Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC pbkyCxTvNx5HQb5Zkqrd9gj S0066-782X2024000400307 00307 10.36660/abc.20230544 Artigo Original Os Biomarcadores podem ser Utilizados para Prever Recorrência de Arritmia após a Ablação de Fibrilação Atrial Guiada pelo Ablation-Index? 0000-0002-4231-5647 Palma Andreia Concepção e desenho da pesquisa e Análise e interpretação dos dados Obtenção de dados Redação do manuscrito 1 0000-0002-9791-767X Sousa Pedro A. Concepção e desenho da pesquisa e Análise e interpretação dos dados Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 0000-0002-3716-0257 Saleiro Carolina Obtenção de dados Análise estatística 2 Barra Sérgio Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 3 António Natália Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Adão Luis Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 4 Primo João Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 5 Lebreiro Ana Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 4 Fonseca Paulo Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 5 Elvas Luís Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Gonçalves Lino Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 2 Hospital Pediátrico de Coimbra Coimbra Portugal Hospital Pediátrico de Coimbra, Coimbra – Portugal Centro Hospitalar e Universidade de Coimbra Departamento de Eletrofisiologia e Estimulação Coimbra Portugal Departamento de Eletrofisiologia e Estimulação – Centro Hospitalar e Universidade de Coimbra, Coimbra – Portugal Hospital da Luz Arrábida Vila Nova de Gaia Portugal Hospital da Luz Arrábida, Vila Nova de Gaia – Portugal Universitário São João Departamento de Cardiologia do Centro Hospitalar Porto Portugal Departamento de Cardiologia do Centro Hospitalar e Universitário São João, Porto – Portugal Vila Nova de Gaia e Espinho Hospital Departamento de Cardiologia Vila Nova de Gaia Portugal Departamento de Cardiologia – Vila Nova de Gaia e Espinho Hospital, Vila Nova de Gaia – Portugal Correspondência: Andreia Palma • Hospital Pediátrico de Coimbra - Avenida R. Dr. Afonso Romão Coimbra, 3000-602 - Portugal E-mail: andreia.fmp91@gmail.com

Editor responsável pela revisão: Maurício Scanavacca

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 29 04 2024 2024 121 4 e20230544 09 08 2023 04 12 2023 18 01 2024 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

O software ablation index (AI) permitiu melhorar os resultados da ablação de fibrilação atrial (FA), mas as taxas de recorrência permanecem significativas. Biomarcadores séricos específicos têm sido associados a essa recorrência.

 Objetivos:

Avaliar se certos biomarcadores podem ser utilizados (individualmente ou combinados) para predizer a recorrência de FA pós ablação guiada pelo AI.

 Métodos:

Estudo multicêntrico, observacional, prospectivo de pacientes consecutivos, encaminhados para ablação de FA de janeiro de 2018 a março de 2021. Hemoglobina, peptídeo natriurético cerebral (BNP), proteína C reativa, troponina I ultrassensível, clearance de creatinina, Hormônio Tireoestimulante (TSH), e Tiroxina livre (T4) foram avaliados quanto à capacidade de prever a recorrência de arritmias durante o acompanhamento. Valores de p <0,05 foram aceitos como estatisticamente significativos.

 Resultados:

Um total de 593 pacientes foram incluídos – 412 com FA paroxística e 181 com FA persistente. Durante o seguimento médio de 24±6 meses, 76,4% não apresentaram recidiva após ablação. Individualmente, os biomarcadores demonstraram um valor preditivo baixo ou nulo para recorrência. No entanto, TSH >1,8 μUI/mL [HR=1,82 (IC95%, 1,89-2,80), p=0,006] foi um preditor independente de recorrência. Avaliando-se a combinação de TSH, FT4 e BNP, a adição de cada valor “anormal” foi associada a uma menor sobrevida livre de recorrência (87,1% se nenhum vs. 83,5% se um vs. 75,1% se dois vs. 43,3% se três biomarcadores, p<0,001). Doentes com três biomarcadores “anormais” apresentaram três vezes maior probabilidade de recorrência de FA, comparativamente aos que não apresentaram nenhum biomarcador “anormal” (HR=2,88 [IC95%, 1,39-5,17], p=0,003).

 Conclusões:

Quando combinados, valores anormais de TSH, FT4 e BNP podem ser uma ferramenta útil para prever a recorrência de FA pós ablação guiada pelo AI.

 Palavras-chave: Biomarcadores Ablação por Cateter Fibrilação Atrial Arritmias Cardíacas Curvas de Kaplan-Meier para sobrevida livre de recorrência de arritmia, segundo o número biomarcadores em níveis “anormais” (87,1 % para nenhum biomarcador vs. 83,5% para um vs. 75,1% para dois biomarcadores vs. 43,3% para três biomarcadores, p<0,001). Introdução

A fibrilação atrial (FA) é a arritmia cardíaca sustentada mais comum e causa de elevados custos sociais e de saúde devido à utilização recorrente dos serviços de saúde para o manejo de sintomas e pela morbidade associada.1,2 A prevalência da FA aumenta com a idade, variando de 0,5% em indivíduos com idade entre 50 e 59 anos a 8,8% em indivíduos com idade entre 80 e 89 anos.3 A ablação por radiofrequência (RF) surgiu como opção terapêutica para a FA, mas apesar dos avanços recentes, as taxas de recorrência continuam consideravelmente altas.4 Recentemente, um novo software intitulado “Ablation Index” (AI, ou “Índice de Ablação”, Biosense Webster), que incorpora força de contato, tempo e potência em uma fórmula ponderada, tem sido associado com menor ocorrência de reconexão da veia pulmonar, e sobrevida livre de arritmias, variando de 78% a mais de 90%.5–9

Identificar um maior risco de recorrência de arritmia pode ajudar médicos a selecionar pacientes para ablação, informá-los sore os riscos e benefícios, e selecionar a melhor estratégia de ablação. Vários biomarcadores foram associados com recorrência de arritmia atrial após a ablação da FA. Porém, os resultados variaram substancialmente entre os estudos, e o valor preditivo desses biomarcadores foi baixo.10–18 A maioria desses estudos avaliou o impacto dos biomarcadores individualmente em vez de inclui-los em um escore multiparamétrico. Além disso, com exceção de um estudo,19 nenhum biomarcador foi avaliado no contexto da ablação guiada por um software desenvolvido para predizer lesão transmural.

O objetivo deste estudo foi identificar biomarcadores séricos pré-ablação, associados com recorrência de arritmia, no contexto da ablação da FA guiada pelo software AI.

 Métodos Delineamento e local do estudo

Estudo observacional, prospectivo, multicêntrico de pacientes consecutivos encaminhados para ablação da FA entre janeiro de 2018 e março de 2021. Pacientes com FA paroxística ou persistente, encaminhados para ablação por cateter, foram submetidos a um protocolo específico de ablação. Dados clínicos basais e parâmetros da ablação foram obtidos dos bancos de dados do hospital. Valores séricos dos biomarcadores pré-ablação foram avaliados quanto à sua associação ou não com recorrência de arritma durante o acompanhamento.

Todos os pacientes assinaram um termo de consentimento, e o estudo foi aprovado pelo comitê de ética institucional local.

 Critérios de eligibilidade dos pacientes

Os pacientes foram elegíveis para inclusão no estudo se preenchessem os seguintes critérios de inclusão: 1) pacientes com FA paroxística, persistente ou persistente de longa duração, com idade igual ou superior a 18 anos, refratários ou intolerantes à terapia com Drogas Antiarrítmicas (DAA), 2) pacientes submetidos à ablação por RF utilizando um cateter irrigado para ablação por força de contato, guiada pelo software AI. A FA paroxística foi definida como FA com término espontâneo ou tratada com cardioversão em sete dias; FA persistente foi definida como FA sustentada por mais de sete dias ou tratada com cardioversão após sete ou mais dias; e FA persistente de longa duração foi definida como FA contínua por um ano e com estratégia de controle do ritmo, de acordo com as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia de 2020, elaborada com a colaboração da Associação Europeia de Ritmo Cardíaco.20

Os critérios de exclusão foram: história de ablação da FA ou síndrome coronariana aguda clinicamente aparente, contraindicação para anticoagulação e presença de trombo intracardíaco detectado antes do procedimento de ablação. Hipertireoidismo e hipotiroidismo foram considerados contraindicação para ablação por cateter.

História conhecida de doença tireoidiana foi definida como história de tireoidite, tireoidectomia, ou em tratamento clínico para hipertireoidismo ou hipotiroidismo, independentemente dos níveis atuais de tiroxina (T4) livre.

 Procedimento de ablação

Detalhes do manejo periprocedural e técnicas individualizadas de ablação de FA persistente e paroxística realizados em nossa instituição foram publicados anteriormente,21–23 e descritos detalhadamente no material suplementar.

 Medidas dos biomarcadores

Todos os biomarcadores séricos – Hemoglobina (Hb), Peptídeo Natriurético Cerebral (BNP), Proteína C-reativa (PCR), Troponina Ultrassensível (Tn-us), Clearance de Creatinina (Cl Cr), Hormônio Tireoestimulante (TSH) e Tiroxina (T4) livre – foram medidos até 18 horas antes do procedimento (independente da frequência cardíaca), com o paciente em posição supina, seguindo-se protocolos locais. Para a medida da Tn-us sérica (expressa em ng/L), o plasma foi separado por centrifugação a 3500 rpm por 15 minutos e medido logo em seguida. Os níveis de Tn-us foram analisados usando o teste diagnóstico Alinity® (Abbot). O ponto de corte para o percentil 99 da Tn-us foi 16 ng/L. Os níveis plasmáticos de PCR foram medidos por um imunoensaio em látex (turbidimetria) (Alinity c CRP Vario, Abbott Diagnostics). Os valores de referência para PCR são abaixo de 0,5mg/dL, sendo o limite inferior de detecção pelo teste de 0,1 mg/dL, e o limite mais alto 48mg/dL. Os níveis de BNP (pg/mL) foram medidos com um autoanalisador (Alinity, Abbot Diagnostics) usando o imunoensaio de micropartículas por quimioluminescência. O ponto de corte considerado normal foi <100pg/mL. Valores séricos de TSH e T4 livre foram medidos por imunoensaio de micropartículas por quimioluminescência (Alinity, Abbott Diagnostics). Os valores laboratoriais de referência para T4 livre e TSH foram 0,7 a 1,5 ng/dL e 0,4 a 4,0 μUI/mL, respectivamente. A creatinina sérica foi avaliada com um imunoensaio comercial com látex (Alinity, Abbott Diagnostics). Os níveis de creatinina (mg/dL) considerados normais foram entre 0,55 e 1,02 mg/dL (mulheres) e entre 0,72 e 1,18 mg/dL (homens). O Cl Cr foi calculado usando a equação de Cockcroft-Gault. Os níveis de Hb (g/dL) foram medidos por fotometria, utilizando um sistema de hematologia automático (Sysmex XN-9000, Sysmex) e o método SLS-Hgb (lauril sulfato de sódio, livre de cianeto). Entre os homens, os níveis de Hb entre 13,5 e 17,5 g/dL (18 a 49 anos de idade), 12,0 e 15,6 g/dL (49 a 65 anos) e entre 11,8 e 15,8 g/dL (>65 anos de idade) foram considerados normais. Nas mulheres, os valores de corte para Hb foram de 12,0 a 16,0g/dL (18 a 49 anos de idade), 12,0 a 15,6 g/dL (49 a 65 anos de idade) e de 11,8 a 15,8 g/dL (>65 anos).

