A deficiência de testosterona (DT) é resultante da falha testicular em produzir níveis fisiológicos de testosterona (T) devido à ruptura de um ou mais elementos do eixo hipotálamo-hipófise-testículo (HHT). Quando a DT é confirmada e está associada a sinais clínicos de deficiência androgênica, configura-se o hipogonadismo masculino.¹ A prevalência de hipogonadismo, na população geral masculina, varia com a idade, sendo de seis a 12,3% entre 40 e 69 anos, respectivamente.²

A DT pode causar diversos sinais e sintomas, que dependem da idade de apresentação e de sua gravidade,³ como: diminuição da libido, disfunção erétil, diminuição do volume de ejaculação, perda de pelos corporais e faciais, fraqueza, diminuição da densidade óssea, diminuição da massa magra, aumento da gordura corporal, fadiga e anemia.^3,4 Além disso, a sobrevida de homens com baixos níveis de T é inferior à de homens com valores normais de T (eugonadismo), sendo a mortalidade por todas as causas de 34,9% vs. 20,1%, respectivamente.⁵

A hipertensão arterial (HA) foi associada à DT em alguns estudos, como no estudo "Hypogonadism in males" (HIM),⁶ no qual foi observado que uma proporção mais alta de pacientes com DT era hipertensa em comparaçao a indivíduos com níveis normais do hormônio. Segundo Svartberg et al.,7 indivíduos hipertensos terão valores totais de T menores que os não hipertensos, independente da idade. Já Smith et al.,8 mostraram que a privação androgênica em homens em tratamento contra câncer de próstata poderia induzir HA.

A relação entre HA e DT ainda possui diversas lacunas, incluindo aspectos epidemiológicos, diagnósticos e terapêuticos. Nesse contexto, o objetivo do presente estudo foi determinar a prevalência de DT em uma população brasileira de homens hipertensos acompanhados em serviço de referência no tratamento da HA. Ainda, o estudo avaliou, nessa população, fatores associados à sua ocorrência – idade, tempo de diagnóstico de HA, número de classes de anti-hipertensivos utilizados, índice de massa corporal (IMC),⁹ presença de diabetes mellitus (DM),¹⁰ dislipidemia (DLP),¹¹ doença renal crônica (DRC),¹² sintomas de deficiência androgênica (segundo o questionário ADAM, Androgen Deficiency, in the Aging Male"¹³) e uso de espironolactona.

Foram recrutados 276 homens hipertensos; 37 participantes foram excluídos – 18 apresentavam idade superior a 85 anos, 11 se recusaram a participar do estudo, três apresentavam déficit cognitivo, dois tinham esquizofrenia, dois faleceram antes da coleta de sangue para medida do TT e um era transexual. Entre os 239 participantes incluídos, 175 (73,2%) apresentaram níveis normais de TT (eugonadismo) e 64 apresentaram níveis baixos de TT, determinando a prevalência de DT em 26,8%. Os resultados estão sintetizados na Figura Central.

A Tabela 1 apresenta as variáveis status de TT, ou seja, DT ou eugonádico, idade, tempo de diagnóstico de HA, número de classes de anti-hipertensivos, IMC,⁹ diagnóstico de DM,¹⁰ DLP,¹¹ e DRC,¹² uso de espironolactona e questionário ADAM.¹³ Esses dados estão apresentados como frequência absoluta (n) e relativa percentual [f(%)].

A Tabela 2 compara as variáveis e suas categorias entre os grupos DT e eugonádicos. Foi observada diferença estatisticamente significativa nas categorias de IMC (p=0,0007) entre os grupos, sendo observado maior número de indivíduos com obesidade nos pacientes com DT.

Houve predomínio de indivíduos com obesidade no grupo de DT, IMC (χ²=18,10; p=0,0001). Para a comparação entre as categorias de IMC, foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre: IMC normal e obeso (OR=6,62; IC95%=2,39–18,32; p=0,0002), com acréscimo de risco relativo de 32,1%; e sobrepeso e obeso (OR=2,41; IC95%=1,28–4,54; p=0,0094), com acréscimo de risco relativo de 18,9%. A Tabela 3 mostra diferenças estatisticamente significativas entre os grupos DT e eugonádico nas variáveis "tempo de HA" (p=0,317), "IMC" (p<0,0001) e "TT" (p<0,0001).

A correlação de Spearman entre as variáveis quantitativas contínuas demonstrou que os valores de TT tiveram relação baixa, inversamente proporcional e estatisticamente significante com IMC (ρ=-0,26; p=0,0001), idade (ρ=-0,1760; p=0,0069) e tempo de diagnóstico de HA (ρ=-0,1410; p=0,0366) (Tabela 4).

