Foram incluídos 38 participantes neste estudo que foram recrutados dos ambulatórios de clínica cardiológica e pneumológica. Os participantes foram submetidos a avaliações clínicas abrangentes e testes ao longo de três visitas do estudo, incluindo testes de função pulmonar (TFP), ecocardiografia transtorácica de repouso (ETT), e TECP no departamento de pneumologia da UFMS.

Os critérios de inclusão do estudo exigiam que os pacientes com DPOC demonstrassem uma relação volume expiratório forçado (FEV₁)/capacidade vital forçada (CVF) menor que o Limite Inferior do Normal (LIN) e um FEV₁<60%; ou para pacientes com ICC, os indivíduos deveriam ter demonstrado uma porcentagem da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) consistente com fração de ejeção reduzida ou preservada (ICFEr e ICFEp, respectivamente). Além disso, foram incluídos apenas indivíduos com presença de sinais e sintomas típicos de IC nas três categorias de história, achados físicos e raios X de tórax, após avaliação criteriosa do cardiologista, e que apresentassem estabilidade clínica. Independentemente do diagnóstico, os potenciais participantes deveriam estar estáveis clinicamente por mais de 30 dias para realizar o TECP. Os pacientes deveriam também estar livres de outras condições que poderiam ser primariamente responsáveis pelo término do TECP, como doença arterial periférica, doença restritiva pulmonar, desordens musculoesqueléticas, asma brônquica, ou bronquiectasias. Também foram excluídos os indivíduos que não conseguiram realizar os testes de estresse propostos, que eram participantes ativos de um programa de reabilitação, e que apresentavam graves intercorrências (por exemplo angina de peito). A abstinência da dependência de narcóticos e/ou álcool também foi exigida dos pacientes antes da participação neste estudo.

Indivíduos que atenderam aos critérios de inclusão no estudo realizaram TFP na primeira visita do estudo. Na segunda e terceira visita do estudo, participantes foram submetidos a ETT e TECP, respectivamente. Participantes permaneceram tomando medicamentos padrões para tratamento de DPOC ou IC nos dias de testes. No entanto, os participantes foram solicitados a se abster de tomar medicamentos depressivos/estimulantes ou ingerir cafeína nos dias de testes.

Os Participantes realizaram TFPs de acordo com as diretrizes da Sociedade Respiratória Europeia/Sociedade Torácica Americana.^14,15 O mesmo sistema Vmax 22 (Viasys, Yorba Linda, USA, 2011) foi utilizado para todos os TFPs e foi calibrado antes de cada série de testes de acordo com as recomendações do fabricante e com referência a população brasileira.^16,17

A ecocardiografia-doppler transtorácica de ondas pulsadas foi realizada por cardiologista com vasta experiência em adquirir imagens de pacientes com IC e DPOC. Imagens e parâmetros foram adquiridos com um equipamento padrão (Vivid S5™, General Electrics, Israel, 2015), obedecendo as diretrizes recomendadas.¹⁸ Os participantes ficavam na posição decúbito lateral esquerdo durante aquisição das imagens usando as incidências eixos longo paraesternal, apical quatro e duas câmaras, e subcostal. As medição das cavidades cardíacas e das espessuras do septo interventricular e parede posterior do VE foram adquiridas usando imagens no modo M. A porcentagem da fração de ejeção do VE foi quantificada usando o método Biplano de Simpson.

Cada TECP foi realizado num cicloergômetro modelo Vsprint 200 (Viasys, Yorba Linda, CA, USA, 2011) em um laboratório dedicado a testes clínicos de exercício . O mesmo carrinho metabólico (Vmax Encore 29, Viasys, Yorba Linda, CA, USA, 2011) foi utilizado para todos os TECP e foi calibrado antes de cada teste seguindo as orientações do fabricante.

Em pacientes com DPOC, após um período de repouso de 2 minutos e 1 minuto de fase de pedaladas sem carga a 0,0 Watts, a progressão da taxa de trabalho foi de 5 Watts∗min−1 para indivíduos com FEV₁ <1,0 L or 10 Watts∗min−1 para aqueles com FEV₁ ≥ 1,0 L.¹⁹ Em pacientes com IC, os participantes realizaram uma fase de repouso e pedaladas sem carga de modo similar aos com DPOC, que foi seguido por um exercício gradual incremental de 2 minutos numa faixa de 10 a 20 Watts.

