Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC HsWhw4BzZ9kTB48NGHzY5Bc S0066-782X2024000400311 00311 10.36660/abc.20230623 Artigo Original Adição da Troponina Ultrassensível à Avaliação de Risco Perioperatório Melhora a Capacidade Preditiva de Morte em Pacientes Submetidos à Cirurgia Não Cardíaca 0000-0001-7443-7270 Gomes Bruno Ferraz de Oliveira Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 0000-0002-6799-7111 Silva Thiago Moreira Bastos da Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 2 0000-0001-7668-4224 Dutra Giovanni Possamai Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados 1 Peres Leticia de Sousa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 Camisão Nathalia Duarte Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 Homena Walter de Souza Júnior Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Petriz João Luiz Fernandes Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 Carmo Plinio Resende do Junior Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 1 2 Pereira Basilio de Bragança Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 0000-0002-0737-6188 Oliveira Gláucia Maria Moraes de Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Hospital Barra D’Or Rio de Janeiro RJ Brasil Hospital Barra D’Or, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Universidade Federal do Rio de Janeiro Instituto de Cardiologia Edson Saad Rio de Janeiro RJ Brasil Universidade Federal do Rio de Janeiro – Instituto de Cardiologia Edson Saad, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Correspondência: Bruno Ferraz de Oliveira Gomes • Hospital Barra D’Or – Cardiologia – Av. Ayrton Senna, 3079. CEP 22775-002, Rio de Janeiro, RJ – Brasil E-mail: drbrunoferraz@gmail.com

Editor responsável pela revisão: Marcio Bittencourt

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Não há conflito com o presente artigo

 03 05 2024 04 2024 121 4 e20230623 03 09 2023 28 11 2023 10 01 2024 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: Adição da Troponina Ultrassensível à Avaliação de Risco Perioperatório Melhora a Capacidade Preditiva de Morte em Pacientes Submetidos à Cirurgia Não Cardíaca

Resumo Fundamento

A estratificação ode risco é uma importante etapa na avaliação perioperatória. No entanto, os principais escores de risco não incorporam biomarcadores em seus conjuntos de variáveis.

 Objetivo

Avaliar o poder incremental da troponina à estratificação de risco tradicional.

 Métodos

Um total de 2230 pacientes admitidos na unidade de terapia intensiva após cirurgia não cardíaca foram classificados de acordo com três tipos de risco: Risco Cardiovascular (RCV), Índice de Risco Cardíaco Revisado (IRCR), e Risco Inerente da Cirurgia (RIC). O principal desfecho foi mortalidade por todas as causas. A regressão de Cox foi usada, assim como a estatística C antes e após a adição de troponina ultrassensível (pelo menos uma medida até três dias após a cirurgia). Finalmente, o índice de reclassificação líquida e a melhoria de discriminação integrada foram usadas para avaliar o poder incremental da troponina para a estratificação de risco. O nível de significância usado foi de 0,05.

 Resultados

A idade média dos pacientes foi 63,8 anos e 55,6% eram do sexo feminino. A prevalência de lesão miocárdica após cirurgia não cardíaca (MINS) foi 9,4%. Pacientes com um RCV elevado apresentaram uma maior ocorrência de MINS (40,1% x 24,8%, p<0,001), bem como pacientes com alto RIC (21,3 x 13,9%, p=0,004) e aqueles com IRCR≥3 (3,0 x 0,7%, p=0,009). Pacientes sem MINS, independentemente do risco avaliado, apresentaram taxa de mortalidade similar. A adição de troponina à avaliação de risco melhorou a capacidade preditiva de mortalidade em 30 dias e de mortalidade em um ano em todas as avaliações de risco.

 Conclusão

A prevalência de MINS é mais alta na população de alto risco. No entanto, sua prevalência na população de risco mais baixo não é desprezível e causa um maior risco de morte. A adição da troponina ultrassensível melhorou a capacidade preditiva da avaliação de risco em todos os grupos.

 Injúria Miocárdica Cirurgia não Cardíaca Troponina Ultrassensível Classificação de Risco Introdução

As complicações cardiovasculares são uma das principais causas de morte em pacientes submetidos a cirurgias não cardíaca em todo o mundo.1,2 Para minimizar e predizer essas complicações, sociedades internacionais de cardiologia e anestesiologia recomendam uma avaliação completa do risco cardiovascular antes da realização do procedimento proposto.3

As ferramentas disponíveis para a predição de risco são os escores de risco, os quais possuem capacidade preditiva limitada, principalmente quanto aos pacientes de risco mais baixo.3,4 A maioria dos escores de risco incorporam fatores de risco relacionados ao paciente e à cirurgia, mas não incluem biomarcadores em seus conjuntos de variáveis.3

A troponina ultrassensível é um marcador que denota lesão miocárdica, e sua elevação está relacionada a um risco aumentado de morte e eventos cardiovasculares em curto e em longo prazos.5 Apesar de sua boa capacidade preditiva, a troponina não foi incorporada aos principais escores de risco perioperatórios. Assim, são necessários novos estudos demonstrando seu valor incremental aos escores de risco existentes.

Uma vez que a lesão miocárdica ocorre em todos os estratos de risco, a troponina ultrassensível seria uma ferramenta potencial para a reclassificação de pacientes com baixo risco e que foram subdiagnosticados por meio de métodos tradicionais de avaliação de risco. Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar o comportamento da troponina ultrassensível em diferentes grupos de risco e o valor incremental desse biomarcador à estratificação usual de risco perioperatório em pacientes submetidos a cirurgias não cardíacas.

 Métodos População do estudo

Este estudo foi uma análise retrospectiva de dados prospectivos coletados do banco de dados local (isto é, amostra por conveniência). Foram incluídos pacientes submetidos à cirurgia não cardíaca e admitidos à Unidade de Terapia Intensiva (UTI). O período do estudo foi de janeiro de 2011 a dezembro de 2016. Os critérios de inclusão foram: permanência de pelo menos um dia UTI e presença de no mínimo uma dosagem de troponina ultrassensível em até três dias após a cirurgia. Pacientes submetidos a procedimentos cardíacos (por exemplo, cirurgia cardíaca, cateterismo, ablação, etc.) no último mês, que apresentaram estágios avançados da doença subjacente, e aqueles em cuidados paliativos foram excluídos do estudo.

Foram coletados dados de idade, sexo, fatores de risco clássicos (hipertensão, diabetes, doença coronária prévia, tabagismo, dislipidemia, insuficiência renal), tipo de cirurgia (geral, ortopédica, vascular, neurológica, torácica, de cabeça e pescoço, ginecológica e genitourinária), Índice de Risco Cardíaco Revisado (IRCR),4 risco intrínseco da cirurgia, e mensurações de troponina ultrassensível (pico e na admissão). Nesta UTI, a troponina ultrassensível é rotineiramente avaliada em todos os pacientes durante o período pós-operatório imediato e a partir do segundo dia de internação, exceto os pacientes com uma curta permanência na unidade. Pacientes que apresentaram níveis elevados de troponina apresentaram medidas seriadas até o valor mais alto (isto é, valor de pico).

