Dalton Bertolim Précoma - Recebeu honorários por palestras científicas patrocinadas pela Daiichi Sankyo e por participação em Conselho Consultivo Científico. Rafael Paletta da Silva – Funcionário da Daiichi Sankyo Brasil. Allyson Nakamoto – Funcionário da Daiichi Sankyo Brasil. Viviane Mariz Omar – Funcionária da Daiichi Sankyo Brasil durante o desenvolvimento do protocolo. Danilo Guidini Lopes - Funcionário da Daiichi Sankyo Brasil durante o desenvolvimento do protocolo. José Francisco Kerr Saraiva - Recebeu honorários por palestras científicas patrocinadas pela Daiichi Sankyo e por participação em Conselho Consultivo Científico.
Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira
Os ensaios clínicos demonstraram a segurança da Edoxabana, um anticoagulante oral não dependente de vitamina K (NOAC), e a sua eficácia na prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistémica em pacientes com fibrilação atrial não valvar (FANV) e também na prevenção e tratamento de tromboembolismo venoso. No entanto, pesquisas adicionais são necessárias para avaliar a segurança e a eficácia da Edoxabana em um cenário real na população brasileira.
A fim de compreender os riscos e benefícios do uso da Edoxabana em cenários clínicos de rotina, o estudo EdoBRA está sendo conduzido para obter informações sobre a segurança e eficácia do uso da Edoxabana em pacientes não pré-selecionados com FANV no Brasil.
O estudo EdoBRA é um estudo multicêntrico, prospectivo e observacional, realizado em 36 centros no Brasil. São elegíveis para este estudo pacientes com FANV, ≥ 18 anos de idade, tratados com Edoxabana disponível comercialmente, que iniciaram o tratamento por pelo menos 14 dias e não mais do que 90 dias antes da data de inclusão no estudo, e que não estão participando de nenhum outro estudo de intervenção. Ao todo, 700 pacientes devem ser inscritos e acompanhados por um ano, com coletas de dados programadas para o período basal e 3, 6 e 12 meses após a inscrição no estudo. O objetivo primário de segurança é o sangramento clinicamente relevante (de acordo com critérios da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia - ISTH), e o objetivo secundário de eficácia são desfechos cardiovasculares relevantes relacionados à FANV.
O estudo observacional EdoBRA gerará informações adicionais relevantes sobre a Edoxabana enquanto NOAC em diversos aspectos do manejo de pacientes no atendimento clínico de rotina, como perfil de segurança e efetividade em pacientes com FANV no Brasil.
A fibrilação atrial (FA) é a arritmia mais comum relatada na prática clínica, afetando aproximadamente 2,5% dos adultos com 20 anos ou mais.
O objetivo do tratamento da FANV com anticoagulante é prevenir acidente vascular cerebral e/ou embolia sistêmica.
A maioria dos ensaios clínicos randomizados adotou critérios de elegibilidade restritos, excluindo explicitamente pacientes ou inscrevendo apenas participantes relativamente saudáveis, com menos comorbidades ou comprometimentos funcionais. Assim, registros prospectivos de evidências do mundo real podem fornecer informações relevantes sobre a eficácia desses medicamentos na população brasileira. O estudo EdoBRA foi desenhado para coletar prospectivamente informações detalhadas sobre o uso de Edoxabana no cenário clínico real, em pacientes com FANV não pré-selecionados no Brasil. Dados do mundo real nos permitiriam uma maior compreensão das possibilidades de tratamento da FANV e ampliariam nossa perspectiva sobre a população de pacientes.
A Edoxabana é um anticoagulante administrado por via oral que inibe o fator de coagulação Xa. Foi aprovado para comercialização no Brasil pela ANVISA em março de 2018 para as seguintes indicações: redução do risco de acidente vascular cerebral e de eventos embólicos sistêmicos (EES) em pacientes adultos com FANV e para tratamento de tromboembolismo venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), e a prevenção de TEV recorrente (TVP e/ou EP).
Sua aprovação teve como base os resultados do estudo ENGAGE AF-TIMI 48, um estudo multinacional, randomizado, duplo-cego, duplo simulado, de não inferioridade, que comparou a eficácia e a segurança de dois regimes posológicos de Edoxabana uma vez ao dia com varfarina com dose ajustada (razão normalizada internacional desejada [RNI] 2,0 a 3,0) em pacientes adultos (N = 21.105) com FANV com risco moderado a alto de acidente vascular cerebral. A Edoxabana, tanto em dose alta (60/30 mg) quanto em dose baixa (30/15 mg), uma vez ao dia, apresentou eficácia semelhante na prevenção de acidente vascular cerebral ou EES e taxas significativamente mais baixas de sangramento e morte por causas cardiovasculares em comparação com a varfarina bem administrada em pacientes com FA.
