Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 97ZHttf7gJsBwwzgwzZPbgf S0066-782X2024000200310 10.36660/abc.20230765 00310 Artigo Original O Índice Nutricional Prognóstico está Associado ao Grau de Circulação Colateral Coronariana em Pacientes com Angina Estável e Oclusão Total Crônica 0000-0002-7516-9113 Esenboga Kerim Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Kurtul Alparslan Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística e Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0003-2636-4710 Yamanturk Yakup Yunus Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 Kozluca Volkan Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Tutar Eralp Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Ankara University Faculty of Medicine Ankara Turquia Ankara University Faculty of Medicine – Cardiology, Ankara – Turquia Mustafa Kemal University Tayfur Ata Sokmen Faculty of Medicine Department of Cardiology Hatay Turquia Mustafa Kemal University Tayfur Ata Sokmen Faculty of Medicine – Department of Cardiology, Hatay – Turquia Correspondência: Kerim Esenboga • Ankara University Faculty of Medicine – Cardiology – Iran Street E block Apartment No. 8 Çankaya/Ankara 06100 – Turquia. E-mail: kerimesenboga@yahoo.com

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 05 04 2024 2024 121 2 e20230765 03 11 2023 28 11 2023 28 11 2023 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

A circulação colateral coronária (CCC) pode efetivamente melhorar o suprimento sanguíneo miocárdico para a área de OCT (oclusão coronariana total crônica) e pode, assim, melhorar o prognóstico de pacientes com síndrome coronariana estável (SCE). O grau de inflamação e alguns marcadores de inflamação foram associados ao desenvolvimento de colaterais.

 Objetivo:

Investigar se o índice nutricional prognóstico (INP) tem associação com o desenvolvimento de CCC em pacientes com SCE.

 Métodos:

Um total de 400 pacientes com SCE com presença de OTC em pelo menos uma importante artéria coronária epicárdica foi incluído neste estudo. Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com o escore Rentrop. Escores de 0 a 1 foram considerados CCC pouco desenvolvidas e escores de 2 a 3 foram aceitos como CCC bem desenvolvidas. A significância estatística foi definida como um valor p < 0,05 para todas as análises.

 Resultados:

A média de idade da coorte do estudo foi de 63±10 anos; 273 (68,3%) eram do sexo masculino. O grupo CCC pouco desenvolvido apresentou um nível de INP significativamente mais baixo em comparação com o grupo CCC bem desenvolvido (38,29±5,58 vs 41,23±3,85, p<0,001). Na análise multivariada, o INP (odds ratio 0,870; intervalo de confiança de 95% 0,822-0,922; p<0,001) foi um preditor independente de CCC pouco desenvolvida.

 Conclusão:

O INP pode ser utilizado como um dos preditores independentes da formação do CCC. Foi positivamente associado ao desenvolvimento de colaterais coronárias em pacientes com SCE com OTC.

 Palavras-chave: Circulação Colateral Avaliação Nutricional Inflamação Resumo do desenho e resultados do estudo. Introdução

A circulação colateral coronária (CCC) geralmente é um mecanismo adaptativo durante a isquemia miocárdica crônica para fornecer fluxo sanguíneo no território isquêmico.1 O desenvolvimento da CCC pode manter o fluxo sanguíneo coronariano até certo ponto, aliviar queixas anginosas, proporcionar preservação miocárdica diante de situações agudas. isquemia, preservar a função miocárdica e melhorar a sobrevida em pacientes com síndrome coronariana estável (SCE).2 Embora os mecanismos exatos de desenvolvimento de colateralização coronariana em pacientes com SCE ainda sejam conflitantes e inconclusivos, vários estudos sugerem que marcadores inflamatórios sistêmicos, como a relação neutrófilos/linfócitos (NLR) e a proteína C reativa (PCR) estão associadas ao desenvolvimento de colaterais.3,4

Estudos anteriores relataram que os estados imunológico e nutricional estão intimamente associados ao desenvolvimento, progressão e prognóstico de doenças cardiovasculares.5,6 Recentemente, a investigação do índice nutricional prognóstico (INP) tornou-se muito popular. O INP, calculado a partir do nível sérico de albumina e da contagem total de linfócitos no sangue periférico, é um índice que indica inflamação crônica, estado do sistema imunológico e nutricional e tem valor prognóstico em vários tipos de câncer.7,8 Recentemente, muitos estudos relataram que o INP está intimamente relacionado com doenças cardiovasculares, e um INP mais baixo está significativamente associado ao aumento de resultados clínicos adversos, incluindo mortalidade em pacientes com SCE, insuficiência cardíaca, dissecção aórtica e infarto agudo do miocárdio.9–14 No entanto, a associação entre INP e CCC ainda não foi investigada.

O objetivo do presente estudo é, portanto, explorar se existe uma correlação entre o INP e o grau de desenvolvimento de CCC em pacientes com SCE.

