Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC ZzCJW3rKMVn8HtzFby8CLxH S0066-782X2024000200308 10.36660/abc.20230540 00308 Artigo Original A Relação entre o Índice de Imuno-Inflamação Sistêmica e Isquemia com Artérias Coronárias Não Obstrutivas em Pacientes Submetidos à Angiografia Coronária 0000-0001-7385-120X Karakayali Muammer Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0001-5351-5022 Altunova Mehmet Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 2 0000-0001-8254-7218 Yakisan Turab Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados 3 0000-0001-9112-5754 Aslan Serkan Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados 2 0000-0002-2481-0505 Omar Timor Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 0000-0003-2694-8978 Artac Inanc Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística 1 0000-0002-1871-5157 Ilis Doğan Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 0000-0002-9152-1199 Arslan Ayca Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 0009-0001-4622-5040 Cagin Zihni Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 0000-0002-8156-315X Karabag Yavuz Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-0070-9197 Rencuzogullari Ibrahim Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Kafkas University School of Medicine Department of Cardiology Kars Turquia Kafkas University School of Medicine, Department of Cardiology, Kars – Turquia Mehmet Akif Ersoy Thoracic and Cardiovascular Surgery Training Research Hospital Istanbul Turquia Mehmet Akif Ersoy Thoracic and Cardiovascular Surgery Training Research Hospital, Istanbul – Turquia Yozgat City Hospital Yozgat Turquia Yozgat City Hospital, Yozgat – Turquia Correspondência: Muammer Karakayalı • Şehitler mah., Kafkas Ünv., 36000, Merkez /Kars – Turquia. E-mail: muammer-28@hotmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

 05 04 2024 2024 121 2 e20230540 27 04 2023 12 11 2023 13 12 2023 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

A isquemia com artéria coronária não obstrutiva (INOCA) é uma doença cardíaca isquêmica que inclui principalmente disfunção microvascular coronariana e/ou vasoespasmo coronariano epicárdico devido à disfunção vascular coronariana subjacente e pode ser observada mais comumente em pacientes do sexo feminino. O índice de inflamação imunológica sistêmica (SII, relação plaquetas × neutrófilos/linfócitos) é um novo marcador que prediz resultados clínicos adversos na doença arterial coronariana (DAC).

 Objetivo:

Este estudo tem como objetivo investigar a relação entre INOCA e SII, um novo marcador associado à inflamação.

 Métodos:

Um total de 424 pacientes (212 pacientes com INOCA e 212 controles normais) foram incluídos no estudo. Amostras de sangue venoso periférico foram recebidas de toda a população do estudo antes da angiografia coronária para medir o SII e outros parâmetros hematológicos. Em nosso estudo o valor de p<0,05’ foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados:

O valor de corte ideal do SII para prever o INOCA foi 153,8, com sensibilidade de 44,8% e especificidade de 78,77% (Área sob a curva [AUC]: 0,651 [IC 95%: 0,603–0,696, p=0,0265]). Suas curvas ROC foram comparadas para avaliar se o SII tinha um efeito preditivo adicional valor sobre os componentes. O valor da AUC do SII foi significativamente maior do que o do linfócito (AUC: 0,607 [IC 95%: 0,559–0,654, p = 0,0273]), neutrófilos (AUC: 0,559 [IC 95%: 0,511–0,607, p = 0,028]) e plaquetas (AUC: 0,590 [IC 95%: 0,541–0,637, p = 0,0276]) em pacientes INOCA.

 Conclusões:

Verificou-se que um nível elevado de SII estava independentemente associado à existência de INOCA. O valor do SII pode ser usado como um indicador para adicionar aos métodos tradicionais e caros comumente usados na previsão do INOCA.

 Palavras-chave: Isquemia Angiografia Coronária Doença da Artéria Coronariana Introdução

A maioria dos pacientes com sintomas anginosos não apresenta doença arterial coronariana (DAC) obstrutiva.1 Este grupo tem preponderância feminina.2 A disfunção vascular coronariana parece ser a causa subjacente da isquemia em até 59-89% dos pacientes chamados de ‘Isquemia sem Artérias Coronárias Obstrutivas (INOCA)’1 e abrange disfunção microvascular coronariana, bem como vasoespasmo coronariano epicárdico.3 Embora não se saiba muito sobre a patogênese da INOCA, alguns estudos afirmam que as anormalidades coronárias microcirculares e a disfunção endotelial desempenham um papel importante na patogênese da doença.4

O índice de imuno-inflamação sistêmica (SII) é um novo índice inflamatório que inclui três tipos de células inflamatórias que podem ser facilmente obtidos a partir de um hemograma completo e pode representar de forma mais abrangente o estado imunológico e inflamatório em pacientes (SII, relação plaquetas × neutrófilos/linfócitos).5 Relatos anteriores mostraram que o SII estava significativamente associado à gravidade da DAC, ao escore Syntax elevado (SxS) e aos principais eventos adversos cardiovasculares e cerebrovasculares (MACCE) em pacientes com angina de peito estável submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP).6,7

Além disso, foi demonstrado que o SII prediz resultados clínicos intra-hospitalares e de longo prazo para pacientes idosos com infarto agudo do miocárdio (IAM) que recebem ICP, e um valor alto de SII está independentemente associado a um mau prognóstico clínico.8

Acredita-se que a inflamação desempenhe um papel central na etiopatogenia da INOCA; pensávamos que o SII pode estar elevado em pacientes com INOCA. Portanto, nosso objetivo foi investigar a relação do SII com os pacientes INOCA.