O estudo Hokusai-VTE (N = 8.292) também foi um estudo fundamental para a aprovação da Edoxabana. O estudo constatou que os pacientes com TEV sintomático tiveram uma duração de tratamento flexível de 3 a 12 meses e descobriu que, após a heparina inicial, a dose de 60 mg de Edoxabana uma vez ao dia não foi inferior à varfarina com dose ajustada (RNI 2,0 a 3,0) para a prevenção de TEV recorrente, e também apresentou um risco significativamente menor para o composto de sangramentos graves ou não graves mas clinicamente relevantes (desfecho primário de segurança).
Os resultados de outro estudo fundamental são do estudo ELDERCARE-AF (N = 984). O objetivo foi avaliar a prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes bastante idosos com FA. Após este estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e orientado a eventos, os pesquisadores descobriram que uma dose única diária de 15 mg de Edoxabana foi superior ao placebo na prevenção de acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica (2,3% em Edoxabana e 6,7 % no placebo) e não resultou em uma incidência significativamente maior de sangramentos graves quando comparado ao placebo.
Um grande estudo europeu com dados reais, que relatou os desfechos ao longo de dois anos do tratamento com Edoxabana, não encontrou sinais de segurança e/ou taxas de eventos adicionais além daqueles observados no ETNA-AF após um ano e no estudo ENGAGE AF-TIMI 48. Estes desfechos reforçam os dados encontrados nos ensaios clínicos realizados sobre Edoxabana e as recomendações de aprovação em um cenário real. Além disso, estudos comparativos do mundo real indicaram melhores achados de eficácia em pacientes tratados com Edoxabana do que outras terapias, como femprocumona ou até mesmo outros NOACs.
Desde sua disponibilização no Brasil, milhares de pacientes foram tratados com esse NOAC, mas também é importante avaliar seu desempenho em um cenário clínico de rotina na população brasileira. No presente artigo, descrevemos o desenho e a metodologia do estudo EdoBRA, incluindo os parâmetros comuns (ou seja, os chamados "dados principais"), os períodos de observação e outros detalhes técnicos, como a consistência da terminologia.
Para ajudar a compreender os riscos e benefícios do uso de Edoxabana em um cenário clínico próximo à prática clínica regular, realizamos este estudo não intervencional (NI) para obter informações sobre os aspectos de segurança e eficácia em pacientes não pré-selecionados com FANV, tratados com Edoxabana no Brasil.
O objetivo principal deste estudo é avaliar a segurança de Edoxabana ao longo de um ano em relação à ocorrência de sangramento clinicamente relevante (sangramento clinicamente relevante não grave e sangramento grave) em pacientes com FANV. Espera-se também que os dados coletados durante o estudo ofereçam uma visão geral dos desfechos de eficácia na prevenção de acidentes vasculares cerebrais (isquêmicos e hemorrágicos), EES, ataque isquêmico transitório (AIT), eventos cardiovasculares adversos graves (MACE,
Desta forma, evidências do mundo real na prática clínica de rotina sobre o uso da Edoxabana por até um ano serão coletadas e avaliadas em 700 pacientes com FANV, tratados por médicos especializados e não especializados em diferentes centros hospitalares no Brasil.
O estudo EdoBRA, patrocinado pela Daiichi-Sankyo Brasil, é um estudo multicêntrico, prospectivo e observacional (NI) realizado no Brasil. Foi desenhado como um estudo NI por incluir pacientes que receberam prescrição de Edoxabana sem qualquer influência na prescrição para inclusão no estudo. Os investigadores principais não podem incluir pacientes aos quais prescreveram Edoxabana; apenas são elegíveis pacientes encaminhados por outros médicos.
A inscrição no estudo e a coleta de dados começaram em outubro de 2019 e foram concluídas em fevereiro de 2023. Espera-se documentar os dados da prática clínica de rotina em quatro momentos diferentes: No período basal, e após 3 (±2), 6 (±2) e 12 (±1) meses da inclusão no estudo (um ano de acompanhamento). Até mesmo os pacientes que descontinuarem o tratamento com Edoxabana serão acompanhados por até um ano. As visitas dos pacientes são realizadas de acordo com o atendimento clínico regular e não são influenciadas pelo momento previsto para documentação dos dados. Por ser um estudo observacional, não foi necessário um cronograma de visitas específico. Desta forma, a frequência da coleta de dados, na maioria das vezes, coincide com as consultas clínicas regulares de pacientes com FANV aos serviços de saúde, de acordo com a prática clínica. O desenho do estudo é apresentado na
O estudo EdoBRA pretendeu incluir aproximadamente 700 pacientes com diagnóstico estabelecido de FANV (todos os tipos de FANV foram considerados), tratados com Edoxabana de acordo com a bula local. Os pacientes elegíveis possuíam ≥ 18 anos, apresentavam diagnóstico de FANV e iniciaram o tratamento com Edoxabana por pelo menos 14 dias e não mais do que 90 dias antes da inclusão no estudo. Os pacientes devem consentir em participar e não devem estar participando de nenhum outro estudo intervencional. No entanto, é permitida participação simultânea em qualquer outro estudo/registro NI. Nenhum outro critério de exclusão explícito foi adotado para minimizar o viés de seleção e permitir a máxima documentação da prática clínica de rotina neste estudo NI.
