Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 74DhFhwxqT3sVTCMz3RTbwP S0066-782X2024000300307 00307 10.36660/abc.20230558 Carta Científica Segurança Cardiovascular da Terapia de Reposição da Testosterona: Avaliação Crítica de um Ensaio Clínico Publicado Recentemente 0009-0008-6790-2224 Muller Isabela Tramontini Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Decker Sérgio Renato da Rosa Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Rosa Regis Goulart Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Rollin Guilherme Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Hospital Moinhos de Vento Departamento de Medicina Interna Porto Alegre RS Brasil Hospital Moinhos de Vento – Departamento de Medicina Interna, Porto Alegre, RS –Brasil Hospital Moinhos de Vento Departamento de Endocrinologia Porto Alegre RS Brasil Hospital Moinhos de Vento – Departamento de Endocrinologia, Porto Alegre, RS – Brasil Correspondência: Isabela Tramontini Muller • Hospital Moinhos de Vento – Rua Ramiro Barcelos, 910. CEP 90035-001, Porto Alegre, RS – Brasil E-mail: isabela.tramontinim@gmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 26 04 2024 2024 121 3 e20230558 09 08 2023 15 11 2023 13 12 2023 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Palavras-chave Doenças Cardiovasculares/prevenção e controle Endocrinologia Testosterona/tratamento farmacológico Segurança do Paciente Ensaios de Equivalência como Assunto Introdução

Na última edição de 16 de junho do New England Journal of Medicin, A. Michael Lincoff et al.,1 publicaram um estudo de não inferioridade, denominado "Segurança cardiovascular da terapia de reposição da testosterona" com o objetivo de determinar os resultados de segurança da terapia de reposição da testosterona em homens de meia-idade e idosos com hipogonadismo e doença cardiovascular pré-existente. Os critérios de inclusão para hipogonadismo foram sintomas e dois níveis séricos de testosterona em jejum inferiores a 300 ng/dL em amostras de sangue obtidas entre 5:00 h e 11:00 h. A intervenção foi a aplicação diária de gel transdérmico de testosterona a 1,62% com ajustes para manter os níveis de testosterona entre 350 e 750 ng/dL ou responder a um hematócrito superior a 54%.

As características de linha de base incluíam homens, com idade média de 63 anos, dos quais 80% eram brancos, com índice de massa corporal médio de 35, e entre os quais 55% tinham doença cardiovascular pré-existente. O nível mediano de testosterona foi de 227 ng/dL em ambos os grupos, e o aumento médio em relação ao valor de linha de base foi de 148 ng/dL no grupo de testosterona, em comparação com um aumento médio de 14 ng/dL no grupo de placebo. O estudo concluiu a não inferioridade para eventos cardíacos adversos maiores (MACE) comparando a reposição de testosterona com placebo, e uma margem de não inferioridade pré-especificada de 1,5. Os resultados finais mostraram uma razão de risco para o desfecho primário de 0,96 (intervalo de confiança de 95%, 0,78-1,17; p-valor para não inferioridade <0,001).1 No entanto, temos preocupações em relação a essa alegação de não inferioridade, principalmente devido a dois pontos: a margem de não inferioridade e a escolha de um MACE de três pontos em vez de um MACE de cinco pontos.2,3

Descrição

O MACE como desfecho composto melhora o poder de detectar diferenças em ensaios clínicos e tem sido defendido pela Federal Drug Administration para ensaios envolvendo medicamentos para diabetes.4 Contudo, para obter maior sensibilidade, devem ser considerados os desfechos que compreendem alterações nos MACE, levando em consideração o efeito esperado por meio de um MACE de cinco pontos (morte, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, revascularização da lesão-alvo ou eventos tromboembólicos e internações por insuficiência cardíaca).