 Materiais e métodos População do estudo

Dos quatrocentos e vinte e quatro pacientes, 212 foram diagnosticados com INOCA após angiografia coronária entre junho de 2019 e julho de 2021, e 212 pacientes estavam no grupo controle. Pacientes com dor torácica típica tipo angina, eletrocardiograma de 12 derivações normal em repouso, resposta positiva ao teste ergométrico ou isquemia na cintilografia de perfusão miocárdica e angiografia coronariana normal foram incluídos no estudo como pacientes INOCA. O grupo controle incluiu pacientes com dados demográficos de idade e sexo correspondentes, ecocardiografia normal, sem evidência de isquemia no teste ergométrico ou cintilografia de perfusão miocárdica e pacientes submetidos à angiografia coronariana com suspeita de DAC, e os resultados mostraram angiografia coronariana normal.

Foram excluídos do estudo os pacientes com DAC na cineangiocoronariografia e revascularização cirúrgica ou mecânica.

Idade, sexo, hipertensão, diabetes, tabagismo e histórico familiar foram registrados como características basais. O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética local (Comitê de Ética da Reitoria da Faculdade de Medicina - aprovação do comitê de ética 80576354-050-99/216).

 Amostras de sangue

O hemograma completo e os valores bioquímicos foram coletados retrospectivamente das amostras de sangue colhidas por via intravenosa antes da angiografia coronária. As amostras de sangue foram coletadas dos pacientes após jejum de 12 horas pela manhã. Métodos padrão foram utilizados para testes bioquímicos de rotina, incluindo perfis de glicose, ureia, creatinina e lipídios. O SII foi calculado como contagem total de plaquetas periféricas (P) × relação neutrófilos-linfócitos (N/L) (SII = relação P × N/L).9

 Análise angiográfica

Na angiografia coronariana (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Alemanha), foi utilizada a técnica padrão de Judkins sem o uso de nitroglicerina. A avaliação dos angiogramas foi realizada por dois médicos experientes e cegos para o estudo. Contornos visualmente lisos e sem irregularidades de parede foram considerados normais na avaliação dos angiogramas.

 Análise estatística

No procedimento de análise dos dados foi utilizado o software SPSS versão 18.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, IL). O teste de Kolmogorov-Smirnov foi realizado para testar a normalidade da distribuição das variáveis contínuas. As variáveis contínuas com e sem distribuição normal foram apresentadas como média ± desvio padrão (DP) ou mediana e intervalo interquartil, respectivamente. As variáveis categóricas foram descritas como frequências absolutas e relativas. Para descobrir as diferenças nas variáveis contínuas dos grupos, foram utilizados os testes t para amostras independentes e U de Mann-Whitney de acordo com o padrão de distribuição, e o teste do qui-quadrado foi utilizado para variáveis categóricas. Para avaliar os preditores independentes do INOCA, as variáveis cujo valor de p foi <0,05 na análise de regressão logística univariada foram avaliadas por análise de regressão logística multivariada. Portanto, após a análise univariada, todas as variáveis significativas foram incluídas no modelo de regressão logística. Os resultados são apresentados como odds ratio (OR) com intervalos de confiança (IC) de 95%. Os valores de área sob a curva (AUC) obtidos a partir da análise da curva característica de operação do receptor (ROC) foram utilizados para determinar o valor preditivo poderes do SII em pacientes INOCA.

 Resultados

Um total de 424 pacientes com idade média de 56 ± 11 anos (91 [65,1%] pacientes eram mulheres) foram incluídos no estudo. Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com o diagnóstico de INOCA. Os dados demográficos, bioquímicos e hematológicos basais dos pacientes de acordo com os grupos são apresentados na Tabela 1.

