar o risco de NR de duas maneiras possíveis: em primeiro lugar, níveis elevados de PCR estimulam a hipercoagulação, o que resulta em oclusão microvascular e, em segundo lugar, leva a um grande tamanho do infarto, aumentando a cascata do complemento.^21-23

A albumina é um reagente negativo de fase aguda e possui efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes.²⁴ Um estado inflamatório mais elevado está relacionado com níveis mais baixos de albumina sérica.²⁵ A diminuição da albumina pode induzir lesão de reperfusão miocárdica. O desenvolvimento de um estado de hipercoagulabilidade na luz capilar pode ser influenciado pela perda das propriedades antioxidantes da albumina na microcirculação coronariana.²⁶ Finalmente, descobriu-se que a albumina mais baixa está associada à aterosclerose coronariana prolongada.²⁷ Kurtul et al. relataram que a albumina sérica mais baixa estava associada à NR e ao GPM mais baixo em pacientes com IAM após ICPp.²⁸ A PCR e a albumina foram combinadas e descobriu-se que o CAR estava independentemente ligado à NR.⁶

O IPI emergiu como um novo marcador inflamatório que é um composto de NLR e CAR. Foi relatado como um preditor de prognóstico em pacientes com câncer.^29,30 Nenhum estudo avaliou o IPI no IAMCSST para NR na literatura. Espera-se que a combinação de variáveis tenha maior capacidade preditiva do que os parâmetros separadamente. Esta pesquisa indicou que o IPI tinha maior capacidade discriminativa e preditiva do que NLR e CAR. Além disso, o SII é um dos marcadores inflamatórios mais relatados na literatura. Também encontramos a superioridade do IPI sobre o SII na detecção de NR nesta pesquisa.

O IPI, um marcador facilmente calculável a partir do hemograma periférico, e também o nomograma baseado no IPI podem prever o desenvolvimento do fenômeno NR e podem ser usados para estratificação de risco e ajudar os médicos a tomar decisões para o tratamento de pacientes com IAM submetidos a ICPp que estão em alta risco para o desenvolvimento de NR. Em pacientes com alto risco de NR com base no IPI antes da ICPp, os médicos devem estar cientes da realização de procedimentos que levem a um menor risco de desenvolvimento de NR, incluindo implantação direta de stent sem usar dilatações repetidas de balão, usar balões revestidos com medicamento, usar glicoproteínas Inibidores IIb/IIIa, transferências rápidas de pacientes para os centros com unidades de ICPp para obter tempos curtos de dor até o balão, usando dispositivos de aspiração de trombos, bem como usando stent longo único em vez de stents sobrepostos.

Houve algumas limitações deste estudo, em primeiro lugar, devido ao desenho do estudo transversal e retrospectivo, uma relação causal entre o IPI e o NR não pôde ser bem documentada. Em segundo lugar, pode haver efeitos de confusão não medidos, apesar da presença de um modelo de regressão multivariável. Em terceiro lugar, outra desvantagem foi a ausência de técnicas mais precisas para determinar o grau de NR, como a ressonância magnética coronariana e a ecocardiografia com contraste miocárdico. Em quarto lugar, os resultados não puderam ser generalizados para outros pacientes com síndrome coronariana aguda porque apenas pacientes com IAMCSST foram incluídos no estudo. Em quinto lugar, como a duração do estudo foi longa e foram observadas algumas mudanças nas estratégias de tratamento para o manejo de pacientes com IAMCSST, tais diferenças não foram levadas em consideração em nosso estudo. Portanto, novos estudos que investiguem o valor preditivo do IPI em diferentes anos poderão esclarecer esta questão.

Este estudo revelou que o IPI foi um preditor independente de NR em pacientes com IAMCSST. O IPI pode ser um marcador melhor que o SII, NLR e CAR para detectar pacientes com NR. Finalmente, o nomograma baseado no IPI apresentou boas propriedades de discriminação e calibração para estratificação de risco.