 Desfechos do estudo

O objetivo primário foi avaliar se biomarcadores séricos, isolados ou combinados, podem ser usados para predizer a recorrência de arritmia após a ablação da FA guiada pelo AI. A recorrência de arritmia foi definida como a documentação de pelo menos 30 segundos de arritmia atrial sustentada após um período de três meses (blanking), independentemente dos sintomas.24

 Acompanhamento

Após o procedimento índice, os pacientes foram acompanhados por um mínimo de 12 meses. Os pacientes foram avaliados antes da alta, e aos três, seis, 12, 18 e 24 meses após o procedimento. A ecocardiografia transtorácica e o monitoramento por Holter 24 horas foram realizados antes da alta. As informações coletadas durante o seguimento incluíram um eletrocardiograma de 12 derivações e um Holter 24 horas em cada visita. Um monitoramento por Holter por sete dias foi realizado no mínimo uma vez ao ano. Na alta, o uso de DAA foi interrompido nos pacientes com FA (exceto os betabloqueadores). Nos pacientes com FA persistente ou persistente de longa duração, a prescrição de DAA ficou à critério do médico. Os primeiros três meses após o procedimento foram considerados como um período de blanking, e recorrências após esse período não foram consideradas. A estratégia de anticoagulação após os três primeiros meses foi baseada no escore CHA2DS2Vasc.

 Análise estatística

A análise estatística foi realizada usando o programa IBM SPSS Statistics versão 25 (IBM, Armonk, Nova Iorque) e o programa MedCalc Ltd. As variáveis categóricas foram expressas como frequências e porcentagens, e as variáveis contínuas com e sem distribuição normal como média ± desvio padrão e mediana e Intervalo Interquartil (IIQ), respectivamente. O teste X2 foi usado para avaliar diferenças ente variáveis categóricas e o teste t de Student e o teste Mann-Whitney-Wilcoxon foram usados para comparar as variáveis contínuas com e sem distribuição normal, respectivamente. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi usado para testar a normalidade da distribuição das variáveis contínuas. A área sob a curva ROC (AUC) foi usada para testar o desempenho discriminatório de cada biomarcador, ou de sua combinação, na predição da recorrência de arritmia. Para cada preditor, o valor com a melhor sensibilidade e a melhor especificidade foi definido de acordo com o Índice de Youden. Esse valor foi usado para dicotomizar os biomarcadores séricos como “normais” ou “anormais” e como uma variável dicotômica na análise de sobrevida. As curvas de Kaplan-Meier foram criadas para ilustrar a sobrevida livre de arritmia de acordo com as diferentes combinações de biomarcadores. Um modelo de riscos proporcionais de Cox com covariáveis dependentes de tempo para a mudança da combinação de biomarcadores e recorrência de FA foi construído para avaliar o efeito independente dessas combinações sobre os desfechos. Todas as variáveis demográficas, clínicas e laboratoriais consideradas a exercerem um impacto sobre a recorrência de FA foram testadas em análise univariada. As variáveis que atingiram significância estatística foram incluídas no modelo de análise multivariada. Além disso, realizou-se uma sub-análise para os pacientes com FA paroxística e pacientes com FA persistente. Valores de p inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados

Dos 705 pacientes inicialmente submetidos à ablação da FA durante o período de recrutamento, 98 foram excluídos devido à história prévia de ablação da FA e 14 pacientes foram perdidos durante o seguimento (Figura S-1). A amostra final incluiu 593 pacientes, correspondendo a 412 pacientes com FA paroxística e 181 pacientes com FA persistente e FA persistente de longa duração. Várias diferenças nas características basais foram encontradas entre os pacientes com FA paroxística e os pacientes com FA persistente (Tabela 1). Não foram observadas diferenças quanto à existência de doença tireoidiana conhecida ou ao tratamento prévio com amiodarona.

Características basais dos pacientes com fibrilação atrial
Todos os pacientes (n=593) FA paroxística (n=412) FA persistente (n=181) Valor p
Sexo masculino, n (%) 345 (58) 234 (57) 111 (61) 0,30
Idade, anos (média ± DP) 59 ± 12 58 ± 12 60 ± 13 0,07
IMC, Kg/m2 (média ± DP) 27 ± 5 27 ± 5 27 ± 4 0,59
Hipertensão, n (%) 235 (40) 244 (59) 113 (62) 0,48
Diabetes mellitus, n (%) 376 (65) 268 (67) 108 (61) 0,16
História de AVC, n (%) 27 (5) 18 (4) 9 (5) 0,75
Insuficiência cardíaca congestiva, n (%) 132 (23) 60 (15) 71 (41) <0,001
Doença cardíaca estrutural, n (%) 39 (7) 20 (5) 19 (11) 0,010
Apneia do sono, n (%) 44 (7) 32 (8) 12 (7) 0,63
História de doença tiroidiana, n (%) 121 (21) 77 (18) 44 (24) 0,21
Hipotiroidismo, n (%) 77 (13) 51 (12) 26 (14)
Hipertiroidismo, n (%) 44 (7) 26 (6) 18 (10)
Pacientes em uso de DAA classe IC ou Sotalol, n (%) 275 (46) 208 (51) 67 (37) 0,002
Pacientes em uso de amiodarona, n (%) 206 (35) 136 (33) 70 (39) 0,17
Escore CHA2DS2VASc (média ± DP) 1,8 ± 1,3 1,7 ± 1,3 2,0 ± 1,2 <0,001
Diâmetro AE (mm), (média ± DP) 44 ± 19 42 ± 6 49 ± 33 <0,001
FEVE, % (média ± DP) 57 ± 9 58 ± 8 54 ± 10 <0,001
Volume AE (angiotomografia), mL (média ± DP) 135 ± 51 123 ± 41 157 ± 61 <0,001
Índice de ablação (média ± DP) 457 ± 37 457 ± 40 459 ± 24 0,19
Presença de área de baixa voltagem, n (%) 154 (27) 58 (14) 96 (58) <0,001

FA: fibrilação atrial; IMC: índice de massa corporal; AVC: acidente vascular cerebral; AE: atrial esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

Valores dos biomarcadores anteriores à ablação são descritos com detalhe na Tabela 2. Os pacientes no grupo com FA persistente apresentaram níveis mais altos de TSH e BNP antes da ablação e comparação a pacientes com FA paroxística.

Níveis dos biomarcadores nos pacientes com fibrilação atrial
Todos os pacientes (n=593) FA paroxística (n=412) FA persistente (n=181) Valor p
Clearance de creatinina, mL/min (média ± DP) 95 ± 41 94 ± 43 96 ± 36 0,64
Hemoglobina, g/dL (média ± DP) 14,0 ± 1,5 14,0 ± 1,5 14,1 ± 1,5 0,87
TSH, μUI/mL (média ± DP) 1,8 ± 1,7 1,6 ± 1,4 2,1 ± 2,2 <0,001
T4, ng/dL (mediana, Q1-Q3) 1,1 (1,0-1,2) 1,1 (1,0-1,3) 1,1 (1,0-1,2) 0,46
PCR, mg/dL (mediana, Q1-Q3) 0,2 (0,1-0,4) 0,2 (0,1-0,4) 0,2 (0,1-0,5) 0,17
BNP, pg/mL (mediana, Q1-Q3) 57 (25-120) 46 (22-10,2) 92 (47-167) <0,001
Tn-us, ng/L (média±DP) 6 ± 20 5 ± 23 7 ± 13 0,37

FA: fibrilação atrial; TSH: hormônio tireoestimulante; T4: Tiroxina livre; PCR: Proteína C reativa; BNP: peptídeo natriurético cerebral; Tn-us: Troponina Ultrassensível.

 Biomarcadores e recorrência de arritmia

O tempo de acompanhamento médio foi de 24±6 meses. Em geral, não houve ocorrência de arritmia atrial nos três meses (blanking) após o procedimento em 76,4% dos pacientes (78,2% dos pacientes com FA paroxística e sem DAA, e 72,4% dos pacientes com FA persistente, sendo 50% sem uso de DAA).

Os diferentes biomarcadores apresentaram poder preditivo modesto ou nulo para recorrência de arritmia quando usados isoladamente (Figura 1): BNP pré-ablação [AUC 0,61, IC95% (0,56-0,65), p<0,001), TSH pré-ablação [AUC 0,58, IC95% (0,54-9,62), p=0,008); T4 livre pré-ablação [AUC 0,57, IC95% (0,53-0,61); p=0,-17); Hb pré-ablação [AUC 0,55; IC95% (0,50-0,59), p=0,11], Hs-cTnI pré-ablação [AUC 0,53, IC95% (0,49-0,57), p=0,19], Cl Cr pré-ablação [AUC 0.50, IC95% (0,46-0,54), p=0,97], PCR pré-ablação (AUC 0,50, IC95% (0,46-0,54), p=0,99). Ao considerar somente os biomarcadores com poder preditivo, os seguintes pontos de corte apresentaram melhores sensibilidade e especificidade combinadas e foram usados para análise subsequente: TSH de 1,8 μUI/mL (especificidade de 72%, sensibilidade de 47%, valor preditivo positivo de 81%) T4 livre de 1,1 ng/dL (especificidade de 63%, sensibilidade de 52%, valor preditivo positivo de 31%, valor preditivo negativo de 80%), e valor de BNP de 48pg/mL (especificidade de 50%, sensibilidade de 73%, valor preditivo positivo de 30%, valor preditivo negativo de 85%) (Figura S-2).

