Buscamos sistematicamente no PubMed, Embase e na Biblioteca Cochrane desde o início até dezembro de 2022. Depois de remover as duplicatas, dois autores (I.L. e N.F.) selecionaram títulos e resumos e avaliaram independentemente os artigos de texto integral para inclusão com base em critérios pré-especificados. As discrepâncias foram resolvidas por consenso entre os autores. Além disso, utilizamos a técnica de backward snowballing (isto é, revisão de referências) para identificar textos relevantes de artigos identificados na pesquisa original.

Nossa estratégia de pesquisa incluiu os seguintes descritores em ciências da saúde: "atrial fibrillation", "oral anticoagulant", "OACs", "NOAC", "non-vitamin K", "novel anticoagulant", "DOAC", "DOACs", "direct oral anticoagulant", "dabigatran", "apixaban", "edoxaban", "rivaroxaban", "VKA", "vitamin K antagonist", "warfarin", "LMWH", "low-molecular-weight heparin", "low molecular weight heparin", "enoxaparin", "bivalirudin", "dalteparin", "fondaparinux", "COVID-19", "coronavirus disease 19", "coronavirus disease-19", "SARS-CoV-2."

Esta revisão sistemática e metanálise incluíram estudos que (1) eram relatórios completos publicados em jornais indexados ou resumos de grandes conferências científicas; (2) incluíram pacientes adultos (idade ≥ 18 anos) previamente diagnosticados com FA que posteriormente contraíram COVID-19 confirmada por teste validado; (3) estratificaram pacientes em uso ou não de anticoagulação crônica para FA; (4) relataram qualquer um dos nossos resultados de interesse, nomeadamente: mortalidade por todas as causas, mortalidade por COVID-19, internação em unidade de terapia intensiva (UTI) e hospitalização; e (5) foram publicados em inglês ou espanhol. Excluímos (1) estudos com populações sobrepostas; (2) relatos de casos, séries de casos, cartas ao editor, comentários ou editoriais; e (3) estudos sem grupo controle.

Os estudos observacionais foram avaliados usando o risco de viés de estudos de intervenção não randomizados (Risk of Bias Summary for Non-randomized Studies – ROBINS-I) para avaliar a qualidade metodológica dos estudos incluídos, uma ferramenta baseada em respostas às questões de sinalização e análises para cada domínio de viés e para risco geral de viés, o que permite classificar cada estudo como risco de viés "baixo", "moderado", "grave" ou "crítico".⁸ O efeito de estudos pequenos (viés de publicação) foi avaliado com gráficos de funil e teste de regressão de Egger.⁹

Os desfechos binários foram resumidos usando o modelo de efeitos aleatórios de Mantel-Haenszel (MH), com risco relativo (RR) e intervalo de confiança (IC) de 95% como medida do tamanho do efeito. Utilizamos o estimador Sidik-Jonkman (método de variância do erro do modelo) para calcular a variância da heterogeneidade τ², uma vez que se esperava que o grau de heterogeneidade fosse substancial.¹⁰

O hazard ratio ajustado (HRa) para múltiplos fatores de confusão, se relatados, foi agrupado usando o modelo de efeitos aleatórios de MH com IC de 95% e estimador de Paule-Mandel para cálculo de variância de heterogeneidade. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada com a estatística Q de Cochrane (e o qui-quadrado resultante), com p ≤ 0,10 considerado estatisticamente significativo. O teste estatístico I² de Higgins e Thompson foi usado para medir a consistência.¹¹ Um valor de 0% indica nenhuma heterogeneidade observada, e valores de 1% a 25%, 26% a 50% e > 50% indicam heterogeneidade baixa, moderada e substancial, respectivamente.¹¹ A significância estatística foi estabelecida em p < 0,05 e todos os testes foram bicaudais. Realizamos todos os cálculos e gráficos com o software R versão 4.2.2 (R Core Team 2021) usando os pacotes de extensão "meta", "metafor" e "dmetar".^12-15

Realizamos uma análise de exibição gráfica de heterogeneidade (GOSH) para mortalidade por todas as causas para identificar possíveis outliers e estudos influentes.¹⁶ Primeiro, foi gerado um gráfico GOSH. Em seguida, foram aplicados 3 algoritmos de aprendizado de máquina (AM) não supervisionados para detectar clusters nos dados do gráfico GOSH, da maneira seguinte: (1) o algoritmo k-means;¹⁷ (2) agrupamento espacial baseado em densidade de aplicações com ruído (DBSCAN);¹⁸ e (3) modelos de mistura gaussiana.¹⁹

Alternativamente, aplicamos as funções "find.outliers" e "InfluenceAnalysis" (pacote R dmetar) para mortalidade por todas as causas, hospitalização e internação em UTI para auxiliar na identificação de possíveis outliers. A função "find.outliers" define o estudo como um outlier se o intervalo de confiança do estudo não se sobrepuser ao intervalo de confiança do efeito agrupado. A função "InfluenceAnalysis", por sua vez, gera 3 gráficos de diagnóstico: (1) o gráfico de Baujat, usado para identificar estudos que tiveram altas contribuições para a heterogeneidade nos dados meta-analíticos;²⁰ (2) a análise de sensibilidade de exclusão, removendo iterativamente um estudo de cada vez para garantir que os resultados não dependessem de um único estudo; e (3) diagnósticos de influência segundo Viechbauer e Cheung.²¹

Conforme ilustrado na Figura 1, foram identificados 596 estudos, dos quais 493 foram excluídos com base na revisão do título ou do resumo. Foram completamente revisados 26 estudos, com base em nossos critérios de inclusão. Após a avaliação final, restaram 10 manuscritos elegíveis para inclusão nesta metanálise.^22-31 Foram incluídos 1.177.858 pacientes, dos quais 893.772 (75,9%) estavam em uso de anticoagulantes para FA antes da infecção por COVID-19. A média de idade variou de 71 a 82 anos e 629.628 pacientes eram do sexo masculino (55,5%). As características individuais do estudo são relatadas na Tabela 1.