As evidências sugerem que, para determinar com segurança uma margem de não inferioridade, ela deve ser estabelecida com base em resultados anteriores sugeridos por estudos de superioridade sobre o mesmo tema.2,3 O que foi estabelecido é que as margens de não inferioridade devem abranger eventos considerados importantes em estudos de superioridade.2,3 Em uma coorte retrospectiva publicada no JAMA em 2013, que avaliou um MACE de três pontos comparando testosterona com placebo, observou-se que o grupo testosterona teve um risco aumentado de mortalidade global, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral (RC 1,29; IC 95% 1,05-1,58; p = 0,02).5,6 No entanto, as evidências de ensaios clínicos randomizados que avaliam a reposição de testosterona são escassas, e, portanto, os autores utilizaram suposições para a margem de não inferioridade, escolhendo uma razão de risco de 1,5 como margem. Nesse caso, num exemplo fictício, se a população estudada tiver uma taxa de incidência de MACE de 10% a margem de 1,5, uma taxa de até 15% (10% + 5%) seria considerada aceitável como "segura" em relação à não inferioridade do novo medicamento; esse valor foi superior ao normalmente utilizado em ensaios de não inferioridade em cardiologia, que geralmente apresentam uma média de 1,3 (IC 95% 1,2-1,4) em termos relativos.2,3

Na publicação, as variáveis consideradas para MACE foram as três seguintes: primeira ocorrência de qualquer componente de um composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. Uma revisão publicada descobriu que apenas alguns estudos utilizam o MACE tradicional de três pontos.5 Como o resultado composto ocorre com mais frequência do que os seus componentes individuais, um resultado composto pode reduzir o número de participantes necessários num estudo.7 Especialmente num ensaio de não inferioridade, o poder de detectar resultados é crucial. No caso do ensaio sobre testosterona, as hospitalizações por insuficiência cardíaca, revascularização urgente e eventos tromboembólicos são importantes e ofereceriam uma visão mais abrangente dos resultados cardiovasculares, incluindo eventos clinicamente relevantes. Na realidade, a incidência de embolia pulmonar foi mais alta com a testosterona do que com placebo (RR 1,46 (0,92 - 2,32).1

Em 2010, o estudo TOM, que randomizou homens com mais de 65 anos com limitações de mobilidade e níveis séricos totais de testosterona entre 100 e 350 ng/dL ou níveis de testosterona livre inferiores a 50 pg/mL para receber placebo ou gel de testosterona com o objetivo de demonstrar ganho de massa muscular no grupo testosterona, teve que ser interrompido prematuramente devido a uma maior incidência de eventos adversos cardiovasculares no grupo da intervenção.8 Este estudo utilizou um MACE mais abrangente, incluindo infarto do miocárdio, síndrome coronária aguda, arritmias, insuficiência cardíaca congestiva e morte súbita. Na avaliação de cada evento adverso, o estudo não teve poder suficiente para mostrar um risco aumentado para o grupo da testosterona. Entretanto, ao considerar o resultado cardíaco composto, houve 22% versus 5% mais eventos no grupo da testosterona (p<0,001).8 Isso destaca a importância de abordar as principais configurações de resultados dos estudos, principalmente no que diz respeito a questões de segurança.

Finalmente, ao incorporar esses resultados no MACE composto e usar uma margem de não inferioridade mais conservadora (RR 1,3), provavelmente a terapia de reposição hormonal com testosterona seria inferior ao placebo e seu uso deve ser considerado com cautela.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

