Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC XSkBKYTLcZwsqr8NsmmZSfH S0066-782X2024000300308 00308 10.36660/abc.20230131 Artigo Original Strain do Átrio Esquerdo pela Técnica de Speckle-Tracking: Contribuição para a Avaliação da Função Diastólica em Pacientes Pediátricos com Doença Renal Crônica Penachio Flora Maciel Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 0000-0002-6822-0304 Diniz Maria de Fátima Rodrigues Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Laurino Rosana Sbruzzi Prado Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 Watanabe Andreia Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 Sawamura Karen Saori Shiraishi Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 4 5 0000-0003-0840-0300 Lianza Alessandro Cavalcanti Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 5 Menezes Carolina Rocha Brito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Silva Isabela de Sousa Lobo Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0002-6600-2311 Leal Gabriela Nunes Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 4 6 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina São Paulo SP Brasil Universidade de São Paulo – Faculdade de Medicina, São Paulo, SP – Brasil Universidade de São Paulo Instituto da Criança São Paulo SP Brasil Universidade de São Paulo Instituto da Criança, São Paulo, SP – Brasil Universidade de São Paulo Hospital das Clínicas São Paulo SP Brasil Universidade de São Paulo Hospital das Clínicas, São Paulo, SP – Brasil Hospital do Coração São Paulo SP Brasil Hospital do Coração, São Paulo, SP – Brasil Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brasil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – Brasil Hospital Sírio Libanês São Paulo SP Brasil Hospital Sírio Libanês, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Gabriela Nunes Leal • Universidade de São Paulo Instituto da Criança – Serviço Auxiliar de Diagnóstico e Terapia - Avenida Dr. Eneas Carvalho de Aguiar, 647. CEP 05403-000, Cerqueira Cesar, SP – Brasil E-mail: gnleal@gmail.com, gabriela.leal@hc.fm.usp.br

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

Editor responsável pela revisão: Vitor Guerra

 26 04 2024 2024 121 3 e20230131 27 02 2023 03 11 2023 13 12 2023 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

As complicações cardiovasculares são a principal causa de morte em pacientes pediátricos com doença renal crônica (DRC). A avaliação ecocardiográfica da função diastólica na DRC tem se limitado à avaliação espectral por Doppler espectral e por Doppler tecidual, técnicas sabidamente menos confiáveis na pediatria. O strain do átrio esquerdo (AE) pela técnica do speckle tracking bidimensional (2DST) foi recentemente confirmada como uma medida robusta da função diastólica.

 Objetivos:

Investigar o papel do strain do AE na avaliação da função diastólica de crianças em diferentes estágios da DRC.

 Métodos:

De fevereiro de 2019 a julho de 2022, 55 pacientes com DRC sem sintomas cardiovasculares e 55 controles foram avaliados por ecocardiografia convencional e por ecocardiografia com 2DST. O nível de significância adotado foi de 5% (p < 0,05).

 Resultados:

Pacientes e controles tinham idade similares [9,78 (0,89 – 17,54) vs. 10,72 (1,03 –18,44) anos; p = 0,41] e sexo (36M:19F vs. 34M:21F; p = 0,84) similares. Havia 25 pacientes não dialíticos e 30 pacientes dialíticos. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi ≥ 55% em todos. Em comparação aos controles, os pacientes com DRC apresentaram strain de reservatório mais baixo (48,22±10,62% vs. 58,52±10,70%) e índice de rigidez do AE mais alto [0,14 (0,08–0,48)%-1 vs. 0,11 (0,06–0,23) %-1]; p<0,0001. A hipertrofia ventricular esquerda associou-se com um strain de reservatório mais baixo (42,05±8,74% vs. 52,99±9,52%), e valores mais altos de índice de rigidez [0,23 (0,11 – 0,48)%-1 vs. 0,13 (0,08–0,23) %-1 e de índice de enchimento do AE (2,39±0,63 cm/s x %-1 vs. 1,74±0,47 cm/s x %-1; p<0,0001). Hipertensão não controlada associou-se com strain de reservatório do AE mais baixo (41,9±10,6% vs. 50,6±9,7; p=0,005).

 Conclusão:

O strain do AE mostrou-se uma ferramenta útil na avaliação de pacientes pediátricos com DRC e associado com fatores de risco cardiovasculares conhecidos.

 Palavras-chave: Átrios do Coração Rim Ecocardiograma Criança Introdução

As complicações cardiovasculares são a principal causa de mortalidade em crianças e em adolescentes com doença renal crônica (DRC), sendo responsáveis por até 30% de mortes nessa população.1 Tais dados contrastam com os da população pediátrica geral, em que a mortalidade por doença cardiovascular é muito baixa, menos de 3%. Apesar dos avanços na terapia renal substitutiva, as taxas de mortalidade por doenças cardiovasculares em pacientes pediátricos com DRC não mudaram significativamente nas últimas décadas.2

O remodelamento do miocárdio na DRC é tradicionalmente considerado uma adaptação fisiológica para diminuir o estresse na parede ventricular em resposta à sobrecarga de volume e hipertensão. No entanto, há vários outros fatores que contribuem para remodelamento e disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (VE), tais como toxinas urêmicas, anemia, FGF23, hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo e fibrose induzida por estresse oxidativo pela ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona.3

A disfunção diastólica do VE é comum em pacientes com DRC e tem sido associada a desfechos cardiovasculares ruins.4 Contudo, a maior parte da literatura existente sobre a avaliação da função diastólica em crianças com DRC limita-se a exames de Doppler espectral e Doppler tecidual, técnicas que sabidamente são menos confiáveis em pediatria. Um estudo recente de Dragulescu et al.5 demonstrou que parâmetros diastólicos derivados de estudos com adultos não são adequados ou suficientemente discriminatórios na infância.5 Além disso, a ampla gama de valores normais de referência em pediatria permite o diagnóstico de disfunção diastólica somente em uma pequena proporção de pacientes.6

Dada sua relação dinâmica com a função do VE, o átrio esquerdo (AE) reflete mudanças nas pressões de enchimento, tornando-o um marcador sensível de disfunção diastólica.7 Recentemente, a análise da deformação (strain) do AE por ecocardiografia bidimensional com speckle tracking (2DST) confirmou-se como uma medida robusta da função atrial esquerda em diferentes cenários clínicos.8 O AE exerce um papel crítico na manutenção do enchimento do VE, atuando como um reservatório para o fluxo venoso pulmonar durante a sístole ventricular esquerda, um condutor do fluxo sanguíneo para o VE durante a diástole precoce e como uma bomba de propulsão durante a diástole tardia.8 Alterações no strain do reservatório do AE precedem mudanças no volume do AE, favorecendo seu uso para detectar disfunção diastólica subclínica.9 O índice de rigidez do AE, calculado como a razão entre o E/e’ e o strain do reservatório do AE, foi capaz de diferenciar as crianças com cardiomiopatia dos controles saudáveis, com boa acurácia.10 O índice de enchimento do AE, calculado como a razão entre o E mitral e o strain do reservatório do AE, mostrou melhor desempenho diagnóstico para identificar um aumento na pressão de enchimento atrial esquerdo que o E/e’. Além disso, um estudo recente demonstrou que o strain do reservatório do AE foi um preditor independente de morte cardiovascular e eventos adversos em pacientes adultos com DRC.11,12

Uma vez que a avaliação da função diastólica por ecocardiograma continua um desafio na pediatria, com ausência de parâmetros padrão-ouro, a incorporação de novas modalidades como a análise da deformação do AE pode ser útil. Com base nessas considerações, o presente estudo teve como objetivo investigar o papel do strain do AE na avaliação da função diastólica em crianças e adolescentes em diferentes estágios de DRC.

 Métodos Delineamento e população do estudo

Entre fevereiro de 2019 e julho de 2022, 55 pacientes consecutivos com DRC foram recrutados durante suas visitas rotineiras ao ambulatório da nossa Unidade de Nefrologia Pediátrica. Nenhum paciente apresentou sintomas de insuficiência cardíaca (classe I pela New York Heart Association), e cardiopatias congênitas haviam sido descartadas por avaliações ecocardiográficas anteriores. Critérios de exclusão incluíram má qualidade da imagem e recusa do paciente em participar no estudo. O grupo controle foi composto de 55 voluntários sadios oriundos de clínicas da atenção primária, sem história de doença cardiovascular e com ecocardiogramas normais. O comitê de ética da nossa instituição aprovou este estudo transversal, e todos os participantes e representantes legais assinaram um termo de consentimento.

Dados clínicos e demográficos foram obtidos dos prontuários médicos dos pacientes, que foram cuidadosamente revisados pelo médico atendente no dia do ecocardiograma. Dados demográficos incluíram idade, sexo, peso seco, altura, e Área de Superfície Corporal (ASC) calculada pela fórmula de Haycock.13 Os dados clínicos incluíram etiologia da DRC, presença, tipo e duração da diálise; presença de hipertensão; medicamentos para doença cardiovascular; hematócrito;14 e níveis de fósforo e hormônio da paratireoide (PTH).15 De acordo com as recomendações da força tarefa, a hipertensão foi definida pela presença de pressão arterial sistólica e/ou diastólica acima do percentil 95 para idade, sexo e altura da criança.16 A classificação da DRC foi baseada na Taxa de Filtração Glomerular (TFG), estimada pela fórmula de Schwartz: estágio I (TFG > 90 mL/min/1,73 m2); estágio II (TFG entre 60 e 89 mL/min/1,73 m2); estágio III (TFG entre 30 e 59 mL/min/1,73 m2); estágio IV (TFG entre 15 e 29 mL/min/1,73 m2) e estágio V (TFG < 15 mL/min/1,73 m2).17

Ecocardiograma 2DST e padrão foram obtidos pelo mesmo cardiologista pediátrico, cego quanto aos prontuários médicos. O examinador, porém, tinha conhecimento de quem era paciente e de quem era controle. Pacientes em diálise foram avaliados entre quatro e seis horas após a última sessão.