A injúria miocárdica após cirurgia não cardíaca (MINS, do inglês myocardial injury after noncardiac sugery) foi definida como qualquer elevação nos níveis de troponina ultrassensível acima do ponto de corte (percentil 99) por até três dias após o procedimento cirúrgico, como recomendado pela American Heart Association.6 Para análise, consideraremos o valor mais alto de troponina observado nos três dias após a cirurgia. Durante o estudo, foram usados diferentes métodos de dosagem da troponina ultrassensível. Portanto, escolhemos avaliar a proporção de elevação de troponina de acordo com seu ponto de corte, fornecido pelo vendedor. O grau de elevação de troponina obtido pela razão entre o pico de troponina e o ponto de corte foi usado para criar três grupos: sem elevação de troponina, elevação até cinco vezes o ponto de corte, e elevação superior a cinco vezes o ponto de corte. A prevalência da lesão miocárdica foi avaliada em três grupos de risco: risco cardiovascular, risco clínico, e risco intrínseco à cirurgia.

Os critérios para determinar se um paciente tinha um alto risco cardiovascular foram: história de doença cardiovascular estabelecida (isto é, infarto do miocárdio prévio, acidente vascular cerebral ou doença arterial periférica), diabetes, doença renal crônica com clearance < 60mL/min, ou presença de pelo menos três fatores de risco (hipertensão, tabagismo, dislipidemia ou idade > 65 anos).

A definição de risco clínico elevado foi baseada em um IRCR ≥ 3, que indica um risco de morte, infarto, e parada cardiorrespiratória de aproximadamente 15% em 30 dias.3

Finalmente, a definição proposta pela diretriz da European Society of Cardiology foi usada para determinar se um paciente tinha um alto risco cirúrgico. Essa definição inclui vários procedimentos envolvendo risco de morte superior a 5%.3

A taxa de mortalidade foi avaliada consultando-se o banco de dados online de mortalidade do estado do Rio de Janeiro. O desfecho primário do estudo foi mortalidade por todas as causas e o tempo de acompanhamento mínimo no estudo foi de quatro anos. Nós avaliamos a ocorrência de morte em 30 dias, em um ano e após um ano.

 Análise estatística

A normalidade dos dados foi verificada usando o teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis contínuas foram apresentadas em média e desvio padrão (quando há distribuição normal), ou mediana e intervalo interquartil (quando não há distribuição normal). As variáveis categóricas foram expressas em porcentagens. As variáveis foram comparadas de acordo com o desfecho primário usando a análise univariada com teste do qui-quadrado (variáveis categóricas) e teste de Student não pareado (variáveis contínuas).

Determinamos a prevalência da lesão miocárdica nos seguintes grupos de risco: pacientes com alto risco cardiovascular, pacientes com elevado risco clínico (IRCR ≥ 3) e pacientes com alto risco cirúrgico. Cada um desses grupos de risco foi avaliado em quatro subgrupos de acordo com a ocorrência ou não de lesão miocárdica – grupo 1: sem risco elevado com níveis normais de troponina; grupo 2: sem risco elevado com níveis elevados de troponina; grupo 3: com risco elevado e com níveis normais de troponina, e grupo 4: com risco elevado e com níveis elevados de troponina. Esses subgrupos foram avaliados usando a regressão de Cox ajustada pela gravidade (usando o escore SAPS3) e curvas de sobrevida para o desfecho primário. Cada um desses riscos foi avaliado por estatística C antes e após a adição de troponina de maneira categorizada (sem elevação de troponina; elevação de troponina 1-5x o ponto de corte; elevação de troponina > 5x o ponto de corte). Os escores para cada um desses itens corresponderam a números inteiros obtidos na regressão de Cox para os desfechos: morte em 30 dias e morte em um ano. O resultado da estatística C foi avaliado de acordo com a seguinte classificação: ruim (0,50 a <0,70), aceitável (0,70 a <0,80), excelente (0,80 a <0,90) e magnífico (≥0,90).7 Finalmente, o valor incremental de se adicionar troponina ao modelo de risco foi avaliado usando o Índice de Reclassificação Líquida (IRL)8 e o teste de melhoria de discriminação integrada (IDI, do inglês integrated discrimination improvement), com base nas categorias de risco.

Tanto o IRL como o IDI são medidas estatísticas usadas para avaliar o valor incremental de um novo teste diagnóstico ou prognóstico sobre um teste já existente. O IRL é uma medida da proporção de indivíduos que são corretamente reclassificados por um novo teste em comparação a um teste antigo. Ele é calculado como a diferença entre a proporção de indivíduos corretamente reclassificados para cima e a proporção dos indivíduos que são incorretamente reclassificados para baixo. O IDI é uma medida de melhoria na discriminação alcançada pelo novo teste em relação ao teste antigo. Ele é calculado como a diferença das probabilidades médias do novo teste e do teste antigo para indivíduos que apresentam um evento e as probabilidades médias para os indivíduos que não apresentam um evento. Ambos IRL e IDI são calculados utilizando modelos de regressão logística e podem ser usados para avaliar o valor incremental de um novo teste sobre um teste já existentes em termos de predição de risco.8

Para a análise estatística, foram usados os programas SPSS versão 26, MedCalc e RStudio 2021.09.0. Um p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Aspectos éticos

Este estudo foi registrado na Plataforma Brasil de acordo com o protocolo número CAAE 63829916.9.0000.5249 e aprovado pelo comitê de ética do Hospital Copa D’Or em 02 de fevereiro de 2017. Uma vez que este estudo foi uma análise retrospectiva, não foi necessário termo de consentimento.

 Resultados Características basais

Nós inicialmente identificados 2982 pacientes admitidos na UTI durante o período de estudo, mas, após analisar os critérios de inclusão, 2230 pacientes foram incluídos. Excluímos 495 pacientes por ausência de medidas de troponina, 35 por internações não cirúrgicas, 141 por procedimentos cardiovasculares, e 80 por tempo de internação inferior a 24 horas. Entre os pacientes excluídos que não possuíam medidas de troponina (a porcentagem mais alta de exclusão neste estudo, 80% permaneceram apenas um dia na UTI. Ocorreram sete óbitos nesse grupo, o que indica que esses pacientes apresentavam um perfil menos grave.

A prevalência de MINS foi de 9,4%. O tempo mediano de seguimento foi de 6,7 (IIQ 5,0-8,3) anos, com um tempo mediano de permanência na UTI de um dia, e um tempo mediano de permanência hospitalar de quatro dias. Um resumo dos resultados pode ser encontrado na Figura Central. As características gerais da população, bem como dos pacientes com e sem MINS são apresentadas na Tabela 1.