Curva ROC ilustrando o poder discriminatório de cada biomarcador. TSH: hormônio tireoestimulante; T4: Tiroxina livre; Hb: Hemoglobina; PCR: Proteína C reativa; BNP: peptídeo natriurético cerebral; Tn-us: Troponina Ultrassensível.

Na análise multivariada, hipertireoidismo, TSH > 1,8 μUI/mL e diâmetro atrial esquerdo foram preditores independentes de recorrência de arritmia, ao contrário de T4 livre e BNP (Tabela 3).

Preditores de recorrência de arritmia
Todos os pacientes (n=593) Sem recorrência de arritmia (n=453) Com recorrência de arritmia (n=140) Análise univariada Análise multivariada
HR, (IC95%) Valor p HR, (95% CI) Valor p
FA persistente, n (%) 181 (31) 131 (29) 50 (38) 1,31 (0,93-1,85) 0,13
Sexo masculino, n (%) 345 (58) 260 (57) 85 (61) 1,24 (0,88-1,74) 0,22
Idade, anos (média ±DP) 59 ± 12 59 ± 13 58 ± 11 0,99 (0,98-1,00) 0,15
BMI, Kg/m2 (média ±DP) 27 ± 5 27 ± 4 28 ± 6 1,04 (0,99-1,08) 0,10
Hipertensão, n (%) 357 (60) 266 (59) 91 (66) 1,22 (0,86-1,73) 0,27
Diabetes mellitus, n (%) 376 (65) 284 (64) 92 (66) 1,19 (0,84-1,70) 0,33
História de AVC, n (%) 27 (5) 24 (5) 3 (2) 0,54 (0,17-1,70) 0,29
Insuficiência cardíaca congestiva, n (%) 135 (23) 97 (21) 38 (27) 1,27 (0,87-1,85) 0,22
Doença cardíaca estrutural, n (%) 39 (7) 29 (6) 10 (7) 1,29 (0,68-2,45) 0,45
Apneia do sono, n (%) 44 (7) 34 (8) 10 (7) 1,00 (0,53-1,91) 0,99
História de doença tiroidiana 0,029
Hipotiroidismo 77 (13.0) 61 (13,5) 61 (13,5) 0,86 (0,51-1,46) 0,59 0,69 (0,35-1,34) 0,27
Hipertiroidismo, n (%) 44 (7.4) 17 (12,1) 17 (12,1) 1,74 (10,04-2,92) 0,034 2,05 (1,01-3,79) 0,022
TSH > 1,8 μUI/mL, n (%) 180 (33) 117 (28) 63 (40) 1,84 (1,31-2,56) <0,001 1,82 (1,89-2,80) 0,006
T4 > 1,1 ng/dL, n (%) 225 (40) 155 (37) 70 (52) 1,46 (1,04-2,05) 0,029 1,12 (0,743-1,71) 0,60
BNP>48,3 pg/mL, n (%) 348 (59) 244 (54) 104 (74) 2,05 (1,40-3,00) <0,001 1,28 (0,82-2,00) 0,29
FEVE, % (média ±DP) 57 ± 9 57 ± 9 57 ± 9 1,00 (0,94-1,02) 0,72
Diâmetro AE (mm), (média ±DP) 44 ± 19 43 ± 7 48 ± 39 1,01 (1,01-1,02) <0,001 1,01 (1,01-1,02) <0,001
Volume AE (angiotomografia), mL (média ± DP) 135 ± 51 132 ± 48 145 ± 49 1,00 (1,00-1,01) 0,18
Índice de ablação (média ± DP) 457 ± 37 458 ± 39 456 ± 30 1,00 (1,00-1,01) 0,88
Presença de área de baixa voltagem, n (%) 154 (27) 115 (26) 39 (29) 1,01 (0,70-1,47) 0,95

FA: fibrilação atrial; IMC: índice de massa corporal; AVC: acidente vascular cerebral; AE: atrial esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; TSH: hormônio tireoestimulante; T4: Tiroxina livre; BNP: Peptídeo Natriurético Cerebral; Tn-us: Troponina Ultrassensível.

 Combinação de biomarcadores na predição de recorrência de arritmia

Os pacientes foram separados em diferentes grupos de acordo com o número de biomarcadores (0, 1, 2 ou 3) com valores anormais. Um número crescente de valores anormais de biomarcadores foi associado com menor sobrevida livre de recorrência de arritmia (87,1% para sem biomarcador vs. 83,5% para um vs. 75,1% para dois vs. 43,3% para três biomarcadores, p<0,001) (Figura Central). Após o ajuste quanto a outros fatores de confusão, os pacientes com três biomarcadores anormais apresentaram risco aumentado de recorrência de arritmia [HR=2,88 (IC95%, 1,39-5,17), p=0,003] (Tabela 4). Além disso, a presença de três valores anormais de biomarcadores apresentou um bom poder preditivo para recorrência de arritmia (AUC 0,78; IC95% [0,74-0,83], p<0,001) (Figura 2).

Análise multivariada dos biomarcadores combinados para recorrência de arritmia
Análise multivariada
HR, (IC95%) Valor p
Diâmetro AE (mm) 1,01 (1,01-1,02) <0,001
História de doença tiroidiana 0,050
Hipotiroidismo 0,71 (0,38-1,39) 0,32
Hipertiroidismo 1,88 (1,03-3,44) 0,040
Biomarcadores,0 <0,001
1 0,80 (0,43-1,50) 0,48
2 1,01 (0,54-1,89) 0,97
3 2,88 (1,39-5,17) 0,003

AE: atrial esquerdo.

 Curva ROC ilustrando o poder discriminatório de três biomarcadores (hormônio tireoestimulante; tiroxina livre; e peptídeo natriurético cerebral) combinados com uma AUC de 0,78, IC95% [0,74-0,83], p<0,001. Sub-análise para pacientes com FA paroxística e FA persistente

Em relação aos pacientes com FA persistente, nenhum dos biomarcadores apresentou poder preditivo significativo. Para pacientes com FA paroxística, a combinação de três biomarcadores “anormais” (TSH, T4 livre e BNP) pôde prever a recorrência de arritmia (Tabelas S-1 e S-2).

 Discussão

Em nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a avaliar o impacto de vários biomarcadores sobre a ablação da FA guiada pelo AI. Nossos achados sugerem que, individualmente, cada biomarcador pré-ablação tem nenhuma ou pouca capacidade de predizer a recorrência de arritmia (somente TSH foi independentemente associado com recorrência de arritmia durante o seguimento), mas a presença de múltiplos biomarcadores séricos anormais podem ajudar a predizer recorrência de arritmia após a ablação da FA guiada por AI.

Nos últimos anos, o manejo da FA melhorou substancialmente, sendo a ablação com cateter uma importante opção terapêutica. Contudo, apesar da melhoria dos desfechos após a ablação da FA, a recorrência de arritmia ainda não é incomum.4 Os biomarcadores séricos foram propostos como sendo de uso potencial para identificar pacientes em alto risco de recorrência por serem de fácil acesso em comparação a outros métodos, como tomografia computadorizada, ressonância magnética e exame por eletrofisiologia. Já foi demonstrado que os hormônios tireoidianos promovem um encurtamento da duração do potencial de ação e do período refratário, aumentando, assim, a automaticidade e atividade induzida nas veias pulmonares. Ainda, contribuem para o aumento da fibrose intersticial no átrio, estimulando o início ou a manutenção da FA.25–29 Essas mudanças fisiopatológicas provavelmente explicam a taxa mais alta de recidiva relacionada aos níveis de TSH em nosso estudo (o TSH foi um preditor independente de recorrência de arritmia), corroborando os achados observados por Morishima et al.,29 em que o TSH foi um preditor de arritmia atrial mesmo na faixa normal de TSH. Um dado importante foi que, ao contrário do previamente relatado,30,31 o valor anterior à ablação de TSH, mas não de T4 livre foi preditor independente de recorrência de FA, provavelmente porque os níveis de TSH reflitam com sensibilidade o feedback negativo do status tireoidiano.32 Nossos resultados sugerem que um melhor controle da função tiroidiana seja importante antes da ablação, embora não exista ainda evidência clara que corrobore terapia adicional com hormônio tiroidiano,29 e novos estudos sejam necessários para abordar esse tópico. No entanto, nossos dados sugerem que, no contexto de ablação guiada por AI, cada biomarcador tem pouco ou nenhum valor preditivo para recorrência de arritmia, incluindo o TSH.

Em relação ao BNP, a FA em si aumenta os níveis do peptídeo, o que está de acordo com nossos resultados, em que os pacientes com FA persistente apresentaram níveis mais altos de BNP antes da ablação que pacientes com FA paroxística. Entretanto, enquanto na FA paroxística, um valor de BNP de 48,3pg/mL na análise multivariada foi um preditor independente modesto de recorrência de arritmia (Tabela S-1), na FA persistente, nenhum dos biomarcadores, incluindo o BNP, apresentou significância estatística preditiva, mesmo quando combinados. A combinação de múltiplos biomarcadores (TSH, FT4 e BNP) pode ajudar a predizer recorrência de arritmia na FA paroxística, mas não na FA persistente. Quando esses três biomarcadores eram “anormais”, a recorrência de arritmia foi quase três vezes mais alta que a ausência de biomarcadores “anormais” na FA paroxística. Com esses resultados, podemos levantar a hipótese de que, diferentemente da FA paroxística, na FA persistente, o remodelamento atrial, causado por estágios avançados da doença e outros fatores não testados em nosso estudo, podem exercer um papel significativo na recorrência de arritmia, o que pode explicar a incapacidade desses biomarcadores séricos em predizer a recorrência de FA.

Foi demonstrado que o software AI estima a profundidade da lesão, permitindo, assim, que a ablação seja ajustada às diferentes espessuras de parede do átrio esquerdo, o que poderia, em teoria, reduzir a capacidade de alguns biomarcadores em predizer recorrências.5,33–35 Portanto, principalmente na FA paroxística, o uso de múltiplos biomarcadores (TSH, T4 livre e BNP) combinados pode ser de grande interesse.

Uma vez que esse simples escore de risco tem um poder preditivo razoavelmente bom, os médicos conseguem facilmente avaliar esses biomarcadores antes da ablação da FA guiada pelo AI, quando o remodelamento atrial ainda não está estabelecido. Na presença de três biomarcadores “anormais”, dado o risco mais alto de recorrência, os médicos devem ser mais cuidadosos em explicar o risco e o benefício da ablação, e considerar tratamento individualizado antes da ablação por cateter. Por exemplo, a terapia com hormônio tiroidiano foi proposta por alguns autores na presença de hipertiroidismo subclínico e FA; perindopril diminui o nível de angiotensina II e foi associado com uma redução de recorrência de FA após a ablação por cateter; e terapias para prevenção da degradação do peptídeo natriurético também foram propostas.11,36–38 Embora essa informação seja nova, mais estudos são necessários para confirmar esses resultados e avaliar o papel de novos alvos para intervenção farmacológica antes da ablação por cateter.