 Ecocardiograma padrão

A ecocardiografia transtorácica convencional foi realizada de acordo com as recomendações da American Society of Echocardiography (ASE) e incluiu a avaliação em “modo M”, imagem bidimensional, convencional, e Doppler tecidual no anel mitral septal e lateral.18 O equipamento usado foi um Philips Affiniti 70 (Andover, MA 01810 USA), com transdutores de multifrequência (S 5-1 e S 8-3 MHz). As dimensões da câmara cardíaca foram obtidas no modo bidimensional, e a Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) foi calculada pelo método de Simpson. Os diâmetros das câmeras cardíacas, bem como a espessura da parede septal e posterior, foram expressos como valores de z-score.19 A massa do VE foi estimada usando a fórmula de Devereaux de acordo com a convenção de Penn e indexada pela altura elevada a uma potência exponencial de 2,7.18 O percentil do Índice de Massa Ventricular Esquerda (IMVE) foi calculado para cada paciente, de acordo com os intervalos de referência específicos para idade, propostos por Khoury et al.20 A Espessura Relativa da Parede (ERP) do VE foi calculada como a soma da espessura da parede septal e posterior dividida pelo diâmetro diastólico do VE (valor normal ≤ 0,42). A geometria do VE foi classificada como remodelamento concêntrico (ERP anormal e IMVE normal), hipertrofia concêntrica (ERP e IMVE anormais) e hipertrofia excêntrica do VE (IMVE anormal e ERP normal).20

A avaliação da função diastólica incluiu medidas de Doppler tecidual e de Doppler convencional – velocidade E mitral, velocidade A, razão E/A, e razão E/e’, sendo e’ a média dos valores obtidos por Doppler tecidual no anel septal e lateral. O volume atrial esquerdo foi estimado usando o método biplanar área-comprimento ao final da sístole ventricular, e os valores foram indexados à ASC.18

 Ecocardiograma 2DST

Imagens em cine loop bidimensionais do AE foram obtidas do corte apical de quatro câmaras e armazenadas digitalmente para análise offline do strain por speckel-tracking, usando um programa específico (Q Lab 15, Philips Medical Systems). A taxa de quadros (frame rate) foi de 80 a 90 quadros/segundo para assegurar um rastreamento (speckle-tracking) adequado. Tomou-se cuidado para se obter as imagens apicais reais, evitando-se o encurtamento da imagem (foreshortening). Em segmentos com rastreamento insuficiente, aplicou-se um reajuste manual da borda endocárdica para otimizar sua qualidade. O traçado do AE para determinar o strain terminou 0,5cm acima da junção atrioventricular, para evitar a influência da movimentação anular mitral.21 O início da onda R no eletrocardiograma foi usado como ponto zero de referência da análise do strain. O strain do reservatório do AE foi definido como o pico de strain sistólico, um pouco antes da abertura da válvula mitral. Isso foi seguido de um platô e um segundo pico tardio no início da onda P indicando o strain de contração. O strain do conduto foi calculado como a diferença entre o strain de reservatório e o de contração21 (Figura 1). O índice de rigidez do AE foi calculado como a razão entre E/e’ e strain de reservatório do AE,10 e o índice de enchimento do AE como a razão entre o E mitral e o strain de reservatório do AE.11

Componentes do <italic>strain</italic> do átrio esquerdo. A: Controle; B: Doença Renal Crônica (DRC); LASr: <italic>strain</italic> de reservatório; LAScd: <italic>strain</italic> de condução; LASct: <italic>strain</italic> contrátil; todos os componentes estão reduzidos na DRC; VE: ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo.

Para avaliar a deformação sistólica longitudinal global do VE, imagens bidimensionais em cine-loop dos cortes apical de duas, três e quatro câmaras foram adquiridas e digitalmente armazenadas para análise. Foram escolhidos um ângulo de 30-60° para escaneamento por setor e frame rates de 80–90 Hz. O traçado endocárdico foi automaticamente gerado pelo algoritmo computacional (Q Lab 15, Philips Medical Systems) e ajustado manualmente quando necessário. O strain longitudinal global do pico sistólico do VE foi calculado, representando valores médios dos 17 segmentos ventriculares analisados nos três cortes.22

 Análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas usando o programa R com o ambiente de desenvolvimento integrado R Studio (Versão 4.1.0, RStudio, Inc).

Os dados categóricos foram apresentados como frequência relativa e absoluta, e os dados contínuos como média ± Desvio Padrão (DP) ou mediana (intervalo interquartil). O teste de Kolmogorov-Smirnov foi usado para verificar a normalidade da distribuição dos dados. O teste t de Student não pareado foi usado para avaliar dados contínuos com distribuição normal e o teste de Mann-Whitney para avaliar os dados contínuos sem distribuição normal. O teste one-way ANOVA foi usado para comparar mais de dois grupos quanto às variáveis com distribuição normal; o teste de Kruskal-Wallis foi escolhido para variáveis sem distribuição normal. Em ambas as situações, comparações múltiplas foram conduzidas no teste post-hoc, aplicando-se o procedimento de Bonferroni.

O teste do qui-quadrado foi usado para comparar os dados categóricos. O coeficiente de correlação de Spearman foi usado para investigar a relação entre os parâmetros obtidos por ecocardiografia com 2DST e pela técnica padrão. O nível de significância foi estabelecido em 5% (p<0,05).

A variabilidade intraobservador e entre observadores quanto às medidas de 2DST foi testada. O primeiro examinador repetiu a análise de 20 pacientes com DRC e 20 controles sadios selecionados aleatoriamente, três meses após a aquisição das imagens. A randomização dos participantes consistiu em sortear um número (seus números de registro) de uma caixa.

Um segundo observador, que desconhecia os resultados anteriores, também realizou a análise offline dos mesmos indivíduos.

A variabilidade intraobservador e entre observadores nas medidas de strain foi avaliada usando o Coeficiente de Correlação Intraclasse (CCI). Um CCI maior que 0,8 foi considerado como uma boa correlação.

 Resultados Dados demográficos e clínicos

Pacientes com DRC e controles eram similares quanto à idade [9,78 (0,89 – 17,54) anos vs. 10,72 (1,03 – 18,44) anos; p=0,41] e distribuição de sexo (36M:19F vs. 34M:21F; p=0,84). Conforme o esperado, peso seco, altura e ASC eram significativamente menores nos pacientes com DRC (Tabela 1).

Pacientes com doença renal crônica (DRC) vs. controles: dados demográficos, parâmetros da ecocardiografia convencional e por ecocardiografia bidimensional com speckle tracking (2DST)
Dados demográficos DRC (n=55) Controles (n=55) Valor p
Idade (anos) 9,5 ± 4,9 10,4 ± 5 0,3878
Sex (male) 36 (65,45%) 34 (61,81%) 0,8429
Peso seco (kg) 25 (5 – 100) 43 (10 – 84) 0,0009
Altura (m) 1,29 (0,66 – 1,85) 1,45 (0,74 – 1,84) 0,0053
ASC (m2) 0,97 ± 0,42 1,25 ± 0,44 0,0009
Frequência cardíaca (bpm) 85 ± 14 90 ± 25 0,1900
Parâmetros da ecocardiografia convencional
DDVD (z-score) -0,41 ± 1,3 -0,22 ± 1,0 0,39
DDVE (z-score) -0,31 ± 1,3 -0,77 ± 0,95 0,03
FEVE (%) 66,69 ± 5,92 72,05 ± 6,09 <0,0001
Septo (z-score) +2,18 ± 1,4 +0,61 ± 0,91 <0,0001
Parede posterior do VE (z-score) +1,74 ± 1,2 +0,4 ± 0,9 <0,0001
Índice de Massa Ventricular Esquerda (IMVE) (g/m2,7) 41,74 (17,72 – 108,39) 32,57 (19,07 – 74,7) 0,0010
Frequência de indivíduos com IMVE > P95 24 (43,63%) 0 (0%) <0,0001
ERP 0,44 ± 0,08 0,36 ± 0,05 <0,0001
Frequência de indivíduos com ERP > 0.42 35 (63,63%) 0 (0%) <0,0001
Diâmetro atrial esquerdo (z-score) -0,29 ± 0,85 -0,16 ± 1 0,45
Volume atrial esquerdo (ml/m2) 15,63 ± 05,08 16,19 ± 04,54 0,5385
E Mitral (cm/s) 92,79 ± 21,47 102,91± 17,41 0,0077
A Mitral (cm/s) 61,6 (27,6 – 142) 51,40 (33,8 – 93,6) 0,0180
E/A Mitral (cm/s) 1,57 ± 0,56 1,96 ± 0,51 0,0003
Doppler tecidual e’ septal (cm/s) 10,7 ± 2,61 13,46 ± 2,2 <0,0001
Doppler tecidual e’ lateral e’ (cm/s) 14,2 (6,58 – 29,2) 18,8 (11,5 – 33,1) <0,0001
E/e’ (cm/s) 6,99 (4,75 – 14,2) 6,38 (3,88 – 11,11) 0,0092
Parâmetros da ecocardiografia com 2DST
Strain de reservatório do AE (%) 48,22 ± 10,62 58,52 ± 10,7 <0,0001
Strain de condução do AE (%) 37,26 ± 09,77 43,79 ± 10,13 0,0008
Strain de contração do AE (%) 11,8 (1,60 – 19,6) 14,30 (5,20 – 27,2) 0,0009
Índice de rigidez atrial esquerda (%-1) 0,14 (0,08 – 0,48) 0,11 (0,06 – 0,23) <0,0001
Índice de enchimento atrial esquerda (cm/s x %-1) 2,02 ± 0,63 1,8 ± 0,39 0,0335
Strain global longitudinal do pico sistólico do VE (%) 19,4 (9 – 36,4) 21,9 (18,1 – 27,2) <0,0001

DDVD: diâmetro diastólico do ventrículo direito; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; DSV: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; P95: percentil 95; ERP: espessura relativa de parede; negrito indica p<0,05; variáveis contínuas são expressas como média ± desvio padrão ou mediana (mínimo – máximo) e variáveis categóricas como frequência e porcentagem.

As causas subjacentes de DRC eram anomalias congênitas do rim ou do trato urinário em 34 (61,8%), tubulopatias em sete (12,7%), glomerulopatias em seis (11%) e doenças variadas em oito (14,5%) pacientes. A duração mediana das doenças foi 8,1 (0,83 – 17,5) anos. Havia sete pacientes (12,8%) com DRC estágio I, quatro (7,3%) com DRC estágio II, 12 (21,8%) com DRC estágio III, dois (3,6%) com DRC estágio IV e 30 (54,5%) com DRC estágio V.

Dezenove (34,5%) pacientes não apresentaram hipertensão; 21 (38,2%) apresentaram hipertensão controlada (pressão arterial sistólica e diastólica ≤ percentil 95, em tratamento) e 15 (27,3%) apresentaram hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica e diastólica > percentil 95, apesar do tratamento). Os medicamentos anti-hipertensivos incluíram amlodipina (25,5%), enalapril (14,5%), carvedilol (9%), losartana (7,3%), atenolol (3,6%), hidralazina (3,6%) e furosemida (3,6%). Dos pacientes em tratamento para hipertensão, 68% receberam um único agente, 16% receberam dois agentes, e 16% três agentes. Valores medianos de hematócrito foi 35,6% (27,2% - 46,9%), de fósforo sérico foi 4,5mg/dL (2,4mg/dl – 7,2mg/dl) e de PTH 128pg/mL (13 pg/mL - 628 pg/mL). Vite e seis (47,3%) pacientes com DRC apresentaram anemia,14 20 (36,4%) apresentaram concentrações de fósforo acima do limiar esperado15 e 33 (60%) apresentaram níveis de PTH acima dos valores alvo.15

Entre os 30 pacientes em diálise, 14 (46,7%) faziam hemodiálise e 16 (53,3%) faziam diálise peritoneal. A duração média da diálise foi 2,25 ± 1,2 anos no grupo em hemodiálise e de 1,35 ± 1,09 anos no grupo em diálise peritoneal.