Dada a natureza não randomizada dos estudos, relatamos características basais estratificadas por uso versus não uso de anticoagulação entre os 7 estudos que relataram esses dados (Tabela 2). Como esperado, houve uma carga maior de comorbidades em pacientes com FA em uso de ACO em comparação com aqueles não em uso de ACO, incluindo hipertensão, insuficiência cardíaca, doença renal e eventos tromboembólicos prévios. Os pacientes em uso de ACO também eram mais velhos do que aqueles que não estavam anticoagulados.

Os desfechos de mortalidade estão resumidos na Figura 2A-D. A mortalidade por todas as causas (Figura 2A) e a mortalidade relacionada à COVID-19 (Figura 2B) foram significativamente reduzidas entre os pacientes que receberam terapia com ACO em comparação com aqueles sem uso prévio de ACO. Realizamos uma análise de subgrupo pré-especificada agrupando estudos que relataram HRa para mortalidade por COVID-19, levando em consideração vários fatores de confusão. Na análise de sensibilidade, a terapia com ACO permaneceu significativamente associada à redução da mortalidade relacionada à COVID-19 (Figura 2C). Quando estratificado pelo tipo de terapia com ACO, não houve diferença significativa entre a terapia com anticoagulantes oral não-antagonistas da vitamina K (NOAC) versus a terapia com antagonistas da vitamina K (AVK) para mortalidade por todas as causas (Figura 2D).

As incidências de hospitalização (Figura 3A) e internação em UTI (Figura 3B) foram semelhantes entre a terapia com ACO versus sem ACO, com heterogeneidade substancial entre os estudos em ambos os resultados. Considerando isso, realizamos uma análise de sensibilidade para o desfecho de hospitalização, incluindo apenas estudos que relataram HRa por modelos multivariados ou pareamento por escore de propensão, que obteve resultados consistentes com a análise geral e eliminou a heterogeneidade entre os estudos (Figura 3C).

Considerando a heterogeneidade significativa entre estudos obtida nos principais desfechos, realizamos análises GOSH para mortalidade por todas as causas, nosso desfecho primário. O gráfico GOSH ilustra o tamanho do efeito plotado em relação ao I² para todas as combinações possíveis de estudos. Os 255 subconjuntos possíveis de metanálise (2κ – 1 combinações possíveis) para mortalidade por todas as causas são apresentados como um gráfico GOSH na Figura 4A. Ao analisar o padrão dos nossos dados, descobrimos que a maioria dos valores está concentrada em um cluster com elevada heterogeneidade. A distribuição de I² é relativamente unimodal, embora pareça haver algumas combinações de estudos esparsamente distribuídas para as quais a heterogeneidade estimada é levemente inferior, com um tamanho de efeito agrupado razoavelmente preservado, resultando em uma distribuição global de I² distorcida para baixo e para a esquerda.

Para identificar quais estudos podem ter causado esse formato, aplicamos 3 algoritmos de AM não supervisionados, detalhados nos Métodos, para detectar clusters nos dados do gráfico GOSH (Figuras 4B-D). Em última análise, um potencial outlier foi identificado pelas ferramentas de AM.³¹ O subconjunto correspondente, incluindo o nosso potencial outlier, é demonstrado na Figura 4E. Em resumo, a análise GOSH mostrou que a heterogeneidade não mudou significativamente, independentemente da publicação que foi excluída; o efeito geral também não mudou significativamente. Isso é mais consistente com a interpretação de que nossos resultados são robustos e confiáveis, embora a heterogeneidade geral entre os estudos possa ser significativa.

Como a análise GOSH permaneceu heterogênea para mortalidade por todas as causas, exploramos ainda mais a influência de cada estudo realizando uma análise de sensibilidade de exclusão (Figura 4F), traçando o gráfico de Baujat (Figura 4G) e realizando diagnósticos de influência (Figura 4H). A análise de exclusão e o gráfico de Baujat mostraram que Zadeh et al. teve a maior contribuição para a alta heterogeneidade, consistente com os resultados da análise GOSH.³¹ Além disso, as estimativas de efeito agrupado (RR) na análise de exclusão variaram de 0,70 a 0,85. Ao excluir Flam et al.,²⁴ Gómez et al.²⁶ e Rivera-Caravaca et al.,²⁹ o tamanho do efeito resultante permaneceu estatisticamente significativo. Paralelamente, aplicamos a função InfluenceAnalysis (pacote R dmetar) para verificar se outra abordagem para reconhecer casos influentes detectou os mesmos outliers encontrados nas análises mencionadas. Diagnósticos de influência caracterizaram quais estudos se enquadram bem em nosso modelo de metanálise e quais não.

A ferramenta ROBINS-I identificou 7 estudos com risco geral moderado de viés, enquanto 3 foram identificados como apresentando risco geral grave de viés (Tabela Suplementar S1). Os gráficos de funil para mortalidade por todas as causas, hospitalização e internação na UTI foram levemente assimétricos (Tabela Suplementar S2A-C). No entanto, o teste de Egger para viés de publicação foi estatisticamente significativo apenas para o desfecho de internação em UTI (p = 0,04) (Tabela Suplementar S2C).