Há várias limitações em nosso estudo. Primeiro, o nível de biomarcadores séricos pode ser afetado por doenças cardíacas e não cardíacas. Segundo, os pontos de corte usados para definir o biomarcador como “normal” e “anormal” em nosso estudo podem variar de acordo com as características dos pacientes e faixas de valores laboratoriais. Terceiro, o uso de amiodarona antes da ablação pode ter afetado os valores de TSH e T4 livre. No entanto, nosso objetivo foi apresentar uma avaliação real desses biomarcadores na prática clínica, em que uma porcentagem considerável dos pacientes é tratada com amiodarona. Contudo, mesmo excluindo os pacientes com amiodarona, pacientes com três biomarcadores “anormais” ainda mantêm um risco mais alto de recorrência de arritmia em comparação aos pacientes sem nenhum biomarcador. Quarto, é provável que a taxa de recorrência relatada neste estudo esteja subestimada, dado que o monitoramento pós-ablação foi somente intermitente. O uso de monitores cardíacos implantáveis permitiria a documentação do real peso da arritmia. Porém, uma vez que o monitoramento foi idêntico em todos os pacientes, essa limitação não teve impacto sobre nossos resultados principais.

 Conclusão

Valores anormais de TSH, T4 livre e BNP, quando combinados, podem ajudar a predizer a recorrência de arritmia após a ablação guiada por AI. Mais estudos são necessários para esclarecer se é necessário identificar valores ótimos desses biomarcadores antes da ablação.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do CHUC sob o número de protocolo CHUC-095-20. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