 Ecocardiograma padrão: pacientes com DRC vs. controles

A FEVE foi normal (> 55%) em todos os indivíduos, embora mais baixa nos pacientes que nos controles. O IMVE foi mais alto nos pacientes com DRC. Tanto o diâmetro como o volume do AE foram similares entre os grupos. Apesar de a média da razão E/e’ ter sido maior nos pacientes com DRC, ela foi acima dos limites normais somente em um indivíduo (E/e’ = 14,2)23 (Tabela 1). Entre os pacientes com DRC, 14 (25,4%) apresentaram geometria ventricular normal, 17 (30,9%) apresentaram remodelamento concêntrico, 18 (32,7%) apresentaram hipertrofia concêntrica, e seis (11%) hipertrofia excêntrica.

 Ecocardiograma 2DST: pacientes com DRC vs. controles

As imagens obtidas dos pacientes com DRC e dos controles foram satisfatórias; nenhum indivíduo foi excluído da avaliação do strain miocárdico. Os pacientes apresentaram valores mais baixos de todos os componentes do strain do AE (reservatório, conduto, e contração), rigidez do AE e índice de enchimento mais altos, e strain longitudinal global do pico sistólico do VE mais baixos (Tabela 1).

 <italic>Strain</italic> do AE vs. parâmetros ecocardiográficos convencionais nos pacientes com DRC

No grupo de pacientes com DRC, o strain de reservatório do AE apresentou correlação negativa com o índice de massa do VE e com E/e’. O strain de reservatório do AE correlacionou-se positivamente com o e’ lateral, e’ septal e e’ médio. O índice de enchimento do AE correlacionou-se positivamente com o índice de massa AE, E mitral e E/e’ (Tabela 2).

Correlações entre parâmetros da ecocardiografia convencional e componentes do <italic>strain</italic> atrial esquerdo, índice de rigidez e índice de enchimento do átrio esquerdo nos pacientes com doença renal crônica
Strain longitudinal de reservatório do átrio esquerdo (%) Strain longitudinal de condução do átrio esquerdo (%) Strain longitudinal de contração do átrio esquerdo (%) Índice de rigidez do átrio esquerdo Índice de enchimento do átrio esquerdo
FEVE (%) 0,12 (0,3748) 0,12 (0,4024) 0,01 (0,9272) -0,10 (0,4496) 0,01 (0,9241)
IMVE (g/m2,7) -0,48 (0,0002) -0,42 (0,0016) -0,18 (0,1994) 0,50 (0,0001) 0,37 (0,0059)
ERP -0,13 (0,3263) -0,10 (0,4680) -0,15 (0,2861) 0,11 (0,4391) 0,13 (0,3388)
Volume do AE (mm/m2) -0,03 (0,8013) -0,11 (0,4357) 0,10 (0,4686) -0,04 (0,7459) 0,10 (0,4507)
E Mitral (cm/s) -0,10 (0,4659) 0,11 (0,4355) -0,28 (0,0370) 0,35 (0,0082) 0,70 (<0,0001)
A Mitral (cm/s) -0,14 (0,3204) -0,12 (0,3945) 0,00 (0,9860) 0,29 (0,0347) 0,25 (0,0668)
E/A Mitral (cm/s) 0,11 (0,4307) 0,21 (0,1225) -0,15 (0,2765) -0,11 (0,4359) 0,16 (0,2354)
Doppler tecidual e’ lateral (cm/s) 0,46 (0,0004) 0,46 (0,0004) 0,10 (0,4573) -0,57 (<0,0001) -0,21 (0,1328)
Doppler tecidual e’ septal (cm/s) 0,34 (0,0106) 0,40 (0,0027) -0,02 (0,8863) -0,32 (0,0185) 0,13 (0,3585)
e’ médio (cm/s) 0,49 (0,0001) 0,50 (0,0001) 0,08 (0,5658) -0,56 (<0,0001) -0,09 (0,4922)
E/e’ (cm/s) -0,48 (0,0002) -0,30 (0,0251) -0,33 (0,0142) 0,83 (<0,0001) 0,73 (<0,0001)

FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IMVE: índice de massa ventricular esquerda; ERP: espessura relativa da parede; AE: átrio esquerdo; os dados são apresentados como coeficiente de correlação de Spearman (valor p); negrito indica p<0,05.

 <italic>Strain</italic> do AE vs. <italic>strain longitudinal</italic> global do pico sistólico do VE nos pacientes com DRC

O strain longitudinal global do pico sistólico do VE correlacionou-se positivamente com o strain de reservatório e com o strain de condução, e negativamente com o índice de rigidez do AE (Figura 2).

Correlações entre o <italic>strain</italic> longitudinal global do pico sistólico do ventrículo esquerdo e parâmetros do <italic>strain</italic> do átrio esquerdo; VE: ventrículo esquerdo. Parâmetros do ecocardiograma com 2DST de acordo com o estágio da DRC

Observou-se uma correlação negativa do estágio da DRC com o strain de reservatório do AE e do strain de condução. Além disso, houve uma correlação positiva moderada entre o estágio da DRC e o índice de rigidez do AE (Figura 3). Não houve correlação do estágio da DRC com o strain de contração do AE, o índice de enchimento do AE ou o strain longitudinal global do pico sistólico do VE.

Parâmetros de strain do átrio esquerdo de acordo com o estágio da doença renal crônica (DRC). Parâmetros do ecocardiograma com 2DST de acordo com o índice de massa do VE na DRC

Os pacientes com DRC e índice de massa do VE acima do percentil 95 apresentaram valores mais baixos de strain de reservatório e de strain de condução, e valores mais altos do índice de rigidez e de índice de enchimento. O strain de contração do AE e o strain longitudinal global do pico sistólico do VE foram similares entre os grupos (Tabela 3).

Ecocardiografia bidimensional com <italic>speckle tracking</italic> (2DST): pacientes com doença renal crônica e hipertrofia ventricular esquerda vs. pacientes com doença renal crônica sem hipertrofia ventricular esquerda
Ecocardiograma com 2DST IMVE ≤ P95 (n=31) IMVE > P95 (n=24) Valor p
Strain de reservatório do AE (%) 52,99 ± 9,52 42,05 ± 8,74 <0,0001
Strain de condução do AE (%) 41 ± 9,63 32,43 ± 7,74 0,0005
Strain de contração do AE (%) 12,5 (4,2 – 19,6) 9,3 (1,6 – 16,2) 0,1144
Índice de rigidez atrial esquerda (%-1) 0,13 (0,08 – 0,23) 0,23 (0,11 – 0,48) <0,0001
Índice de enchimento atrial esquerdo (cm/s x %-1) 1,74 ± 0,47 2,39 ± 0,63 0,0001
Strain global longitudinal do pico sistólico do VE (%) 19,4 (15,2 – 36,4) 19,35 (9 – 27,5) 0,4152

P95: percentil 95; negrito indica p<0,05; dados contínuos são apresentados como média ± desvio padrão ou mediana (mínimo-máximo); IMVE: índice de massa ventricular esquerda; VE: ventrículo esquerdo.

 Parâmetros do ecocardiograma com 2DST de acordo com a geometria na DRC

O strain longitudinal global do pico sistólico do VE foi similar nos quatro grupos de geometria do VE. Comparando os pacientes com hipertrofia concêntrica e pacientes com geometria normal do VE, o primeiro grupo apresentou valores de strain de reservatório (40,97 ± 9,53% vs. 54,36 ± 8,6%) e strain de condução (32,23 ± 8,59% vs. 41,89 ± 9,32%)mais baixos, e valores mais altos de índice de rigidez do AE [0,23 (0,11–0,48) %-1 vs. 0,12 (0,08–0,23) %-1] e índice de enchimento do AE (2,43 ± 0,59 cm/s x %-1 vs. 1,73 ± 0,49 cm/s x %-1) (p<0,05).

Além disso, comparando os pacientes com hipertrofia concêntrica e pacientes com remodelamento concêntrico, o primeiro grupo apresentou strain de reservatório mais baixo (40,97 ± 9,53% vs. 51,86 ± 10,34%), e valores mais altos de índice de rigidez do AE [0,23 (0,11 – 0,48) %-1 vs, 0,13 (0,08 – 0,19) %-1] e de índice de enchimento do AE (2,43 ± 0,59 cm/s x %-1 vs, 1,74±0,46 cm/s x %-1) (p<0,05).

Não houve diferenças significativas entre os parâmetros do strain do AE comparando-se pacientes com hipertrofia concêntrica e pacientes com hipertrofia excêntrica do VE.

 Parâmetros do ecocardiograma com 2DST de acordo com o controle da pressão arterial na DRC

Pacientes com DRC e hipertensão não controlada apresentaram strain de reservatório e strain de condução do AE mais baixos. O strain longitudinal global do pico sistólico do VE também foi reduzido no grupo de pacientes com hipertensão não controlada (Tabela 4).

Ecocardiografia bidimensional com <italic>speckle tracking</italic> (2DST): pacientes com doença renal crônica com pressão normal ou hipertensão controlada vs. pacientes com doença renal crônica e hipertensão não controlada
Ecocardiograma com 2DST Sem hipertensão / hipertensão controlada (n=40) Hipertensão n ão controlada (n=15) Valor p
Strain de reservatório do AE (%) 50,6 ± 9,7 41,9 ± 10,6 0,0055
Strain de condução do AE (%) 38,30 (22,3 – 63,60) 32,00 (11,60 – 48,20) 0,0190
Strain de contração do AE (%) 12,10 (1,60 – 19,40) 10,00 (3,00 – 19,60) 0,3304
Índice de rigidez do átrio esquerdo (%-1) 0,14 (0,08 – 0,28) 0,15 (0,10 – 0,48) 0,1695
Índice de enchimento atrial esquerdo (cm/s x %-1) 1,93 ± 0,57 2,27 ± 0,72 0,1093
Strain global longitudinal do pico sistólico do VE (%) 19,85 (15,20 – 36,40) 18,80 (9,00 – 24,20) 0,0482

P95: percentil 95; negrito indica p<0,05; dados contínuos são apresentados como média ± desvio padrão ou mediana (mínimo-máximo).