 Métodos Pacientes do estudo

A população do estudo foi composta por 442 pacientes com SCE que foram submetidos à angiografia coronariana (AC) e foram detectados com oclusão coronariana total (OCT) crônica em qualquer artéria coronária no período de maio de 2017 a maio de 2021. A AC foi realizada para investigar doença arterial coronariana oclusiva com base em dados clínicos, sinais como presença de sintomas anginosos típicos, testes ergométricos anormais ou suspeitos e achados anormais de cintilografia de perfusão miocárdica sugestivos de isquemia miocárdica. Pacientes com infartos do miocárdio prévios, cirurgia de revascularização miocárdica prévia, história de intervenção coronária percutânea, insuficiência cardíaca significativa (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE] ≤35%), doença renal crônica grave (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] <30 mL/min/1,73 m²), disfunção valvar grave, doença hepática crônica grave, distúrbios hematológicos, doença imunológica/infecciosa/inflamatória ativa e pacientes com malignidade não foram incluídos no estudo. Quarenta e dois pacientes foram excluídos devido aos critérios de exclusão (10 pacientes com história prévia de infarto do miocárdio ou intervenção coronária percutânea; 10 pacientes com doença renal crônica grave; 5 pacientes com insuficiência cardíaca; 5 pacientes com valvopatia; 3 pacientes com doenças inflamatórias; 2 pacientes com malignidade; 5 pacientes com doença hepática crônica; e 2 pacientes com distúrbios hematológicos). Os 400 pacientes restantes foram incluídos na análise final. No total, 130 pacientes foram alocados no grupo CCC ruim, enquanto 270 pacientes foram alocados no grupo CCC bom.

Dados clínicos basais e fatores de risco de doença cardiovascular aterosclerótica foram anotados para todos os pacientes. Foi considerada hipertensão arterial naqueles pacientes com medidas repetidas de pressão arterial >140/90 mmHg ou que já faziam uso de anti-hipertensivos. O diabetes mellitus foi descrito como tendo um nível de glicose sérica em jejum > 126 mg/dL e glicose pós-prandial > 200 mg/dL em medições repetidas ou uso atual de terapia antidiabética. Um nível elevado de colesterol total superior a 200 mg/dL e/ou uso de medicamentos anti-hiperlipidêmicos foram utilizados para caracterizar hipercolesterolemia. A definição de história familiar de doença arterial coronariana (DAC) foi história de DAC ou morte súbita cardíaca em parentes de primeiro grau com idade inferior a 55 anos para homens e 65 anos para mulheres.

Amostras de sangue venoso antecubital foram coletadas após pelo menos 12 horas de jejum antes da AC. O analisador Beckman Colter foi utilizado para medir os parâmetros rotineiros do hemograma. Testes bioquímicos, incluindo um painel lipídico detalhado, creatinina sérica, albumina sérica, níveis de PCR de alta sensibilidade (PCR-us) e TFGe foram medidos. Além disso, os parâmetros inflamatórios baseados no hemograma completo, incluindo contagens de plaquetas, linfócitos e neutrófilos, foram calculados a partir de exames de hemograma completo de rotina. O INP foi calculado usando a seguinte equação: 10 × nível de albumina sérica (g/dl) + 0,005 × contagem total de linfócitos (por mm2). Exames de ecocardiografia transtorácica bidimensional foram realizados antes da AC e a FEVE foi determinada pelo método de Simpson modificado em cada paciente.

 Angiografia coronária e classificação de colaterais coronárias

Dependendo da preferência do operador, a técnica de Judkins foi utilizada para realizar a AC basal por via radial ou transfemoral. Para determinar a presença e o grau de CCC, as imagens de AC dos pacientes foram rigorosamente examinadas por dois cardiologistas intervencionistas seniores. A classificação Rentrop foi utilizada para graduar a CCC da seguinte forma: Grau 0= sem colateral visível na extremidade distal da obstrução, Grau 1= preenchimento de colateral por meio de vasos colaterais sem visualização do segmento epicárdico do ramo lateral, Grau 2= epicárdico parcial preenchimento de colaterais, com menor densidade e enchimento lento em relação ao vaso doador, e Grau 3= enchimento completo da artéria coronária epicárdica na extremidade distal da oclusão.15 Quando o paciente apresentava mais de um vaso OCT, o vaso com o mais alto grau de CCC foi selecionado. Com base nos dados angiográficos, os pacientes foram divididos em dois grupos; o grupo CCC ruim consistiu naqueles com colaterais de Grau 0 e I e o grupo CCC bom com colaterais de Grau II e III.

 Análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software IBM SPSS versão 21.0 (Armonk, Nova York, EUA). A distribuição dos dados foi avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Os dados de medição com distribuição normal foram expressos como média ± desvio padrão, enquanto os com distribuição não normal foram expressos como mediana e intervalo interquartil (IQ) (25°-75°). Se os dados nos dois grupos tivessem distribuição normal, um teste t de amostra independente foi usado para análises diferentes. Caso os dados não se ajustassem à distribuição normal, foi utilizado o teste U de Mann-Whitney. As variáveis categóricas foram expressas como números e porcentagens e comparadas por meio do teste χ2. A comparação de médias entre múltiplos grupos foi realizada usando ANOVA unidirecional, seguida pelos testes post hoc de Bonferroni para análise de subgrupos. Para obter o valor de corte ideal e a área sob a curva (AUC) do INP para prever o grau de CCC, foi utilizada uma análise da curva ROC (característica de operação do receptor). Análises logísticas univariadas e multivariadas foram realizadas para explorar os potenciais fatores de risco para CCC deficiente em pacientes com SCE, e uma odds ratio (OR) com intervalo de confiança (IC) de 95% foi calculada. Variáveis com p < 0,10 na análise univariada foram inseridos em análise de regressão logística posterior. Um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