 Referências Blum S Aeschbacher S Meyre P Zwimpfer L Reichlin T Beer JH Incidence and Predictors of Atrial Fibrillation Progression J Am Heart Assoc 2019 8 20 e012554 10.1161/JAHA.119.012554 1 Blum S, Aeschbacher S, Meyre P, Zwimpfer L, Reichlin T, Beer JH, et al. Incidence and Predictors of Atrial Fibrillation Progression. J Am Heart Assoc. 2019;8(20):e012554. doi: 10.1161/JAHA.119.012554. Johnsen SP Dalby LW Täckström T Olsen J Fraschke A Cost of Illness of Atrial Fibrillation: A Nationwide Study of Societal Impact BMC Health Serv Res 2017 17 1 714 714 10.1186/s12913-017-2652-y 2 Johnsen SP, Dalby LW, Täckström T, Olsen J, Fraschke A. Cost of Illness of Atrial Fibrillation: A Nationwide Study of Societal Impact. BMC Health Serv Res. 2017;17(1):714. doi: 10.1186/s12913-017-2652-y. Wolf PA D'Agostino RB Belanger AJ Kannel WB Probability of Stroke: A Risk Profile from the Framingham Study Stroke 1991 22 3 312 318 10.1161/01.str.22.3.312 3 Wolf PA, D'Agostino RB, Belanger AJ, Kannel WB. Probability of Stroke: A Risk Profile from the Framingham Study. Stroke. 1991;22(3):312-8. doi: 10.1161/01.str.22.3.312. Ganesan AN Shipp NJ Brooks AG Kuklik P Lau DH Lim HS Long-term Outcomes of Catheter Ablation of Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-analysis J Am Heart Assoc 2013 2 2 e004549 10.1161/JAHA.112.004549 4 Ganesan AN, Shipp NJ, Brooks AG, Kuklik P, Lau DH, Lim HS, et al. Long-term Outcomes of Catheter Ablation of Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-analysis. J Am Heart Assoc. 2013;2(2):e004549. doi: 10.1161/JAHA.112.004549. Phlips T Taghji P El Haddad M Wolf M Knecht S Vandekerckhove Y Improving Procedural and One-year Outcome After Contact Force-guided Pulmonary Vein Isolation: The Role of Interlesion Distance, Ablation Index, and Contact Force Variability in the ‘CLOSE’-Protocol Europace 2018 20 3 419 427 10.1093/europace/eux376 5 Phlips T, Taghji P, El Haddad M, Wolf M, Knecht S, Vandekerckhove Y, et al. Improving Procedural and One-year Outcome After Contact Force-guided Pulmonary Vein Isolation: The Role of Interlesion Distance, Ablation Index, and Contact Force Variability in the ‘CLOSE’-Protocol. Europace. 2018;20(3):419-27. doi: 10.1093/europace/eux376. Hussein A Das M Chaturvedi V Asfour IK Daryanani N Morgan M Prospective Use of Ablation Index Targets Improves Clinical Outcomes Following Ablation for Atrial Fibrillation J Cardiovasc Electrophysiol 2017 28 9 1037 1047 10.1111/jce.13281 6 Hussein A, Das M, Chaturvedi V, Asfour IK, Daryanani N, Morgan M, et al. Prospective Use of Ablation Index Targets Improves Clinical Outcomes Following Ablation for Atrial Fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 2017;28(9):1037-47. doi: 10.1111/jce.13281. Dhillon G Ahsan S Honarbakhsh S Lim W Baca M Graham A A Multicentered Evaluation of Ablation at Higher Power Guided by Ablation Index: Establishing Ablation Targets for Pulmonary Vein Isolation J Cardiovasc Electrophysiol 2019 30 3 357 365 10.1111/jce.13813 7 Dhillon G, Ahsan S, Honarbakhsh S, Lim W, Baca M, Graham A, et al. A Multicentered Evaluation of Ablation at Higher Power Guided by Ablation Index: Establishing Ablation Targets for Pulmonary Vein Isolation. J Cardiovasc Electrophysiol. 2019;30(3):357-65. doi: 10.1111/jce.13813. Solimene F Lepillier A De Ruvo E Scaglione M Anselmino M Sebag FA Reproducibility of Acute Pulmonary Vein Isolation Guided by the Ablation Index Pacing Clin Electrophysiol 2019 42 7 874 881 10.1111/pace.13710 8 Solimene F, Lepillier A, De Ruvo E, Scaglione M, Anselmino M, Sebag FA, et al. Reproducibility of Acute Pulmonary Vein Isolation Guided by the Ablation Index. Pacing Clin Electrophysiol. 2019;42(7):874-81. doi: 10.1111/pace.13710. Stabile G Di Donna P Schillaci V Di Monaco A Iuliano A Caponi D Safety and Efficacy of Pulmonary Vein Isolation Using a Surround Flow Catheter with Contact Force Measurement Capabilities: A Multicenter Registry J Cardiovasc Electrophysiol 2017 28 7 762 767 10.1111/jce.13227 9 Stabile G, Di Donna P, Schillaci V, Di Monaco A, Iuliano A, Caponi D, et al. Safety and Efficacy of Pulmonary Vein Isolation Using a Surround Flow Catheter with Contact Force Measurement Capabilities: A Multicenter Registry. J Cardiovasc Electrophysiol. 2017;28(7):762-7. doi: 10.1111/jce.13227. Wu N Xu B Xiang Y Wu L Zhang Y Ma X Association of Inflammatory Factors with Occurrence and Recurrence of Atrial Fibrillation: A Meta-analysis Int J Cardiol 2013 169 1 62 72 10.1016/j.ijcard.2013.08.078 10 Wu N, Xu B, Xiang Y, Wu L, Zhang Y, Ma X, et al. Association of Inflammatory Factors with Occurrence and Recurrence of Atrial Fibrillation: A Meta-analysis. Int J Cardiol. 2013;169(1):62-72. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.08.078. Jiang H Wang W Wang C Xie X Hou Y Association of Pre-ablation Level of Potential Blood Markers with Atrial Fibrillation Recurrence After Catheter Ablation: A Meta-analysis Europace 2017 19 3 392 400 10.1093/europace/euw088 11 Jiang H, Wang W, Wang C, Xie X, Hou Y. Association of Pre-ablation Level of Potential Blood Markers with Atrial Fibrillation Recurrence After Catheter Ablation: A Meta-analysis. Europace. 2017;19(3):392-400. doi: 10.1093/europace/euw088. Boyalla V Harling L Snell A Kralj-Hans I Barradas-Pires A Haldar S Biomarkers as Predictors of Recurrence of Atrial Fibrillation Post Ablation: An Updated and Expanded Systematic Review and Meta-analysis Clin Res Cardiol 2022 111 6 680 691 10.1007/s00392-021-01978-w 12 Boyalla V, Harling L, Snell A, Kralj-Hans I, Barradas-Pires A, Haldar S, et al. Biomarkers as Predictors of Recurrence of Atrial Fibrillation Post Ablation: An Updated and Expanded Systematic Review and Meta-analysis. Clin Res Cardiol. 2022;111(6):680-91. doi: 10.1007/s00392-021-01978-w. Meyre PB Sticherling C Spies F Aeschbacher S Blum S Voellmin G C-reactive Protein for Prediction of Atrial Fibrillation Recurrence After Catheter Ablation BMC Cardiovasc Disord 2020 20 1 427 427 10.1186/s12872-020-01711-x 13 Meyre PB, Sticherling C, Spies F, Aeschbacher S, Blum S, Voellmin G, et al. C-reactive Protein for Prediction of Atrial Fibrillation Recurrence After Catheter Ablation. BMC Cardiovasc Disord. 2020;20(1):427. doi: 10.1186/s12872-020-01711-x. Letsas KP Weber R Bürkle G Mihas CC Minners J Kalusche D Pre-ablative Predictors of Atrial Fibrillation Recurrence Following Pulmonary Vein Isolation: The Potential Role of Inflammation Europace 2009 11 2 158 163 10.1093/europace/eun309 14 Letsas KP, Weber R, Bürkle G, Mihas CC, Minners J, Kalusche D, et al. Pre-ablative Predictors of Atrial Fibrillation Recurrence Following Pulmonary Vein Isolation: The Potential Role of Inflammation. Europace. 2009;11(2):158-63. doi: 10.1093/europace/eun309. Sousa PA Puga L Barra S Campos D António N Elvas L High-sensitivity Troponin I and Ablation Effectiveness Quotient After Ablation Index-guided Pulmonary Vein Isolation-markers of Arrhythmia Recurrence? J Interv Card Electrophysiol 2022 65 1 115 121 10.1007/s10840-022-01229-6 15 Sousa PA, Puga L, Barra S, Campos D, António N, Elvas L, et al. High-sensitivity Troponin I and Ablation Effectiveness Quotient After Ablation Index-guided Pulmonary Vein Isolation-markers of Arrhythmia Recurrence? J Interv Card Electrophysiol. 2022;65(1):115-21. doi: 10.1007/s10840-022-01229-6. Sousa PA Providência R Albenque JP Khoueiry Z Combes N Combes S Impact of Free Thyroxine on the Outcomes of Left Atrial Ablation Procedures Am J Cardiol 2015 116 12 1863 1868 10.1016/j.amjcard.2015.09.028 16 Sousa PA, Providência R, Albenque JP, Khoueiry Z, Combes N, Combes S, et al. Impact of Free Thyroxine on the Outcomes of Left Atrial Ablation Procedures. Am J Cardiol. 2015;116(12):1863-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.09.028. Deng H Shantsila A Guo P Zhan X Fang X Liao H Multiple Biomarkers and Arrhythmia Outcome Following Catheter Ablation of Atrial Fibrillation: The Guangzhou Atrial Fibrillation Project J Arrhythm 2018 34 6 617 625 10.1002/joa3.12111 17 Deng H, Shantsila A, Guo P, Zhan X, Fang X, Liao H, et al. Multiple Biomarkers and Arrhythmia Outcome Following Catheter Ablation of Atrial Fibrillation: The Guangzhou Atrial Fibrillation Project. J Arrhythm. 2018;34(6):617-25. doi: 10.1002/joa3.12111. Pillarisetti J Reddy N Biria M Ryschon K Nagarajan D Murray C Elevated Brain Natriuretic Peptide Level in Patients Undergoing Atrial Fibrillation Ablation: Is it a Predictor of Failed Ablation or a Mere Function of Atrial Rhythm and Rate at a Point in Time? J Interv Card Electrophysiol 2014 40 2 161 168 10.1007/s10840-014-9898-7 18 Pillarisetti J, Reddy N, Biria M, Ryschon K, Nagarajan D, Murray C, et al. Elevated Brain Natriuretic Peptide Level in Patients Undergoing Atrial Fibrillation Ablation: Is it a Predictor of Failed Ablation or a Mere Function of Atrial Rhythm and Rate at a Point in Time? J Interv Card Electrophysiol. 2014;40(2):161-8. doi: 10.1007/s10840-014-9898-7. Sousa PA Puga L Barra S Campos D António N Elvas L High-sensitivity Troponin I and Ablation Effectiveness Quotient After Ablation Index-guided Pulmonary Vein Isolation-markers of Arrhythmia Recurrence? J Interv Card Electrophysiol 2022 65 1 115 121 10.1007/s10840-022-01229-6 19 Sousa PA, Puga L, Barra S, Campos D, António N, Elvas L, et al. High-sensitivity Troponin I and Ablation Effectiveness Quotient After Ablation Index-guided Pulmonary Vein Isolation-markers of Arrhythmia Recurrence? J Interv Card Electrophysiol. 2022;65(1):115-21. doi: 10.1007/s10840-022-01229-6. Hindricks G Potpara T Dagres N Arbelo E Bax JJ Blomström-Lundqvist C 2020 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation Developed in Collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the Special Contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC Eur Heart J 2021 42 5 373 498 10.1093/eurheartj/ehaa612 20 Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, et al. 2020 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation Developed in Collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the Special Contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42(5):373-498. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612. Sousa PA Puga L Adão L Primo J Khoueiry Z Lebreiro A Two Years After Pulmonary Vein Isolation Guided by Ablation Index-a Multicenter Study J Arrhythm 2022 38 3 346 352 10.1002/joa3.12696 21 Sousa PA, Puga L, Adão L, Primo J, Khoueiry Z, Lebreiro A, et al. Two Years After Pulmonary Vein Isolation Guided by Ablation Index-a Multicenter Study. J Arrhythm. 2022;38(3):346-52. doi: 10.1002/joa3.12696. Freitas AA Sousa PA Elvas L Gonçalves L Outcomes of Radiofrequency Catheter Ablation for Persistent and Long-standing Persistent Atrial Fibrillation Rev Port Cardiol 2022 41 8 637 645 10.1016/j.repc.2021.05.019 22 Freitas AA, Sousa PA, Elvas L, Gonçalves L. Outcomes of Radiofrequency Catheter Ablation for Persistent and Long-standing Persistent Atrial Fibrillation. Rev Port Cardiol. 2022;41(8):637-45. doi: 10.1016/j.repc.2021.05.019. Sousa PA Barra S Adão L Primo J Khoueiry Z Puga L Assessment of the Need of a Waiting Period After Pulmonary Vein Isolation with the Ablation Index Software J Cardiovasc Electrophysiol 2022 33 8 1725 1733 10.1111/jce.15568 23 Sousa PA, Barra S, Adão L, Primo J, Khoueiry Z, Puga L, et al. Assessment of the Need of a Waiting Period After Pulmonary Vein Isolation with the Ablation Index Software. J Cardiovasc Electrophysiol. 2022;33(8):1725-33. doi: 10.1111/jce.15568. Calkins H Hindricks G Cappato R Kim YH Saad EB Aguinaga L 2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation Heart Rhythm 2017 14 10 275 444 10.1016/j.hrthm.2017.05.012 24 Calkins H, Hindricks G, Cappato R, Kim YH, Saad EB, Aguinaga L, et al. 2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation. Heart Rhythm. 2017;14(10):275-444. doi: 10.1016/j.hrthm.2017.05.012. Machino T Tada H Sekiguchi Y Yamasaki H Kuroki K Igarashi M Prevalence and Influence of Hyperthyroidism on the Long-term Outcome of Catheter Ablation for Drug-refractory Atrial Fibrillation Circ J 2012 76 11 2546 2551 10.1253/circj.cj-12-0340 25 Machino T, Tada H, Sekiguchi Y, Yamasaki H, Kuroki K, Igarashi M, et al. Prevalence and Influence of Hyperthyroidism on the Long-term Outcome of Catheter Ablation for Drug-refractory Atrial Fibrillation. Circ J. 2012;76(11):2546-51. doi: 10.1253/circj.cj-12-0340. Ma CS Liu X Hu FL Dong JZ Liu XP Wang XH Catheter Ablation of Atrial Fibrillation in Patients with Hyperthyroidism J Interv Card Electrophysiol 2007 18 2 137 142 10.1007/s10840-007-9088-y 26 Ma CS, Liu X, Hu FL, Dong JZ, Liu XP, Wang XH, et al. Catheter Ablation of Atrial Fibrillation in Patients with Hyperthyroidism. J Interv Card Electrophysiol. 2007;18(2):137-42. doi: 10.1007/s10840-007-9088-y. Sgarbi JA Villaça FG Garbeline B Villar HE Romaldini JH The Effects of Early Antithyroid Therapy for Endogenous Subclinical Hyperthyroidism in Clinical and Heart Abnormalities J Clin Endocrinol Metab 2003 88 4 1672 1677 10.1210/jc.2002-021046 27 Sgarbi JA, Villaça FG, Garbeline B, Villar HE, Romaldini JH. The Effects of Early Antithyroid Therapy for Endogenous Subclinical Hyperthyroidism in Clinical and Heart Abnormalities. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(4):1672-7. doi: 10.1210/jc.2002-021046. Marrakchi S Kanoun F Idriss S Kammoun I Kachboura S Arrhythmia and Thyroid Dysfunction Herz 2015 40 Suppl 2 101 109 10.1007/s00059-014-4123-0 28 Marrakchi S, Kanoun F, Idriss S, Kammoun I, Kachboura S. Arrhythmia and Thyroid Dysfunction. Herz. 2015;40(Suppl 2):101-9. doi: 10.1007/s00059-014-4123-0. Morishima I Okumura K Morita Y Kanzaki Y Takagi K Yoshida R High-Normal Thyroid-Stimulating Hormone Shows a Potential Causal Association With Arrhythmia Recurrence After Catheter Ablation of Atrial Fibrillation J Am Heart Assoc 2018 7 14 e009158 10.1161/JAHA.118.009158 29 Morishima I, Okumura K, Morita Y, Kanzaki Y, Takagi K, Yoshida R, et al. High-Normal Thyroid-Stimulating Hormone Shows a Potential Causal Association With Arrhythmia Recurrence After Catheter Ablation of Atrial Fibrillation. J Am Heart Assoc. 2018;7(14):e009158. doi: 10.1161/JAHA.118.009158. Sousa PA Providência R Albenque JP Khoueiry Z Combes N Combes S Impact of Free Thyroxine on the Outcomes of Left Atrial Ablation Procedures Am J Cardiol 2015 116 12 1863 1868 10.1016/j.amjcard.2015.09.028 30 Sousa PA, Providência R, Albenque JP, Khoueiry Z, Combes N, Combes S, et al. Impact of Free Thyroxine on the Outcomes of Left Atrial Ablation Procedures. Am J Cardiol. 2015;116(12):1863-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.09.028. Tang RB Liu DL Dong JZ Liu XP Long DY Yu RH High-normal Thyroid Function and Risk of Recurrence of Atrial Fibrillation After Catheter Ablation Circ J 2010 74 7 1316 1321 10.1253/circj.cj-09-0708 31 Tang RB, Liu DL, Dong JZ, Liu XP, Long DY, Yu RH, et al. High-normal Thyroid Function and Risk of Recurrence of Atrial Fibrillation After Catheter Ablation. Circ J. 2010;74(7):1316-21. doi: 10.1253/circj.cj-09-0708. Snyder PJ Utiger RD Inhibition of Thyrotropin Response to Thyrotropin-releasing Hormone by Small Quantities of Thyroid Hormones J Clin Invest 1972 51 8 2077 2084 10.1172/JCI107014 32 Snyder PJ, Utiger RD. Inhibition of Thyrotropin Response to Thyrotropin-releasing Hormone by Small Quantities of Thyroid Hormones. J Clin Invest. 1972;51(8):2077-84. doi: 10.1172/JCI107014. Das M Loveday JJ Wynn GJ Gomes S Saeed Y Bonnett LJ Ablation Index, a Novel Marker of Ablation Lesion Quality: Prediction of Pulmonary Vein Reconnection at Repeat Electrophysiology Study and Regional Differences in Target Values Europace 2017 19 5 775 783 10.1093/europace/euw105 33 Das M, Loveday JJ, Wynn GJ, Gomes S, Saeed Y, Bonnett LJ, et al. Ablation Index, a Novel Marker of Ablation Lesion Quality: Prediction of Pulmonary Vein Reconnection at Repeat Electrophysiology Study and Regional Differences in Target Values. Europace. 2017;19(5):775-83. doi: 10.1093/europace/euw105. Taghji P El Haddad M Phlips T Wolf M Knecht S Vandekerckhove Y Evaluation of a Strategy Aiming to Enclose the Pulmonary Veins With Contiguous and Optimized Radiofrequency Lesions in Paroxysmal Atrial Fibrillation: A Pilot Study JACC Clin Electrophysiol 2018 4 1 99 108 10.1016/j.jacep.2017.06.023 34 Taghji P, El Haddad M, Phlips T, Wolf M, Knecht S, Vandekerckhove Y, et al. Evaluation of a Strategy Aiming to Enclose the Pulmonary Veins With Contiguous and Optimized Radiofrequency Lesions in Paroxysmal Atrial Fibrillation: A Pilot Study. JACC Clin Electrophysiol. 2018;4(1):99-108. doi: 10.1016/j.jacep.2017.06.023. El Haddad M Taghji P Phlips T Wolf M Demolder A Choudhury R Determinants of Acute and Late Pulmonary Vein Reconnection in Contact Force-Guided Pulmonary Vein Isolation: Identifying the Weakest Link in the Ablation Chain Circ Arrhythm Electrophysiol 2017 10 4 e004867 10.1161/CIRCEP.116.004867 35 El Haddad M, Taghji P, Phlips T, Wolf M, Demolder A, Choudhury R, et al. Determinants of Acute and Late Pulmonary Vein Reconnection in Contact Force-Guided Pulmonary Vein Isolation: Identifying the Weakest Link in the Ablation Chain. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2017;10(4):e004867. doi: 10.1161/CIRCEP.116.004867. Wang Q Shang Y Wang Z Zhou D Dong F Qiu Y Perindopril for the Prevention of Atrial Fibrillation Recurrence After Radiofrequency Catheter Ablation: One-year Experience Heart Rhythm 2016 13 10 2040 2047 10.1016/j.hrthm.2016.06.039 36 Wang Q, Shang Y, Wang Z, Zhou D, Dong F, Qiu Y, et al. Perindopril for the Prevention of Atrial Fibrillation Recurrence After Radiofrequency Catheter Ablation: One-year Experience. Heart Rhythm. 2016;13(10):2040-7. doi: 10.1016/j.hrthm.2016.06.039. Palacios SS Pascual-Corrales E Galofre JC Management of Subclinical Hyperthyroidism Int J Endocrinol Metab 2012 Spring 10 2 490 496 10.5812/ijem.3447 37 Palacios SS, Pascual-Corrales E, Galofre JC. Management of Subclinical Hyperthyroidism. Int J Endocrinol Metab. 2012 Spring;10(2):490-6. doi: 10.5812/ijem.3447. Wiersinga WM Should We Treat Mild Subclinical/Mild Hyperthyroidism? Yes Eur J Intern Med 2011 22 4 324 329 10.1016/j.ejim.2011.03.008 38 Wiersinga WM. Should We Treat Mild Subclinical/Mild Hyperthyroidism? Yes. Eur J Intern Med. 2011;22(4):324-9. doi: 10.1016/j.ejim.2011.03.008.