A Figura 1 descreve as variáveis com diferença estatisticamente significante: (a) TT; (b) IMC e (c) tempo de diagnóstico de HA. Os indivíduos com DT apresentaram medianas de TT de 222,0 ng/dL, IMC 31,0 kg/m² e 16,5 anos de diagnóstico de HA, enquanto os eugonádicos apresentaram medianas de TT de 449,0 ng/dL, IMC 27,7 Kg/m² e 14,0 anos de diagnóstico de HA.

Foi realizada regressão linear multivariada com as variáveis com p-valores baixos (p<0,20), haja vista que todos os pressupostos estatísticos (linearidade, independência, homoscedasticidade, normalidade dos resíduos, não colinearidade e ausência de outliers) foram observados. As variáveis que mais influenciaram a TT foram: o IMC e a idade. O acréscimo de um ano de idade gerou decréscimo de 3,79 ng/dL na TT (B=-3,79; IC95%=-5,57 até -2,06; p<0,0001) e o aumento de um kg/m² no IMC gerou diminuição de 8,44 ng/dL na TT (B=-8,44; IC95%= -12,57 até -4,32; p<0,0001) (Figura 2).

Ao nosso conhecimento, este é o primeiro estudo que avaliou a prevalência de DT em uma população especificamente hipertensa. Encontramos a prevalência de DT de 26,8%, e observou-se associação de DT com o IMC (p=0,0007).

A obesidade é a condição clínica mais fortemente associada à diminuição das concentrações de T entre os homens.^19,20 O excesso de peso promove supressão do eixo HHT de caráter funcional e potencialmente reversível.19 Baixos níveis de T levam ao crescimento da adiposidade devido à ausência do sinal inibidor na adipogênese e na captação lipídica, mediado pela enzima lipoproteína lipase, sobretudo em depósitos abdominais viscerais.²¹ Por outro lado, a perda de peso pode levar à melhoria da função gonadal; assim, a relação entre o excesso de peso e os níveis de T é bidirecional, configurando círculo vicioso.²¹ Neste estudo, as sub-análises de categorias de IMC mostraram que o aumento de peso normal para obeso acrescentou risco relativo de 32,1% de desenvolvimento de DT, enquanto que de sobrepeso para obeso acrescentou risco relativo de 18,9%. Além disso, o aumento de 1 kg/m² no IMC gerou queda de 8,44 ng/dL na TT (B=-8,44; IC95%= -12,57 até -4,32; p<0,0001).

Existe um declínio natural dos hormônios sexuais masculinos de aproximadamente 1% ao ano com o envelhecimento, entre as idades de 40 e 70 anos.²² A prevalência de hipogonadismo de início tardio ("Late onset hypogonadism"), associa-se não só ao envelhecimento, como também com aumento o no IMC e nas doenças coexistentes.22 Nesse sentido, este estudo buscou correlacionar o avançar da idade com a diminuição dos níveis de TT. Contudo, o valor de p, embora marginal, não foi estatisticamente significante (p=0,0520). No entanto, a idade mostrou-se uma variável significativa para a queda de TT na análise multivariada realizada, sendo que o acréscimo de um ano na idade gerou decréscimo de 3,79 ng/dL na TT (B=-3,79; IC95%=-5,57 até -2,06; p<0,0001). Tais achados possivelmente seriam mais eloquentes em uma amostra maior.

Svartberg et al.⁷ estudaram a pressão arterial em 1548 homens e os valores de TT foram inversamente associados à pressão arterial sistólica (p<0,001) e à massa ventricular esquerda (p<0,001). Porém, após o ajuste para o IMC, os resultados sugeriram que essa relação foi mediada pela obesidade.7 Zitzmann e Nieschlag²³ encontraram relações semelhantes, sendo que a reposição de T resultou em decréscimos significativos desses parâmetros e da frequência cardíaca. Partindo desse racional, este estudo buscou associações entre os valores de TT e os fatores tempo de diagnóstico de HA (p=0,1418) e o número de classes de anti-hipertensivos usados (p=0,0732). Porém, os achados não apresentaram significância estatística, o que talvez se justifique pelo fato de os fatores aqui pesquisados, embora inéditos na literatura e indiretamente relacionados aos valores de pressão arterial propriamente ditos, difiram desses em última análise.

A espironolactona é um anti-hipertensivo com propriedade anti-androgênica por múltiplos mecanismos.²⁴ Por isso, investigamos se o seu emprego no tratamento da HA poderia ser um fator de confusão ao se associar com a diminuição dos valores de TT, o que não foi confirmado (p=0,3546) em nossa amostra.