– Características gerais da população com e sem injúria miocárdica após cirurgia não cardíaca
Características Todos os pacientes N=2230 MINS N=209 Sem MINS N=2021 p
Idade média (anos) 63,8±16,3 73,2±13,4 60,7±15,8 <0,001
Sexo masculino 44,4% 45,9% 44,3% 0,350
IMC (Kg/m2) 29,7±20,0 27,9±23,2 30,2±18,8 0,04
Cirurgia de urgência 19,2% 33,0% 17,8% <0,001
Insuficiência cardíaca prévia 1,8% 1,4% 1,8% 0,484
Doença renal crônica 4,1% 6,7% 3,9% 0,045
Hipertensão 62,8% 75,1% 61,5% <0,001
Diabetes 25,7% 25,4% 25,8% 0,485
Doença coronariana prévia 7,6% 17,2% 6,6% <0,001
Doença arterial periférica 2,4% 5,7% 2,0% 0,003
Fibrilação atrial 2,5% 5,3% 2,2% 0,013
Acidente vascular cerebral prévio 3,6% 3,3% 3,7% 0,504
Demência 4,0% 5,3% 3,9% 0,219
Condição crônica de saúde
Independente 88,8% 76,1% 90,1% <0,001
Necessidade de assistência 9,3% 19,1% 8,3%
Restrito/acamado 1,9% 4,8% 1,6%
Risco cardiovascular elevado 26,1% 40,1% 24,8% <0,001
Risco clínico elevado (IRCR ≥ 3) 0,9% 3,0% 0,7% 0,009
Risco cirúrgico elevado (>5%) 14,6% 21,3% 13,9% 0,004
Óbito em longo prazo 24,9% 53,0 % 22,0% <0,001

IMC: índice de massa corporal; IRCR: índice de risco cardíaco revisado.

Os principais fatores de risco cardiovascular identificados nesta população foram hipertensão arterial (62,8%) e diabetes (25,7%). Considerando todos as cirurgias realizadas, as mais comuns foram: geral (35%), ortopédica (36%), urológica (8,1%), vascular (5,2%) e neurológica (5,4%). Quase 15% das cirurgias foram consideradas de alto risco. Uma pequena proporção de pacientes de alto risco foi identificada pelo escore de risco IRCR (0,9%). Por outro lado, mais de um quarto dessa população preencheu os critérios para alto risco cardiovascular.

 Injúria miocárdica após cirurgia não cardíaca e mortalidade

Pacientes que apresentaram lesão miocárdica (grupos 2 e 4) mostraram taxas mais altas de mortalidade independentemente da classificação de risco empregada, principalmente no primeiro ano após a cirurgia.

A Figura S1 mostra a ocorrência de morte por todas as causas de acordo com o risco estimado e a ocorrência de lesão miocárdica. A Figura S2 mostra as taxas de mortalidade de acordo com o escore IRCR (disponível no material suplementar).

A Figura 1 mostra as curvas de sobrevida dos grupos segundo a classificação de risco utilizada.

– Curvas de sobrevivência dos subgrupos estudados de acordo com o risco. Grupo 1: pacientes sem risco elevado sem injúria miocárdica; Grupo 2: pacientes sem risco elevado com injúria miocárdica; Grupo 3: pacientes com risco elevado sem injúria miocárdica; Grupo 4: pacientes com risco elevado e com injúria miocárdica. IRCR: índice de risco cardíaco revisado.

Em todas as curvas de sobrevida, exceto aquela determinada pelo IRCR, observamos taxas mais altas de mortalidade nos grupos com lesão miocárdica. Quando utilizamos o escore IRCR para definir o risco, pacientes de alto risco apresentaram taxas de mortalidade mais altas.

Na Tabela 2, apresentamos a regressão de Cox ajustada pelo escore SAPS3 (como uma variável contínua) e respectivos valores de razão de risco (hazard ratios) para mortalidade em longo prazo segundo a análise de risco usada.

– Regressão de Cox ajustada por gravidade utilizando o escore SAPS3 para o desfecho de mortalidade em longo prazo
Risco cirúrgico Risco clínico (IRCR) Risco cardiovascular
HR IC95% HR IC95% HR IC95%
Grupo 1 referência referência referência
Grupo 2 1,48 1,12-1,94 1,60 1,26-2,03 1,65 1,22-2,24
Grupo 3 1,29 1,02-1,63 2,64 1,36-5,13 1,37 1,23-1,67
Grupo 4 2,68 1,81-3,95 2,55 1,05-6,20 1,96 1,42-2,71
SAPS3 1,06 1,05-1,07 1,06 1,05-1,07 1,06 1,05-1,07

IRCR: índice de risco cardíaco revisado; HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confiança de 95%

Conforme observado nas curvas de sobrevida, a lesão miocárdica levou a uma maior mortalidade independentemente do risco, exceto na população estratificada pelo IRCR.

 Troponina e estratificação de risco

Como a troponina teve um impacto maior sobre a mortalidade até um ano após o procedimento cirúrgico, escolhemos analisar o poder incremental, dados os escores de risco em 30 dias e em um ano. A regressão de Cox foi usada para determinar os coeficientes para a adição de troponina, que estão disponíveis no material suplementar (Tabela S1). Essa regressão determinou que um aumento de um a cinco vezes nos níveis de troponina adicionaria um ponto, e um aumento superior a cinco vezes o ponto de corte da troponina adicionaria dois pontos ao escore usado –risco cirúrgico elevado = 1 ponto, risco cardiovascular elevado = 1 ponto, e escore IRCR (0-6 pontos). Os escores foram avaliados antes e após a incorporação da troponina usando a curva ROC e a estatística C. Os resultados são mostrados na Figura 2 e na Tabela 3.

– Curva ROC para cada risco antes e após a adição da troponina para os desfechos: mortalidade em 30 dias e mortalidade em um ano. RC: risco cirúrgico; RCV: risco cardiovascular; IRCR: índice de risco cardíaco revisado.

– Estatística C antes e após a adição de troponina para os desfechos: mortalidade em 30 dias e mortalidade em um ano
RC x RC + troponina IRCR x IRCR + troponina RCV x RCV + troponina
Mortalidade em 30 dias 0,568 x 0,716* 0,625 x 0,729* 0,571 x 0,727*
Mortalidade em um ano 0,570 x 0,655* 0,618 x 0,684* 0,571 x 0,657*

RC: risco cirúrgico; IRCR: índice de risco cardíaco revisado; RCV: risco cardiovascular; *p < 0,001.

Em todos os grupos de risco e desfechos, a adição da troponina aumentou significativamente a acurácia do escore de risco. Para o desfecho mortalidade em 30 dias e mortalidade em um ano, todos os escores de risco apresentaram baixa acurácia. O escore com a acurácia mais alta foi o IRCR, tanto para a taxa de mortalidade em 30 dias como para a taxa de mortalidade em um ano. Por outro lado, após a adição de troponina, todos os escores de risco mostraram uma acurácia similar, mas ainda aceitável ou mesmo baixa, principalmente na avaliação da mortalidade em um ano. Na análise do valor incremental (Tabela 4 e Figura 3), observamos um valor incremental em todos os modelos de risco estudados, especialmente na mortalidade em 30 dias.