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 10.36660/abc.20230544i Original Article Can Pre-Ablation Biomarkers Be Used to Predict Arrhythmia Recurrence after Ablation Index-Guided Atrial Fibrillation Ablation? 0000-0002-4231-5647 Palma Andreia Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data Acquisition of data Writing of the manuscript 1 0000-0002-9791-767X Sousa Pedro A. Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 2 0000-0002-3716-0257 Saleiro Carolina Acquisition of data Statistical analysis 2 Barra Sérgio Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 3 António Natália Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 2 Adão Luis Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 4 Primo João Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 5 Lebreiro Ana Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 4 Fonseca Paulo Acquisition of data Critical revision of the manuscript for content 5 Elvas Luís Critical revision of the manuscript for content 2 Gonçalves Lino Critical revision of the manuscript for content 2 Coimbra Portugal Hospital Pediátrico de Coimbra, Coimbra – Portugal Coimbra Portugal Departamento de Eletrofisiologia e Estimulação – Centro Hospitalar e Universidade de Coimbra, Coimbra – Portugal Vila Nova de Gaia Portugal Hospital da Luz Arrábida, Vila Nova de Gaia – Portugal Porto Portugal Departamento de Cardiologia do Centro Hospitalar e Universitário São João, Porto – Portugal Vila Nova de Gaia Portugal Departamento de Cardiologia – Vila Nova de Gaia e Espinho Hospital, Vila Nova de Gaia – Portugal Mailing Address: Andreia Palma • Hospital Pediátrico de Coimbra - Avenida R. Dr. Afonso Romão Coimbra, 3000-602 - Portugal E-mail: andreia.fmp91@gmail.com

Editor responsible for the review: Maurício Scanavacca

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background:

Ablation Index (AI) software has allowed better atrial fibrillation (AF) ablation results, but recurrence rates remain significant. Specific serum biomarkers have been associated with this recurrence.

 Objectives:

To evaluate whether certain biomarkers could be used (either individually or combined) to predict arrhythmia recurrence after AI-guided AF ablation.

 Methods:

Prospective multicenter observational study of consecutive patients referred for AF ablation from January 2018 to March 2021. Hemoglobin, brain natriuretic peptide (BNP), C-reactive protein, high sensitivity cardiac troponin I, creatinine clearance, thyroid-stimulating hormone (TSH) and free thyroxine (FT4) were assessed for their ability to predict arrhythmia recurrence during follow-up. Statistical significance was accepted for p values of<0.05.

 Results:

A total of 593 patients were included - 412 patients with paroxysmal AF and 181 with persistent AF. After a mean follow-up of 24±6 months, overall single-procedure freedom from atrial arrhythmia was 76.4%. Individually, all biomarkers had no or only modest predictive power for recurrence. However, a TSH value >1.8 μUI/mL (HR=1.82 [95% CI, 1.89-2.80], p=0.006) was an independent predictor of arrhythmia recurrence. When assessing TSH, FT4 and BNP values in combination, each additional “abnormal” biomarker value was associated with a lower freedom from arrhythmia recurrence (87.1 % for no biomarker vs. 83.5% for one vs. 75.1% for two vs. 43.3% for three biomarkers, p<0.001). Patients with three “abnormal” biomarkers had a threefold higher risk of AF recurrence compared with no “abnormal” biomarker (HR=2.88 [95% CI, 1.39-5.17], p=0.003).

 Conclusions:

When used in combination, abnormal TSH, FT4 and BNP values can be a useful tool for predicting arrhythmia recurrence after AI-guided AF ablation.

 Keywords: Biomarkers Catheter Ablation Atrial Fibrillation Cardiac Arrhythmias Introduction

Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia and cause of high health and social care costs due to recurrent use of health services for symptom management and associated morbidity.1,2 The AF prevalence increases with age, ranging from 0.5% among individuals aged 50 to 59 years to 8.8% among individuals aged 80 to 89 years.3 Radiofrequency (RF) catheter ablation (CA) has emerged as a therapeutic option for AF, but despite recent advances, recurrence rates are considerably high.4 Recently, a new software entitled “Ablation Index” (AI) (Biosense Webster), which incorporates contact-force (CF), time and power in a weighted formula, has been associated with lower pulmonary vein reconnection and higher freedom from atrial arrhythmias, ranging from 78% to more than 90%.5–9

Identifying a higher risk of arrhythmia recurrence may help physicians to select patients for ablation, inform them about the risk-benefit ratio and select the optimal ablation strategy. Several biomarkers have been associated with atrial arrhythmia recurrence following AF ablation, but results have varied substantially across studies and the predictive power of such biomarkers has been low.10–18 Most of these studies have evaluated the impact of biomarkers individually rather than including them in a multiparametric score. Also, with the exception of one study,19 no biomarker was evaluated in the context of ablation guided by a software developed to predict transmural lesions.

Kaplan-Meier curves for freedom from atrial arrhythmia recurrence, according to the number of “abnormal” biomarkers present (87.1 % for no biomarker vs. 83.5% for one vs. 75.1% for two biomarkers vs. 43.3% for three biomarkers, p<0.001).

This study aims to identify pre-ablation serum biomarkers associated with arrhythmia recurrence, in the setting of AF ablation guided by the AI software.

 Methods Study design and setting

Prospective multicenter observational study of consecutive patients referred for AF ablation from January 2018 to March 2021. Patients with paroxysmal and persistent AF, referred for CA, were submitted to a specific ablation protocol. Baseline clinical data and ablation parameters were obtained from hospital databases. Values of pre-ablation serum biomarkers were obtained, and we evaluated whether they were associated with arrhythmia recurrence during follow-up.

All patients provided written informed consent and the study was approved by the local institutional ethics committee.

 Patient eligibility criteria

Patients were eligible for inclusion in the study if they met the following inclusion criteria: 1) paroxysmal, persistent or long-standing persistent AF patients aged ≥18 years, refractory to or intolerant of anti-arrhythmic drug (AAD) therapy; 2) submitted to RF ablation with an irrigated-tip contact force-sensing catheter guided by the AI software. Paroxysmal AF was defined as AF terminating spontaneously or cardioverted within seven days; persistent AF was defined as AF sustained beyond seven days or cardioverted after seven or more days; and long-standing persistent AF was defined as a one-year continuous AF with a rhythm control strategy, according to the 2020 European Society of Cardiology (ESC) Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EACTS).20

Exclusion criteria were the following: previous history of AF ablation or clinically apparent acute coronary syndrome, contraindication to anticoagulation and presence of intracardiac thrombus detected prior to the ablation procedure. Patients with overt hyperthyroidism or overt hypothyroidism were also considered as having a contraindication for CA.

Known history of thyroid disease was defined as previous history of thyroiditis, thyroidectomy, or ongoing medical treatment for hypothyroidism or hyperthyroidism, independently of current levels of free thyroxine (FT4).

 Ablation Procedure

Details of the periprocedural management and the tailored techniques for paroxysmal and persistent AF ablation conducted in our institution have been previously published21–23 and are described in detail in the Supplement Data.