A média de idade da população estudada foi de 63±10 anos; 273 (68,3%) eram do sexo masculino. Os dados demográficos e clínicos basais da coorte do estudo são apresentados na Tabela 1. Os pacientes que desenvolveram CCC deficiente foram indicados como sendo mais velhos, do sexo feminino e exibindo menos comorbidades (hipertensão arterial, tabagismo ativo, e hiperlipidemia). Os dados laboratoriais da população estudada são apresentados na Tabela 2. Os pacientes que desenvolveram CCC deficiente apresentaram níveis séricos mais baixos de INP (Figura 1), albumina sérica, colesterol total, colesterol de lipoproteína de baixa densidade, e maiores níveis de PCRus em comparação com aqueles que desenvolveram bom CCC. No entanto, os parâmetros do hemograma, incluindo contagens de linfócitos, glicose sérica, creatinina, colesterol de lipoproteína de alta densidade, triglicerídeos e TFGe foram comparáveis entre os dois grupos. Em análise adicional One-Way-ANOVA, os níveis de INP aumentaram gradualmente de Rentrop 0 a III (36,49±5,25 para Rentrop 0, 37,87±5,84 para Rentrop 1, 41,48±3,88 para Rentrop 3 e 42,17±4,59 para Rentrop 3). A análise post hoc com um ajuste de Bonferroni revelou que os níveis de INP aumentaram estatisticamente significativamente de Rentrop 0 para Rentrop 3 (p<0,001 para todos). Parâmetros significativos na análise univariada (idade, INP, sexo feminino, hipertensão arterial, colesterol total, tabagismo ativo, colesterol de lipoproteína de baixa densidade, colesterol de lipoproteína de alta densidade e hiperlipidemia) foram posteriormente inseridos na análise de regressão logística. Após análise multivariada, o INP (OR: 0,870) e o sexo feminino (OR: 1,845) foram encontrados como preditores independentes de CCC com baixo desenvolvimento (Tabela 3). Conforme mostrado na figura 2, na análise da curva ROC, o ponto de corte ideal para o INP prever CCC ruim foi 38,2. A AUC foi de 0,654, com boa sensibilidade e especificidade.

Características demográficas e clínicas basais da população estudada
Características Bom grupo colateral (n=270) Grupo de garantias ruins (n=130) Valor-p
Idade 62,28±9,87 64,68±11,46 0,032
Gênero feminino 72 (26,7%) 55 (42,3%) 0,002
História de hipertensão arterial (n, %) 170 (63%) 70 (53,8%) 0,081
História de diabetes mellitus (n, %) 84 (31,1%) 43 (33,1%) 0,692
Tabagismo ativo (n, %) 110 (40,7%) 36 (27,7%) 0,011
História de hiperlipidemia (n, %) 142 (52,6%) 54 (41,5%) 0,038
História familiar de doença coronariana (n, %) 73 (27%) 34 (26,2%) 0,852
Doença arterial coronariana multiarterial 130 (48,1%) 54 (41,5%) 0,214
Vaso de oclusão total crônica
Artéria descendente anterior esquerdo 64 (23,7%) 43 (33,1%)
Artéria circunflexa 45 (16,7%) 30 (23,1%) 0,012
Artéria coronária direita 161 (59,6%) 57 (43,8%)
Terapia prévia com betabloqueadores (n, %) 148 (54,8%) 71 (54,6%) 0,970
Terapia prévia com inibidores da enzima conversora de angiotensina (n, %) 166 (61,5%) 69 (53,1%) 0,110
Terapia prévia com clopidogrel (n, %) 92 (34,1%) 31 (23,8%) 0,138
Terapia prévia com estatinas (n, %) 166 (61,5%) 75 (57,7%) 0,468
Pressão arterial sistólica (mmHg) 126,7±15,9 125,9±15,6 0,610
Pressão arterial diastólica (mmHg) 87,13±11,56 78,52±10,25 0,231
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (%) 47,72±11,34 46,43±12,37 0,302
Número de vasos com oclusão total crônica
1 167 (61,9%) 86 (66,2%)
2 53 (19,6%) 30 (23,1%) 0,132
3 50 (18,5%) 14 (10,8%)
Dados laboratoriais dos pacientes do estudo
Variáveis Grupo Colateral Bom (n=270) Grupo Colateral Ruim (n=130) Valor p
Índice nutricional prognóstico 41,23±3,85 38,29±5,58 <0,001
Creatinina sérica (mg/dl) 0,97±0,27 0,99±0,25 0,692
Taxa de filtração glomerular (mL/min/1,73 m2) 86,09±16,43 82,54±17,9 0,158
Contagem de linfócitos (×109/L) 2,71±0,89 2,55±0,94 0,112
Contagem de glóbulos brancos (×109/L) 8,07±2,06 8±2,35 0,747
Contagem de plaquetas (×109/L) 254,06±83,7 250,55±65,09 0,646
Hemoglobina (g/dL) 14,69±8,34 13,58±2 0,133
Glicose sérica (mg/dl) 124,81±63,96 132,28±80,24 0,354
Colesterol total (mg/dl) 191,45±55,72 178,98±47,19 0,028
Colesterol de lipoproteína de baixa densidade (mg/dl) 115,56±39,09 104,49±38,44 0,008
Colesterol lipoproteico de alta densidade (mg/dl) 41,16±22,63 43,52±27,24 0,392
Triglicerídeos (mg/dl) 154 (110-219) 144 (101-190) 0,186
Proteína C reativa de alta sensibilidade (mg/dl) 3,67 (2,12-6,98) 4,69 (2,32-12,8) 0,028
Albumina (g/dL) 4,12±0,38 3,87±0,54 <0,001
Preditores independentes de colaterais ruins na análise multivariada
Variável Odds ratio Intervalo de confiança de 95% Valor p
Índice nutricional prognóstico 0,870 (0,822-0,922) <0,001
Idade 0,994 (0,970-1,018) 0,617
Gênero feminino 1,845 (1,056-3,223) 0,031
Hipertensão 1,574 (0,931-2,658) 0,098
Fumante ativo 1,398 (0,786-2,487) 0,255
Colesterol total 1,002 (0,994-1,010) 0,694
Colesterol de lipoproteína de baixa densidade 0,991 (0,979-1,002) 0,098
Proteína C reativa de alta sensibilidade 1,019 (1,000-1,038) 0,051
Hiperlipidemia 1,154 (0,702-1,897) 0,572
Comparação dos níveis do Curva ROC (Receiver Operating Characteristics) para (INP) entre pacientes com circulação colateral coronária bem e mal desenvolvida. Curva ROC (Receiver Operating Characteristics) para determinação do melhor ponto de corte para índice nutricional prognóstico (INP) na predição da circulação colateral coronariana em pacientes com síndrome coronariana estável. Discussão