O quadro clínico do DT pode ser negligenciado, pois muitas vezes simula queixas condizentes com o envelhecimento ou com outras comorbidades.²² O questionário de deficiência de andrógenos da Universidade de Saint Louis (ADAM)¹³ é amplamente utilizado como ferramenta de triagem para detectar homens em risco de deficiência androgênica.¹⁶ Neste estudo, porém, não foi observada correlação entre nível de TT e questionário ADAM positivo neste estudo (p=0,2483). Em nossa amostra, apenas 10% dos indivíduos apresentaram questionário ADAM negativo, o que possivelmente se justifica pelo fato de a HA estar associada à presença de queixas interrogadas no questionário, fazendo, assim, com que ele perdesse especificidade.

A disfunção testicular atinge cerca de 50% dos homens com DRC,¹² com diferentes estágios,²⁴ sendo associada ao aumento da mortalidade por todas as causas nessa população.²⁵ Assim, nós avaliamos se a presença de DRC estaria associada à DT, o que não se confirmou neste estudo (p=0,3321). Tal fato poderia estar relacionado ao fato de que a maioria (93,5%) dos pacientes com DRC deste estudo apresentaram taxa de filtração glomerular superior à 30 mL/min/1,72m².

Os níveis séricos de T também se relacionam com o metabolismo lipídico, havendo relação inversa entre valores de T e triglicerídeos, colesterol total e colesterol LDL, enquanto bons níveis de T acompanham-se de HDL com valores normais.²⁶ Schiffer et al.²⁷ observaram que indivíduos expostos à terapia de privação androgênica apresentam quadro de DLP. Neste estudo, não observamos correlação estatisticamente significante entre a presença de DLP e DT (p=0,3388), o que talvez pode ser explicado pelo fato de a nossa amostra ser de pacientes intensamente tratados.

Aproximadamente um terço dos portadores de DM tipo 2 (DM2) tem baixos níveis de T.²⁸ Oh et al.²⁹ apontam a DT como um possível fator de risco ao desenvolvimento de DM2. Homens com valores altos de T apresentam risco 42% menor de DM2, indicando que níveis elevados do hormônio sejam fator de proteção ao desenvolvimento de DM2.³⁰ Em nosso estudo, porém, a presença de DM não apresentou correlação significativa com DT (p=0,1112). Isso pode ser reflexo da heterogeneidade da nossa população, com controle glicêmico e intensidade de tratamento variados, sendo que 19,5% dos pacientes com DM da amostra apresentavam classificação de pré-diabetes,¹⁰ e poucos pacientes em insulinoterapia.

A T é o principal hormônio sexual masculino²² e desempenha papel crucial na saúde reprodutiva, assim como na saúde geral e na qualidade de vida do indivíduo.15 As evidências atuais apoiam fortemente a premissa de que baixo nível de T é importante biomarcador de morbimortalidade em homens,³¹ sendo as consequências metabólicas mais adversas quanto mais baixa a T.²¹

Quando a T é produzida, passa a circular ligada à globulina de ligação a hormônio sexual (SHBG) e à albumina, sendo que apenas pequena fração da T, de aproximadamente 2%, circula livremente como "Testosterona Livre" (TL),15 que corresponde à sua forma ativa. As concentrações da SHBG variam em função de fatores como idade, obesidade e outras doenças crônicas.³²

Esta pesquisa foi um estudo de vida real. Entre suas limitações consta o fato de os exames bioquímicos terem sido realizados de forma randômica e em sua maioria na rede pública de saúde e, por isso, não houve uniformidade entre os métodos laboratoriais empregados. Além disso, os valores de TL não terem sido avaliados, devido aos custos envolvidos com os exames que permitiriam seu cálculo indireto.¹⁵

Este é o primeiro estudo, ao nosso conhecimento, que buscou demonstrar a prevalência de DT em uma população especificamente hipertensa. O potencial deletério da deficiência androgênica é possivelmente inntensificado em um contexto de maior risco cardiovascular, o que nos alertaria sobre a importância de seu reconhecimento. A prevalência crescente da obesidade hoje reforça a necessidade de estratégias que promovam seu controle, sobretudo entre homens hipertensos, pois suas repercussões podem impactar em vários aspectos, dentre eles sua saúde sexual, fertilidade e qualidade de vida.

O estudo encontrou alta prevalência de DT (26,8%) em pacientes hipertensos, sem, contudo, demonstrar associação entre nível de TT e tempo de diagnóstico de HA, número de classe de anti-hipertensivos, uso de espironolactona, sintomas positivos de DT, presença de DM, DLP, e DRC. Porém, houve forte associação inversa da TT com o IMC, sendo que o aumento do IMC em uma unidade se associou à queda em nos valores de TT em 8.44 ng/dL; assim como o avanço em um ano na idade associou-se ao seu declínio em 3,79 ng/dL. Novos estudos são necessários a fim de elucidar a possível associação entre a HA e DT.