 Biomarkers measurement

All serum biomarkers – hemoglobin (Hb), brain natriuretic peptide (BNP), C-reactive protein (CRP), high sensitivity cardiac Troponin I (Hs-cTnI), creatinine clearance (Cr Cl), thyroid-stimulating hormone (TSH) and FT4 – were measured up to 18 hours before the procedure (irrespective of the heart rhythm), with the patient lying in the supine position, according to local protocols. For the measurement of the serum Hs-cTnI (expressed in ng/L), the plasma was separated by centrifugation at 3500 rpm for 15 min and measured right away. Hs-cTnI levels were analyzed using an Abbott Troponin I, Alinity® diagnostics assay. Cutoff for 99th percentile of Hs-cTnI was 16 ng/L. Plasma levels of CRP were measured using an immunoassay on latex (immunoturbidimetry) assay (Alinity c CRP Vario, Abbott Diagnostics). The reference values for CRP are below 0.5mg/dL; with the lower limit of detection for this assay being 0.1mg/dL, and the highest being 48 mg/dL. BNP levels (pg/mL) were measured with an autoanalyzer (Alinity, Abbott Diagnostics) using chemiluminescent microparticle immunoassay. The normal cut-off value was < 100 pg/mL. Serum TSH and FT4 were assessed with a chemiluminescent microparticle immunoassay (Alinity, Abbott Diagnostics). Laboratory reference ranges for FT4 and TSH were 0.7 to 1.5 ng/dL and 0.4 to 4.0 μUI/mL, respectively. Serum creatinine was assessed with a commercial immunoassay on latex (Alinity, Abbott Diagnostics). Creatinine levels (mg/dL) were considered normal between 0.55 to 1.02 mg/dL (female) and 0.72 to 1.18 mg/dL (male). The Cr Cl was calculated using the Cockcroft-Gault equation. Hb levels (expressed as g/dL) were measured by photometry using an automated hematology system (Sysmex XN-9000, Sysmex) and the SLS-Hgb method (cyanide-free sodium lauryl sulphate). In male gender, Hb levels between 13.5 to 17.5 g/dL (18 to 49 years), 12.0 to 15.6 g/dL (49 to 65 years) and 11.8 to 15.8 g/dL (>65 years) were considered normal. In female gender, the cut-off values for Hb were 12.0 to 16.0 g/dL (18 to 49 years), 12.0 to 15.6 g/dL (49 to 65 years) and 11.8 to 15.8 g/dL (if >65 years).

 Study endpoints

The primary objective was to assess whether serum biomarkers, either alone or combined, can be used to predict arrhythmia recurrence after AI-guided AF ablation. Arrhythmia recurrence was defined as the documentation of at least 30 seconds of any sustained atrial arrhythmia after a 3-month blanking period, irrespective of symptoms.24

 Follow-up

After the index procedure, patients were followed for a minimum of 12 months. Patients were evaluated before discharge, as well as at three, six, 12, 18 and 24 months after the procedure. Transthoracic echocardiography and 24-hour Holter monitoring were performed before discharge. Information collected during follow-up included a 12-lead electrocardiogram and a 24-hour Holter in each appointment. A seven-day Holter monitoring was performed at least once a year. At discharge, AAD were interrupted in patients with paroxysmal AF (except for beta-blockers, which were allowed to be continued). In patients with persistent or long-standing persistent AF, AAD prescription was left at the physician's discretion. The first three months post-procedure were considered as a blanking period, and recurrences during this period were not considered. The anticoagulation strategy after the first 3 months was based on the CHA2DS2Vasc score.

 Statistical analysis

Statistical analysis was performed using IBM SPSS Statistics version 25 (IBM, Armonk, New York) software and MedCalc Software Ltd. Categorical variables were expressed in frequencies and percentages; continuous variables with and without normal distribution were expressed as mean ± standard deviation and median and interquartile range (IQR), respectively. The X2 test was used to assess differences between categorical variables and the unpaired Student's t-test and the Mann-Whitney-Wilcoxon test were used to compare continuous variables with and without normal distribution, respectively. The Kolmogorov-Smirnov test was used to test for normality of distribution of continuous variables. The area under the ROC curve (AUC) was used to test the discriminative performance of each biomarker, or their combination, in the prediction of arrhythmia recurrence. For each predictor, the value with best sensitivity and specificity was defined according to the Youden Index. This value was used to dichotomise serum biomarkers as “normal” or “abnormal” and was further used as a dichotomous variable in survival analysis. Kaplan-Meier curves were created to illustrate arrhythmia-free survival according to the different combinations of biomarkers. A Cox proportional-hazards model with time-dependent covariates for changing the combination of biomarkers and AF recurrence was built to evaluate the independent effect of these combinations on outcomes. All demographic, clinical and laboratorial variables considered to have impact on recurrence were tested in a univariable analysis. Those variables which reached statistical significance were further included in multivariable analysis model. A sub-analysis for paroxysmal AF and persistent AF patients was carried out as well. Statistical significance was accepted for p values < 0.05.

 Results

Of the initial 705 patients submitted to AF ablation during the enrollment period of the study, 98 were excluded due to previous history of AF ablation, and 14 patients were lost to follow-up (Figure S-1). The final sample included 593 patients, corresponding to 412 patients with paroxysmal AF and 181 patients with persistent and long-standing persistent AF. Several differences in baseline characteristics were found between paroxysmal AF patients and the persistent AF population (Table 1). There were no differences regarding the existence of known thyroid disease or previous treatment with amiodarone.

Baseline characteristics of patients with atrial fibrillation
All Patients (n=593) Paroxysmal AF (n=412) Persistent AF (n=181) p value
Male gender, n (%) (n=593) 234 (57) 111 (61) 0.30
Age, years (mean ±SD) (n=412) 58 ± 12 60 ± 13 0.07
BMI, Kg/m2 (mean ±SD) (N=181) 27 ± 5 27 ± 4 0.59
Hypertension, n (%) 235 (40) 244 (59) 113 (62) 0.48
Diabetes mellitus, n (%) 376 (65) 268 (67) 108 (61) 0.16
Stroke history, n (%) 27 (5) 18 (4) 9 (5) 0.75
Congestive heart failure, n (%) 132 (23) 60 (15) 71 (41) <0.001
Structural heart disease, n (%) 39 (7) 20 (5) 19 (11) 0.010
Sleep apnea, n (%) 44 (7) 32 (8) 12 (7) 0.63
History of thyroid disease, n (%) 121 (21) 77 (18) 44 (24) 0.21
Hypothyroidism, n (%) 77 (13) 51 (12) 26 (14)
Hyperthyroidism, n (%) 44 (7) 26 (6) 18 (10)
Patients under class IC AAD or Sotalol, n (%) 275 (46) 208 (51) 67 (37) 0.002
Patients under Amiodarone treatment, n (%) 206 (35) 136 (33) 70 (39) 0.17
CHA2DS2VASc score (mean ±SD) 1.8 ± 1.3 1.7 ± 1.3 2.0 ± 1.2 <0.001
LA diameter (mm), (mean ±SD) 44 ± 19 42 ± 6 49 ± 33 <0.001
LVEF, % (mean ±SD) 57 ± 9 58 ± 8 54 ± 10 <0.001
CCTA LA volume, mL (mean ±SD) 135 ± 51 123 ± 41 157 ± 61 <0.001
Ablation index (mean ±SD) 457 ± 37 457 ± 40 459 ± 24 0.19
Presence of low voltage area, n (%) 154 (27) 58 (14) 96 (58) <0.001

AF: atrial fibrillation; BMI: body mass index; AAD: anti-arrhythmic drug; CCTA: cardiac computed tomography angiography; LA: left atrium; LVEF: left ventricle ejection fraction.

Pre-ablation biomarker values are detailed in Table 2. Patients in the persistent AF group had higher TSH and BNP levels before ablation compared to patients with paroxysmal AF.

Biomarkers levels in patients with atrial fibrillation
All Patients (n=593) Paroxysmal AF (n=412) Persistent AF (n=181) p value
Clearance of creatinine, ml/min (mean ±SD) 95 ± 41 94 ± 43 96 ± 36 0.64
Hemoglobin, g/dL (mean ±SD) 14.0 ± 1.5 14.0 ± 1.5 14.1 ± 1.5 0.87
TSH, μUI/mL (mean±SD) 1.8 ± 1.7 1.6 ± 1.4 2.1 ± 2.2 <0.001
FT4, ng/dL (median, Q1-Q3) 1.1 (1.0-1.2) 1.1 (1.0-1.3) 1.1 (1.0-1.2) 0.46
CRP, mg/dL (median, Q1-Q3) 0.2 (0.1-0.4) 0.2 (0.1-0.4) 0.2 (0.1-0.5) 0.17
BNP, pg/mL (median, Q1-Q3) 57 (25-120) 46 (22-10.2) 92 (47-167) <0.001
Hs-cTnI, ng/L (mean±SD) 6 ± 20 5 ± 23 7 ± 13 0.37

AF: atrial fibrillation; TSH: thyroid-stimulating hormone; BNP: brain natriuretic peptide.

 Biomarkers and arrhythmia recurrence

Mean follow-up was 24±6 months. Overall, single-procedure freedom from atrial arrhythmia after the 3-month blanking period was 76.4% (78.2% in paroxysmal AF, off-AAD and 72.4% in persistent AF, with 50% off-AAD).

The different biomarkers had no or only modest predictive power for arrhythmia recurrence when used alone (Figure 1): BNP pre-ablation (AUC 0.61, 95% CI [0.56-0.65], p<0.001), TSH pre-ablation (AUC 0.58, 95% CI [0.54-0.62], p=0.008), FT4 pre-ablation (AUC 0.57, 95% CI [0.53-0.61], p=0.017), Hb pre-ablation (AUC 0.55, 95% CI [0.50-0.59], p=0.11), Hs-cTnI pre-ablation (AUC 0.53, 95% CI [0.49-0.57], p=0.19), Cl Cr pre-ablation (AUC 0.50, 95% CI [0.46-0.54], p=0.97), CRP pre-ablation (AUC 0.50, 95% CI [0.46-0.54], p=0.99). When considering only biomarkers with predictive power of AF recurrence, the following cut-offs had the best combined sensitivity and specificity and were used for subsequent analysis: TSH value of 1.8 μUI/mL (72% specificity, 47% sensitivity, positive predictive value 35%, negative predictive value 81%), FT4 value of 1.1 ng/dL (specificity 63%, sensitivity 52%, positive predictive value 31%, negative predictive value 80%) and BNP value of 48 pg/mL (specificity 50%, sensitivity 73%, positive predictive value 30%, negative predictive value 85%) (Figure S-2).