O objetivo principal deste estudo é avaliar a segurança da Edoxabana em um cenário de atendimento clínico regular. O perfil de segurança será avaliado pela frequência de sangramento grave ou sangramento não grave clinicamente relevante (CRNM) de acordo com os critérios da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH) em pacientes com FANV durante um ano de acompanhamento.
Um evento hemorrágico clinicamente evidente (ou seja, sangramento visualizado por exame ou imagem radiológica) que atende a pelo menos um dos seguintes critérios: a) sangramento fatal; b) sangramento sintomático em área ou órgão crítico, como retroperitoneal, intracraniana, intraocular, intraespinhal, intra-articular, pericárdica ou intramuscular com síndrome compartimental.
Com base na classificação da ISTH, um evento hemorrágico não grave, mas clinicamente relevante (CRNM) foi definido de acordo com os seguintes pressupostos: sangramento excessivo que requer intervenção médica de um profissional de saúde; sangramento que exige hospitalização ou aumento do nível de cuidados; sangramento que exige uma avaliação presencial (ou seja, não apenas por telefone ou comunicação eletrônica), mas que não atenda aos critérios para um evento hemorrágico grave.
Caso os pacientes apresentem outros eventos hemorrágicos evidentes que não atendam aos critérios de um evento hemorrágico grave ou um evento hemorrágico não grave clinicamente relevante (por exemplo, epistaxe que não requer atendimento médico), tais eventos devem ser classificados como eventos hemorrágicos menores. Além disso, todos os eventos hemorrágicos detectados durante a coleta de dados devem ser avaliados de acordo com as definições de sangramento da ISTH.
O objetivo secundário inclui a eficácia da Edoxabana em evitar eventos como acidentes vasculares cerebrais (isquêmicos e hemorrágicos), EES, AIT, MACE, TEV, SCA,
Assim, todas as avaliações de segurança que ocorrerem entre a inclusão no estudo e o acompanhamento final serão registradas, incluindo todos os eventos adversos. Além disso, as características demográficas e clínicas no período basal serão registradas para todos os pacientes. O histórico e diagnóstico FA, detalhes das informações de prescrição de Edoxabana, procedimentos diagnósticos/terapêuticos e desfechos clínicos serão documentados no período basal e atualizados com quaisquer novas informações para cada procedimento registrado no período de até um ano (±1 mês).
Todos os dados serão coletados a partir de informações registradas rotineiramente nas fichas/nos prontuários dos pacientes. Não há recomendações para alterar a prática clínica rotineira, devido a este estudo NI. Nenhuma visita ou exame específico, testes laboratoriais ou procedimentos são obrigatórios como parte deste estudo. Uma vez que nem o investigador principal nem os demais investigadores poderão incluir pacientes aos quais prescreveram Edoxabana, a equipe do estudo será a principal responsável pela coleta de dados dos pacientes encaminhados. O acesso aos documentos de origem (por exemplo, registros médicos) é obrigatório para a coleta de dados no prontuário eletrônico (eCRF). Os dados de origem também devem estar disponíveis para atividades de monitoramento do centro.
Um sistema
Histórico médico, eventos clínicos e descrições e eventos adversos/reações medicamentosas serão codificados usando o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA). Os eventos clínicos são baseados no diagnóstico e na avaliação do médico. Os medicamentos serão codificados usando o Dicionário de Medicamentos da Organização Mundial da Saúde Aprimorado (WHO-DDE).
O número de casos faltantes será informado para cada variável de interesse na análise. O fluxo de participantes do estudo durante todo o período do estudo será caracterizado em termos do número de participantes que completaram o estudo, desistiram dele (com a descrição dos motivos) ou faleceram. Adicionalmente, se o tratamento de um paciente com Edoxabana for permanentemente descontinuado por qualquer motivo, a qualquer momento após o ponto de coleta de dados do período basal, o investigador precisará documentar o fato no eCRF adequadamente.