 Comparações entre pacientes com DRC dialíticos e pacientes com DRC não dialíticos

Pacientes com DRC dialíticos e não dialíticos tinham idade e distribuição de gêneros similares. Pacientes dialíticos apresentaram peso seco, altura e ASC mais baixos.

Parâmetros da ecocardiografia convencional e com 2DST estão apresentados na Tabela 5. O IMVE e a razão E/e’ eram maiores nos pacientes dialíticos e a FEVE e o volume do AE foram similares entre os grupos. Observou-se uma associação significativa entre a geometria do AE anormal e diálise. Somente um dos cinco pacientes com hipertrofia excêntrica não estava em diálise. Apesar disso, a associação entre hipertrofia excêntrica e diálise não foi significativa, provavelmente devido ao número pequeno de pacientes na amostra (p=0,20). O strain de reservatório do AE foi mais baixo, e o índice de rigidez do AE foi mais alto no grupo de pacientes dialíticos.

Pacientes com doença renal crônica não dialíticos vs. dialíticos: dados demográficos, parâmetros da ecocardiografia convencional e parâmetros da ecocardiografia bidimensional com <italic>speckle tracking</italic> (2DST)
Dados demográficos Não dialítico (n=25) Dialítico (n=30) Valor-p
Idade (anos) 10,6 ± 4,1 8,5 ± 5 0,1100
Sex (male) 13 (52,00%) 23 (76,67%) 0,1029
Peso seco (kg) 31,00 (14,50 – 100,00) 18,05 (05,00 – 73,00) 0,0075
Altura (m) 01,04 (01,00 – 01,85) 01,11 (00,66 – 01,67) 0,0026
ASC (m2) 01,12 ± 00,39 00,85 ± 00,41 0,0046
Frequência cardíaca (bpm) 100 ± 13 105 ± 14 0,1800
Parâmetros da ecocardiografia convencional
DDVD (z-score) -0,78 ± 1,13 -0,11 ± 1,35 0,0540
DDVE (z-score) -0,62 ± 1,14 -0,05 ± 1,37 0,1070
FEVE (%) 66,35 ± 6,48 66,97 ± 5,51 0,7082
Septo (z-score) +1,74 ± 1,21 +2,5 ± 1,48 0,0363
Parede posterior do VE (z-score) +1,30 ± 0,97 +2,1 ± 1,27 0,0127
Índice de Massa Ventricular Esquerda (IMVE) (g/m2,7) 32,37 (17,72 – 54,1) 51,6 (21,58 – 108,39) <0,0001
Frequência de indivíduos com IMVE > P95 6 (24,00%) 18 (60,00%) 0,0160
ERP 0,43 (0,31 – 0,64) 0,46 (0,25 – 0,63) 0,2452
Frequência de indivíduos com ERP > 0.42 14 (56,00%) 21 (70,00%) 0,4276
Frequência de geometria do VE anormal 15 (60%) 26 (86,6%) 0,032
Diâmetro atrial esquerdo (z-score) -0,19 ± 0,91 -0,38 ± 0,81 0,3974
Volume atrial esquerdo (ml/m2) 16,18 (9,15 – 28,57) 13 (9,13 – 24) 0,1369
E Mitral (cm/s) 92,98 ±16,51 92,64 ± 25,16 0,9524
A Mitral (cm/s) 55,1 (27,6 – 102) 64,45 (36,9 – 142) 0,0006
E/A Mitral (cm/s) 1,87 ± 0,59 1,33 ± 0,41 0,0003
Tissue Doppler septal e’ (cm/s) 11,99 ± 2,25 9,63 ± 2,42 0,0004
Tissue Doppler lateral e’ (cm/s) 16,66 ± 3,61 13,11 ± 3,58 0,0006
E/e’ (cm/s) 6,3 (4,75 – 9,54) 7,89 (5,47 – 14,2) 0,0007
Parâmetros da ecocardiografia com 2DST
Strain de reservatório do AE (%) 52,24 ± 9,58 44,87 ± 10,42 0,0086
Strain de condução do AE (%) 40,0 2 ± 9,82 34,96 ± 9,26 0,0563
Strain de contração do AE (%) 12,2 (4,2 – 19,6) 9,8 (1,6 – 17,5) 0,1281
Índice de rigidez atrial esquerda (%-1) 0,13 ± 0,05 0,20 ± 0,08 0,0005
Índice de enchimento atrial esquerdo (cm/s x %-1) 1,86 ± 0,55 2,15 ± 0,66 0,0766
Strain global longitudinal do pico sistólico do VE (%) 19,4 (16,1 – 26,9) 19,35 (9 – 36,4) 0,7738

DDVD: diâmetro diastólico do ventrículo direito; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; DSV: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; P95: percentil 95; ERP: espessura relativa de parede; negrito indica p<0,05; variáveis contínuas são expressas como média ± desvio padrão ou mediana (mínimo – máximo) e variáveis categóricas como frequência e porcentagem.

 Comparações entre pacientes em diálise peritoneal e hemodiálise

Os parâmetros de strain atrial esquerdo não foram diferentes entre pacientes em diálise peritoneal e pacientes em hemodiálise (Tabela 6).

Peritoneal vs. hemodiálise: parâmetros do <italic>speckle-tracking</italic>
Parâmetros de strain Peritoneal (n=14) Hemodiálise (n=16) Valor p
Strain global longitudinal do pico sistólico do VE (%) 21,20±6,47 19,55±2,83 0,3894
Strain de reservatório do AE (%) 41,36±10,41 47,94±9,72 0,0859
Strain de condução do AE (%) 31,63±9,24 37,88±8,52 0,0661
Strain de contração do AE (%) 8,40 (4,50 – 16,00) 12,15 (1,60 – 17,50) 0,9834
Índice de rigidez atrial esquerda (%-1) 0,21 (0,11 – 0,48) 0,18 (0,10 – 0,28) 0,3816
Índice de enchimento atrial esquerdo (cm/s x %-1) 2,29 (1,25 – 2,95) 2,14 (0,88 – 3,33) 0,6100

AE: átrio esquerdo; VE: ventrículo esquerdo.

 Variabilidade intra-observador e entre observadores

Obteve-se CCI adequado (>0,80) para todos os parâmetros ecocardiográficos com 2DST para variabilidade intra-observador e entre observadores, exceto para strain contrátil do AE (CCI=0,61 para variabilidade) (Tabela 7). Os principais resultados do estudo são destacados na Figura Central.

Variabilidade intra-observador e entre observadores dos parâmetros do <italic>speckle-tracking</italic>
Parâmetros Teste intra-observador Teste entre obseradores
CCI (IC) Valor p CCI (IC) Valor p
Strain de reservatório do AE (%) 0,99 (0,98 – 1,00) <0,0001 0,83 (0,57 – 0,93) <0,0001
Strain de condução do AE (%) 0,99 (0,98 – 1,00) <0,0001 0,87 (0,67 – 0,95) <0,0001
Strain de contração do AE (%) 0,92 (0,81 – 0,97) <0,0001 0,61 (0,03 – 0,84) <0,0001
Strain global longitudinal do pico sistólico do VE (%) 0,98 (0,94 – 0,99) <0,0001 0,89 (0,74 – 0,96) <0,0001

CCI: coeficiente de correlação intraclasse; AE: átrio esquerdo; VE: ventrículo esquerdo.

 Discussão

Este estudo se destaca pela detecção de disfunção subclínica da deformação atrial esquerda em crianças com DRC e diferentes estágios da doença, com grande viabilidade e reprodutibilidade. Além disso, foi possível demonstrar associações significativas entre a disfunção na deformação do AE e fatores de risco previamente demonstrados em pacientes com DRC, tais como hipertrofia do VE e hipertensão sistêmica não controlada.

Estudos anteriores usando imagens por Doppler tecidual sugeriram parâmetros de disfunção diastólica do VE no início da progressão da DRC, sendo os piores valores registrados nos pacientes em diálise de manutenção.24 No entanto, somente um paciente com DRC em nosso estudo mostrou um E/e’ médio superior a 14, um dos principais marcadores não invasivos de disfunção diastólica em pacientes com fração de ejeção preservada, de acordo com as diretrizes da ASE para adultos.23

Há evidência crescente de que algoritmos atuais para a avaliação de disfunção diastólica em adultos não sejam tão confiáveis em populações pediátricas. Além disso, em crianças com vários tipos de cardiomiopatias, os critérios para disfunção diastólica foram discrepantes na maioria dos pacientes, e metade deles apresentaram valores de E/e’ dentro da faixa de normalidade para idade.5 Similar ao estudo de Morris et al.,25 nossos dados corroboram que o strain de deformação do AE e o índice de rigidez do AE sejam parâmetros diastólicos adicionais, com valor prognóstico que necessita ainda de comprovação em pacientes pediátricos.25

Apesar da redução significativa no strain de reservatório, o volume atrial esquerdo na nossa população pediátrica com DRC e o grupo controle eram similares. De fato, recentemente foi demonstrado que mudanças no strain de reservatório do AE precedem o aumento no volume atrial esquerdo, classicamente conhecido como um marco de disfunção diastólica.26 Estudos com pacientes adultos com DRC mostraram uma correlação inversa entre o strain atrial esquerdo e a pressão capilar pulmonar média, independentemente do volume do AE.27 Nakanishi et al.28 sugeriram diferentes mecanismos que pudessem estar envolvidos no desenvolvimento da disfunção atrial esquerda na DRC e volume atrial esquerdo ainda normal: estado inflamatório crônico, fibrose miocárdica induzida por ativação crônica do sistema renina-angiotensina-aldosterona, estímulo simpático e estresse oxidativo.28

Dados publicados sobre a função diastólica em pacientes pediátricos com DRC em diferentes estágios da doença são escassos. Em nosso estudo, a DRC correlacionou-se negativamente com o strain de reservatório, e positivamente com o índice de rigidez do AE, sugerindo que esses novos parâmetros possam refletir a progressão da doença renal e a piora da função diastólica, mesmo na ausência de uma insuficiência cardíaca clara. De fato, Gan et al.29 demonstraram o valor prognóstico do strain de reservatório do AE como um preditor independente da progressão da disfunção renal em adultos com DRC estágio 3 ou 4, sem história de doença cardíaca prévia e com função renal estável.29

Apesar de nossos pacientes com e sem IMVE acima do percentil 95 tenham apresentado valores similares de strain sistólico do VE, a disfunção do strain atrial esquerdo foi significativamente associada com hipertrofia do VE. Ainda, os pacientes com DRC e hipertrofia concêntrica apresentaram strain de reservatório mais baixo, e índice de rigidez e índice de enchimento do AE mais altos em comparação aos pacientes com DRC e geometria normal do VE ou remodelamento concêntrico. Essa informação parece clinicamente relevante, uma vez que a hipertrofia do VE é o indicador mais importante de risco cardiovascular na população com DRC e padrões anormais da geometria do VE afeta adversamente o prognóstico.30–32

A hipertensão não controlada em nossos pacientes com DRC foi frequente (27,3%) e associada com strain de reservatório atrial esquerdo mais baixo e índice de rigidez mais alto. Esses achados podem ter um impacto sobre o prognóstico, já que um estudo recente de Zhao et al.33 demonstrou que o índice de rigidez do AE precede a hipertrofia do VE, além de ser independentemente correlacionado com lesão em órgão alvo em pacientes adultos com hipertensão.