Características basais dos grupos controle e INOCA
Grupo 0 (Grupo Controle) (n:212) Grupo 1 (pacientes INOCA) (n:212) Todos os pacientes p
Anos de idade) 57 ±12 54 ±9 56 ±11 0,158
Sexo, n (%) (feminino) 137 (64,6) 139 (65,6) 276 (65,1) 0,839
Tabagismo, n (%) 96 (45,3) 94 (44,3) 190 (44,8) 0,845
História familiar de DAC, n (%) 33 (15.6) 64 (30.2) 97 (22,9) <0,001
Hipertensão, n (%) 90 (42,5) 89 (42,0) 179 (42,2) 0,922
Diabetes, n (%) 40 (18,9) 43 (20.3) 83 (19.6) 0,714
Hemoglobina (g/dL) 13,77 ±1,54 14,91 ±1,67 14h34 ±1,70 <0,001
RDW 12,5 ±1,9 13,5 ±1,6 13 ±1,8 <0,001
Plaquetas (10^3/mL) 252 ±66 271 ±71 261 ±69 <0,001
VPM 8,72 ±5,29 9,92 ±1,11 9h32 3,86 <0,001
Linfócito (10^3/mL) 2,62 ±0,91 2,35 ±1,04 2.488 ±0,985 <0,001
Neutrófilo (10^3/mL) 4,54 ±1,44 4,92 ±1,90 4.728 ±1,695 0,034
PLR 103,38 ±34,19 126,36 ±47,48 114,87 42,89 <0,001
SII 169,59 (114,84-249,52) 234,86 (162,38-377,12) 200,50 (134,61-319,78) <0,001
NLR 1,75 (1,42-2,21) 2.06 (1,55-2,71) 1,89 (1,47-2,47) <0,001
MHR 0,00115 (0,0090-0,0175) 0,0095 (0,0072-0,0127) 0,0108 (0,0080-0,0142) <0,001
Glicose (mg/dL) 98 ±23 113 ±40 106 ±34 <0,001
Colesterol Total (mg/dL) 176 ±41 194 ±46 185 ±44 <0,001
Triglicerídeo (mg/L) 127 (90-165) 144 (102-198) 137 (98-189) 0,005
LDL-C (mg/dL) 102 ±38 117 ±43 110 ±41 <0,001
HDL-C (mg/dL) 48 ±12 46 ±12 47 ±12 0,179
Ureia (mg/dL) 28,08 ±8,097 15,04 ±10,40 21h57 ±11,36 <0,001
Creatina (mg/dL) 0,71 (0,62-0,83) 0,70 (0,60-0,90) 0,77 ±0,45 0,056
PCRas (mg/L) 2,3 (1.1-4.4) 4,5 (3,1-8,9) 3.6 (1,6-6,9) <0,001
FE (%) 64 ±4 61 ±8 62 ±7 <0,001

INOCA: isquemia com artérias coronárias não obstrutivas; DAC: doença arterial coronariana, RDW: largura de distribuição de glóbulos vermelhos; VPM: volume médio de plaquetas; PLR: proporção de plaquetas para linfócitos; SII: índice de imuno-inflamação sistêmica; NLR: proporção de neutrófilos para linfócitos; MHR: Razão Monócitos/HDL-C; LDL-C: Colesterol Lipoproteico de Baixa Densidade; HDL-C: Colesterol Lipoproteico de Alta Densidade; PCRas: Proteína C Reativa de alta sensibilidade; FE: fração de ejeção.

Os pacientes com INOCA eram mais propensos a ter uma contagem mais elevada de plaquetas, relação neutrófilos-linfócitos (NLR) e valores de SII. O SII do grupo INOCA foi significativamente maior que o grupo controle. Não houve diferenças significativas em idade, sexo, tabagismo, hipertensos e diabéticos entre os grupos.

A história familiar de DAC foi estatisticamente significativamente maior nos pacientes INOCA do que no grupo controle. Dos parâmetros sanguíneos e bioquímicos: Hemoglobina (Hgb), largura de distribuição de glóbulos vermelhos (RDW), volume médio de plaquetas (VPM), relação plaquetas/linfócitos (PLR), relação monócitos/HDL-C (MHR), glicose, colesterol total (CT), triglicerídeos (TG), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), creatina e proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as) foram estatisticamente significativos no lado do grupo INOCA. Por outro lado, linfócitos, ureia e fração de ejeção (FE) foram maiores no lado do grupo controle.

Como resultado da análise multivariada de Hgb, VPM, SII, NLR, MHR, TG, ureia, creatinina, PCR-as, FE, LDL-C e CT, que foram considerados significativos pela análise univariada, SII, ureia, creatinina, FE e CT foram considerados preditores independentes de INOCA (Tabela 2).

Preditores significativos do INOCA na análise de regressão logística múltipla
Univariada Multivariada
OR univariada, IC 95% p OR multivariado, IC 95% p
SII 1.003 (1.001-1.005) 0,011 1.004 (1.002-1.007) 0,003
Ureia 0,794 (0,761-0,828) <0,001 0,787 (0,750-0,826) <0,001
Creatinina 1.411 (1.205-1.752) 0,046 2.015 (1.153-3.524)) 0,014
FE 0,897 (0,857-0,939) <0,001 0,879 (0,817-0,945) <0,001
Colesterol total 1.010 (1.005-1.014) <0,001 1.036 (1.012-1.060) 0,003

OR: razão de chances, IC: intervalo de confiança, SII: índice de imuno-inflamação sistêmica, FE: fração de ejeção.