– Adição da troponina aos escores de risco usando o Índice de Reclassificação Líquida (IRL)
RC x RC + troponina IRCR x IRCR + troponina RCV x RCV + troponina
IRLe IRLae IRL IRLe IRLae IRL IRLe IRLae IRL
Mortalidade em 30 dias 0,48 0,08 0,40 0,48 0,08 0,40 0,48 0,08 0,40
Mortalidade em um ano 0,30 0,07 0,23 0,30 0,07 0,23 0,30 0,07 0,23

RC: risco cirúrgico; IRCR: índice de risco cardíaco revisado; RCV: risco cardiovascular; IRLe: IRL de eventos; IRLae: IRL de ausência de eventos.

– Representação gráfica da melhoria de discriminação integrada para cada escore em dois desfechos diferentes (mortalidade em 30 dias e mortalidade em um ano). A área sob a curva do gráfico é uma medida de melhoria (área vermelha) na discriminação alcançada pelo teste novo em relação ao teste antigo; uma maior área sob a curva indica maior melhoria na discriminação; p<0,001 em todas as curvas, valores numéricos são disponíveis no material suplementar (Tabela 2) .

Discussão

Neste estudo, observamos uma maior prevalência de injúria miocárdica em pacientes com risco mais alto, incluindo risco cardiovascular, cirúrgico e clínico. No entanto, a ocorrência de MINS na população sem alto risco não é desprezível e causa alta mortalidade nessa população. No acompanhamento em longo prazo, os pacientes sem risco elevado e injúria miocárdica apresentaram pior prognóstico que aqueles com risco elevado sem injúria miocárdica. A avaliação tradicional de risco mostrou baixa acurácia na predição de morte em 30 dias e em um ano. Em contrapartida, a adição da investigação de injúria miocárdica através da troponina ultrassensível permitiu aumentar a acurácia da predição desses eventos, especialmente na população sem alto risco.

Sabe-se que a MINS aumenta o risco de morte em curto prazo e em longo prazo,5 mas o papel da avaliação de risco nesse aumento foi pouco estudado. Analisando os fatores de risco individualmente, sabemos que a hipertensão, o diabetes e o tabagismo aumentam o risco de MINS.9 Entretanto, não temos estudos avaliando o paciente de alto risco cardiovascular diante da ocorrência de MINS. Na avaliação inicial do risco pré-operatório do paciente, as diretrizes recomendam a avaliação dos fatores de risco e da presença de doença cardiovascular estabelecida.3 Para um paciente com idade igual ou superior a 65 anos com fatores de risco ou doença cardiovascular estabelecida, recomenda-se realizar um eletrocardiograma e medir biomarcadores (troponina e BNP). Porém, esses dados não são usados nos escores de risco.

Em nosso estudo, a prevalência de alto risco cardiovascular foi considerável, assim como a prevalência de hipertensão (62,8%) e diabetes (25,7%). Pacientes com alto risco cardiovascular apresentaram uma maior prevalência de MINS (40,1 x 24,8%). Por outro lado, a taxa de mortalidade de 30 dias de pacientes com alto risco cardiovascular sem MINS foi similar à dos pacientes sem risco cardiovascular elevado (2,4 x 1,4%). Assim, observamos que quase um quarto da população sem risco cardiovascular elevado apresentou MINS, o que determinou uma mortalidade em 30 dias mais alta (14%) e em um ano (29,8%), e demonstrou a necessidade de um rastreamento para MINS mesmo em pacientes sem um risco cardiovascular elevado. Mesmo após ajuste quanto à gravidade, esses pacientes apresentaram um pior prognóstico em um seguimento de quase sete anos.

Quando avaliamos pacientes submetidos à cirurgia de alto risco, encontramos resultados semelhantes. Embora alguns escores de risco incluam o risco intrínseco da cirurgia,3 há poucos dados disponíveis acerca da ocorrência de MINS e seu impacto prognóstico. Em nossa população, a prevalência de cirurgia de alto risco foi de 14,6%, e esses pacientes apresentaram uma prevalência mais alta de MINS (21,3% vs. 13,9%). Na ausência de MINS, a taxa de mortalidade em 30 dias desses pacientes foi similar à de pacientes submetidos a cirurgias de risco mais baixo (2,5% vs. 1,5%). No entanto, a ocorrência de MINS aumenta o risco de morte independentemente da cirurgia realizada, com uma taxa de mortalidade em 30 dias de 12,6% em pacientes submetidos à cirurgia de risco mais baixo. Esse achado foi consistente ao longo do estudo, indicando que a avaliação do risco exclusivamente pela análise do risco inerente à cirurgia é inadequada.

Por fim, nós analisamos pacientes em alto risco usando o IRCR, um dos escores de risco pré-operatório mais utilizados na prática clínica. Neste estudo, somente 0,9% foram considerados de alto risco (IRCR ≥ 3). Mesmo assim, esses pacientes apresentaram uma maior prevalência de MINS (3,0 x 0,7%). Na análise de mortalidade em 30 dias, não observamos ocorrência de óbito entre os pacientes com alto IRCR e sem MINS. No entanto, a ocorrência de MINS foi associada com 16,7% das mortes nesse grupo. Na análise da mortalidade em longo prazo, observamos que os grupos com alto IRCR (com e sem MINS) apresentaram um pior prognóstico no seguimento. Esse achado pode ser justificado pelo pequeno tamanho amostral do grupo (64 pacientes), em que a ocorrência de um evento foi exacerbada em relação ao outro grupo.

O IRCR, embora amplamente utilizado, não é uma ferramenta com boa acurácia em detectar eventos cardiovasculares, principalmente na mortalidade por todas as causas.10,11 A acurácia detectada em nosso estudo (estatística C = 0,625 para mortalidade em 30 dias) está de acordo com a encontrada na literatura.3 No entanto, a adição de troponina ultrassensível obtida no pós-operatório conseguiu aumentar sua capacidade preditiva. Vasireddi et al.12demonstraram que pacientes classificados como de baixo risco pelo escore IRCR apresentaram taxas mais altas de mortalidade quando apresentavam lesão miocárdica,12 um achado corroborado por este estudo. Pelo fato de pacientes de baixo risco serem geralmente negligenciados quanto à tomada de medidas protetivas no pré-operatório, eles poderiam ser mais expostos ao risco de lesão miocárdica. Esse achado foi consistente com outras avaliações de risco, como a do risco inerente da cirurgia e do risco cardiovascular. Apesar do aumento na capacidade preditiva com a adição de troponina ultrassensível à estratificação de risco, a acurácia foi considerada somente aceitável (estatística C entre 0,7 e 0,8).13,14 Assim, novos escores de avaliação de risco incluindo troponina ultrassensível ainda não necessários.