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a explorar o INP como um preditor independente de formação de colaterais coronárias. Demonstramos que os níveis de INP estavam significativamente associados ao grau de colateralização avaliado pelo escore Rentrop. Valores mais baixos de INP foram independentemente associados ao CCC pouco desenvolvido em pacientes com SCE com OTC.

O desenvolvimento da CCC é uma resposta adaptativa à isquemia miocárdica aguda ou crônica e serve como um canal que liga a artéria coronária epicárdica significativamente estreitada.16 Colaterais bem desenvolvidas podem proteger o miocárdio da isquemia, melhorar a contratilidade miocárdica residual e, assim, reduzir sintomas anginosos.17 Além disso, muitos estudos demonstraram que boas colaterais melhoram o prognóstico em pacientes com SCE.18 No entanto, sabemos que o grau de formação de CCC varia entre os pacientes, apesar do mesmo grau de estreitamento ou oclusão nas artérias coronárias. Nesse contexto, vários fatores como idade, diabetes, hipercolesterolemia, hipertensão, duração e/ou grau de oclusão coronariana, funções endoteliais e estresse oxidativo podem afetar a formação do CCC.19–21 Além disso, muitos marcadores inflamatórios têm sido sugeridos em associação com o desenvolvimento de CCC.3,4 Recentemente, o INP tem sido recomendado para representar o estado inflamatório, e um INP mais baixo está significativamente associado a numerosos eventos cardiovasculares adversos.9–14 No entanto, nenhum estudo foi feito sobre a associação entre INP níveis e CCC em pacientes com SCE com OCT até o momento. Aqui, o presente estudo mostrou que níveis mais baixos de INP estão independentemente associados a CCC deficiente em pacientes com SCE. Assim, o cálculo do INP pode ser um valioso biomarcador do grau de CCC nesses pacientes. Sugerimos que esta associação entre INP e CCC pode envolver alguns mecanismos.

Os hepatócitos sintetizam albumina e desempenham um papel crucial nas vias inflamatórias agudas e crônicas.22 A albumina sérica também possui muitas propriedades fisiológicas, incluindo atividade antioxidante, antiinflamatória, anticoagulante e antiagregante.23,24 A concentração de albumina sérica está inversamente associada à extensão e carga de aterosclerose e prognóstico em pacientes com DAC.25 Níveis mais baixos de albumina sérica também podem provocar aumento da viscosidade sanguínea, o que torna a lipoproteína-colesterol de baixa densidade sensível à modificação oxidativa, provocando dano endotelial vascular.26 Além disso, níveis baixos de albumina podem causar disfunção endotelial reduzindo a produção de óxido nítrico, que é necessário para a angiogênese, remodelação vascular e desenvolvimento de CCC.22 À luz desses dados, podemos especular que o mau desenvolvimento da CCC em pacientes com baixa albumina sérica pode estar relacionado à disfunção endotelial e à diminuição da produção de óxido nítrico. Por outro lado, as células linfocitárias têm propriedades anti-inflamatórias e contagens baixas de linfócitos em muitas doenças cardiovasculares têm sido independentemente associadas a um mau prognóstico.27–29 As células linfocitárias têm um papel fundamental no início e manutenção de respostas neovasculares, e os sinais inflamatórios recrutam linfócitos para áreas de neovascularização, que atua como fonte de fatores angiogênicos.30 Considerando esses dados, sugerimos que baixas contagens de linfócitos podem afetar adversamente o desenvolvimento da CCC.

