A doença veno-oclusiva pulmonar (DVOP) e a hemangiomatose capilar pulmonar (HCP) são consideradas parte do espectro da mesma doença e classificadas como um subgrupo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) devido às suas semelhanças clínicas, histopatológicas e hemodinâmicas.

A DVOP representa uma minoria de pacientes com hipertensão pulmonar (HP), representando cerca de 10% dos casos de HAP, com incidência anual estimada de 0,1 a 0,2 casos por milhão.^1,2 Entretanto, devido à classificação incorreta de alguns casos como HAP idiopática ou HP tromboembólica crônica, a verdadeira incidência a doença pode estar subestimada.^3–5 A DVOP tende a acometer homens e mulheres na mesma proporção,⁶ embora pareça haver predomínio masculino nos casos idiopáticos.⁷

Apesar de sua patogênese desconhecida, diversos fatores de risco já foram identificados para a DVOP. Mutações bialélicas do gene EIF2AK4 foram reconhecidas em casos familiares e em cerca de 25% dos casos esporádicos.^8,9 A exposição a alguns quimioterápicos, como bleomicina, mitomicina, cisplatina, entre outros,^10–13 e a solventes orgânicos (principalmente tricloroetileno)⁷ está associada a maior risco. Em comparação com outros subtipos de HAP, pacientes com DVOP apresentam maior exposição prévia ao tabagismo.⁶ Parece haver uma associação com doenças autoimunes, principalmente esclerose sistêmica.^14,15 Diversos outros mecanismos foram propostos, mas provavelmente não são causadores (infecções, diátese trombótica, fatores congênitos e contraceptivos orais).¹⁶

A DVOP é uma doença fibroproliferativa que afeta principalmente as pequenas veias pulmonares, com relativa preservação das veias maiores. Há oclusão extensa e difusa das veias de pequeno calibre devido à hipertrofia da musculatura lisa e deposição da matriz de colágeno.^1,17 Lesão venosa de longa duração pode resultar em arterialização das veias pulmonares devido ao aumento das fibras elásticas, muitas vezes confundida com alterações da HAP.¹

Pode haver o envolvimento concomitante das arteríolas pulmonares, com características histológicas comuns à HAP. Contudo, geralmente não há lesões plexiformes arteriais (típicas na HAP).^1,18 Os capilares alveolares podem estar ingurgitados, consistente com HCP. Um estudo de coorte retrospectivo revelou que 73% dos pacientes com DVOP apresentavam HCP coexistente, ao passo que a maioria dos pacientes que receberam diagnóstico de HCP também apresentava alterações venosas, postulando a hipótese de que a DVOP e a HCP representam o mesmo diagnóstico.¹⁷

Outros achados incluem dilatação dos vasos linfáticos pulmonares/pleurais, provavelmente secundária à congestão venosa,¹⁸ e macrófagos alveolares contendo hemossiderina, como resultado de congestão crônica e hemorragia.¹⁹

O diagnóstico definitivo de DVOP é obtido por meio de exame histopatológico do tecido pulmonar. Entretanto, a biópsia não é recomendada devido ao risco aumentado de sangramento pulmonar com risco de vida.¹ Portanto, a confirmação histológica pode não ser obtida até que seja analisado um pulmão explantado ou realizada uma autópsia. Atualmente, recomenda-se uma abordagem diagnóstica não invasiva baseada em determinadas características clínicas e resultados de exames diagnósticos.⁶

A apresentação clínica da DVOP é inespecífica e semelhante a outras etiologias de HAP.⁶ De modo semelhante, não há diferenças hemodinâmicas significativas.⁶ Pacientes com DVOP apresentam pressão em cunha normal paradoxal pelo fato de a doença ocorrer nas pequenas veias, sem obstrução das veias pulmonares maiores. Portanto, a coluna estática de sangue produzida pelo cateter reflete a pressão normal nas veias maiores, com o mesmo calibre do vaso ocluído.^6,20 Em outras palavras, a pressão arterial pulmonar em cunha (PAPC) mede as pressões nas veias pulmonares maiores que não são afetadas pela doença e não as pressões reais aumentadas nas pequenas vênulas e capilares pulmonares. No entanto, alguns achados adicionais podem levantar suspeita para um diagnóstico de DVOP:

A combinação de HP pré-capilar por meio de cateterismo cardíaco direito [pressão arterial pulmonar média (PAPm) > 20 mmHg, PAPC ≤ 15 e resistência vascular pulmonar (RVP) > 2 unidades Wood], os achados acima e a presença de fatores de risco reforçam a diagnóstico clínico de DVOP.²