Na análise utilizando o IRL, observamos uma maior taxa de reclassificação em pacientes que apresentaram lesão miocárdica, principalmente quanto à mortalidade em 30 dias. Esse achado corrobora o poder incremental da troponina ultrassensível na reclassificação de risco de pacientes submetidos a cirurgias não cardíacas. Nossos resultados foram ainda reforçados pelos resultados do teste IDI. O IDI é uma ferramenta amplamente utilizada para avaliar a capacidade de um marcador em predizer desfechos binários. Tem se sugerido que o IDI seja mais sensível que outras métricas na identificação de preditores úteis de mortalidade em pacientes submetidos à cirurgia não cardíaca. Isso foi demonstrada utilizando-se três métodos estatísticos distintos, adicionando robustez aos nossos resultados.

A adição da troponina ultrassensível à prática clínica permitiu a detecção de pequenos graus de lesão miocárdica. O seguimento com troponina ultrassensível do estudo VISION demonstrou que elevações acima de 5ng/L no pós-operatório de cirurgias não cardíacas aumentam a mortalidade em 30 dias.15 Em nosso estudo, demonstramos que pacientes em baixo risco também são vulneráveis à lesão miocárdica. Por outro lado, a população estudada tinha um risco potencial de doença grave, considerando seu tempo de internação na UTI superior a uma noite. Assim, essa população merece um rastreamento de rotina com dosagem de troponina ultrassensível no período pós-operatório, independentemente do risco, um achado também corroborado por nosso estudo.

O presente estudo apresenta algumas limitações. Apesar de ser um estudo de análise retrospectiva, os dados foram prospectivamente coletados do banco de dados local. Diferentes kits de troponina foram usados durante o estudo, dificultando a padronização dos dados como uma variável contínua. De qualquer maneira, a recomendação da American Heart Association é, independentemente do kit utilizado, usar o percentil 99 para caracterizar os pacientes com MINS. Além dessas limitações, este é um estudo unicêntrico. Ainda, quando analisamos os desfechos de longo prazo, outros fatores podem diretamente influenciar o risco de morte, que não podem ser controlados em um estudo retrospectivo, adicionando um alto risco de viés. Finalmente, a seleção de pacientes admitidos na UTI demonstra uma população potencialmente de maior risco e, portanto, nossos resultados não podem ser extrapolados para outras populações.

Apesar dessas limitações, nosso estudo está entre os poucos que avaliaram o prognóstico de pacientes de riscos muito diferentes, submetidos a cirurgias não cardíacas. Nós empregamos três classificações de risco e demonstramos que mesmo pacientes considerados de baixo risco podem ser expostos a uma mortalidade mais alta. Nossos resultados destacam a necessidade de um uso mais amplo de medidas de troponina ultrassensível na identificação de pacientes em maior risco. Escores e avaliações de risco atuais falham em detectar esses pacientes, a adição de troponina ultrassensível melhorou a capacidade preditiva para mortalidade em 30 dias e mortalidade em um ano.

 Conclusões

Pacientes considerados em alto risco com base no risco cardiovascular, risco inerente da cirurgia ou escore IRCR apresentaram uma prevalência mais alta de injúria miocárdica quando submetidos à cirurgia não cardíaca. A estratificação de risco convencional mostrou baixa acurácia em predizer mortalidade por todas as causas em curto e em longo prazo. A adição da troponina ultrassensível para a avaliação de risco aumentou sua capacidade preditiva, mas ainda é insuficiente para uma boa predição de eventos. Novos escores usando biomarcadores devem ser desenvolvidos.

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Material suplementar

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Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 10.36660/abc.20230623i Original Article Addition of High-Sensitivity Troponin to Perioperative Risk Assessment Improves the Predictive Ability of Death in Non-Cardiac Surgery Patients 0000-0001-7443-7270 Gomes Bruno Ferraz de Oliveira Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 1 2 0000-0002-6799-7111 Silva Thiago Moreira Bastos da Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 2 0000-0001-7668-4224 Dutra Giovanni Possamai Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data 1 Peres Leticia de Sousa Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 Camisão Nathalia Duarte Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 Homena Walter de Souza Júnior Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 1 Petriz João Luiz Fernandes Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 1 Carmo Plinio Resende do Junior Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for content 1 2 Pereira Basilio de Bragança Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for content 2 0000-0002-0737-6188 Oliveira Gláucia Maria Moraes de Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for content 2 Brazil Hospital Barra D’Or, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Brazil Universidade Federal do Rio de Janeiro – Instituto de Cardiologia Edson Saad, Rio de Janeiro, RJ – Brazil Mailing Address: Bruno Ferraz de Oliveira Gomes • Hospital Barra D’Or – Cardiologia – Av. Ayrton Senna, 3079. Postal Code 22775-002, Rio de Janeiro, RJ – Brazil E-mail: drbrunoferraz@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Marcio Bittencourt

: Addition of High-Sensitivity Troponin to Perioperative Risk Assessment Improves the Predictive Ability of Death in Non-Cardiac Surgery Patients

Abstract Background

Risk stratification is an important step in perioperative evaluation. However, the main risk scores do not incorporate biomarkers in their set of variables.

 Objective

Evaluate the incremental power of troponin to the usual risk stratification

 Methods

A total of 2,230 patients admitted to the intensive care unit after non-cardiac surgery were classified according to three types of risk: cardiovascular risk (CVR), Revised Cardiac Risk Index (RCRI); and inherent risk of surgery (IRS). The main outcome was all-cause mortality. Cox regression was used as well as c-statistics before and after addition of high-sensitivity troponin (at least one measurement up to three days after surgery). Finally, net reclassification index and integrated discrimination improvement were used to assess the incremental power of troponin for risk stratification. Significance level was set at 0.05.

 Results

Mean age of patients was 63.8 years and 55.6% were women. The prevalence of myocardial injury after non-cardiac surgery (MINS) was 9.4%. High CVR-patients had a higher occurrence of MINS (40.1 x 24.8%, p<0.001), as well as high IRS-patients (21.3 x 13.9%, p=0.004) and those with a RCRI≥3 (3.0 x 0.7%, p=0.009). Patients without MINS, regardless of the assessed risk, had similar mortality rate. The addition of troponin to the risk assessment improved the predictive ability of death at 30 days and at 1 year in all risk assessments.

 Conclusion

The prevalence of MINS is higher in the high-risk population. However, its prevalence in lower-risk population is not negligible and causes a higher risk of death. The addition of high-sensitivity troponin increased the predictive ability of risk assessment in all groups.

 Myocardial Injury Non-cardiac Surgery High-sensitivity Troponin Risk Classification Introduction

Cardiovascular complications are one of the main causes of death in patients undergoing non-cardiac surgeries worldwide.1,2 In order to minimize and predict these complications, international societies of cardiology and anesthesiology recommend a thorough assessment of cardiovascular risk before performing the proposed procedure.3

The tools available for risk prediction are risk scores, which have limited predictive capacity, especially regarding patients at lower risk.3,4 Most risk scores incorporate patient and surgery-related risk factors, but do not include biomarkers in their set of variables.3

High-sensitivity troponin is a biomarker that denotes myocardial injury, and its elevation is related to an increased risk of death and cardiovascular events in the short and long terms.5 Despite its good predictive capacity, troponin has not been incorporated into the main perioperative risk scores. Thus, new studies demonstrating its incremental value to the existing risk scores are needed.