Tomados em conjunto, valores mais baixos de INP devido à diminuição dos níveis de albumina e da contagem de linfócitos estão relacionados ao aumento da carga inflamatória e à má colateralização coronariana.

Limitações do estudo

Existem algumas limitações no estudo atual. Primeiro, este é um estudo retrospectivo unicêntrico com um tamanho de amostra relativamente pequeno; portanto, nosso estudo não pode elucidar os mecanismos precisos que ligam o menor INP e o fraco desenvolvimento do CCC na SCE. Em segundo lugar, a classificação do CCC baseou-se exclusivamente na classificação Rentrop, o que significa que os pequenos vasos microscópicos podem não ser visíveis angiograficamente. Conforme nosso protocolo de estudo, avaliamos colaterais apenas com a classificação Rentrop. Seria ótimo se pudéssemos avaliar também as garantias com outro sistema de classificação, por exemplo, o sistema Werner. Terceiro, o presente estudo não provou causalidade, mas sim detectou associações. Esses dados não provam que o baixo INP tenha causado colaterais coronárias pouco desenvolvidas. Finalmente, a medição do INP foi realizada apenas uma vez, mas o desenvolvimento do CCC é um processo que continuará por muitos anos. No entanto, este estudo ainda é valioso para destacar a importância potencial do INP na avaliação da CCC em pacientes com SCE.

 Conclusão

Os níveis de INP foram associados ao desenvolvimento de CCC, e níveis mais baixos de INP foram independentemente correlacionados com CCC deficiente. Isto sugere que o INP poderia ser usado como um novo indicador para avaliar as colateralizações em pacientes com SCE.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Ankara University Faculty of Medicine sob o número de protocolo 2021/247. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Editor responsável pela revisão: Pedro Lemos

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Original Article Prognostic Nutritional Index is Associated with the Degree of Coronary Collateral Circulation in Stable Angina Patients with Chronic Total Occlusion 0000-0002-7516-9113 Esenboga Kerim Acquisition of data Conception and design of the research and Writing of the manuscript Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Obtaining financing Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Kurtul Alparslan Acquisition of data Conception and design of the research and Writing of the manuscript Analysis and interpretation of the data Statistical analysis and Obtaining financing Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0003-2636-4710 Yamanturk Yakup Yunus Acquisition of data Conception and design of the research and Writing of the manuscript Analysis and interpretation of the data 1 Kozluca Volkan Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Tutar Eralp Conception and design of the research and Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Ankara Turkey Ankara University Faculty of Medicine – Cardiology, Ankara – Turkey Hatay Turkey Mustafa Kemal University Tayfur Ata Sokmen Faculty of Medicine – Department of Cardiology, Hatay – Turkey Mailing Address: Kerim Esenboga • Ankara University Faculty of Medicine – Cardiology – Iran Street E block Apartment No. 8 Çankaya/Ankara 06100 – Turkey. E-mail: kerimesenboga@yahoo.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background:

Coronary collateral circulation (CCC) can effectively improve myocardial blood supply to the area of CTO (chronic total coronary occlusion) and can, thus, improve the prognosis of patients with stable coronary syndrome (SCS). The degree of inflammation and some inflammation markers were associated with the development of collaterals.

 Objective:

To investigate whether prognostic nutritional index (PNI) has an association with the development of CCC in patients with SCS.

 Methods:

A total of 400 SCS patients with the presence of CTO in at least one major epicardial coronary artery were included in this study. The patients were divided into two groups according to the Rentrop score. Scores of 0 to 1 were considered poor developed CCC, and scores of 2 to 3 were accepted as good developed CCC. Statistical significance was set as a p-value < 0.05 for all analyses.

 Results:

The mean age of the study cohort was 63±10 years; 273 (68.3%) were males. The poor-developed CCC group had a significantly lower PNI level compared with the good-developed CCC group (38.29±5.58 vs 41.23±3.85, p< 0.001). In the multivariate analysis, the PNI (odds ratio 0.870; 95% confidence interval 0.822-0.922; p< 0.001) was an independent predictor of poorly developed CCC.

 Conclusion:

The PNI can be used as one of the independent predictors of CCC formation. It was positively associated with the development of coronary collaterals in SCS patients with CTO.