Todos os eventos adversos graves (EAGs) e todas as reações adversas a medicamentos (RAMs) devem ser inseridos na respectiva seção de coleta de dados do eCRF assim que o médico tiver conhecimento. Eventos adversos não graves que não estejam relacionados à Edoxabana não serão documentados. Os eventos adversos serão relatados de acordo com a exigência nacional e a legislação brasileira.
Nenhuma consideração formal do tamanho da amostra foi realizada para este estudo. O estudo pretende inscrever 700 pacientes em 36 centros. É razoável estimar que 2-9% dos pacientes apresentarão pelo menos um evento hemorrágico clinicamente relevante durante o acompanhamento, o que permitirá a realização de análises descritivas e estimativas de incidência de sangramento.
Como este estudo é descritivo e observacional, não se pretende testar hipóteses estatísticas. Portanto, apenas estatísticas descritivas serão realizadas para descrever todos os dados coletados, e geralmente limitadas a tabelas de frequência ou estatísticas resumidas (por exemplo, médias ± desvio padrão ou medianas ± quartis), por exemplo, para dados demográficos. A incidência de eventos hemorrágicos graves e sangramento não grave clinicamente relevante será calculada com base na proporção de pacientes que apresentam eventos hemorrágicos no período de acompanhamento. As análises dos dados de acompanhamento são planejadas aos três e seis meses, seguidas pela análise do período basal e as análises finais dos dados de acompanhamento completos até um ano (±1 mês). O número de participantes com pelo menos um evento será apresentado (n [%]) separadamente para cada tipo de evento clínico. As reações adversas aos medicamentos serão resumidas com base no MedDRA.
Além disso, quando aplicável, a data índice para as análises do estudo será a data de início de Edoxabana. Todas as análises estatísticas serão realizadas utilizando Python versão 3.6.9.
Este estudo foi realizado de acordo com as regras das "Boas Práticas Farmacoepidemiológicas" (BPFE) e regulamentos locais relevantes. Mecanismos de controle de qualidade relacionados foram devidamente empregados.
O monitoramento no centro será realizado em 30% dos pacientes selecionados aleatoriamente, no mínimo. Durante o monitoramento no centro, o monitor verificará 100% da documentação de consentimento informado e realizará a verificação dos dados de origem em relação aos registros médicos dos pacientes selecionados. Durante as atividades de monitoramento, será dada especial atenção à integralidade e exatidão dos dados de segurança. A validação e o controle de qualidade serão realizados para garantir que os dados relatados sejam precisos e completos, na medida do possível, em um cenário de atendimento clínico de rotina e que a realização do estudo EdoBRA siga o planejamento e atenda às exigências regulatórias locais aplicáveis.
A investigação de observação tem um papel fundamental na confirmação da eficácia e segurança das intervenções recentemente aprovadas em uma ampla variedade de pacientes com características diferentes (dados demográficos, comorbilidades, acesso à assistência médica, entre outros), tratados em um cenário clínico em que o controle da terapia do paciente frequentemente não é tão rigoroso quanto em um ensaio clínico. Também podem ser identificados efeitos adversos associados ao uso de produtos farmacêuticos que não foram previstos com base em pesquisas realizadas para fundamentar o processo de aprovação de medicamentos. O estudo EdoBRA é um estudo multicêntrico, prospectivo, observacional (NI) realizado no Brasil para avaliar a segurança e eficácia da Edoxabana em pacientes com FANV. O desenho dos dados principais do estudo EdoBRA aborda questões importantes sobre o uso clínico da Edoxabana, oferecendo evidências das características clínicas e desfechos importantes no uso clínico de rotina, permitindo complementar as informações obtidas no estudo clínico randomizado já publicado.