Os dados fisiológicos foram registrados no repouso e a cada 2 minutos durante o TECP até atingir o pico do exercício, que foi definido como o tempo em que um aumento da carga de trabalho não poderia mais ser alcançada pelo ritmo de pedalada apropriada por mais de 10 segundos. Medições respiração-a-respiração do consumo de oxigênio (V˙O2), produção de dióxido de carbono (V˙CO2), ventilação minuto (V˙E), frequência respiratória (fR), V_T, etc. foram registrados durante o TECP. Frequência cardíaca (HR) e ritmo foram monitorados por meio de eletrocardiografia de 12 derivações (Cardiosoft®, USA, 2012). As medidas da saturação arterial de oxiemoglobina (SpO₂, DIXTAL, Manaus, Brasil, 2010) foram adquiridas por meio de oximetria de pulso em repouso e durante os testes. Valores de referências ao exercício para variáveis selecionadas foram apresentadas.²⁰

O tamanho da amostra foi calculado conforme previamente descrito para ICC, num estudo multicêntrico,²¹ com uma diferença média absoluta de 2.5 e um SD intra-sujeitos de 1,7 para a inclinação V˙E−V˙CO2. Para um desenho não pareado, isto provou que n=19 em cada grupo era um número suficiente de sujeitos para atingir um poder > 0,82% com um α=0,05. É digno de nota, para indivíduos saudáveis,²² um intervalo de confiança de 95% de 2,3 e um semelhante SD intra-sujeitos de 1,7 para inclinação V˙E−V˙CO2 também provaram que n=19 em cada grupo era um número adequado de sujeitos para atingir o poder desejado (>80%).

As amostras individuais dos dados coletados foram analisadas respiração-a-respiração, sendo excluídos valores superiores a 3 vezes o desvio padrão da média local. Assim, a inclinação e o intercepto da relação V˙E−V˙CO2 foram obtidos por regressão linear simples do tipo: V˙E=a∗V˙CO2+/−b, onde "a" é a inclinação, e "b" o valor do intercepto, incluindo dados da carga do exercício até o pico.¹ De acordo com nossa hipótese, também avaliamos dois novos parâmetros de ventilação, a taxa constante de remoção de CO₂ (V˙CO2−logV˙E slope) e a eficiência ventilatória (ηV˙E). As duas novas variáveis foram descritas recentemente.⁸ Resumidamente, a inclinação do V˙CO2−logV˙E foi obtida de modo semelhante àquela descrita para a inclinação da eficiência de consumo de oxigênio, ou seja, tomando o logaritmo de base 10 de V˙E no eixo x contra V˙CO2 no eixo y. Esta relação resulta em uma função quadrática característica na maioria dos casos. O parâmetro "b" da porção linear da equação tipo V˙CO2=a∗V˙E2+b∗V˙E+c foi denominado inclinação V˙CO2−logV˙E. Para calcular a ηV˙E, este valor de "b" foi tomado como uma porcentagem de um valor teórico previsto do máximo possível V˙E sob condições hipotéticas, ou seja, um teto estimado de V˙CO2 no nível máximo previsto de ventilação voluntária (VVM) (vide Figura Central e material suplementar para mais detalhes). Esta abordagem mostrou-se mais sensível na discriminação da gravidade da obstrução e do distúrbio pulmonar difuso em indivíduos com DPOC⁸ e sem DPOC.²³ Para efeito de comparações entre valores completos para o período de exercício (100% ou máximo), correlações foram feitas entre esses valores e frações menores, como 90% e 75% dos valores máximos.

Os dados contínuos são expressos como média±desvio padrão (DP). Variáveis categóricas foram comparadas entre os grupos por meio da estatística χ² (qui-quadrado). Todas as variáveis contínuas foram analisadas quanto a distribuição pelo teste de Shapiro-Wilk. Testes t de Student não pareados foram realizados para comparação das características basais entre os grupos. O teste do coeficiente de correlação produto-momento de Pearson foi realizado para avaliar relações univariadas. A significância bicaudal foi determinada usando um nível alfa definido em 0,05. O programa estatístico SPSS 20.0 foi usado para todas as análises estatísticas (SPSS, IBM Corp®, USA, 2011).