Tradicionalmente, as funções sistólica e diastólica são avaliadas como fases separadas. Contudo, elas são intimamente relacionadas por vários mecanismos, como o mecanismo de Frank-Starling, em que um maior enchimento aumenta a contratilidade, o que, por sua vez, aumenta a retração elástica no início da diástole. Corroborando estudos anteriores que descreveram o acoplamento sistólico e diastólico, nós documentamos, em nosso grupo de crianças com DRC, uma correlação significativa do strain longitudinal global do pico sistólico com o strain de reservatório, o strain de condução e o índice de rigidez do AE.34

Em comparação aos pacientes não dialíticos, nossos pacientes dialíticos apresentaram um strain de reservatório mais baixo e um índice de rigidez atrial esquerdo mais alto. O impacto da diálise sobre a função diastólica também foi investigado por Doan et al.35 que avaliaram o strain atrial esquerdo antes, durante e após sessões de hemodiálise. Os autores descreveram uma redução significativa do strain atrial esquerdo no meio da diálise, com retorno aos valores basais após a diálise.35

Limitações do estudo

Possíveis limitações do estudo são o pequeno número de pacientes incluídos e o caráter unicêntrico do estudo, que podem impedir a generalização das conclusões para populações maiores. Uma vez que somos um centro de referência em nefrologia pediátrica, a alta prevalência da doença renal terminal em nossa amostra (54% no estágio V) pode haver contribuído para a identificação de deformações mais acentuadas do AE.

Ecocardiogramas convencional e com 2DST foram analisados pelo mesmo cardiologista pediátrico, cego para os prontuários médicos. Esse examinador, porém, tinha conhecimento sobre quais participantes eram pacientes e quais eram controle. Contudo, o segundo observador era absolutamente cego para a alocação do grupo e o CCI foi considerado adequado.

Os pacientes em diálise foram examinados mais próximos de seus pesos secos clinicamente estimados, uma vez que não avaliamos a volemia.

Não incluímos níveis séricos de pró-peptídeo natriurético cerebral (pro-BNP) ou de mediadores da inflamação no presente estudo, uma vez que eles não são solicitados de maneira rotineira pelos médicos de nossos ambulatórios. Além disso, nós não investigamos possíveis correlações entre o strain atrial esquerdo e a capacidade de exercício de nossos pacientes pediátricos com DRC. Tudo isso teria auxiliado a detectar disfunções sutis no miocárdio associadas com o comprometimento do strain atrial esquerdo.

Embora a hemodiálise esteja geralmente associada com maior comprometimento cardiovascular que a diálise peritoneal,33 não encontramos diferença significativa dos parâmetros de strain do AE entre esses dois tipos de terapia renal substitutiva, talvez devido ao pequeno tamanho amostral em cada grupo de pacientes.

Como nosso estudo foi delineado como um estudo transversal, não foram investigadas as implicações prognósticas da avaliação do strain atrial esquerdo nos pacientes pediátricos com DRC, incluindo morbidade e mortalidade.

 Conclusão

A avaliação do strain do AE mostrou-se uma ferramenta viável para a avaliação diastólica em uma população de pacientes pediátricos com DRC. O presente estudo documentou associações significativas entre o comprometimento do strain do AE e fatores de risco cardiovasculares nessa população. Como a disfunção diastólica tem um forte valor prognóstico na DRC, a incorporação do strain atrial esquerdo na avaliação ecocardiográfica nesta população parece ser uma estratégia apropriada.

A avaliação longitudinal usando nesses novos índices não invasivos podem revelar os efeitos da DRC sobre a saúde cardiovascular em longo prazo ao longo do desenvolvimento da criança.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Flora Maciel Penachio pela Universidade de São Paulo Instituto da Criança.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade de São Paulo Hospital das Clínicas sob o número de protocolo 3.079.837. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

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Postal Code 05403-000, Cerqueira Cesar, SP – Brazil E-mail: gnleal@gmail.com, gabriela.leal@hc.fm.usp.br

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Vitor Guerra

 Abstract Background:

Cardiovascular complications are the leading cause of mortality in pediatric patients with chronic kidney disease (CKD). Echocardiographic assessment of diastolic function in CKD has been limited to spectral and tissue Doppler imaging, known to be less reliable techniques in pediatrics. Two-dimensional Speckle tracking echocardiography (2DST) derived left atrial (LA) strain has recently been confirmed as a robust measure of diastolic function.

 Objectives:

To investigate LA strain role in diastolic assessment of children at different stages of CKD.

 Methods:

From February 2019 to July 2022, 55 CKD patients without cardiovascular symptoms and 55 controls were evaluated by standard and 2DST echocardiograms. The level of significance was set at 5% (p<0.05).

 Results:

Patients and controls had similar age [9.78 (0.89 – 17.54) vs. 10.72 (1.03 –18,44) years; p = 0.41] and gender (36M:19F vs. 34M:21F; p=0.84). There were 25 non-dialysis patients and 30 dialysis patients. Left ventricular ejection fraction was ≥ 55% in all of them. Comparing CKD and controls, LA reservoir strain was lower (48.22±10.62% vs. 58.52±10.70%) and LA stiffness index was higher [0.14 (0.08–0.48)%-1 vs. 0.11 (0.06–0.23) %-1]; p<0.0001. LV hypertrophy was associated with lower LA reservoir strain (42.05±8.74% vs. 52.99±9.52%), higher LA stiffness [0.23(0.11 – 0.48)%-1 vs. 0.13 (0.08–0.23) %-1 and filling indexes (2.39±0.63 cm/s x %-1 vs. 1.74±0.47 cm/s x %-1; p<0.0001. Uncontrolled hypertension was associated with lower LA reservoir strain (41.9±10.6% vs. 50.6±9.7; p=0.005).

 Conclusions:

LA strain proved to be a feasible tool in the assessment of pediatric CKD patients and was associated with known cardiovascular risk factors.

 Keywords: Heart Atria Kidney Echocardiography Child Introduction

Cardiovascular complications are the leading cause of mortality among children and adolescents with chronic kidney disease (CKD), being responsible for up to 30% of deaths in this population.1 These data are in sharp contrast to the general pediatric population, in which cardiovascular disease mortality is very low, accounting for less than 3% of all deaths. Despite advances in renal substitutive therapy, mortality rates due to cardiovascular diseases in CKD pediatric patients had not changed significantly over the last decades.2

Myocardium remodeling in CKD has traditionally been understood as a physiologic adaptation to reduce ventricular wall stress in response to volume overload and hypertension. However, there are several additional factors that contribute to left ventricular (LV) remodeling and diastolic dysfunction, such as uremic toxins, anemia, FGF23, high serum levels of phosphorus, hyperparathyroidism and fibrosis induced by oxidative stress, and by activation of the renin-angiotensin-aldosterone system.3

LV diastolic dysfunction is common in CKD patients and has been linked to poor cardiovascular outcomes.4 Nevertheless, most of the published literature on the assessment of diastolic function in CKD children has been limited to spectral and tissue Doppler imaging, known to be less reliable techniques in pediatrics. A recent study by Dragulescu et al.5 demonstrated that diastolic parameters derived from adult studies are inadequate and not sufficiently discriminatory in childhood.5 Moreover, the large range of normal pediatric reference values allows the diagnosis of diastolic disfunction in only a small proportion of patients.6

Given its dynamic relationship with LV function, the left atrium reflects changes in LV filling pressures, making it a sensitive surrogate marker of diastolic dysfunction.7 Two-dimensional Speckle tracking echocardiography (2DST) evaluation of left atrial (LA) strain has recently been confirmed as a robust measure of LA function, in different clinical scenarios.8 The left atrium plays a critical role in maintaining LV filling by functioning as a reservoir for pulmonary venous flow during LV systole, a conduit for blood flow into the LV during early diastole and as a booster pump during late diastole.8 Alterations in LA reservoir strain precedes changes in LA volume, favoring its use to detect subclinical diastolic dysfunction.9 LA stiffness index, calculated as ratio of E/e' to LA reservoir strain, was able to differentiate children with cardiomyopathy from healthy controls with good accuracy.10 LA filling index, calculated as ratio of mitral E to LA reservoir strain, showed better diagnostic performance to determine elevated LV filling pressure than E/e’. Furthermore, a recent work demonstrated that LA reservoir strain was an independent predictor of cardiovascular death and adverse events in adult CKD patients.11,12

Since the assessment of diastolic function by echocardiogram remains a challenge in pediatrics, with lack of gold standard parameters, incorporation of new modalities such as LA considerations, the present study aimed to investigate the role of LA strain in the assessment of diastolic function in children and adolescents at different stages of CKD.

 Methods Study design and population

From February 2019 to July 2022, 55 CKD consecutive outpatients were recruited during their routine visits to our Pediatric Nephrology Unit. None of them showed symptoms of heart failure (New York Heart Association class I) and congenital heart diseases had been ruled out by previous echocardiographic evaluations. Exclusion criteria included inadequate quality of image or refusal to participate in the study. The control group comprised 55 healthy volunteers from primary care clinics, with no history of cardiovascular disease and with normal echocardiograms. The ethics committee of our institution approved this cross-sectional study, and written informed consent was obtained from all participants and their legal guardians.

Patients’ medical records were carefully reviewed for demographic and clinical data by the attendant physician, by the time of the echocardiogram. Demographic data included age, gender, dry weight, height, and body surface area (BSA), calculated by the Haycock formula.13 Clinical data included CKD etiology, presence, type and duration of dialysis, presence of hypertension, cardiovascular medications in use, hematocrit,14 and phosphorus15 and parathyroid hormone levels.15 According to recommendations of the task force, hypertension was defined when systolic and/or diastolic blood pressure was >95th percentile for the child's age, sex, and height.16 CKD classification was based on glomerular filtration rate (GFR), estimated by Schwartz formula: stage I (GRF > 90 ml/min/1.73 m2); stage II (GFR between 60 and 89 ml/min/1.73 m2); stage III (GFR between 30 and 59 ml/min/1.73 m2); stage IV (GFR between 15 and 29 ml/min/1.73 m2) and stage V (GFR < 15 ml/min/1.73 m2).17

Standard and 2DST echocardiograms were obtained by the same pediatric cardiologist, blinded to medical records. The examiner was, however, aware of the subjects as either patients or controls. Dialysis patients were evaluated from four to six hours after the last session.