O valor de corte ideal do SII para prever o INOCA foi 153,8, com sensibilidade de 44,8% e especificidade de 78,77% ([AUC]: 0,651 [IC 95%: 0,603–0,696, p = 0,0265]) (Figura 1). Para avaliar se o SII tinha valor preditivo adicional sobre os componentes, suas curvas ROC foram comparadas. O valor da AUC do SII foi significativamente maior do que o dos linfócitos e plaquetas (Figura 1) em pacientes INOCA.

Análise da curva ROC do SII para prever INOCA. Discussão

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a determinar a associação entre SII e INOCA. Descobrimos que os níveis de SII foram significativamente maiores no grupo INOCA quando comparados ao grupo controle. Nosso estudo atual não tem como objetivo prever a existência de INOCA usando o índice de imuno-inflamação sistêmica (SII), antes da angiografia coronária (CAG). O diagnóstico de INOCA ainda se baseia na combinação de evidências de isquemia e exames de imagem coronarianos. Nosso objetivo neste estudo não é definir a doença sem utilizá-los. É para ajudar a identificar pacientes com maior probabilidade de ter INOCA.

Os mecanismos que contribuem para a INOCA parecem ser multifatoriais e podem funcionar isoladamente ou em combinação.10 Embora estes possam incluir hipertensão, estenose aórtica grave, anemia grave, enfarte do miocárdio tipo II, shunts, certos medicamentos, insuficiência cardíaca (IC) ou choque cardiogênico, angina variante de Prinzmetal (espasmo coronário), doenças do miocárdio (por exemplo, miocardite), doenças cardíacas congénitas doença coronariana, anomalias coronarianas, pontes miocárdicas e outras causas em um paciente ocasional, os mecanismos subjacentes e as estratégias apropriadas de diagnóstico e tratamento nessas situações são geralmente aparentes.

Um mecanismo proposto que contribui para a INOCA é a disfunção microvascular coronariana (DMC), definida como disfunção epicárdica, microvascular endotelial ou não endotelial que limita a perfusão miocárdica, mais frequentemente detectada como redução da reserva de fluxo coronariano (CFR).11 A DMC pode ocorrer na ausência de DAC obstrutiva e doença miocárdica, na doença miocárdica ou DAC obstrutiva, ou pode ser iatrogênica. Vinte e quatro disfunções vasomotoras coronarianas identificam pacientes com risco de morte cardíaca, mesmo na ausência de estenose limitante de fluxo.12 Existe uma distribuição de risco em toda a faixa de CFR, desde aqueles com doença obstrutiva angiográfica até aqueles com aterosclerose não obstrutiva difusa, aqueles com angiogramas de aparência normal e aqueles com apenas disfunção microvascular coronariana. Existe uma correlação limitada entre a gravidade anatômica da DAC e o comprometimento funcional, conforme refletido no CFR.13

O valor SII é um índice fácil de usar e econômico calculado usando as contagens de subtipos de leucócitos do teste de hemograma de rotina na admissão hospitalar. Devido aos elevados níveis de neutrófilos e plaquetas e à baixa concentração de linfócitos, um SII elevado pode estar associado ao aumento da atividade inflamatória e, portanto, levar a resultados clínicos desfavoráveis.

Estudos recentes demonstraram que o SII é um fator de risco para aterosclerose e pode ser um preditor de gravidade da lesão arterial coronariana, e um valor elevado de SII está significativamente associado ao SxS.14 Além disso, foi demonstrado que o SII prediz resultados clínicos intra-hospitalares e de longo prazo para pacientes idosos com IAM submetidos a ICP, e um valor alto de SII está independentemente associado a um mau prognóstico clínico.8

O SII é um novo e interessante marcador de inflamação e do sistema imunológico que merece ser investigado em diversas condições cardíacas. O SII é barato e não invasivo e pode ser facilmente calculado a partir de um hemograma completo. Também reflete a inflamação e a atividade do sistema imunológico em nível sistêmico.

Uma grande proporção de pacientes com INOCA apresenta disfunção microvascular. As evidências sugerem que a inflamação contribui para a disfunção microvascular que ocorre precocemente na lesão aterosclerótica. O aumento da proteína C reativa (PCR) tem sido associado ao comprometimento da função endotelial coronariana em pacientes INOCA.15 Em nosso estudo, os valores de PCR-as foram significativamente maiores no grupo INOCA em comparação com o grupo controle.