O transplante pulmonar bilateral é atualmente considerado a única terapia eficaz para DVOP.^1,2,16 Devido à rápida progressão da doença, os pacientes devem ser encaminhados no momento do diagnóstico.^1,2,16

As medidas de suporte incluem oxigenoterapia, diuréticos, vacinas antipneumocócicas, contra influenza e contra o SARS-CoV-2, bem como cessação do tabagismo. A anticoagulação é controversa. Ao passo que alguns estudos observacionais sugerem benefício, outros não aconselham devido à maior frequência de hemorragia alveolar oculta.²⁵

A terapia específica para HP pode ser administrada como uma ponte para o transplante pulmonar.² Entretanto, os pacientes apresentam risco aumentado de desenvolver edema pulmonar, insuficiência respiratória e até morte.²³ Quando indicado, recomenda-se um ensaio cauteloso com um único agente oral (inibidores da fosfodiesterase ou antagonistas dos receptores da endotelina) em pacientes sintomáticos com aumento gradual da titulação e monitoramento rigoroso de complicações. Em pacientes mais graves, o tratamento intravenoso com epoprostenol também pode ser considerado.²

O prognóstico da DVOP é ruim. Estudos relatam mortalidade de até 72% em um ano.²³ O tempo médio desde os primeiros sintomas até a morte ou transplante pulmonar é de dois anos.⁶

Um homem de 58 anos foi encaminhado à consulta ambulatorial devido à história de dispneia ao esforço rapidamente progressiva (classe funcional III da OMS), tosse, síncope por esforço e edema de membros inferiores há dois meses.

Apresentava diagnóstico prévio de enfisema pulmonar, sem comprometimento funcional, atribuído a tabagismo anterior (40 anos-maço) e dislipidemia. Devido ao seu trabalho anterior como técnico de aviação, o paciente havia sido exposto a diversos agentes, como compostos fenólicos, resinas e fibras de vidro.

O paciente estava em uso de inalador de brometo de umeclidínio/vilanterol (55/22 ug uma vez ao dia), furosemida (40 mg uma vez ao dia) e estazolam (2 mg duas vezes ao dia). Também estava recebendo oxigenoterapia há um mês.

Negou qualquer história familiar prévia de HP.

O paciente foi submetido a diversos exames diagnósticos:

Considerando o histórico prévio de tabagismo, rápida progressão dos sintomas, DLCO muito baixa na ausência de doença pulmonar parenquimatosa significativa e achados radiológicos na ATC, presumiu-se o diagnóstico de HAP com características de envolvimento venoso/capilar (Grupo 1.6). Neste cenário clínico, foi realizada terapia combinada sequencial inicial com tadalafil e bosentana e o paciente foi encaminhado com urgência para transplante pulmonar bilateral.

Durante o seguimento, após cuidadoso aumento da titulação da terapia vasodilatadora e diurética, oxigênio suplementar e inclusão em programa de reabilitação cardiorrespiratória, houve melhora na distância percorrida no TC6 (180 ➩ 300 m), na saturação de O₂ mediante esforço (nadir de 92%) e nos níveis de NT-proBNP (3310 ➩ 1382 pg/mL).

O paciente foi submetido a transplante pulmonar bilateral seis meses após a primeira consulta e nove meses após o início dos sintomas. A histopatologia dos pulmões explantados revelou oclusão parcial/total de veias de pequeno calibre devido à proliferação fibrosa intimal bem como oclusão de artérias de pequeno calibre com hiperplasia intimal, hipertrofia medial e recanalização, fibrose de septos alveolares, congestão vascular, áreas de edema e hemorragia, bem como descamação pigmentada de macrófagos nos espaços alveolares (Figura 2). Esses achados confirmaram o diagnóstico de HAP com características de envolvimento venoso/capilar.

As características clínicas gerais deste caso estão de acordo com o que foi publicado em diversas séries de casos de pacientes com diagnóstico semelhante.^6,27 No entanto, dada a raridade desta condição e a apresentação inespecífica, infelizmente são comuns atrasos no diagnóstico da DVOP. Presume-se que a maioria dos pacientes tenha insuficiência cardíaca congestiva esquerda devido aos achados de congestão pulmonar na TC de tórax. Alguns pacientes podem ser diagnosticados erroneamente com HPTEC devido ao defeito de perfusão incompatível na varredura V/Q. A suspeita de DVOP deve ser levantada em pacientes com histórico familiar de DVOP, histórico de doença autoimune subjacente ou exposição a medicamentos químicos/quimioterápicos. Mas especialmente naqueles com fenótipo hemodinâmico pré-capilar, hipoxemia de repouso e DLCO baixa na ausência de doenças cardíacas esquerdas e pulmonares intersticiais.