As myocardial injury occurs in all risk strata, high-sensitivity troponin would be a potential tool for risk reclassification of low-risk patients who were underdiagnosed by traditional assessment methods. Therefore, the objective of this study is to evaluate the behavior of high-sensitivity troponin in different risk groups and the incremental value of this biomarker to the usual perioperative risk stratification in patients undergoing non-cardiac surgeries.

 Methods Study Population

This is a retrospective analysis study using prospective data collected from the local database (i.e., convenience sample). Patients who underwent non-cardiac surgery and were admitted to an intensive care unit (ICU) were included. The study period was from January 2011 to December 2016. The inclusion criteria were the following: at least an overnight stay in ICU and a minimum of one high-sensitivity troponin dosage up to three days after surgery. Patients who underwent cardiac procedures (e.g., cardiac surgery, catheterization, ablation, etc.) in the last month, presented advanced stage of the underlying disease, and those on palliative care were excluded from the study.

Data on age, gender, classic risk factors (hypertension, diabetes, previous coronary disease, smoking, dyslipidemia, renal failure), type of surgery (general, orthopedic, vascular, neurological, chest, head and neck, and gynecological and genitourinary), revised cardiac risk index (RCRI)4 risk score, surgery risk assessment, admission and peak high-sensitivity troponin levels were collected. In this ICU, high-sensitivity troponin is routinely checked in all patients during the immediate post-operative period and from the second day of hospitalization, except patients with a short stay in the unit. Patients who showed elevated troponin levels had serial measurements up to the highest value (i.e., peak troponin).

Myocardial injury after non-cardiac surgery (MINS) was defined as any elevation of high-sensitivity troponin above the cut-off point (99th percentile) for up to three days after the surgical procedure, as recommended by the American Heart Association.6 For analysis, we will consider the highest value of troponin in the three post-operative days. During the study, different high-sensitivity troponin assays were used. Therefore, we chose to evaluate the proportion of troponin elevation according to its cutoff point, provided by the vendor. The degree of troponin elevation obtained through the ratio between troponin peak and cut-off point was used to create three groups, namely: no troponin elevation, elevation up to five times the cut-off point, and elevation greater than five times the cut-off point. The prevalence of myocardial injury was evaluated in three risk groups as follows: cardiovascular risk, clinical risk, and intrinsic risk of surgery.

The criteria for determining whether a patient was at high cardiovascular risk were the following: history of established cardiovascular disease (i.e., previous myocardial infarction, stroke or peripheral arterial disease), diabetes, chronic kidney disease with clearance < 60ml/min, or presence of at least three risk factors (i.e., hypertension, smoking, dyslipidemia or age > 65 years).

The definition of high clinical risk was based on a RCRI score ≥ 3, which indicates a risk of death, infarction, or cardiorespiratory arrest of approximately 15% within 30 days.3

Finally, the definition proposed by the European Society of Cardiology guideline was used to determine whether a patient was at a high surgical risk. It includes several procedures involving risk of death greater than 5%.3

Mortality rate was assessed by consulting the online mortality database of the state of Rio de Janeiro. The primary outcome of this study was all-cause mortality and the minimum follow-up time in the study was four years. We evaluated the occurrence of death at 30 days, at one year and one year thereafter.

 Statistical analysis

Data normality was verified by using the Kolmogorov-Smirnov test. Continuous variables were presented as mean and standard deviation (when there is normal distribution) or median and interquartile range (when there is no normal distribution). Categorical variables were expressed as percentages. The variables were compared according to the primary outcome by using univariate analysis with chi-square test (categorical variables) and unpaired Student’s t test (continuous variables).

We determined the prevalence of myocardial injury in the following risk groups: patients at high cardiovascular risk, high clinical risk (RCRI ≥ 3) and patients at high surgical risk. Each of these risk groups were evaluated in four subgroups according to the occurrence or not of myocardial injury – group 1: non-high-risk with normal troponin levels; group 2: non-high-risk with elevated troponin levels; group 3: high-risk with normal troponin levels, and group 4: high- risk with elevated troponin levels. These subgroups were evaluated by using Cox regression adjusted for severity (using SAPS3 score) and survival curves for primary outcome. Each of these risks was assessed by using c-statistics before and after adding troponin in a categorized manner (no troponin elevation; troponin elevation 1-5x the cutoff point; troponin elevation > 5x cutoff point). The scores for each of these items corresponded to the integer values obtained in the Cox regression for the outcomes: death at 30 days and death at one year. The c-statistic result was assessed according to the following classification: poor (0.50 to <0.70), acceptable (0.70 to <0.80), excellent (0.80 to <0.90) and magnificent (≥0.90).7 Finally, the incremental value of adding troponin to the risk model was evaluated by using the net reclassification index (NRI)8and integrated discrimination improvement (IDI) test based on the risk categories.

Both NRI and IDI are statistical measures that are used to evaluate the incremental value of a new diagnostic or prognostic test over an existing one. The NRI is a measure of the proportion of individuals who are correctly reclassified by the new test compared to the old test. It is calculated as the difference between the proportion of individuals who are correctly reclassified upwards and the proportion of individuals who are incorrectly reclassified downwards. The IDI is a measure of the improvement in discrimination that is achieved by the new test over the old test. It is calculated as the difference between the mean predicted probabilities of the new test and the old test for individuals who experience an event minus the mean predicted probabilities for individuals who do not experience an event. Both the NRI and IDI are calculated using logistic regression models and can be used to evaluate the incremental value of a new test over an existing one in terms of risk prediction.8

For statistical analysis, the SPSS software version 26, MedCalc and RStudio 2021.09.0 software were used. P < 0.05 was considered statistically significant.

 Ethical aspects

This study was registered on Plataforma Brasil (protocol number CAAE 63829916.9.0000.5249) and approved by the research ethics committee of the Copa D’Or Hospital on February 2, 2017. Because it is a retrospective analysis study, no informed consent form was required.

 Results Baseline characteristics

We initially identified 2,982 patients admitted to ICU during the study period, but after analyzing the inclusion criteria, 2,230 patients were included. We excluded 495 patients due to lack of troponin measurement, 35 due to non-surgical hospitalizations, 141 due to cardiovascular procedures, and 80 due to hospitalization less than 24 hours. Among the excluded patients who had no troponin measurement (the highest percentage of exclusion in this study), 80% stayed only one day in the ICU. There were seven deaths in this group, which indicates these patients had a less severe profile.

The prevalence of MINS was 9.4%. The median follow-up time was 6.7 (IQR 5.0-8.3) years, with a median ICU stay of one day and a median hospital stay of four days. A summary of the results can be found in the Central Illustration. General characteristics of the population, as well as of the patients with and without MINS, are shown in Table 1.