 Standard echocardiogram

Standard transthoracic echocardiography was performed according to the recommendations of the American Society of Echocardiography (ASE) and included M-mode, two-dimensional imaging, conventional, and tissue Doppler evaluation at the septal and lateral mitral annulus.18 The equipment used was a Philips Affiniti 70 (Andover, MA 01810 USA), with multifrequency transducers (S 5-1 and S 8-3 MHz). Cardiac chamber dimensions were obtained in two-dimensional mode, and left ventricle ejection fraction (LVEF) was calculated by Simpson's method. Cardiac chambers’ diameters, as well as septum and posterior wall thickness, were expressed as z-score values.19 LV mass (g) was estimated using the Devereaux's formula according to the Penn convention and indexed for height (m) raised to an exponential power of 2.7.18 LV mass index (LVMI) percentile was calculated for each patient, according to age-specific reference intervals proposed by Khoury et al.20 LV relative wall thickness (RWT) was calculated as the sum of septum and posterior wall thickness divided by LV diastolic diameter (normal value ≤ 0.42). LV geometry was then classified as concentric remodeling (abnormal RWT and normal LVMI), concentric hypertrophy (abnormal RWT and LVMI) and eccentric LV hypertrophy (abnormal LVMI and normal RWT).20

Evaluation of LV diastolic function included both conventional and tissue Doppler-based measurements – mitral E and A velocities, E/A ratio, and E/e’ ratio, with e’ being the average of values obtained by tissue Doppler at the septal and lateral annulus. Left atrial volume was estimated using the biplane area-length method, at end-ventricular systole, and values were indexed to the BSA.18

 2DST echocardiogram

LA-focused two-dimensional cine-loop recordings were obtained from apical four chamber view and digitally stored for offline speckle-tracking strain analysis by a dedicated software (Q Lab 15, Philips Medical Systems). The frame rate was set between 80 and 90 frames/s to ensure adequate speckle-tracking. Care was taken to obtain true apical images, avoiding foreshortening. In segments with insufficient tracking, manual readjustment of the endocardial border was applied to optimize tracking quality. The LA tracing for strain was terminated 0.5 cm above the atrioventricular junction, to avoid influence of mitral annular motion.21 The onset of R-wave on the electrocardiogram was used as zero-reference point of the strain analysis. LA reservoir strain was defined as the peak systolic strain, just before mitral valve opening. This was followed by a plateau and a second late peak at the onset of the P-wave indicating the contractile strain. Conduit strain was calculated as the difference between reservoir and contractile strain21 (Figure 1). LA stiffness index was calculated as ratio of E/e' to LA reservoir strain10 and LA filling index as ratio of mitral E to LA reservoir strain.11

Left atrium strain components. A: control. B: Chronic Kidney Disease (CKD) patient. LASr: reservoir strain; LAScd: conduit strain. All components are reduced in CKD; LV: left ventricle; LA: left atrium.

To evaluate global longitudinal LV systolic strain, two-dimensional cine-loop recordings of apical, four-, three-, and two-chamber views were acquired and digitally stored for analysis. A sector scan angle of 30 - 60° and frame rates of 80–90 Hz were chosen. The endocardial tracing was automatically generated by the computer algorithm (Q Lab 15, Philips Medical Systems) and manually adjusted when necessary. Global LV peak systolic global longitudinal strain was calculated, representing the average values of the 17 ventricular segments analyzed in the three views.22

 Statistical analysis

Statistical analyses were performed using R software with the R Studio integrated development environment (Version 4.1.0, RStudio, Inc).

Categorical data were presented as absolute and relative frequencies and continuous data as mean ± standard deviation (sd) or median (range). The Kolmogorov-Smirnov test was used to verify the normality of data. Unpaired Student's t test was used to assess normally distributed continuous data and Mann-Whitney test to assess non-normally distributed continuous data. One-way ANOVA was used to compare more than two groups for variables with normal distribution; Kruskal-Wallis was chosen for non-normally distributed variables. In both situations, multiple comparisons were conducted in the post hoc test applying Bonferroni procedure.

Chi-square test was used to compare categorical data. Spearman's correlation coefficient was used to investigate the relationships between 2DST and standard echocardiographic parameters. The level of significance was set at 5% (p < 0.05).

Intra- and interobserver variability was tested, regarding 2DST measurements. The first examiner repeated the analysis of 20 CKD patients and 20 healthy controls randomly selected, three months after image acquisition. Randomization of participants consisted of drawing a number (their registration numbers) from a box.

A second observer, unaware of previous results, also performed offline analysis of the same individuals.

Intra- and interobserver variability for strain measurements was assessed using intraclass correlation coefficient (ICC), with good correlation being defined as ICC > 0.8.

 Results Demographic and clinical data

CKD patients and controls had similar age (9.78 [0.89 – 17.54] years vs. 10.72 [1.03 – 18.44] years; p=0.41) and gender distribution (36M:19F vs. 34M:21F; p=0.84). As expected, dry weight, height and BSA were significantly lower among CKD patients (Table 1).

Chronic kidney disease patients vs. controls: demographic data, standard and two-dimensional speckle tracking (2DST) echocardiography parameters
Demographic data CKD (n=55) Control (n=55) p-value
Age (years) 9.5 ± 4.9 10.4 ± 5 0.3878
Gender (male) 36 (65.45%) 34 (61.81%) 0.8429
Dry Weight (kg) 25 (5 – 100) 43 (10 – 84) 0.0009
Height (m) 1.29 (0.66 – 1.85) 1.45 (0.74 – 1.84) 0.0053
BSA (m2) 0.97 ± 0.42 1.25 ± 0.44 0.0009
Heart rate (bpm) 85 ± 14 90 ± 25 0.1900
Standard echocardiographic parameters
LVDD (z-score) -0.41 ± 1.3 -0.22 ± 1.0 0.39
LVSD (z-score) -0.31 ± 1.3 -0.77 ± 0.95 0.03
LV EF (%) 66.69 ± 5.92 72.05 ± 6.09 <0.0001
Septum (z-score) +2.18 ± 1.4 +0.61 ± 0.91 <0.0001
LV posterior wall (z-score) +1.74 ± 1.2 +0.4 ± 0.9 <0.0001
LV mass index (g/m2,7) 41.74 (17.72 – 108.39) 32.57 (19.07 – 74.7) 0.0010
Frequency of individuals with LV mass index > P95 24 (43.63%) 0 (0%) <0.0001
Relative wall thickness (RWT) 0.44 ± 0.08 0.36 ± 0.05 <0.0001
Frequency of individuals with RWT > 0.42 35 (63.63%) 0 (0%) <0.0001
LA diameter (z-score) -0.29 ± 0.85 -0.16 ± 1 0.45
LA volume (ml/m2) 15.63 ± 05.08 16.19 ± 04.54 0.5385
Mitral E (cm/s) 92.79 ± 21.47 102.91± 17.41 0.0077
Mitral A (cm/s) 61.6 (27.6 – 142) 51.40 (33.8 – 93.6) 0.0180
Mitral E/A (cm/s) 1.57 ± 0.56 1.96 ± 0.51 0.0003
Tissue Doppler septal e’ (cm/s) 10.7 ± 2.61 13.46 ± 2.2 <0.0001
Tissue Doppler lateral e’ (cm/s) 14.2 (6.58 – 29.2) 18.8 (11.5 – 33.1) <0.0001
E/e’ (cm/s) 6.99 (4.75 – 14.2) 6.38 (3.88 – 11.11) 0.0092
2DST Echocardiographic parameters
Left atrial longitudinal reservoir strain (%) 48.22 ± 10.62 58.52 ± 10.7 <0.0001
Left atrial longitudinal conduit strain (%) 37.26 ± 09.77 43.79 ± 10.13 0.0008
Left atrial longitudinal contractile strain (%) 11.8 (1.60 – 19.6) 14.30 (5.20 – 27.2) 0.0009
Left atrial stiffness index (%-1) 0.14 (0.08 – 0.48) 0.11 (0.06 – 0.23) <0.0001
Left atrial filling index (cm/s x %-1) 2.02 ± 0.63 1.8 ± 0.39 0.0335
Left ventricular peak systolic global longitudinal strain (%) 19.4 (9 – 36.4) 21.9 (18.1 – 27.2) <0.0001

RVDD: right ventricle diastolic diameter; LVDD: left ventricular diastolic diameter; LVSD: left ventricular systolic diameter; LV: left ventricle; LA: left atrium; P95: 95th percentile; RWT: relative wall thickness; bold indicates p<0.05; continuous data are presented as mean ± standard-deviation or median (minimum – maximum) and categorical data as frequency and percentage.

The underlying causes of CKD were congenital anomalies of kidney and urinary tract (CAKUT) in 34 (61.8%), tubulopathies in seven (12.7%), glomerulopathies in six (11%) and miscellanea in eight (14.5%) patients. The median duration of the disease was 8.1 (0.83 - 17.5) years. There were seven (12.8%) CKD stage I, 4 (7.3%) CKD stage II, 12 (21.8%) CKD stage III, two (3.6%) CKD stage IV and 30 (54.5%) CKD stage V patients.

Nineteen (34.5%) patients did not have hypertension; 21 (38.2%) had controlled hypertension (systolic and diastolic blood pressure ≤ 95th percentile, under treatment) and 15 (27.3%) had uncontrolled hypertension (systolic and/or diastolic blood pressure > 95th percentile, despite treatment). Antihypertensive drugs included amlodipine (25.5%), enalapril (14.5%), carvedilol (9%), losartan (7.3%), atenolol (3.6%), hydralazine (3.6%) and furosemide (3.6%). Of patients treating hypertension, 68% received a single agent, 16% two agents and 16% three agents. The median value of hematocrit was 35.6% (27.2% - 46.9%), of serum phosphorus 4.5mg/dL (2.4mg/dl - 7.2mg/dL) and of PTH 128pg/mL (13 pg/mL - 628 pg/mL). 26 (47.3%) CKD patients had anemia,14 20 (36.4%) had phosphorus levels above the expected threshold15 and 33 (60%) showed PTH levels above target values.15

Among the 30 dialysis patients, 14 (46.7%) were on hemodialysis and 16 (53.3%) on peritoneal dialysis. The average duration of dialysis was 2.25 ± 1.2 years in the hemodialysis group and 1.35 ± 1.09 years in the peritoneal dialysis group.