Em um estudo, foi demonstrado que níveis elevados de RDW estavam associados à presença de síndrome cardíaca X (SCX).16 Em nosso estudo, os valores de RDW foram maiores no grupo INOCA, semelhante ao CSX.

Em outro estudo realizado por Dogan, A. et al., a FCM elevada foi associada a TMC e SCX. Em nosso estudo, foi encontrada maior FCM em pacientes INOCA, semelhante à CSX.17

A relação entre o VPM e a gravidade angiográfica da DAC foi investigada e foi encontrada uma correlação positiva entre eles. Em um estudo realizado por Oylumlu, M. et al., os valores de VPM foram significativamente maiores nos grupos de SCX e DAC em comparação ao grupo controle.18 Em nosso estudo, os valores do VPM foram significativamente maiores no grupo INOCA do que no grupo controle.

Os neutrófilos suicidas podem liberar mediadores pró-oxidantes e pró-inflamatórios e causar a formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs). Os NETs podem desencadear a formação de placas ateroscleróticas e aumentar a estabilidade do trombo.19 A NLR foi reconhecida como um marcador de inflamação subclínica. Na DAC, foi relatado que a RNL é um preditor independente de eventos cardiovasculares e mortalidade no IM com elevação do segmento ST.20 A RNL também pode ser um preditor de estenose crítica e pode estar associada tanto à gravidade quanto à morfologia da placa da doença aterosclerótica coronariana.21 Além da RNL, as plaquetas desempenham um papel importante na patogênese da DAC e da síndrome coronariana aguda.22 Agregados plaquetários intravasculares oclusivos e danos endoteliais contribuem para a etiologia da aterosclerose. As plaquetas foram vistas como um dos biomarcadores da DAC, predizendo o potencial pró-trombótico e a sensibilidade sanguínea.23 Foi relatado que a PLR é um preditor eficaz de aterosclerose grave.24 Em nosso estudo, de acordo com a literatura, a RNL e a RPL foram maiores nos pacientes INOCA do que no grupo controle.

Limitações do estudo

Nosso estudo tem várias limitações. Este foi um estudo unicêntrico com um pequeno tamanho de amostra, e não avaliamos diretamente a velocidade do fluxo coronariano durante a provocação de acetilcolina, e o diagnóstico de espasmo microvascular não foi baseado na avaliação do fio Doppler. No entanto, isso está de acordo com os critérios aceitos.25 A varredura desses pacientes com um método não invasivo/angiotomografia computadorizada coronariana poderia ser considerada de acordo com a recomendação da diretriz, o que pode ser considerado uma limitação.

 Conclusões

A INOCA, um importante problema de saúde, está associada a subdiagnóstico, tratamento inadequado e mau prognóstico. Um SII mais elevado, indicando um aumento da inflamação, foi significativa e independentemente associado à presença de INOCA. Acreditamos que o valor do SII será adicionado aos métodos tradicionais e caros comumente usados na previsão do INOCA. Em conclusão, o SII, uma variável laboratorial barata e facilmente mensurável, foi um preditor independente de pacientes INOCA, mas são necessários mais estudos para apoiar plenamente esta hipótese. No entanto, estudos multicêntricos envolvendo um maior número de pacientes são necessários nesta área. É necessária investigação contínua, prospectiva e bem concebida para abordar uma série de questões não respondidas no diagnóstico e tratamento destes pacientes.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Kafkas University sob o número de protocolo 80576354-050-99/216. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Olivei