ROC curve illustrating the discriminative power of each biomarker. TSH: thyroid-stimulating hormone; T4: Free thyroxine; Hb: Hemoglobin; CRP: C-reactive protein; BNP: brain natriuretic peptide; Tn-us: Ultrasensitive Troponin.

In multivariate analysis, hyperthyroidism, TSH value >1.8 μUI/mL and LA diameter were independent predictors of arrhythmia recurrence, while FT4 and BNP were not (Table 3).

Predictors of arrhythmia recurrence
All Patients (n=593) Without arrhythmia recurrence (n=453) With arrhythmia recurrence (n=140) Univariate analysis Multivariate analysis
HR, (95% CI) p value HR, (95% CI) p value
Persistent AF, n (%) 181 (31) 131 (29) 50 (38) 1.31 (0.93-1.85) 0.13
Male gender, n (%) 345 (58) 260 (57) 85 (61) 1.24 (0.88-1.74) 0.22
Age, years (mean ±SD) 59 ± 12 59 ± 13 58 ± 11 0.99 (0.98-1.00) 0.15
BMI, Kg/m2 (mean ±SD) 27 ± 5 27 ± 4 28 ± 6 1.04 (0.99-1.08) 0.10
Hypertension, n (%) 357 (60) 266 (59) 91 (66) 1.22 (0.86-1.73) 0.27
Diabetes mellitus, n (%) 376 (65) 284 (64) 92 (66) 1.19 (0.84-1.70) 0.33
Stroke history, n (%) 27 (5) 24 (5) 3 (2) 0.54 (0.17-1.70) 0.29
Congestive heart failure, n (%) 135 (23) 97 (21) 38 (27) 1.27 (0.87-1.85) 0.22
Structural Heart Disease, n (%) 39 (7) 29 (6) 10 (7) 1.29 (0.68-2.45) 0.45
Sleep apnea, n (%) 44 (7) 34 (8) 10 (7) 1.00 (0.53-1.91) 0.99
History of thyroid disease, 0.029
Hypothyroidism 77 (13.0) 61 (13.5) 61 (13.5) 0.86 (0.51-1.46) 0.59 0.69 (0.35-1.34) 0.27
Hyperthyroidism n (%) 44 (7.4) 17 (12.1) 17 (12.1) 1.74 (10.04-2.92) 0.034 2.05 (1.01-3.79) 0.022
TSH > 1.8 μUI/mL, n (%) 180 (33) 117 (28) 63 (40) 1.84 (1.31-2.56) <0.001 1.82 (1.89-2.80) 0.006
FT4 > 1.1 ng/dL, n (%) 225 (40) 155 (37) 70 (52) 1.46 (1.04-2.05) 0.029 1.12 (0.743-1.71) 0.60
BNP>48.3 pg/mL, n (%) 348 (59) 244 (54) 104 (74) 2.05 (1.40-3.00) <0.001 1.28 (0.82-2.00) 0.29
LVEF, % (mean ±SD) 57 ± 9 57 ± 9 57 ± 9 1.00 (0.94-1.02) 0.72
LA diameter (mm), (mean ±SD) 44 ± 19 43 ± 7 48 ± 39 1.01 (1.01-1.02) <0.001 1.01 (1.01-1.02) <0.001
CCTA LA volume, mL (mean ±SD) 135 ± 51 132 ± 48 145 ± 49 1.00 (1.00-1.01) 0.18
Mean Ablation index (mean ±SD) 457 ± 37 458 ± 39 456 ± 30 1.00 (1.00-1.01) 0.88
Presence of low voltage area, n (%) 154 (27) 115 (26) 39 (29) 1.01 (0.70-1.47) 0.95

AF: atrial fibrillation; BMI: body mass index; CCTA: cardiac computed tomography angiography; LA: left atrium; LVEF: left ventricle ejection fraction.

 Combining multiple biomarkers for predicting arrhythmia recurrence

Patients were split into different groups according to whether they had 0, 1, 2 or 3 abnormal biomarker values. An increasing number of “abnormal” biomarker values was associated with lower freedom from arrhythmia recurrence (87.1% for no biomarker vs. 83.5% for one vs. 75.1% for two vs. 43.3% for three biomarkers, p<0.001) (Central Illustration). After adjusting for other confounders, patients with three abnormal biomarkers had increased risk of arrhythmia recurrence (HR=2.88 [95% CI, 1.39-5.17], p=0.003) (Table 4). Moreover, the presence of three abnormal biomarker values had a good predictive power for arrhythmia recurrence (AUC 0.78, 95% CI [0.74-0.83], p<0.001) (Figure 2).

Multivariate analysis of combined biomarkers for arrhythmia recurrence
Multivariate analysis
HR, (95% CI) p value
LA diameter (mm) 1.01 (1.01-1.02) <0.001
History of thyroid disease, 0.050
Hypothyroidism 0.71 (0.38-1.39) 0.32
Hyperthyroidism 1.88 (1.03-3.44) 0.040
Biomarcadores,0 <0.001
1 0.80 (0.43-1.50) 0.48
2 1.01 (0.54-1.89) 0.97
3 2.88 (1.39-5.17) 0.003

LA: left atrial.

 ROC curve illustrating the discriminative power of the three biomarker values (TSH, FT4 and BNP) combined with an AUC 0.78, 95% CI [0.74-0.83], p<0.001. Sub-analysis for paroxysmal and persistent AF patients

With respect to persistent AF patients, none of the biomarkers had significant predictive power. For paroxysmal AF patients, the combination of three “abnormal” biomarkers (TSH, FT4 and BNP) could predict arrhythmia recurrence (Table S-1 and Table S-2).

 Discussion

To our knowledge, this is the first study assessing the impact of several serum biomarkers on AI-guided AF ablation. Our findings suggest that, individually, each pre-ablation serum biomarker has no or only modest ability in predicting arrhythmia recurrence (only TSH was independently associated with arrhythmia recurrence during follow-up), but the presence of multiple “abnormal” serum biomarkers can help predict arrhythmia recurrence after AI-guided AF ablation.

In recent years, AF management has substantially improved, with catheter ablation being an important therapeutic option. However, despite improved outcomes after AF ablation, arrhythmia recurrence is still not uncommon.4 Serum biomarkers have been proposed as being of potential use to identify patients at higher risk of recurrence since they are very easily accessible compared with other methods, such as computed tomography, magnetic resonance imaging and electrophysiologic study. It has already been demonstrated that thyroid hormones promote shortening of the action potential duration and refractory period. Consequently, they enhance automaticity and triggered activity in the pulmonary veins and also increased interstitial fibrosis in the atrium, which can serve as drivers for the beginning or maintenance of AF.25–29 These pathophysiological changes can probably explain the higher relapse rate related to TSH levels in our study (TSH was an independent predictor of arrhythmia recurrence), corroborating the findings observed by Morishima et al.,29 where TSH was a predictor of atrial arrhythmia even at normal TSH range. Importantly, contrary to what has been previously reported,30,31 pre-ablation value of TSH but not FT4 independently predicted AF recurrence, probably because TSH levels sensitively reflect the negative feedback of thyroid status.32 Our results suggest that a better control of thyroid function is important before ablation, although there is still no clear evidence supporting additional thyroid hormone therapy,29 and new studies are required to address this topic. Nevertheless, our data suggests that, in the setting of AI-guided ablation, each biomarker has no or only modest predictive value for arrhythmia recurrence, including TSH.

Regarding the BNP value, AF itself increases BNP levels, which is in line with our results, where persistent AF patients had higher BNP levels before ablation than patients with paroxysmal AF. However, whereas in paroxysmal AF, a BNP value of 48.3 pg/ml in multivariate analysis was a modest independent predictor of arrhythmia recurrence (Table S-1), in persistent AF, none of the biomarkers, including BNP, had predictive statistical significance, even in combination. Interestingly, the combination of multiple biomarkers (TSH, FT4 and BNP) can help predict arrhythmia recurrence in paroxysmal AF but not in persistent AF. When all these three biomarkers were “abnormal”, arrhythmia recurrence was almost threefold higher compared with the absence of “abnormal” biomarkers in paroxysmal AF. With these results, we can hypothesize that, unlike paroxysmal AF, in persistent AF, atrial remodeling caused by advanced stages of the disease, and other factors not tested in our study, may play a significant role in arrhythmia recurrence, which may explain the inability of these serum biomarkers to predict recurrence.

The AI software has been shown to estimate lesion depth, thus allowing ablation to be tailored to the thickness of the different left atrial walls, which could, in theory, reduce the ability of some biomarkers to predict recurrences.5,33–35 Thus, mainly in paroxysmal AF, the use of multiple biomarkers (TSH, FT4 and BNP) combined may be of greater interest.

Since this simple risk score has reasonably good predictive power, physicians can easily assess these biomarkers prior to AI-guided AF ablation to predict the outcome in the early stages of the disease, when atrial remodeling is not yet established. In the presence of three “abnormal” biomarkers, given the higher risk of recurrence, physicians should more carefully explain the risk-benefit ratio of ablation, and consider individualized treatment before catheter ablation. For example, thyroid hormone therapy has been proposed by some authors in the presence of subclinical hyperthyroidism and AF; perindopril decreases the level of angiotensin-II and has been associated with a reduction of AF recurrence after catheter ablation; and therapies preventing natriuretic peptide degradation, like angiotensin receptor neprilysin inhibitor have also been proposed.11,36–38 Although this information is novel, further studies are required to confirm these findings and assess the role of novel targets for pharmacological intervention before catheter ablation.

We acknowledge several limitations in our work. First, the level of serum biomarkers may be affected by cardiac and non-cardiac diseases. Second, the cut-off values used to define the biomarker as “normal” or “abnormal” in our study could vary according to patients’ characteristics and laboratory range values. Third, the use of amiodarone prior to ablation might have affected the TSH and FT4 values. However, our goal was to provide a real-world assessment of these biomarkers in the clinical practice, where a considerable percentage of patients are treated with amiodarone. Nevertheless, even excluding patients with amiodarone, patients with three “abnormal” biomarkers still maintain a higher risk of arrhythmia recurrence compared to patients without any biomarker. Fourth, it is likely that the recurrence rate reported in this study is underestimated, given that the post-ablation monitoring was only intermittent. The use of implantable loop recorders would have allowed documentation of the true arrhythmia burden. However, as monitoring was identical in all patients, this limitation had no impact on our main findings.

 Conclusion

Abnormal TSH, FT4 and BNP values, when used in combination, may help predict arrhythmia recurrence after AI-guided ablation. Further studies should clarify if optimal biomarker values should be identified prior to ablation.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the CHUC under the protocol number CHUC-095-20. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.