 Keywords: Collateral Circulation Nutrition Assessment Inflammation Summary of study design and results. Introduction

Coronary collateral circulation (CCC) is usually an adaptive mechanism during chronic myocardial ischemia to supply blood flow in the ischemic territory.1 The development of CCC can maintain coronary blood flow to some extent, alleviate anginal complaints, provide myocardial preservation in the face of acute ischemia, preserve myocardial function, and also improve survival in stable coronary syndrome (SCS) patients.2 Although the exact mechanisms of coronary collateralization development in patients with SCS are still conflicting and inconclusive, several studies suggest that systemic inflammatory markers such as the neutrophil/lymphocyte ratio (NLR) and C-reactive protein (CRP) are associated with the development of collaterals.3,4

Previous studies have reported that immunological and nutritional statuses are closely associated with cardiovascular disease development, progression, and prognosis.5,6 Recently, investigation on the prognostic nutritional index (PNI) has become very popular. The PNI, which is calculated from the serum albumin level and total lymphocyte cell count in the peripheral blood, is an index that indicates chronic inflammation, immune system and nutritional status and has a prognostic value in various cancers.7,8 Recently, many studies have reported that the PNI is closely related to cardiovascular disease, and a lower PNI is significantly associated with increased adverse clinical outcomes, including mortality in patients with SCS, heart failure, aortic dissection, and acute myocardial infarction.9–14 However, the association between PNI and CCC has not been investigated yet.

The goal of the current study is, therefore, to explore whether there is a correlation between PNI and the degree of CCC development in patients with SCS.

 Methods Study patients

The study population consisted of 442 SCS patients who underwent coronary angiography (CA) and were detected with chronic total coronary occlusion (CTO) in any coronary artery from May 2017 to May 2021. The CA was performed to investigate occlusive coronary artery disease based on clinical signs such as the presence of typical anginal symptoms, abnormal or suspicious treadmill tests, and abnormal myocardial perfusion scintigraphy findings suggestive of myocardial ischemia. Patients with prior myocardial infarctions, prior coronary artery bypass graft surgery, history of percutaneous coronary intervention, significant heart failure (left ventricular ejection fraction [LVEF] ≤35%), severe chronic kidney disease (estimated glomerular filtration rate [eGFR] <30 mL/min/1.73 m²), severe valvular dysfunction, severe chronic liver disease, hematological disorders, active an immunologic/infectious/inflammatory disease, and patients with malignancy were not included in the study. Forty-two patients were excluded due to exclusion criteria (10 patients with previous history of myocardial infarction or percutaneous coronary intervention; 10 patients with severe chronic kidney disease; 5 patients with heart failure; 5 patients with valvular heart disease; 3 patients with inflammatory diseases; 2 patients with malignancy; 5 patients with chronic liver disease; and 2 patient with hematological disorders). The remaining 400 patients were included in the final analysis. In total, 130 patients were allocated to the poor CCC group, while 270 patients were allocated to the good CCC group.

Baseline clinical data and atherosclerotic cardiovascular disease risk factors were noted for all patients. Arterial hypertension was considered in patients with repeated blood pressure measurements >140/90 mmHg or those who were already using antihypertensive pills. Diabetes mellitus was described as having a fasting serum glucose level >126 mg/dL and postprandial glucose >200 mg/dL on repeated measurements or current use of antidiabetic therapy. An increased total cholesterol level of more than 200 mg/dL and/or the usage of anti-hyperlipidemic medications were used to characterize hypercholesterolemia. The definition of a family history of coronary artery disease (CAD) was a history of CAD or sudden cardiac death in first-degree relatives who were under the age of 55 for men and 65 for women.

Antecubital venous blood samples were taken after at least 12 hours of fasting before the CA. Beckman colter analyzer was used to measure the routine hemogram parameters. Biochemical tests, including a detailed lipid panel, serum creatinine, serum albumin, high sensitivity CRP (hs-CRP) levels, and eGFR were measured. Also, the complete blood count-based inflammatory parameters, including platelet, lymphocyte, and neutrophil counts, were calculated from routine complete blood count tests. The PNI was calculated using the following equation: 10 × serum albumin level (g/dl) + 0.005 × total lymphocyte count (per mm2). Two-dimensional transthoracic echocardiography tests were done before the CA, and the LVEF was determined by using the modified Simpson method in each patient.

 Coronary angiography and grading of coronary collaterals

Depending on the operator's preference, the Judkins technique was used to perform the baseline CA either through the transradial or transfemoral approach. To determine the presence and degree of CCC, the CA images of the patients were rigorously examined by two senior interventional cardiologists. The Rentrop classification was used to grade the CCC as follows: Grade 0= no visible collateral at the distal end of the obstruction, Grade 1= filling in collateral by means of collateral vessels without visualizing the side branch epicardial segment, Grade 2= partial epicardial filling of collaterals, with lower density and slow filling compared with the donor vessel, and Grade 3= complete filling of the epicardial coronary artery at the distal end of the occlusion.15 When the patient had more than one CTO vessel, the vessel with the highest degree of CCC was selected. Based on angiographic data, patients were divided into two groups; poor CCC group consisted of those with Grade 0 and I collateral and good CCC group with Grade II and III collaterals.

 Statistical analysis

Statistical analyses were performed using the IBM SPSS version 21.0 software (Armonk, New York, USA). The distribution of the data was assessed using the Kolmogorov-Smirnov test. Measurement data with normal distribution were expressed as mean ± standard deviation, while the ones with non-normal distribution were expressed as median and interquartile range (IQR) (25th–75th). If data in the two groups was the normal distribution, an independent sample t-test is used for different analyses. If data do not fit the normal distribution, the Mann-Whitney U test was used. Categorical variables were expressed as numbers and percentages and compared using aχ2-test. Comparison of means among multiple groups was conducted by using one-way ANOVA, followed by Bonferroni's posthoc tests for subgroup analysis. To obtain the optimal cut-off value and the area under the curve (AUC) of PNI for predicting the degree of CCC, a receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was used. Univariate and multivariate logistic analyses were performed to explore the potential risk factors for poor CCC in SCS patients, and an odds ratio (OR) with a 95% confidence interval (CI) was calculated. Variables with a p < 0.10 in the univariate analysis were entered into further logistic regression analysis. A p-value <0.05 was considered statistically significant.