 Referências Herscovici R Sedlak T Wei J Pepine CJ Handberg E Merz CNB Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease (INOCA): What is the Risk? J Am Heart Assoc 2018 7 17 e008868 10.1161/JAHA.118.008868 1 Herscovici R, Sedlak T, Wei J, Pepine CJ, Handberg E, Merz CNB. Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease (INOCA): What is the Risk? J Am Heart Assoc. 2018;7(17):e008868. doi: 10.1161/JAHA.118.008868. Banks K Lo M Khera A Angina in Women without Obstructive Coronary Artery Disease Curr Cardiol Rev 2010 6 1 71 81 10.2174/157340310790231608 2 Banks K, Lo M, Khera A. Angina in Women without Obstructive Coronary Artery Disease. Curr Cardiol Rev. 2010;6(1):71-81. doi: 10.2174/157340310790231608. Ong P Camici PG Beltrame JF Crea F Shimokawa H Sechtem U International Standardization of Diagnostic Criteria for Microvascular Angina Int J Cardiol 2018 250 16 20 10.1016/j.ijcard.2017.08.068 3 Ong P, Camici PG, Beltrame JF, Crea F, Shimokawa H, Sechtem U, et al. International Standardization of Diagnostic Criteria for Microvascular Angina. Int J Cardiol. 2018;250:16-20. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.08.068. Agrawal S Mehta PK Merz CNB Cardiac Syndrome X: Update 2014 Cardiol Clin 2014 32 3 463 478 10.1016/j.ccl.2014.04.006 4 Agrawal S, Mehta PK, Merz CNB. Cardiac Syndrome X: Update 2014. Cardiol Clin. 2014;32(3):463-78. doi: 10.1016/j.ccl.2014.04.006. Fest J Ruiter R Mulder M Koerkamp BG Ikram MA Stricker BH The Systemic Immune-Inflammation Index is Associated with an Increased Risk of Incident Cancer-A Population-Based Cohort Study Int J Cancer 2020 146 3 692 698 10.1002/ijc.32303 5 Fest J, Ruiter R, Mulder M, Koerkamp BG, Ikram MA, Stricker BH, et al. The Systemic Immune-Inflammation Index is Associated with an Increased Risk of Incident Cancer-A Population-Based Cohort Study. Int J Cancer. 2020;146(3):692-8. doi: 10.1002/ijc.32303. Huang J Zhang Q Wang R Ji H Chen Y Quan X Systemic Immune-Inflammatory Index Predicts Clinical Outcomes for Elderly Patients with Acute Myocardial Infarction Receiving Percutaneous Coronary Intervention Med Sci Monit 2019 25 9690 9701 10.12659/MSM.919802 6 Huang J, Zhang Q, Wang R, Ji H, Chen Y, Quan X, et al. Systemic Immune-Inflammatory Index Predicts Clinical Outcomes for Elderly Patients with Acute Myocardial Infarction Receiving Percutaneous Coronary Intervention. Med Sci Monit. 2019;25:9690-701. doi: 10.12659/MSM.919802. Candemir M Kiziltunç E Nurkoç S Şahinarslan A Relationship between Systemic Immune-Inflammation Index (SII) and the Severity of Stable Coronary Artery Disease Angiology 2021 72 6 575 581 10.1177/0003319720987743 7 Candemir M, Kiziltunç E, Nurkoç S, Şahinarslan A. Relationship between Systemic Immune-Inflammation Index (SII) and the Severity of Stable Coronary Artery Disease. Angiology. 2021;72(6):575-81. doi: 10.1177/0003319720987743. Sawant AC Adhikari P Narra SR Srivatsa SS Mills PK Srivatsa SS Neutrophil to Lymphocyte Ratio Predicts Short- and Long-Term Mortality Following Revascularization Therapy for ST Elevation Myocardial Infarction Cardiol J 2014 21 5 500 508 10.5603/CJ.a2013.0148 8 Sawant AC, Adhikari P, Narra SR, Srivatsa SS, Mills PK, Srivatsa SS. Neutrophil to Lymphocyte Ratio Predicts Short- and Long-Term Mortality Following Revascularization Therapy for ST Elevation Myocardial Infarction. Cardiol J. 2014;21(5):500-8. doi: 10.5603/CJ.a2013.0148. Hu B Yang XR Xu Y Sun YF Sun C Guo W Systemic Immune-Inflammation Index Predicts Prognosis of Patients After Curative Resection for Hepatocellular Carcinoma Clin Cancer Res 2014 20 23 6212 6222 10.1158/1078-0432.CCR-14-0442 9 Hu B, Yang XR, Xu Y, Sun YF, Sun C, Guo W, et al. Systemic Immune-Inflammation Index Predicts Prognosis of Patients After Curative Resection for Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2014;20(23):6212-22. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0442. Lee BK Lim HS Fearon WF Yong AS Yamada R Tanaka S Invasive Evaluation of Patients with Angina in the Absence of Obstructive Coronary Artery Disease Circulation 2015 131 12 1054 1060 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012636 10 Lee BK, Lim HS, Fearon WF, Yong AS, Yamada R, Tanaka S, et al. Invasive Evaluation of Patients with Angina in the Absence of Obstructive Coronary Artery Disease. Circulation. 2015;131(12):1054-60. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012636. Camici PG Crea F Coronary Microvascular Dysfunction N Engl J Med 2007 356 8 830 840 10.1056/NEJMra061889 11 Camici PG, Crea F. Coronary Microvascular Dysfunction. N Engl J Med. 2007;356(8):830-40. doi: 10.1056/NEJMra061889. Hagemann CE Ghotbi AA Kjær A Hasbak P Quantitative Myocardial Blood Flow with Rubidium-82 PET: A Clinical Perspective Am J Nucl Med Mol Imaging 2015 5 5 457 468 12 Hagemann CE, Ghotbi AA, Kjær A, Hasbak P. Quantitative Myocardial Blood Flow with Rubidium-82 PET: A Clinical Perspective. Am J Nucl Med Mol Imaging. 2015;5(5):457-68. Taqueti VR Hachamovitch R Murthy VL Naya M Foster CR Hainer J Global Coronary Flow Reserve is Associated with Adverse Cardiovascular Events Independently of Luminal Angiographic Severity and Modifies the Effect of Early Revascularization Circulation 2015 131 1 19 27 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011939 13 Taqueti VR, Hachamovitch R, Murthy VL, Naya M, Foster CR, Hainer J, et al. Global Coronary Flow Reserve is Associated with Adverse Cardiovascular Events Independently of Luminal Angiographic Severity and Modifies the Effect of Early Revascularization. Circulation. 2015;131(1):19-27. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011939. Gibson PH Cuthbertson BH Croal BL Rae D El-Shafei H Gibson G Usefulness of Neutrophil/Lymphocyte Ratio as Predictor of New-Onset Atrial Fibrillation After Coronary Artery Bypass Grafting Am J Cardiol 2010 105 2 186 191 10.1016/j.amjcard.2009.09.007 14 Gibson PH, Cuthbertson BH, Croal BL, Rae D, El-Shafei H, Gibson G, et al. Usefulness of Neutrophil/Lymphocyte Ratio as Predictor of New-Onset Atrial Fibrillation After Coronary Artery Bypass Grafting. Am J Cardiol. 