 Standard echocardiogram: CKD patients vs. controls

LVEF was normal (> 55%), in all individuals although lower in patients than in controls. LVMI was higher among CKD patients. Both LA diameter and volume were similar between the two groups. Even though average E/e’ was higher in CKD patients, it was above normal limits in only one individual (E/e’ = 14.2)23 (Table 1). Among CKD patients, 14 (25.4%) showed normal ventricular geometry, 17 (30.9%) concentric remodeling, 18 (32.7%) concentric hypertrophy and 6 (11%) eccentric hypertrophy.

 2DST echocardiogram: CKD patients vs. controls

Satisfactory images were obtained from all CKD patients and controls; no individuals were excluded from myocardial strain evaluation. Patients showed lower values of all LA strain components (reservoir, conduit and contraction), higher LA stiffness and filling index and lower LV peak systolic global longitudinal strain (Table 1).

 LA strain vs. conventional echocardiographic parameters in CKD patients

In the CKD group, LA reservoir strain correlated negatively with LV mass index and E/e’. LA reservoir strain correlated positively with lateral e’, septal e’ and average e’. LA conduit strain correlated negatively with LV mass index and E/e’. LA conduit strain correlated positively with lateral e’, septal e’ and average e’. LA contractile strain correlated negatively with mitral E and E/e’. LA stiffness index correlated negatively with lateral e’, septal e’ and average e’. LA stiffness index correlated positively with LV mass index, mitral E, mitral A and E/e’. LA filling index correlated positively with LV mass index, mitral E and E/e’ (Table 2).

Correlations between conventional echocardiographic parameters and left atrium strain components, stiffness index and filling index in the chronic kidney disease group
Left atrium longitudinal reservoir strain (%) Left atrium longitudinal conduit strain (%) Left atrium longitudinal contractile strain (%) Left atrium stiffness index Left atrium filling index
LVEF (%) 0.12 (0.3748) 0.12 (0.4024) 0.01 (0.9272) -0.10 (0.4496) 0.01 (0.9241)
LVMI (g/m2,7) -0.48 (0.0002) -0.42 (0.0016) -0.18 (0.1994) 0.50 (0.0001) 0.37 (0.0059)
RWT -0.13 (0.3263) -0.10 (0.4680) -0.15 (0.2861) 0.11 (0.4391) 0.13 (0.3388)
LA volume (mm/m2) -0.03 (0.8013) -0.11 (0.4357) 0.10 (0.4686) -0.04 (0.7459) 0.10 (0.4507)
Mitral E (cm/s) -0.10 (0.4659) 0.11 (0.4355) -0.28 (0.0370) 0.35 (0.0082) 0.70 (<0.0001)
Mitral A (cm/s) -0.14 (0.3204) -0.12 (0.3945) 0.00 (0.9860) 0.29 (0.0347) 0.25 (0.0668)
Mitral E/A (cm/s) 0.11 (0.4307) 0.21 (0.1225) -0.15 (0.2765) -0.11 (0.4359) 0.16 (0.2354)
Tissue Doppler lateral e’ (cm/s) 0.46 (0.0004) 0.46 (0.0004) 0.10 (0.4573) -0.57 (<0.0001) -0.21 (0.1328)
Tissue Doppler septal e’ (cm/s) 0.34 (0.0106) 0.40 (0.0027) -0.02 (0.8863) -0.32 (0.0185) 0.13 (0.3585)
Average e’ (cm/s) 0.49 (0.0001) 0.50 (0.0001) 0.08 (0.5658) -0.56 (<0.0001) -0.09 (0.4922)
E/e’ (cm/s) -0.48 (0.0002) -0.30 (0.0251) -0.33 (0.0142) 0.83 (<0.0001) 0.73 (<0.0001)

LVEF: left ventricular ejection fraction; LVMI: left ventricular mass index; RWT: relative wall thickness; LV: left ventricle; LA: left atrium; data are presented as Spearman rank coefficient of correlation (p-value); bold indicates p<0.05

 LA strain vs. LV peak systolic global longitudinal strain in CKD patients

LV peak systolic global longitudinal strain correlated positively with LA reservoir strain and LA conduit strain and showed a negative correlation with LA stiffness index (Figure 2).

Correlations between left ventricular peak systolic global longitudinal strain and left atrial strain parameters. LV: left ventricle; LA: left atrium. 2DST echocardiographic parameters according to CKD stage

CKD stage showed weak negative correlation with LA reservoir strain and conduit strain. A moderate positive correlation was detected between CKD stage and LA stiffness index (Figure 3). LA contractile strain, LA filling index and LV peak systolic global longitudinal strain did not correlate with CKD stage.

Left atrium (LA) strain parameters according to chronic kidney disease (CKD) stage. 2DST echocardiographic parameters according to LV mass index in CKD

Patients with CKD and LV mass index > 95th percentile (P95) showed lower values of LA reservoir and conduit strain, and higher stiffness index and filling index. LA contractile strain and LV peak systolic global longitudinal strain were similar between groups (Table 3).

Two-dimensional speckle tracking (2DST) echocardiography: CKD patients with LV hypertrophy vs. CKD patients without LV hypertrophy
2DST echocardiogram LV mass index ≤ P95 (n=31) LV mass index > P95 (n=24) p-value
Left atrial longitudinal reservoir strain (%) 52,99 ± 9,52 42,05 ± 8,74 <0,0001
Left atrial longitudinal conduit strain (%) 41 ± 9,63 32,43 ± 7,74 0,0005
Left atrial longitudinal contractile strain (%) 12,5 (4,2 – 19,6) 9,3 (1,6 – 16,2) 0,1144
Left atrial stiffness index (%-1) 0,13 (0,08 – 0,23) 0,23 (0,11 – 0,48) <0,0001
Left atrial filling index (cm/s x %-1) 1,74 ± 0,47 2,39 ± 0,63 0,0001
Left ventricular peak systolic global longitudinal strain (%) 19,4 (15,2 – 36,4) 19,35 (9 – 27,5) 0,4152

P95: 95th percentile. Bold indicates p<0.05; continuous data are presented as mean ± standard-deviation or median (minimum – maximum).

 2DST echocardiographic parameters according to LV geometry in CKD

LV peak systolic global longitudinal strain was similar in the four LV geometry groups.

Comparing patients with concentric hypertrophy and patients with normal LV geometry, the former group showed lower LA reservoir strain (40.97 ± 9.53% vs. 54.36 ± 8.6%) and conduit strain (32.23 ± 8.59% vs. 41.89 ± 9.32%), and higher LA stiffness index [0.23 (0.11–0.48) %-1 vs. 0.12 (0.08–0.23) %-1] and LA filling index (2.43 ± 0.59 cm/s x %-1 vs. 1.73 ± 0.49 cm/s x %-1) (p<0.05).

Similarly, comparing patients with concentric hypertrophy and patients with concentric remodeling, the former group showed lower reservoir strain (40.97 ± 9.53% vs. 51.86 ± 10.34%), and higher LA stiffness index [0.23 (0.11 – 0.48) %-1 vs. 0.13 (0.08 – 0.19) %-1] and LA filling index (2.43 ± 0.59 cm/s x %-1 vs. 1.74±0.46 cm/s x %-1) (p<0.05).

There were no significant differences between LA strain parameters comparing patients with LV concentric and eccentric hypertrophy.

 2DST echocardiographic parameters according to blood pressure control in CKD

CKD patients with uncontrolled hypertension showed lower LA longitudinal reservoir and conduit strain. LV peak systolic global longitudinal strain was also reduced in the group with uncontrolled hypertension (Table 4).

2DST echocardiogram: CKD patients with normal pressure/controlled hypertension vs. CKD patients with uncontrolled hypertension
No hypertension/controlled hypertension (n=40) 2DST echocardiogram Uncontrolled hypertension (n=15) p-value
Left atrial longitudinal reservoir strain (%) 50,6 ± 9,7 41,9 ± 10,6 0,0055
Left atrial longitudinal conduit strain (%) 38,30 (22,3 – 63,60) 32,00 (11,60 – 48,20) 0,0190
Left atrial longitudinal contractile strain (%) 12,10 (1,60 – 19,40) 10,00 (3,00 – 19,60) 0,3304
Left atrial stiffness index (%-1) 0,14 (0,08 – 0,28) 0,15 (0,10 – 0,48) 0,1695
Left atrial filling index (cm/s x %-1) 1,93 ± 0,57 2,27 ± 0,72 0,1093
Left ventricular peak systolic global longitudinal strain (%) 19,85 (15,20 – 36,40) 18,80 (9,00 – 24,20) 0,0482

Bold indicates p<0.05; continuous data are presented as mean ± standard-deviation or median (minimum – maximum).

 Comparisons between non-dialysis and dialysis CKD patients

Non-dialysis and dialysis CKD patients were similar regarding age and gender distribution. Dialysis patients had lower dry weight, height and body surface area.

Standard and 2DST echocardiographic parameters of non-dialysis and dialysis patients are presented in Table 5. LVMI and E/e’ were higher among dialysis patients, whereas LVEF and LA volume were similar between groups. There was a significant association between abnormal LV geometry and dialysis. Only one in five patients with eccentric hypertrophy was not under dialysis. Despite that, the association between eccentric hypertrophy and dialysis was not significant, probably due to the small number of patients in our sample (p=0.20). LA reservoir strain was lower, and LA stiffness index was higher in the dialysis group.