Anteriormente, alguns ensaios clínicos randomizados foram realizados para avaliar o risco de sangramento. O ensaio ENGAGE AF-TIMI 48,
Alguns estudos observacionais sobre a Edoxabana foram desenvolvidos nos últimos anos. O Estudo STATES
O presente estudo específico desempenha um papel importante e único na avaliação da eficácia e segurança no mundo real, no atendimento clínico regular, avaliando a ocorrência de sangramento clinicamente relevante (conforme ISTH) durante um ano de acompanhamento em aproximadamente 700 pacientes no Brasil. Podem ser examinadas questões relativas à existência de um padrão de uso regional e/ou características dos pacientes, como isso afeta os desfechos e o momento dos eventos clínicos relativos ao início da dosagem, interrupção da dosagem ou qualquer situação relacionada ao esquema de tratamento. Além disso, deve-se considerar que a população brasileira é caracterizada por uma grande diversidade étnica, com pessoas que descendem de duas ou mais etnias diferentes, e isso não é facilmente encontrado em outras regiões do mundo,
Como este estudo visa coletar e avaliar evidências do mundo real, é necessário considerar algumas limitações comuns aos estudos não intervencionais e outros aspectos. A investigação observacional eficaz deve reconhecer o potencial de enviesamento e tentar minimizá-lo tanto no desenho quanto na análise, bem como descrever com precisão as limitações. A falta de randomização pode gerar um viés de seleção especialmente na comparação de desfechos. Como o estudo não é intervencional, apenas dados do tratamento clínico de rotina podem ser obtidos. Portanto, algumas informações podem estar indisponíveis ou faltando. O desenho de estudo escolhido para este estudo não permite conclusões de causalidade, mas sim interferências e indicação de caminhos para futuras investigações. Como resultado da natureza descritiva do estudo, os resultados devem ser interpretados com cuidado para evitar comparações diretas entre diferentes grupos. Embora os centros selecionados sejam localizados em diferentes regiões do Brasil, a maioria deles se concentra nas regiões sudeste, nordeste e sul do país. Isso pode reduzir a representatividade da população brasileira.
O EdoBRA fornecerá um conjunto abrangente de dados para fundamentar a segurança e a utilidade clínica da Edoxabana em pacientes com FA na prática de rotina. Adicionalmente, o estudo proporcionará informações importantes sobre a gestão de eventos adversos que ocorrem em pacientes tratados com Edoxabana, bem como indicadores que podem contribuir para maximizar a satisfação do paciente e melhorar os desfechos no mundo real.
O presente estudo foi financiado por Daiichi-Sankyo Brazil.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.
O presente estudo foi financiado pela Daiichi Sankyo e realizado pelos investigadores. Suporte editorial oferecido pela IQVIA Brasil. Os autores gostariam de agradecer a Alessandra Ritter e Lucas de Jesus, funcionários da IQVIA, pelo apoio na redação.
Dalton Bertolim Précoma - Received honorarium for scientific lectures sponsored by Daiichi Sankyo and for participating in a Scientific Advisory Board. Rafael Paletta da Silva - Employee of Daiichi Sankyo Brazil. Allyson Nakamoto - Employee of Daiichi Sankyo Brazil. Viviane Mariz Omar - Employee of Daiichi Sankyo Brazil during protocol development. Danilo Guidini Lopes - Employee of Daiichi Sankyo Brazil during protocol development. José Francisco Kerr Saraiva - Received honorarium for scientific lectures sponsored by Daiichi Sankyoand for participating in a Scientific Advisory Board.
Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira
Clinical trials showed the safety of Edoxaban, a non-vitamin K-dependent oral anticoagulant (NOAC), and its efficacy to prevent stroke and systemic embolism in non-valvular atrial fibrillation (NVAF) patients and also to prevent and treat venous thromboembolism. However, additional research is needed to evaluate the safety and effectiveness of Edoxaban in a real-world scenario in the Brazilian population.
In order to understand the risks and benefits of Edoxaban use in routine clinical settings, the EdoBRA study is being conducted to gain insight into the safety and effectiveness of Edoxaban use in non-preselected patients with NVAF in Brazil.
The EdoBRA study is a multicenter, prospective, observational study conducted in 36 sites in Brazil. NVAF patients ≥ 18 years treated with commercially available Edoxaban who initiated treatment for at least 14 days and no longer than 90 days prior to enrollment, and who are not simultaneously participating in any interventional study are eligible for this study. Seven hundred patients are planned to be enrolled and one-year of follow up, with data collections expected at baseline and 3, 6, and 12 months after the study enrollment. The primary safety objective is ISTH Clinically Relevant Bleeding, and the secondary effectiveness objective focuses on relevant cardiovascular outcomes related to NVAF.
EdoBRA observational study will generate relevant additional information about NOAC Edoxaban on various aspects of patient management in routine care, such as its safety and effectiveness profile in patients with NVAF in Brazil.
Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia reported in clinical practice, with approximately 2,5% of adults aged 20 years or older being affected.
The goal of NVAF treatment with anticoagulants is to prevent stroke and/or systemic embolism.
Most randomized clinical trials adopted restricted eligibility criteria, having either explicitly excluded patients or enrolled only relatively healthy individuals with fewer comorbidities or functional impairments. Thus, prospective registries of real-world evidence can add relevant information about the effectiveness of these drugs in the Brazilian population. The EdoBRA study is designed to prospectively collect detailed information on the use of Edoxaban in real-world clinical settings in non-preselected NVAF patients in Brazil. Real-world data would provide us with a greater understanding of NVAF treatment pathways and broaden our insight into the patient population.