As características demográficas e clínicas básicas de ambos os grupos de pacientes estão relatados na Tabela 1, mostrando que os grupos foram pareados por idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), e pico de V˙O2 (%pred and mL∗min−1∗kg−1). A função cardíaca geral e a função pulmonar diferiram entre os grupos com IC e DPOC como esperado, enquanto os pacientes com ICC exibiram maior frequência de comorbidades. Apesar de ambos os grupos demonstrarem um nível semelhante de capacidade aeróbica, uma limitação ventilatória distinta ao exercício estava presente na DPOC. O pulso de oxigênio significativamente mais alto na IC quando comparado com DPOC foi provavelmente atribuído aos efeitos de uma maior presença de terapias limitantes da frequência deprimindo o aumento da FC na IC.

A Tabela 2 e a Figura 1 relatam comparações de grupos para inclinação V˙E−V˙CO2, V˙E−V˙CO2 intercepto, e ηV˙E. A inclinação V˙E−V˙CO2 e V˙E−V˙CO2 intercepto foram significativamente diferentes entre DPOC e ICC (27,2±1,4 vs 33,1±5,7 e 5,3±1,9 vs 1,7±3,6, p<0,05 para ambos, Figuras 1 A e 1 B, respectivamente), enquanto ηV˙E não diferiu significativamente entre os grupos (Figura 1 C, p=0,462).

A Tabela 2 e Figura 2 ilustram a resposta ηV˙E em 100%, 90%, e 75% do tempo total do exercício, bem como a relação V˙E−V˙CO2. Em exercícios de intensidades submáximas, apenas a inclinação 75% V˙CO2−logV˙E foi significativamente diferente entre DPOC e ICC (1.9±0.7L∗min−1 versus 2.3±0.6L∗min−1, respectivamente, Tabela 2, p<0,05). No entanto, as correlações entre as medições a 100% e aquelas a 90% e 75% foram fortes para ηV˙E e inclinação V˙CO2−logV˙E (r>0,850 para todos, Figuras 2A, 2B, 2C e 2D, respectivamente).

Correlações separadas envolvendo pico de V˙O2 e ambas ηV˙E e relação V˙E−V˙CO2 são ilustradas na Figura 3. A força da correlação para ηV˙E e inclinação V˙CO2−logV˙E com o pico de V˙O2 foi moderada a alta para DPOC e IC (r=0,604/r=0,590 e r=0,851/r=0,767, p<0,001 para todos, Figuras 3 C e 3 D, respectivamente). Entretanto, correlações envolvendo a inclinação V˙E−V˙CO2 e V˙E−V˙CO2 intercepto com pico de V˙O2 não foram significativas (r=0,090/r=0,086, e r=0,162/r=0,100, p>0,05 para todos, Figuras 3 A e 3 B, respectivamente para DOPC/IC).

Pacientes com DPOC e ICC demonstram uma infinidade de fatores fisiopatológicos que podem desencadear ventilação excessiva durante o exercício, mesmo em baixas intensidades. Dois fatores comuns que afetam a eficiência ventilatória em ambos os grupos de pacientes são um aumento na relação entre espaço morto e volume corrente (V_D/V_T) e um impulso neural ventilatório anormalmente alto em relação à demanda metabólica.²⁴ No entanto, o efeito que esses fatores tem na diminuição da eficiência ventilatória não é tipicamente observado da mesma maneira quando comparamos a inclinação V˙E−V˙CO2 entre os pacientes com DPOC e ICC.

Na DPOC leve, sugere-se que a microangiopatia arterial desempenhe um papel importante no aumento da V_D/V_T.^25,26 Entretanto, na doença avançada, sugere-se que a perda do volume do leito vascular e destruição dos espaços aéreos provocados pela exposição a longo prazo a hiperinsuflação dinâmica (HD) expandam o V_D total reduzindo a eficiência ventilatória.^9,27 Uma diminuição do volume de reserva inspiratório também acompanha a HD, eventualmente limitando a expansão do V_T e contribuindo para o aumento do V_D/V_T. Embora o impulso neural ventilatório aumentado também possa estar presente, muitas vezes pode-se esperar que uma mecânica ventilatória perturbada silencie qualquer efeito subsequente na inclinação V˙E−V˙CO2.^28,29