 Results

The mean age of the study population was 63±10 years; 273 (68.3%) were males. The baseline demographic and clinical data of the study cohort are presented in Table 1. Patients who developed poor CCC were indicated to be older and female gender, and they exhibited fewer comorbidities (arterial hypertension, active smoking, and hyperlipidemia). Laboratory data of the study population are presented in Table 2. Patients who developed poor CCC had lower serum levels of PNI (Figure 1), serum albumin, total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, and higher hs-CRP levels compared with those who developed good CCC. However, CBC parameters, including lymphocyte counts, serum glucose, creatinine, high-density lipoprotein cholesterol, triglycerides, and eGFR were comparable between the two groups. In additional One-Way-ANOVA analysis, the PNI levels gradually increased from Rentrop 0 to III (36.49±5.25 for Rentrop 0, 37.87±5.84 for Rentrop 1, 41.48±3.88 for Rentrop 3, and 42.17±4.59 for Rentrop 3). Post hoc analysis with a Bonferroni adjustment revealed that PNI levels were statistically significantly increased from Rentrop 0 to Rentrop 3 (p< 0.001 for all). Significant parameters in the univariate analysis (age, PNI, female gender, arterial hypertension, total cholesterol, active smoking, low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, and hyperlipidemia) were further entered into the logistic regression analysis. After multivariate analysis, PNI (OR: 0.870) and female gender (OR: 1.845) were found as independent predictors of poor developed CCC (Table 3). As shown in Figure 2, In ROC curve analysis, the optimal cut-off for PNI to predict poor CCC was 38.2. The AUC was 0.654, with good sensitivity and specificity.

Baseline demographic and clinical characteristics of the study population
Characteristics Good collateral group (n=270) Poor collateral group (n=130) p value
Age 62.28±9.87 64.68±11.46 0.032
Female gender 72 (26.7%) 55 (42.3%) 0.002
History of arterial hypertension (n, %) 170 (63%) 70 (53.8%) 0.081
History of diabetes mellitus (n, %) 84 (31.1%) 43 (33.1%) 0.692
Active smoking (n, %) 110 (40.7%) 36 (27.7%) 0.011
History of hyperlipidemia (n, %) 142 (52.6%) 54 (41.5%) 0.038
Family history of coronary heart disease (n, %) 73 (27%) 34 (26.2%) 0.852
Multivessel coronary artery disease 130 (48.1%) 54 (41.5%) 0.214
Chronic total occlusion vessel
Left anterior descending 64 (23.7%) 43 (33.1%)
Circumflex artery 45 (16.7%) 30 (23.1%) 0.012
Right coronary artery 161 (59.6%) 57 (43.8%)
Prior beta-blocker therapy (n, %) 148 (54.8%) 71 (54.6%) 0.970
Prior angiotensin-converting enzyme inhibitors therapy (n, %) 166 (61.5%) 69 (53.1%) 0.110
Prior clopidogrel therapy (n, %) 92 (34.1%) 31 (23.8%) 0.138
Prior statin therapy (n, %) 166 (61.5%) 75 (57.7%) 0.468
Systolic blood pressure (mmHg) 126.7±15.9 125.9±15.6 0.610
Diastolic blood pressure (mmHg) 87.13±11.56 78.52±10.25 0.231
Left ventricular ejection fraction (%) 47.72±11.34 46.43±12.37 0.302
Number of chronic total occlusion vessel
1 167 (61.9%) 86 (66.2%)
2 53 (19.6%) 30 (23.1%) 0.132
3 50 (18.5%) 14 (10.8%)
Laboratory data of the study patients
Variables Good collateral group (n=270) Poor collateral group (n=130) p value
Prognostic nutrional index 41.23±3.85 38.29±5.58 <0.001
Serum creatinine (mg/dl) 0.97±0.27 0.99±0.25 0.692
Glomerular filtration rate (mL/min/1.73 m2) 86.09±16.43 82.54±17.9 0.158
Lymphocyte count (×109/L) 2.71±0.89 2.55±0.94 0.112
White blood cell count (×109/L) 8.07±2.06 8±2.35 0.747
Platelet count (×109/L) 254.06±83.7 250.55±65.09 0.646
Hemoglobin (g/dL) 14.69±8.34 13.58±2 0.133
Serum glucose (mg/dl) 124.81±63.96 132.28±80.24 0.354
Total cholesterol (mg/dl) 191.45±55.72 178.98±47.19 0.028
Low-density lipoprotein cholesterol (mg/dl) 115.56±39.09 104.49±38.44 0.008
High-density lipoprotein cholesterol (mg/dl) 41.16±22.63 43.52±27.24 0.392
Triglyceride (mg/dl) 154 (110-219) 144 (101-190) 0.186
High-sensitivity C-reactive protein (mg/dl) 3.67 (2.12-6.98) 4.69 (2.32-12.8) 0.028
Albumin (g/dL) 4.12±0.38 3.87±0.54 <0.001
Independent predictors of poor collaterals in multivariate analysis
Variable Odds ratio 95% Confidence interval p value
Prognostic nutrional index 0.870 (0.822-0.922) <0.001
Age 0.994 (0.970-1.018) 0.617
Female gender 1.845 (1.056-3.223) 0.031
Hypertension 1.574 (0.931-2.658) 0.098
Active smoking 1.398 (0.786-2.487) 0.255
Total cholesterol 1.002 (0.994-1.010) 0.694
Low-density lipoprotein cholesterol 0.991 (0.979-1.002) 0.098
High-sensitivity C-reactive protein 1.019 (1.000-1.038) 0.051
Hyperlipidemia 1.154 (0.702-1.897) 0.572
Comparison of the prognostic nutritional index (PNI) levels between patients with good and poor developed coronary collateral circulation. Receiver operating characteristics (ROC) curve for determination of the best cut-off for prognostic nutritional index (PNI) in predicting coronary collateral circulation in patients with stable coronary syndrome. Discussion