Edoxaban is an orally administered anticoagulant that inhibits coagulation factor Xa. It was approved for marketing in Brazil by ANVISA in March 2018 for the following indications: risk reduction of stroke and systemic embolic events (SEE) in adult patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF) and for the treatment of venous thromboembolism (VTE), including deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE), and the prevention of recurrent VTE (DVT and/or PE).
Its approval was based on the results of the ENGAGE AF-TIMI 48 trial, a multinational, randomized, double-blind, double-dummy, non-inferiority study comparing the efficacy and safety of two dosing regimens of once-daily Edoxaban to dose-adjusted warfarin (target international normalized ratio [INR] 2.0 to 3.0) in adult patients (N = 21,105) with NVAF at moderate-to-high risk of stroke. Edoxaban, both high-dose (60/30 mg) and low-dose (30/15 mg) once daily exhibited similar efficacy for the prevention of stroke or SEE and significantly lower rates of bleeding and death from cardiovascular causes compared with well-managed warfarin in patients with AF.
The Hokusai-VTE study (N = 8,292) was also pivotal for the approval of Edoxaban. The study found that patients with symptomatic VTE had a flexible treatment duration of 3–12 months and found that following initial heparin, Edoxaban 60 mg once daily was non-inferior to dose-adjusted warfarin (INR 2.0–3.0) for the prevention of recurrent VTE, and also had a significantly lower risk for the composite of major or non-major clinically relevant bleedings (primary safety outcome).
Another pivotal study is the ELDERCARE-AF trial (N = 984). The objective was to assess the prevention of stroke in very elderly patients with AF. After this multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, event-driven trial, researchers found that a once-daily 15 mg dose of Edoxaban was superior to placebo in preventing stroke or systemic embolism (2.3% in Edoxaban and 6.7% in placebo) and did not result in a significantly higher incidence of major bleedings when compared to placebo.
A large European real-world study reporting two-year outcomes on Edoxaban therapy found no additional safety signals and/or event rates than those observed in ETNA-AF after one year and in ENGAGE AF-TIMI 48 trial. These outcomes reinforce the outcomes found in Edoxaban clinical trials and the license recommendations in a real-world scenario. Additionally, real-world comparative studies indicated better effectiveness findings in patients receiving Edoxaban treatment than other therapies, such as phenprocoumon or even other NOACs.
Since its availability in Brazil, thousands of patients have been treated with this NOAC. Still, it is also important to assess its performance in a routine clinical scenario in the Brazilian population. In this paper, we described the design and methodology of EdoBRA study, including the common parameters (i.e., the so-called "core data"), the observational periods, and other technical details such as the consistency of terminology.
To help understand the risks and benefits of Edoxaban use in a clinical setting close to regular clinical practice, we conducted this non-interventional study (NIS) to gain insight into the safety and effectiveness aspects in non-preselected patients with NVAF treated with Edoxaban in Brazil.
The key goal of this study is to evaluate the one-year safety of Edoxaban regarding the occurrence of Clinically Relevant Bleeding (Clinically Relevant Non-Major Bleeding and Major Bleeding) in patients with NVAF. It is also expected that the data collected during the study provide an overview of effectiveness outcomes in preventing strokes (ischemic and hemorrhagic), SEE, transient ischemic attack (TIA), major adverse cardiovascular events (MACE, composite endpoint of non-fatal MI, non-fatal stroke, non-fatal SEE, and death due to CV cause or bleeding), VTE, acute coronary syndrome (ACS), and hospitalizations related to cardiovascular (CV) condition.
Thus, real-world evidence data in routine clinical practice using Edoxaban for up to one year will be collected and evaluated in 700 patients with NVAF, treated by specialized as well as non-specialized physicians in different hospital-based centers in Brazil.
The EdoBRA study, sponsored by Daiichi-Sankyo Brazil, is a multicenter, prospective, observational (non-interventional - NI) study conducted in Brazil. It was designed as a NIS because it includes patients who received Edoxaban prescriptions with no prescription influence for inclusion in the study. Principal investigators may not include patients to whom they have prescribed Edoxaban. Only patients referred by other physicians are eligible.
Enrollment and data collection commenced in October 2019 and completed in February 2023. The routine clinical practice data documentation is expected to include four different time points: at baseline, after 3 (±2), 6 (±2), and 12 (±1) months of study enrollment (one year of follow-up). Even patients discontinuing treatment with Edoxaban will be followed up to one year. Patients’ visits are conducted according to regular clinical care and are not influenced by the foreseen documentation data time point. As an observational study, it does not require a specific visit schedule; thus, the frequency of data collection is mostly consistent with the usual regular clinical care visits of patients with NVAF to health services, according to clinical practice. The study design is shown in
The EdoBRA study planned to include approximately 700 patients with an established diagnosis of NVAF (all types of NVAF were considered) and treated with Edoxaban according to the local label. Eligible patients are those ≥ 18 years diagnosed with NVAF who initiated Edoxaban treatment for at least 14 days and no longer than 90 days prior to enrollment. Patients must consent to participate and must not participate in any interventional study simultaneously; however, simultaneous participation in any other NIS/registry is allowed. No other explicit exclusion criteria were adopted to minimize selection bias and to allow for documentation of routine clinical practice as much as possible in this NIS.