Em contraste, em pacientes com IC, particularmente naqueles com fração de ejeção reduzida, a perda anormal da eficiência ventilatória está fortemente ligada a um estado crônico de hiperexcitação simpática decorrente de vias disfuncionais de metaborreceptores, mecanorreceptores, barorreceptores e/ou quimiorreceptores.^4,30-32 A incapacidade adicional de V_D/V_T cair e normalizar à medida que o exercício começa devido a grande e heterogênea discordância ventilação-perfusão também desempenha um papel importante na perda exagerada da eficiência ventilatória nestes pacientes.³¹

Comparações para inclinação V˙E−V˙CO2 e intercepto entre DPOC e ICC tem sido reportadas na literatura de modo inconsistente, possivelmente devido a perda da concordância consistente entre a capacidade funcional e clínica (exercício) quando as comparações foram realizadas.^6,10 No entanto, quando ocorreu correspondência entre os grupos, há evidências que sugerem que quando o pico de V˙O2 é maior que 16 mL∗min∗−1kg−1, a inclinação V˙E−V˙CO2 não difere entre DPOC e ICC.¹³ No entanto, apesar de não existir diferenças na inclinação V˙E−V˙CO2 entre os grupos, dado que os pacientes com DPOC demonstraram uma V˙E−V˙CO2 intercepto significativamente maior do que os com ICC, sugerindo que a perda da eficiência ventilatória é menos grave na DPOC do que na ICC.¹³ Por outro lado, estes dados sugerem que a eficiência ventilatória não difere entre DPOC e ICC quando comparada usando a métrica ηV˙E e quando os pacientes são pareados por idade, clínica, sexo e capacidade de exercício.

Estudos anteriores descreveram significativas associações entre as frações de 50%, 75% e 90% com 100% do tempo de exercício (do início ao pico) para o OUES e mostraram coeficientes de correlação semelhantes aos encontrados para ηV˙E.^33,34 Esta pode ser mais uma forma de calcular eficiência ventilatória para fins clínicos em populações com limitações física e intelectual.³⁵

A maioria dos estudos são concordantes para correlações moderadas entre V˙E−V˙CO2 slope e pico de V˙O2 para DPOC e IC,^9,36-39 apesar de alguns resultados negativos para correlações lineares.^40-42 Em indivíduos com DPOC, a predominância do fenótipo obstrutivo mais grave (GOLD III-IV) está associado com correlações fracas.⁹ A ausência de correlações significativas entre inclinação V˙E−V˙CO2 e pico de V˙O2 para DPOC e IC em nosso estudo presumivelmente resulta do intervalo estreito para ambas as variáveis em um número menor de indivíduos no estudo. No entanto, tanto a inclinação V˙CO2−logV˙E quanto a ηV˙E mostraram associações moderadas a fortes com o pico de V˙O2. Nós especulamos que a taxa de remoção do V˙CO2 para cada aumento de 10 vezes no V˙E está mais mecanicamente ligado à capacidade aeróbica máxima do que a relação V˙E−V˙CO2, e mais estudos são necessários para elucidar os mecanismos subjacentes.

Este estudo tem alguns pontos fortes e limitações que devem ser abordados. A nova abordagem abrangente para o cálculo da eficiência ventilatória associada com grupos bem pareados para duas doenças comuns pôde demonstrar pela primeira vez que, apesar das profundas diferenças fisiopatológicas subjacentes à relação V˙E−V˙CO2 anormal durante o exercício incremental, a ineficiência ventilatória pode ser muito semelhante. Isto abre um novo caminho para estudos prognósticos comparativos, por exemplo, já que a inclinação V˙E−V˙CO2 tem sido considerada um importante índice prognóstico para IC, mas pouco estudada em indivíduos com DPOC, dadas as limitações explicadas acima. Além disso, a possibilidade da análise submáxima da eficiência ventilatória para indivíduos com limitações físicas ou intelectuais é vantajosa. Como limitação, consideramos algumas notas desafiadoras para o cálculo do novo índice (ηV˙E). Certamente, cálculos automatizados poderiam ajudar os médicos. Neste sentido, carregamos e hospedamos códigos gratuitos do programa R para taxa constante de saída direta do CO₂ e cálculos da ηV˙E (GitHub^®).