– General characteristics of the population and patients with myocardial injury after noncardiac surgery
Caracteristics All patients N=2230 MINS N=209 Non-MINS N=2021 p
Mean age (years) 63.8±16.3 73.2±13.4 60.7±15.8 <0.001
Male gender 44.4% 45.9% 44.3% 0.350
BMI (Kg/m2) 29.7±20.0 27.9±23.2 30.2±18.8 0.04
Urgent surgery 19.2% 33.0% 17.8% <0.001
Previous heart failure 1.8% 1.4% 1.8% 0.484
Chronic kidney disease 4.1% 6.7% 3.9% 0.045
Hypertension 62.8% 75.1% 61.5% <0.001
Diabetes 25.7% 25.4% 25.8% 0.485
Previous myocardial infarction 7.6% 17.2% 6.6% <0.001
Peripheral artery disease 2.4% 5.7% 2.0% 0.003
Atrial fibrillation 2.5% 5.3% 2.2% 0.013
Previous stroke 3.6% 3.3% 3.7% 0.504
Dementia 4.0% 5.3% 3.9% 0.219
Chronic health status
Independence 88.8% 76.1% 90.1% <0.001
Need for assistance 9.3% 19.1% 8.3%
Restricted/bedridden 1.9% 4.8% 1.6%
High cardiovascular risk 26.1% 40.1% 24.8% <0.001
High clinical risk (RCRI ≥ 3) 0.9% 3.0% 0.7% 0.009
High surgical risk (>5%) 14.6% 21.3% 13.9% 0.004
Long-term death 24.9% 53.0 % 22.0% <0.001

BMI: body mass index; RCRI: revised cardiac risk index.

The main cardiovascular risk factors identified in this population were arterial hypertension (62.8%) and diabetes (25.7%). Considering all surgeries performed, the most common were general (35%), orthopedic (36%), urological (8.1%), vascular (5.2%) and neurological (5.4%). Nearly 15% of the surgeries were considered of high risk. A low proportion of high-risk patients was identified by the RCRI score (0.9%). In contrast, more than a quarter of this population met the criteria for high cardiovascular risk.

 MINS and mortality

Patients who presented myocardial injury (Groups 2 and 4) showed higher mortality rates regardless of the risk classification used, especially in the first year after surgery.

Figure S1 shows the occurrence of all-cause death according to the estimated risk and occurrence of myocardial injury and Figure S2 shows mortality rates according to the RCRI score (available in supplementary material).

Figure 1 shows the survival curves of the groups according to the risk classification used.

– Survival curves of the studied subgroups according to risk. Group 1: non-high-risk patients without myocardial injury; Group 2: non-high-risk patients with myocardial injury; Group 3: high-risk patients without myocardial injury; Group 4: high-risk patients with myocardial injury. RCRI: revised cardiac risk index.

In all survival curves, except the one determined by the RCRI, we observed higher mortality rates in the groups with myocardial injury. When we used the RCRI score to define risk, high-risk patients had higher mortality rates.

In Table 2, we provide the Cox regression adjusted for SAPS3 score (as a continuous variable) and their respective hazard ratios for long-term death according to the risk analysis used.

– Cox regression adjusted for severity by using the SAPS3 score for the outcome long-term death
Surgical Risk Clinical Risk (RCRI) Cardiovascular risk
HR 95%CI HR 95%CI HR 95%CI
Group 1 reference reference reference
Group 2 1.48 1.12-1.94 1.60 1.26-2.03 1.65 1.22-2.24
Group 3 1.29 1.02-1.63 2.64 1.36-5.13 1.37 1.23-1.67
Group 4 2.68 1.81-3.95 2.55 1.05-6.20 1.96 1.42-2.71
SAPS3 1.06 1.05-1.07 1.06 1.05-1.07 1.06 1.05-1.07

RCRI: revised cardiac risk index; HR: hazard ratio; 95%CI: 95% confidence interval.

As observed in the survival curves, myocardial injury led greater mortality regardless of the risk, except in the population stratified by RCRI.

 Troponin and risk stratification

As troponin had a greater impact on mortality up to one year after the surgical procedure, we chose to analyze the incremental power given the risk scores at 30 days and at one year. Cox regression was used to determine the coefficients for the addition of troponin, which are available in the supplementary material (Table S1). This regression determined that 1-5 times increase in troponin levels would add one point, and an increase greater than five times the troponin cutoff point would add two points to the score used, namely: high surgical risk = 1 point, high cardiovascular risk = 1 point, and RCRI score (0-6 points). Scores were evaluated before and after troponin incorporation by using ROC curve and c-statistical analysis. The results are shown in Figure 2 and Table 3.

– ROC curve for each of the risks before and after addition of troponin for the outcomes mortality at 30 days and mortality at one year; SR: surgical risk; CVR: cardiovascular risk; RCRI: revised cardiac risk index.

– C-statistics before and after addition of troponin for the outcomes mortality at 30 days and mortality at one year
SR x SR + troponin RCRI x RCRI + troponin CVR x CVR + troponin
30-day mortality 0.568 x 0.716* 0.625 x 0.729* 0.571 x 0.727*
One-year mortality 0.570 x 0.655* 0.618 x 0.684* 0.571 x 0.657*

SR: surgical risk; RCRI: revised cardiac risk index; CVR: cardiovascular risk. *p < 0.001.

In all risk groups and outcomes, the addition of troponin significantly increased the accuracy of the risk score. For the outcomes mortality at 30 days and mortality at one year, all risk scores had poor accuracy. The score with the highest accuracy was the RCRI, both for 30-day and one-year mortality rates. On the other hand, after adding troponin, all risk scores showed similar accuracy, but still acceptable or even poor, especially in the assessment of one-year mortality. In the analysis of the incremental value (Table 4 and Figure 3), we observed that there was an incremental value in all risk models studied, especially in the 30-day mortality.

– Addition of troponin to risk scores by using the net reclassification index (NRI)
SR x SR + troponin RCRI x RCRI + troponin CVR x CVR + troponin
NRIe NRIne NRI NRIe NRIne NRI NRIe NRIne NRI
30-day mortality 0.48 0.08 0.40 0.48 0.08 0.40 0.48 0.08 0.40
1-year mortality 0.30 0.07 0.23 0.30 0.07 0.23 0.30 0.07 0.23

SR: surgical risk; RCRI: revised cardiac risk index; CVR: cardiovascular risk; NRIe: NRI of events; NRIne: NRI of non-events.

– Graphical representation of integrated discrimination improvement for each score in two different outcomes (30-day mortality and 1-year mortality). The area under the curve (AUC) of the IDI plot is a measure of the improvement (red area) in discrimination achieved by the new test over the old test; a larger AUC indicates a greater improvement in discrimination; p < 0.001 in all curves; numeric values are available in supplementary material (Table S2).