 Referências Lincoff AM Bhasin S Flevaris P Mitchell LM Basaria S Boden WE Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy N Engl J Med 2023 389 2 107 117 10.1056/NEJMoa2215025 1 Lincoff AM, Bhasin S, Flevaris P, Mitchell LM, Basaria S, Boden WE, et al. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy. N Engl J Med. 2023;389(2):107-17. doi: 10.1056/NEJMoa2215025 Pong S Urner M Fowler R Mitsakakis N Seto W Hutchison JS Testing for non-inferior mortality: a systematic review of non-inferiority margin sizes and trial characteristics BMJ Open 2021 11 4 e044480 10.1136/bmjopen-2020-044480 2 Pong S, Urner M, Fowler R, Mitsakakis N, Seto W, Hutchison JS, et al. Testing for non-inferior mortality: a systematic review of non-inferiority margin sizes and trial characteristics. BMJ Open. 2021;11(4):e044480-0. doi: 10.1136/bmjopen-2020-044480 Bikdeli B Welsh JW Akram Y Punnanithinont N Lee I Desai NR Noninferiority designed cardiovascular trials in highest-impact journals Circulation 2019 140 5 379 389 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040214 3 Bikdeli B, Welsh JW, Akram Y, Punnanithinont N, Lee I, Desai NR, et al. Noninferiority designed cardiovascular trials in highest-impact journals. Circulation. 2019;140(5):379-89. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040214 Sharma A Pagidipati NJ Califf RM McGuire DK Green JB Demets D Impact of regulatory guidance on evaluating cardiovascular risk of new glucose-lowering therapies to treat type 2 diabetes mellitus Circulation 2020 141 10 843 862 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041022 4 Sharma A, Pagidipati NJ, Califf RM, McGuire DK, Green JB, Demets D, et al. Impact of regulatory guidance on evaluating cardiovascular risk of new glucose-lowering therapies to treat type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2020; 141(10):843-62. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041022 Bosco E Hsueh L McConeghy KW Gravenstein S Saade E Major adverse cardiovascular event definitions used in observational analysis of administrative databases: a systematic review BMC Med Res Methodol 2021 21 1 241 241 10.1186/s12874-021-01440-5 5 Bosco E, Hsueh L, McConeghy KW, Gravenstein S, Saade E. Major adverse cardiovascular event definitions used in observational analysis of administrative databases: a systematic review. BMC Med Res Methodol. 2021;21(1)241. doi: 10.1186/s12874-021-01440-5 Vigen R Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels JAMA 2013 310 17 1829 1836 10.1001/jama.2013.280386 6 Vigen R. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013; 310(17):1829-36. doi: 10.1001/jama.2013.280386 Irony TZ The "utility" in composite outcome measures JAMA 2017 318 18 1820 1821 10.1001/jama.2017.14001 7 Irony TZ. The "utility" in composite outcome measures. JAMA. 2017; 318(18):1820-1. doi: 10.1001/jama.2017.14001 Basaria S Coviello AD Travison TG Storer TW Farwell WR Jette AM Adverse events associated with testosterone administration N Engl J Med 2010 363 2 109 122 10.1056/NEJMoa1000485 8 Basaria S, Coviello AD, Travison TG, Storer TW, Farwell WR, Jette AM, et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med. 2010; 363(2):109-22. doi: 10.1056/NEJMoa1000485 10.36660/abc.20230558i Research Letter Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy: Critical Appraisal of a Currently Published Clinical Trial 0009-0008-6790-2224 Muller Isabela Tramontini Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Decker Sérgio Renato da Rosa Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Rosa Regis Goulart Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Rollin Guilherme Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Porto Alegre RS Brazil Hospital Moinhos de Vento – Departamento de Medicina Interna, Porto Alegre, RS – Brazil Porto Alegre RS Brazil Hospital Moinhos de Vento – Departamento de Endocrinologia, Porto Alegre, RS – Brazil Mailing Address: Isabela Tramontini Muller • Hospital Moinhos de Vento – Rua Ramiro Barcelos, 910. Postal Code 90035-001, Porto Alegre, RS – Brazil E-mail: isabela.tramontinim@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Keywords Testosterone Cardiovascular Outcomes Non-inferiority Safety Introduction

In the last edition on June 16 of the New England Journal of Medicine, A. Michael Lincoff et al.1 published a non-inferiority trial, entitled "Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy", aiming to determine the safety outcomes of testosterone replacement therapy in middle-aged and older men with hypogonadism and pre-existing cardiovascular disease. The inclusion criteria for hypogonadism were symptoms and two fasting serum testosterone levels of less than 300 ng/dL in blood samples obtained between 5:00 a.m. and 11:00 a.m. The intervention was daily transdermal 1.62% testosterone gel with adjustments to maintain testosterone levels between 350 and 750 ng/dL or to respond to a hematocrit greater than 54%.