To the best of our knowledge, this is the first study to explore PNI as an independent predictor of coronary collateral formation. We demonstrated that PNI levels were significantly associated with the degree of collateralization evaluated by the Rentrop score. Lower PNI values were independently associated with poorly developed CCC in SCS patients with CTO.

CCC development is an adaptive response to acute or chronic myocardial ischemia and serves as a conduit bridging the significantly narrowed epicardial coronary artery.16 Well-developed collaterals may protect the myocardium from ischemia, improve residual myocardial contractility, and thus reduce anginal symptoms.17 Moreover, many studies have shown that good collaterals improve prognosis in patients with CCS.18 However, we know that the degree of CCC formation varies between patients despite the same degree of narrowing or occlusion in the coronary arteries. In this context, several factors such as age, diabetes, hypercholesterolemia, hypertension, duration and/or degree of coronary occlusion, endothelial functions, and oxidative stress may affect CCC formation.19–21 In addition, many inflammatory markers have been suggested in association with the development of CCC.3,4 Recently, the PNI has been recommended to represent the inflammatory status, and a lower PNI is significantly associated with numerous adverse cardiovascular events.9–14 However, no study has been done on the association between PNI levels and CCC in CCS patients with CTO so far. Herein, the present study has shown that lower PNI levels are independently associated with poor CCC in SCS patients. Thus, calculating PNI may be a valuable biomarker of the degree of CCC in these patients. We suggest that this association between PNI and CCC may involve some mechanisms.

Hepatocytes synthesize albumin and play a crucial role in acute and chronic inflammatory pathways.22 Serum albumin also has many physiological properties, including antioxidant, antiinflammatory, anticoagulant, and antiaggregant activity.23,24 Serum albumin concentration is inversely associated with the extent and burden of atherosclerosis and prognosis in patients with CAD.25 Lower serum albumin levels can also bring about increased blood viscosity, which makes low-density lipoprotein-cholesterol sensitive to the oxidative modification, provoking vascular endothelial damage.26 Additionally, low albumin levels may cause endothelial dysfunction by reducing the production of nitric oxide, which is necessary for angiogenesis, vascular remodeling, and CCC development.22 In light of these data, we can speculate that poor CCC development in patients with low serum albumin may be related to endothelial dysfunction and decreased nitric oxide production. On the other hand, lymphocyte cells have antiinflammatory properties and low lymphocyte counts in many cardiovascular diseases have been independently linked with poor prognosis.27–29 Lymphocyte cells have a pivotal role in initiating and maintaining neovascular responses, and inflammatory signals recruit lymphocytes into areas of neovascularization, which act as a source of angiogenic factors.30 Considering these data, we suggest that low lymphocyte counts may adversely affect the development of CCC.

Taken together, lower PNI values because of decreased albumin levels and lymphocyte counts are related to increased inflammatory burden and poor coronary collateralization.

Study limitations

There are some limitations in the current study. First, this is a single-center retrospective study with a relatively small sample size; therefore, our study cannot elucidate the precise mechanisms linking lower PNI and poor CCC development in SCS. Second, the CCC grading was based solely on the Rentrop classification, which means that the small, microscopic vessels may not be visible angiographically. As per our study protocol, we evaluated collaterals only with the Rentrop classification. It would be great if we could also evaluate collaterals with another classification system, for example, the Werner system. Third, the present study did not prove causality but rather detected associations. These data do not prove that low PNI caused poor-developed coronary collaterals. Finally, PNI measurement was performed only once, but CCC development is a process that will continue for many years. However, this study is still valuable in highlighting the potential importance of PNI in assessing CCC in SCS patients.

 Conclusion

PNI levels were associated with CCC development, and lower PNI levels were independently correlated to poor CCC. This suggests that PNI could be used as a new indicator to assess the collateralizations in patients with SCS.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Ankara University Faculty of Medicine under the protocol number 2021/247. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Editor responsible for the review: Pedro Lemos