The primary objective of this study is to evaluate the safety of Edoxaban in regular clinical care settings. The safety profile will be measured by the frequency of the Major Bleeding or Clinically Relevant Non-Major (CRNM) bleeding according to the International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) criteria in patients with NVAF during one year of follow-up.
A clinically overt bleeding event (i.e., bleeding that is visualized by examination or radiologic imaging) that meets at least one of the following criteria: a) fatal bleeding; b) symptomatic bleeding in a critical area or organ such as retroperitoneal, intracranial, intraocular, intraspinal, intra-articular, pericardial, or intramuscular with compartment syndrome.
Based on the ISTH classification, a non-major bleeding event but clinically relevant (CRNM) was defined according to the following assumptions: over-bleeding requires medical intervention by a healthcare professional; one that leads to hospitalization or increased level of care; one that prompts a face-to-face evaluation (i.e., not remote care) but that does not fulfill the criteria for a major bleeding event.
In case patients present other overt bleeding events that do not meet the criteria of a major bleeding event or a clinically relevant non-major bleeding event (e.g. epistaxis that does not require medical attention), it should be classified as a minor bleeding event. In addition, all bleeding events captured during the data collection should be assessed according to the ISTH bleeding definitions.
The secondary objective includes the effectiveness of Edoxaban in avoiding events like strokes (both ischemic and hemorrhagic), SEE, TIA Major Adverse Cardiovascular Events (MACE), VTE, ACS, composite endpoint of non-fatal events –MACE (non-fatal MI, non-fatal stroke, non-fatal SEE, and death due to CV cause or bleeding), and hospitalizations causes (overall, related to CV condition or related to bleeding condition). Finally, the safety profile regarding other adverse events that do not fill the primary outcome criteria will also be assessed.
Thus, all safety measures that occur between enrollment and final follow-up will be recorded, including all adverse events. Additionally, baseline demographic and clinical characteristics will be recorded for all patients. AF history and diagnosis, details of Edoxaban prescribing information, diagnostic/therapeutic procedures, and clinical outcomes will be documented at baseline and updated with any new information for each procedure recorded up to a one-year period (±1 month).
All data elements will be collected from information routinely recorded in the patient files/medical records. There are no recommendations to alter routine clinical practice, nor should it be changed due to this NIS. No specific visits or examinations, laboratory tests, or procedures are mandated as part of this study. Since neither the Principal Investigator nor Sub-Investigators will be able to include patients to whom they have prescribed Edoxaban, the study team will be primarily accountable for data collection of referred patients. Access to source documents (e.g., medical records) is mandatory to capture data in the electronic Clinical Data Capture (eCRF). Source data must also be available for site monitoring activities.
An Eletronic Data Capture (EDC) system is used for data capture. All clinical data is documented using an eCRF tool designed specifically for this study. Predefined variables and definitions are used, and free text field documentation was limited as much as possible. In the start-up study phase, a data management plan has been created describing the entire data collection process. Automatic plausibility checks and manual data review at data entry are performed to avoid potential mistakes and to allow corrections or confirmation by the sites. In addition, the eCRF tool also presents an automatic reporting system for adverse events. To comply with the adverse event reporting deadlines, the eCRF tool sends an automatic message to monitors and the pharmacovigilance team every time the data abstractor enters information related to a serious adverse event or an adverse drug reaction.
Medical history, clinical events and descriptions, and adverse events/drug reactions will be coded using the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Clinical events are based on physician diagnosis and assessment. Medications/drugs will be coded using the World Health Organization Drug Dictionary Enhanced (WHO-DDE).
The number of missing cases will be reported for each variable of interest in the analysis. The flow of study participants through the entire study period will be characterized in terms of the number of subjects who completed the study, withdrew from it (with reasons described), or died. Additionally, if a patient's treatment on Edoxaban is permanently discontinued for any reason at any time after the baseline data collection point, the investigator needs to document this event in the eCRF accordingly.
All Serious adverse events (SAEs) and all adverse drug reactions (ADRs) must be entered in the respective data collection section of the eCRF (electronic report form) as soon as the physician becomes aware of it. Non-SAEs that are not related to Edoxaban will not be documented. Adverse events will be reported according to the national requirement and local law in Brazil.