Non-dialysis vs. dialysis CKD patients: demographic data, standard and 2DST echocardiographic parameters
Demographic data Non-Dialysis (n=25) Dialysis (n=30) p-value
Age (years) 10.6 ± 4.1 8.5 ± 5 0.1100
Gender (male) 13 (52.00%) 23 (76.67%) 0.1029
Dry Weight (kg) 31.00 (14.50 – 100.00) 18.05 (05.00 – 73.00) 0.0075
Height (m) 01.04 (01.00 – 01.85) 01.11 (00.66 – 01.67) 0.0026
BSA (m2) 01.12 ± 00.39 00.85 ± 00.41 0.0046
Heart rate (bpm) 100 ± 13 105 ± 14 0.1800
Standard echocardiographic parameters
LVDD (z-score) -0.78 ± 1.13 -0.11 ± 1.35 0.0540
LVSD (z-score) -0.62 ± 1.14 -0.05 ± 1.37 0.1070
LV EF (%) 66.35 ± 6.48 66.97 ± 5.51 0.7082
Septum (z-score) +1.74 ± 1.21 +2.5 ± 1.48 0.0363
LV posterior wall (z-score) +1.30 ± 0.97 +2.1 ± 1.27 0.0127
LV mass index (g/m2,7) 32.37 (17.72 – 54.1) 51.6 (21.58 – 108.39) <0.0001
Frequency of individuals with LV mass index > P95 6 (24.00%) 18 (60.00%) 0.0160
RWT 0.43 (0.31 – 0.64) 0.46 (0.25 – 0.63) 0.2452
Frequency of individuals with RWT > 0.42 14 (56.00%) 21 (70.00%) 0.4276
Frequency of abnormal LV geometry 15 (60%) 26 (86.6%) 0.032
LA diameter (z-score) -0.19 ± 0.91 -0.38 ± 0.81 0.3974
LA volume (ml/m2) 16.18 (9.15 – 28.57) 13 (9.13 – 24) 0.1369
Mitral E (cm/s) 92.98 ±16.51 92.64 ± 25.16 0.9524
Mitral A (cm/s) 55.1 (27.6 – 102) 64.45 (36.9 – 142) 0.0006
Mitral E/A (cm/s) 1.87 ± 0.59 1.33 ± 0.41 0.0003
Tissue Doppler septal e’ (cm/s) 11.99 ± 2.25 9.63 ± 2.42 0.0004
Tissue Doppler lateral e’ (cm/s) 16.66 ± 3.61 13.11 ± 3.58 0.0006
E/e’ (cm/s) 6.3 (4.75 – 9.54) 7.89 (5.47 – 14.2) 0.0007
2DST echocardiographic parameters
Left atrial longitudinal reservoir strain (%) 52.24 ± 9.58 44.87 ± 10.42 0.0086
Left atrial longitudinal conduit strain (%) 40.0 2 ± 9.82 34.96 ± 9.26 0.0563
Left atrial longitudinal contractile strain (%) 12.2 (4.2 – 19.6) 9.8 (1.6 – 17.5) 0.1281
Left atrial stiffness index (%-1) 0.13 ± 0.05 0.20 ± 0.08 0.0005
Left atrial filling index (cm/s x %-1) 1.86 ± 0.55 2.15 ± 0.66 0.0766
Left ventricular peak systolic global longitudinal strain (%) 19.4 (16.1 – 26.9) 19.35 (9 – 36.4) 0.7738

RVDD: right ventricle diastolic diameter; LVDD: left ventricular diastolic diameter; LVSD: left ventricular systolic diameter; LV: left ventricle; LA: left atrium; P95: 95th percentile; RWT: relative wall thickness; Bold indicates p<0.05; continuous data are presented as mean ± standard-deviation or median (minimum – maximum).

 Comparisons between patients on peritoneal dialysis and hemodialysis

LA strain parameters were not different comparing peritoneal and hemodialysis patients (Table 6).

Peritoneal vs. hemodialysis: speckle-tracking parameters
Strain parameters Peritoneal (n=14) Hemodialysis (n=16) p-value
Left ventricular peak systolic global longitudinal strain (%) 21.20±6.47 19.55±2.83 0.3894
Left atrial longitudinal reservoir strain (%) 41.36±10.41 47.94±9.72 0.0859
Left atrial longitudinal conduit strain (%) 31.63±9.24 37.88±8.52 0.0661
Left atrial longitudinal contractile strain (%) 8.40 (4.50 – 16.00) 12.15 (1.60 – 17.50) 0.9834
Left atrial stiffness index (%-1) 0.21 (0.11 – 0.48) 0.18 (0.10 – 0.28) 0.3816
Left atrial filling index (cm/s x %-1) 2.29 (1.25 – 2.95) 2.14 (0.88 – 3.33) 0.6100
Intra and inter-observer variability

Adequate ICC (> 0.80) was obtained for all 2DST echocardiographic parameters for intra and inter-observer variability, except for LA contractile strain (ICC = 0.61 for inter-observer variability) (Table 7). The main study results are pointed out in the Central Illustration.

Intra and inter-observer variability of speckle-tracking parameters
Parameters Intra-observer test Inter-observer test
ICC (CI) p-value ICC (CI) p-value
Left atrial longitudinal reservoir strain (%) 0.99 (0.98 – 1.00) <0.0001 0.83 (0.57 – 0.93) <0.0001
Left atrial longitudinal conduit strain (%) 0.99 (0.98 – 1.00) <0.0001 0.87 (0.67 – 0.95) <0.0001
Left atrial longitudinal contractile strain (%) 0.92 (0.81 – 0.97) <0.0001 0.61 (0.03 – 0.84) <0.0001
Left ventricular peak systolic global longitudinal strain (%) 0.98 (0.94 – 0.99) <0.0001 0.89 (0.74 – 0.96) <0.0001

ICC: intraclass correlation coefficient.

 Discussion

This study stands out for the detection of subclinical impaired LA strain in pediatric CKD patients at different stages of the disease, with great feasibility and reproducibility. It was also possible to demonstrate significant associations between LA strain impairment and previously demonstrated cardiovascular risk factors in the CKD population, like LV hypertrophy and uncontrolled systemic arterial hypertension.

Previous works using tissue Doppler imaging suggested impaired LV diastolic parameters early in the progression of CKD, with the worst values being recorded in patients undergoing maintenance dialysis.24 Nevertheless, only one CKD patient in our study showed average E/e’ greater than 14, one of the key noninvasive markers of diastolic dysfunction among patients with preserved ejection fraction, according to ASE adult guidelines.23

There is growing evidence that current algorithms for evaluation of diastolic dysfunction in adults are not as reliable in pediatric populations. Moreover, in children with various types of cardiomyopathies, criteria for diastolic dysfunction were discrepant in most patients and half of them exhibited E/e’ values within the normal range for age.5 In line with the study of Morris et al.25 our data favors LA reservoir strain and LA stiffness index as additive diastolic parameters, with prognostic value yet to be proven among pediatric patients.25

Despite significant reduction of LA reservoir strain, LA volume in our pediatric CKD and control groups were alike. Indeed, LA reservoir strain alterations had been recently shown to precede LA volume increase, classically known as a hallmark of diastolic dysfunction.26 Studies in adult CKD patients have depicted an inverse correlation between LA strain and mean pulmonary capillary wedge pressure obtained by catheterization, independently of LA volume.27 Nakanishi et al.28 hypothesized different underlying mechanisms that may be implicated in LA dysfunction in CKD, with still normal LA volume: chronic inflammatory state, LA myocardium fibrosis induced by chronic renin–angiotensin–aldosterone system activation, sympathetic stimulation and oxidative stress.28

There are scant published data regarding diastolic function of pediatric CKD patients through the different stages of the disease. In our study, CKD stage correlated negatively with LA reservoir strain and positively with LA stiffness index, suggesting that these novel parameters may reflect kidney disease progression and diastolic function deterioration, even in the absence of overt heart failure. Indeed, Gan et al.29 demonstrated the prognostic value of LA reservoir strain as an independent predictor of progression of renal dysfunction in stage 3/4 adult CKD patients, without previous cardiac history and stable renal function.29

Although our CKD patients with and without LVMI > 95th percentile showed similar LV systolic strain, LA strain impairment was significantly associated with LV hypertrophy. Moreover, CKD patients with concentric hypertrophy had lower LA reservoir strain, and higher LA stiffness index and LA filling index than CKD patients with normal LV geometry or concentric remodeling. This information seems clinically relevant, since LV hypertrophy is the most important indicator of cardiovascular risk in CKD population and abnormal patterns of LV geometry adversely affect prognosis.30–32

Uncontrolled hypertension in our CKD patients was frequent (27.3%) and associated with lower LA reservoir strain and higher LA stiffness index. These findings may impact on prognosis, since a recent study from Zhao et al.33 demonstrated that LA stiffness index precedes LV hypertrophy, besides being independently correlated with individual target organ damage in adult patients with hypertension.

Traditionally, both systolic and diastolic functions are evaluated as separate phases. However, they are closely interrelated through several mechanisms, such as the Frank–Starling mechanism, wherein enhanced filling increases contractility, which in turn increases elastic recoil in early diastole. Corroborating previous studies that have described systolic and diastolic coupling, we have documented in our pediatric CKD group significant correlation between LV peak systolic global longitudinal strain and LA reservoir strain, conduit strain and stiffness index.34

LA reservoir strain was lower, and LA stiffness index was higher among our CKD patients under dialysis, compared to non-dialysis patients. The impact of dialysis on diastolic function was also investigated by Doan et al.35 who evaluated LA strain prior to, during and after hemodialysis sessions. The authors described significant reduction of LA strain in mid-dialysis, with return to baseline values post-dialysis.35

Study limitations

Possible limitations include the small number of patients enrolled and the single center nature of the study, which may preclude generalizations of conclusions to larger populations. Since we are a pediatric nephrology referral center, the high prevalence of end-stage renal disease among our sample (54% in stage V) may have contributed to worse LA deformation.

Standard and 2DST echocardiograms were analyzed by the same pediatric cardiologist, blinded to medical records. This examiner was, however, aware of the subjects as either patients or controls, since children under dialysis usually carry a catheter (peritoneal or central venous). Nevertheless, the second observer was absolutely blinded for the group allocation and ICC was considered adequate.

Patients undergoing dialysis were examined closer to their clinically estimated dry weight, since we did not assess blood volume.

We did not include serum levels of pro-Brain Natriuretic Peptide (pro-BNP) or inflammation mediators in the present study, since they are not routinely ordered by the physicians at our outpatients’ clinics. Moreover, we did not investigate possible correlations between LA strain and exercise capacity of our pediatric CKD patients. All that could have helped to detect subtle myocardial impairment associated with LA strain compromise.

Although hemodialysis is usually associated with greater cardiovascular compromise than peritoneal dialysis,33 we did not find significant difference of LA strain parameters between these two types of renal replacement therapy, perhaps due to the small sample size in each group of patients.

Since our study was meant to be a cross-sectional one, prognostic implications of LA strain evaluation in pediatric CKD patients, including morbidity and mortality, were not investigated.

 Conclusion

LA strain evaluation proved to be a feasible tool concerning diastolic evaluation in a pediatric CKD population. The present study documented significant associations between LA strain impairment and cardiovascular risk factors in this population. Since diastolic dysfunction has a strong prognostic value in CKD, incorporation of LA strain in routine echocardiographic evaluation of this pediatric population seems to be an appropriate strategy.

Longitudinal assessment using these novel non-invasive indices may unfold the effects of CKD on long-term cardiovascular health throughout children development.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Flora Maciel Penachio, from Universidade de São Paulo Instituto da Criança.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the da Universidade de São Paulo Hospital das Clínicas under the protocol number 3.079.837. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.