The baseline characteristics were men, with a mean age of 63 years, 80% were white, with a mean body-mass index of 35, and 55% had preexisting cardiovascular disease. The median testosterone level was 227 ng/dL in both groups, and the median increase from baseline was 148 ng/dL in the testosterone group, as compared to a median increase of 14 ng/dL in the placebo group. The study concluded non-inferiority for major adverse cardiac events (MACE) by comparing testosterone replacement to placebo, and a prespecified non-inferiority margin of 1.5. The final results showed a hazard ratio for the primary end-point of 0.96 (95% confidence interval, 0.78-1.17; p-value for non-inferiority <0.001).1 However, we have concerns regarding this claim of non-inferiority mainly because of two points: the margin of non-inferiority and the choice of a three-point MACE over a five-point MACE.2,3

Descrição

MACE as a composite endpoint improves the power to detect differences in clinical trials and has been advocated by the Federal Drug Administration for trials involving diabetes medications.4 However, to achieve enhanced sensitivity, the outcomes comprising changes in MACE should be considered, taking into account the expected effect through a five-point MACE (death, myocardial infarction, stroke, target lesion revascularization or thromboembolic events, and heart failure hospitalizations).

Evidence suggests that to safely determine a margin of non-inferiority, it should be established based on previous results suggested by superiority studies on the same topic.2,3 What has been established is that non-inferiority margins should encompass events considered important in superiority studies.2,3 In a retrospective cohort published in JAMA in 2013, which evaluated a three-point MACE comparing testosterone with placebo, it was observed that the testosterone group had an increased risk of all-cause mortality, myocardial infarction, and stroke (OR 1.29; 95% CI 1.05-1.58; p = 0.02).5,6 However, the evidence from randomized clinical trials assessing testosterone replacement is scarce; thus, the authors used assumptions for non-inferiority margin, choosing a hazard ratio of 1.5 as the margin. In this case, in a fictitious example, if the studied population has an incidence rate of MACE of 10% the margin of 1.5, a rate of up to 15% (10% + 5%) would be considered acceptable as "safe" concerning the non-inferiority of the new medication; this was higher than the one typically used in non-inferiority trials in cardiology, which generally present an average of 1.3 (95% CI 1.2-1.4) in relative terms.2,3

In the publication, the variables considered for MACE were the following three: the first occurrence of any component of a composite of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke. A published review found that only a few studies use the traditional three-point MACE.5 As the composite outcome occurs more frequently than its individual components, a composite can reduce the number of participants needed in a study.7 Especially in a non-inferiority trial, the power to detect outcomes is crucial. In the case of the testosterone trial, hospitalizations for heart failure, urgent revascularization, and thromboembolic events are important and would provide a more comprehensive view of cardiovascular outcomes, including clinically relevant events. Indeed, the incidence of pulmonary embolism was higher with testosterone than with the placebo (HR 1.46 (0.92 - 2.32).1

In 2010, the TOM study, which randomized men over 65 years with mobility limitations and total serum testosterone levels between 100 and 350 ng/dL or free testosterone levels less than 50 pg/mL to receive either a placebo or testosterone gel with the aim of demonstrating muscle mass gain in the testosterone group, had to be prematurely terminated due to a higher incidence of cardiovascular adverse events in the intervention group.8 This study had used a more comprehensive MACE, including myocardial infarction, acute coronary syndrome, arrhythmias, congestive heart failure, and sudden death. When evaluating each adverse event, the study was underpowered to show an increased risk for the testosterone group. However, when considering the composite cardiac outcome, there were 22% versus 5% more events in the testosterone group (p<0.001).8 This underscores the significance of addressing studies’ core outcome settings, mainly regarding safety concerns.

Finally, by incorporating these outcomes into the composite MACE and using a more conservative non-inferiority margin (OR 1.3), testosterone hormone replacement therapy would most likely be inferior to placebo and its use should be considered with caution.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.