No formal sample size consideration has been performed for this study. The study aims to enroll 700 patients in 36 sites. It is reasonable to estimate that 2-9% of patients will present at least one clinically relevant bleeding event during follow-up, which will allow descriptive analysis and incidence of bleeding estimations to be conducted.
As this study is observational and descriptive, no statistical hypothesis testing is intended. Therefore, only descriptive statistics will be performed to describe all collected data and generally limited to frequency tables or summary statistics (e.g., means ± standard deviation or medians ± quartiles), e.g., for demographic data. The incidence of clinically relevant non-major bleeding and major bleeding events will be calculated based on the proportion of patients presenting bleeding events in the follow-up period. Data analyses for follow-up data are planned at three and six months, followed by the baseline and final analyses of complete follow-up data up to one year (±1 month). The number of subjects with at least one event will be presented (n [%]) separately for each type of clinical event. ADRs will be summarized based on MedDRA.
In addition, where applicable, the index date for the study analyses will be the Edoxaban start date. All statistical analysis will be performed using Python version 3.6.9.
This study has been conducted according to the rules of ‘Good Pharmacoepidemiology Practice’ (GPP) and relevant local regulations. Related quality control mechanisms have been performed accordingly.
On-site monitoring will be performed in a minimum of 30% randomly selected patients. During on-site monitoring, the monitor will verify 100% of informed consent documentation and perform source data verification against the selected patient's medical records. Particular attention will be paid to the completeness and correctness of safety data during monitoring activities. Validation and quality control will be performed to ensure that the reported data are as accurate and complete as possible in a routine clinical care setting and that the conduct of the EdoBRA study is compliant with the plans and local applicable regulatory requirements.
Observation research has a pivotal role in confirming the effectiveness and safety of recently approved interventions across a range of patients with different characteristics (demographics, comorbidities, health care access, and others) treated in a clinical environment in which control of patient therapy is often not as strict as in a clinical trial. They may also identify adverse effects associated with the use of pharmaceuticals that were not anticipated based on research conducted in support of the drug approval process. The EdoBRA study is a multicenter, prospective, observational (non-interventional) study conducted in Brazil to evaluate the safety and effectiveness of Edoxaban in patients with NVAF. The design of EdoBRA core data addresses key questions about the clinical usage of Edoxaban, providing evidence of the clinical characteristics and important outcomes in routine clinical usage, allowing information to be complemented with the already published RCT.
Previously, some RCTs have been performed to assess bleeding risk. The ENGAGE AF-TIMI 48 trial,
Some observational studies about Edoxaban have been developed in the past years. The STATES Study
This specific study develops an important and unique role in evaluating the real-world effectiveness and safety in regular clinical care, assessing the occurrence of ISTH Clinically Relevant Bleeding within one year of follow-up in ~700 patients in Brazil. Questions regarding the existence of regional usage patterns and/or patient characteristics, how they affect outcomes, and how the timing of clinical events relative to the start of dosing, dosing interruption, or any situation related to the treatment scheme can be examined. In addition, it should be considered that the Brazilian population is characterized by a great ethnic diversity and racial fusions not easily found in other regions of the world,
As this study aims to collect and evaluate real-world evidence, some limitations common to non-interventional studies apply, and some aspects need to be considered. Effective observational research must recognize the potential for bias and attempt to minimize it both in the design and analysis stages, as well as accurately describe its limitations. The lack of randomization may introduce selection bias, especially for comparing outcomes. As the study is non-interventional, only data from the clinical routine treatment can be obtained. Therefore, some information may be missing or unavailable. The study design chosen for this study does not allow causality conclusions but rather for interferences and indication of pathways for further investigation. As a result of the descriptive nature of the study, results must be interpreted carefully to avoid direct comparisons among different groups. Although selected sites were in different regions of Brazil, most of them were in the Southeast, Northeast, and South regions. Thus, a decrease in terms of representativeness of the Brazilian population may occur.
EdoBRA will provide a comprehensive data set to support the safety and clinical utility of Edoxaban in patients with AF in routine practice. Also, the study will provide important insights into the management of adverse events occurring in patients receiving Edoxaban therapy, as well as indicators that can contribute to maximizing patient satisfaction and optimizing real-world outcomes.
This study was partially funded by Daiichi-Sankyo Brazil.
This study is not associated with any thesis or dissertation work.
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
This study was funded by Daiichi Sankyo and conducted by the investigators. Editorial support was provided by IQVIA Brazil. The authors would like to thank Alessandra Ritter and Lucas de Jesus, IQVIA employees, for their writing support.