Discussion

In this study, we observed a higher prevalence of myocardial injury in patients at higher risk, including cardiovascular, surgical, and clinical risk. However, the occurrence of MINS in the non-high-risk population is not negligible and causes high mortality in this population. In the long-term follow-up, non-high-risk patients with myocardial injury had a worse prognosis than high-risk ones without myocardial injury. Traditional risk assessment has shown low accuracy in predicting death at 30 days and at one year. On the other hand, the addition of high-sensitivity troponin to the investigation of myocardial injury allowed increasing the accuracy of the prediction of these events, especially in the non-high-risk population.

The occurrence of MINS is known to increase the risk of death in the short and long terms,5 but the role of risk assessment in such increase has been little studied. By analyzing the risk factors individually, we know that hypertension, diabetes, and smoking increase the risk of MINS.9 However, there is no study evaluating the occurrence of MINS in patients at high cardiovascular risk. In the initial assessment of the patient-related preoperative risk, guidelines recommend the assessment of risk factors and presence of established cardiovascular disease.3 For a patient aged ≥ 65 years with risk factors or established cardiovascular disease, it is recommended to perform an electrocardiogram and measure biomarkers (troponin and BNP). However, these data are not used in risk scores.

In our study, the prevalence of high cardiovascular risk was considerable (26.1%), as was the prevalence of hypertension (62.8%) and diabetes (25.7%). High cardiovascular-risk patients had a higher prevalence of MINS (40.1 x 24.8%). In contrast, 30-day mortality rate of high cardiovascular-risk patients without MINS was similar to that of patients without high cardiovascular risk (2.4 x 1.4%). Therefore, we observed that almost a quarter of the population without high cardiovascular risk had MINS, which determined a higher mortality at 30 days (14%) and at one year (29.8%), and demonstrated the need for MINS screening even in patients without high cardiovascular risk. Even when adjusting for severity, these patients had a worse prognosis in a follow-up of almost seven years.

When we evaluated patients undergoing high-risk surgery, we found similar results. Although some risk scores include the intrinsic risk of surgery,3 little data is available regarding the occurrence of MINS and its prognostic impact. In our population, the prevalence of high-risk surgery was 14.6%, and these patients had a higher prevalence of MINS (21.3% vs. 13.9%). In the absence of MINS, their 30-day mortality rate was similar to that of patients undergoing lower-risk surgeries (2.5% vs. 1.5%). However, the occurrence of MINS increases the risk of death regardless of the surgery performed, with a 30-day mortality rate of 12.6% in patients undergoing lower-risk surgery. This finding was consistent throughout the study period, indicating that assessing the risk exclusively by the analysis of the inherent risk of surgery is inadequate.

Lastly, we analyzed high clinical-risk patients by using the RCRI, one of the most used pre-operative risk scores in the clinical practice. In this study, only 0.9% of the patients were considered at high risk (RCRI ≥ 3). Even so, these patients had a higher prevalence of MINS (3.0 x 0.7%). In the 30-day mortality analysis, we observed no death among patients with high RCRI score and without MINS. However, the occurrence of MINS was associated with 16.7% of the deaths in this group. In the analysis of long-term mortality, we observed that the groups with high RCRI (with and without MINS) had a worse prognosis in the follow-up. This finding can be justified by the small sample size of this group (64 patients), in which the occurrence of an event was exacerbated in relation to the other group.

The RCRI, despite being widely used, is not a tool with good accuracy in detecting cardiovascular events, especially all-cause death.10,11 The accuracy detected in our study (c-statistics = 0.625 for death at 30 days) is in line with that found in the literature.3 However, the addition of post-operative high-sensitivity troponin was able to increase its predictive ability. Vasireddi et al.12 demonstrated that patients classified as low risk through the RCRI score showed higher mortality rates when they had myocardial injury,12 a finding corroborated by this study. Because low-risk patients are often neglected for protective measures in the pre-operative preparation and, therefore, they could be more exposed to the risk of myocardial injury. This finding was consistent with other risk assessments, such as that of the inherent risk of surgery and cardiovascular risk. Despite the increase in predictive capacity with the addition of high-sensitivity troponin to risk stratification, the accuracy was only considered acceptable (c-statistics between 0.7 and 0.8).13,14 Thus, new risk assessment scores including high-sensitivity troponin are still needed.

In the analysis using the NRI, we observed a higher reclassification rate in patients who had myocardial injury, especially regarding the 30-day mortality. This finding corroborates the incremental power of high-sensitivity troponin in the risk reclassification of patients undergoing non-cardiac surgeries. Our findings were further supported by the results of the IDI test. The IDI is a widely used tool for evaluating the ability of a marker to predict binary outcomes. It has been suggested that the IDI is more sensitive than other metrics in identifying useful predictive markers. In our study, high-sensitivity troponin emerged as a powerful predictor of mortality in patients undergoing non-cardiac surgery. This was demonstrated using three distinct statistical methods, adding robustness to our results.

The addition of high-sensitivity troponin to the clinical practice enabled the detection of minor degrees of myocardial injury. In a follow-up, the VISION study demonstrated that elevations of high-sensitivity troponin above 5ng/L during the post-operative period increased the 30-day mortality of non-cardiac patients.15 In our study, we demonstrated that low-risk patients are also vulnerable to myocardial injury. On the other hand, the population studied had a potential risk of severe disease in view of their ICU stay longer than one night. Thus, this population deserves routine screening with high-sensitivity troponin dosage in the post-operative period, regardless of the risk, a finding also corroborated by our study.

The present study has some limitations. Despite being a retrospective analysis study, data were prospectively collected from the local database. Different troponin kits were used during this study, making it difficult to standardize the data as a continuous variable. In any case, the recommendation of the American Heart Association is, regardless of the kit used, to use the 99th percentile to characterize patients with MINS. In addition to these limitations, this is a single-center study. Furthermore, when we analyze long-term outcomes, other factors may directly influence the risk of death that cannot be controlled in a retrospective study, adding a high risk of bias. Finally, the selection of patients admitted to ICU demonstrates a potentially higher-risk population and, therefore, our results cannot be extrapolated to other populations.

Despite its limitations, our study is among the few that have assessed the prognosis of patients undergoing non-cardiac surgeries across a broad spectrum of risk. We employed three different risk classifications and demonstrated that even patients considered to be at low risk may be exposed to higher mortality. Our findings highlight the need for more widespread use of high-sensitivity troponin measurements in identifying patients at greater risk. While current scores and risk assessments fail to identify these patients, the addition of high-sensitivity troponin to standard stratification methods was shown to improve the predictive capacity for 30-day and one-year mortality.

 Conclusions

Patients at high risk based on cardiovascular risk, intrinsic risk of surgery or RCRI score had a higher prevalence of myocardial injury when undergoing non-cardiac surgery. Usual risk stratification showed low accuracy in predicting all-cause death in the short and long terms; the addition of high-sensitivity troponin to risk assessment increased the predictive ability, but it is still insufficient for a good prediction of events. New scores using biomarkers should be developed.

Supplemental Materials

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Sources of funding: There were no external funding sources for this study.