2010;105(2):186-91. doi: 10.1016/j.amjcard.2009.09.007. Teragawa H Fukuda Y Matsuda K Ueda K Higashi Y Oshima T Relation between C Reactive Protein Concentrations and Coronary Microvascular Endothelial Function Heart 2004 90 7 750 754 10.1136/hrt.2003.022269 15 Teragawa H, Fukuda Y, Matsuda K, Ueda K, Higashi Y, Oshima T, et al. Relation between C Reactive Protein Concentrations and Coronary Microvascular Endothelial Function. Heart. 2004;90(7):750-4. doi: 10.1136/hrt.2003.022269. Qing P Luo SH Guo YL Liu J Xu RX Zhu CG Evaluation of Red Blood Cell Distribution Width in Patients with Cardiac Syndrome X Dis Markers 2013 34 5 333 339 10.3233/DMA-130977 16 Qing P, Luo SH, Guo YL, Liu J, Xu RX, Zhu CG, et al. Evaluation of Red Blood Cell Distribution Width in Patients with Cardiac Syndrome X. Dis Markers. 2013;34(5):333-9. doi: 10.3233/DMA-130977. Dogan A Oylumlu M Increased Monocyte-to-HDL Cholesterol Ratio is Related to Cardiac Syndrome X Acta Cardiol 2017 72 5 516 521 10.1080/00015385.2017.1299521 17 Dogan A, Oylumlu M. Increased Monocyte-to-HDL Cholesterol Ratio is Related to Cardiac Syndrome X. Acta Cardiol. 2017;72(5):516-21. doi: 10.1080/00015385.2017.1299521. Oylumlu M Oylumlu M Yuksel M Dogan A Cakici M Ozgeyik M The Usefulness of Plateletcrit to Predict Cardiac Syndrome X in Patients with Normal Coronary Angiogram Postepy Kardiol Interwencyjnej 2015 11 3 197 201 10.5114/pwki.2015.54013 18 Oylumlu M, Oylumlu M, Yuksel M, Dogan A, Cakici M, Ozgeyik M, et al. The Usefulness of Plateletcrit to Predict Cardiac Syndrome X in Patients with Normal Coronary Angiogram. Postepy Kardiol Interwencyjnej. 2015;11(3):197-201. doi: 10.5114/pwki.2015.54013. Döring Y Soehnlein O Weber C Neutrophil Extracellular Traps in Atherosclerosis and Atherothrombosis Circ Res 2017 120 4 736 743 10.1161/CIRCRESAHA.116.309692 19 Döring Y, Soehnlein O, Weber C. Neutrophil Extracellular Traps in Atherosclerosis and Atherothrombosis. Circ Res. 2017;120(4):736-43. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309692. Erkol A Oduncu V Turan B Kiliçgedik A Karabay CY Akgün T Neutrophil to Lymphocyte Ratio in Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Am J Med Sci 2014 348 1 37 42 10.1097/MAJ.0000000000000188 20 Erkol A, Oduncu V, Turan B, Kiliçgedik A, Karabay CY, Akgün T, et al. Neutrophil to Lymphocyte Ratio in Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. Am J Med Sci. 2014;348(1):37-42. doi: 10.1097/MAJ.0000000000000188. Ateş AH Aytemir K Koçyiğit D Yalcin MU Gürses KM Yorgun H Association of Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio with the Severity and Morphology of Coronary Atherosclerotic Plaques Detected by Multidetector Computerized Tomography Acta Cardiol Sin 2016 32 6 676 683 10.6515/acs20160225a 21 Ateş AH, Aytemir K, Koçyiğit D, Yalcin MU, Gürses KM, Yorgun H, et al. Association of Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio with the Severity and Morphology of Coronary Atherosclerotic Plaques Detected by Multidetector Computerized Tomography. Acta Cardiol Sin. 2016;32(6):676-83. doi: 10.6515/acs20160225a. Handin RI Platelets and Coronary Artery Disease N Engl J Med 1996 334 17 1126 1127 10.1056/NEJM199604253341710 22 Handin RI. Platelets and Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 1996;334(17):1126-7. doi: 10.1056/NEJM199604253341710. Pasalic L Wang SS Chen VM Platelets as Biomarkers of Coronary Artery Disease Semin Thromb Hemost 2016 42 3 223 233 10.1055/s-0036-1572328 23 Pasalic L, Wang SS, Chen VM. Platelets as Biomarkers of Coronary Artery Disease. Semin Thromb Hemost. 2016;42(3):223-33. doi: 10.1055/s-0036-1572328. Yüksel M Yıldız A Oylumlu M Akyüz A Aydın M Kaya H The Association between Platelet/Lymphocyte Ratio and Coronary Artery Disease Severity Anatol J Cardiol 2015 15 8 640 647 10.5152/akd.2014.5565 24 Yüksel M, Yıldız A, Oylumlu M, Akyüz A, Aydın M, Kaya H, et al. The Association between Platelet/Lymphocyte Ratio and Coronary Artery Disease Severity. Anatol J Cardiol. 2015;15(8):640-7. doi: 10.5152/akd.2014.5565. Ong P Athanasiadis A Sechtem U Patterns of Coronary Vasomotor Responses to Intracoronary Acetylcholine Provocation Heart 2013 99 17 1288 1295 10.1136/heartjnl-2012-302042 25 Ong P, Athanasiadis A, Sechtem U. Patterns of Coronary Vasomotor Responses to Intracoronary Acetylcholine Provocation. Heart. 2013;99(17):1288-95. doi: 10.1136/heartjnl-2012-302042. Original Article The Relationship between the Systemic Immune-Inflammation Index and Ischemia with Non-Obstructive Coronary Arteries in Patients Undergoing Coronary Angiography 0000-0001-7385-120X Karakayali Muammer Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for intellectual contente 1 0000-0001-5351-5022 Altunova Mehmet Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 2 0000-0001-8254-7218 Yakisan Turab Conception and design of the research Acquisition of data 3 0000-0001-9112-5754 Aslan Serkan Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data 2 0000-0002-2481-0505 Omar Timor Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 0000-0003-2694-8978 Artac Inanc Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 1 0000-0002-1871-5157 Ilis Doğan Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 0000-0002-9152-1199 Arslan Ayca Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 0009-0001-4622-5040 Cagin Zihni Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 0000-0002-8156-315X Karabag Yavuz Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for intellectual contente 1 0000-0002-0070-9197 Rencuzogullari Ibrahim Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for intellectual contente 1 Kars Turkey Kafkas University School of Medicine, Department of Cardiology, Kars – Turkey Istanbul Turkey Mehmet Akif Ersoy Thoracic and Cardiovascular Surgery Training Research Hospital, Istanbul – Turkey Yozgat Turkey Yozgat City Hospital, Yozgat – Turkey Mailing Address: Muammer Karakayalı • Şehitler mah., Kafkas Ünv., 36000, Merkez /Kars – Turkey E-mail: muammer-28@hotmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background:

Ischemia with the non-obstructive coronary artery (INOCA) is an ischemic heart disease that mostly includes coronary microvascular dysfunction and/or epicardial coronary vasospasm due to underlying coronary vascular dysfunction and can be seen more commonly in female patients. The systemic immune-inflammation index (SII, platelet × neutrophil/lymphocyte ratio) is a new marker that predicts adverse clinical outcomes in coronary artery disease (CAD).

 Objective:

This study aims to investigate the relationship between INOCA and SII, a new marker associated with inflammation.

 Methods:

A total of 424 patients (212 patients with INOCA and 212 normal controls) were included in the study. Peripheral venous blood samples were received from the entire study population prior to coronary angiography to measure SII and other hematological parameters. In our study, the value of p<0.05’ was considered statistically significant.

 Results:

The optimal cut-off value of SII for predicting INOCA was 153.8 with a sensitivity of 44.8% and a specificity of 78.77% (Area under the curve [AUC]: 0.651 [95% CI: 0.603–0.696, p=0.0265]). Their ROC curves were compared to assess whether SII had an additional predictive value over components. The AUC value of SII was found to be significantly higher than that of lymphocyte (AUC: 0.607 [95% CI: 0.559–0.654, p = 0.0273]), neutrophil (AUC: 0.559 [95%CI: 0.511–0.607, p=0.028]) and platelet (AUC: 0.590 [95% CI: 0.541–0.637, p = 0.0276]) in INOCA patients.

 Conclusions:

A high SII level was found to be independently associated with the existence of INOCA. The SII value can be used as an indicator to add to the traditional expensive methods commonly used in INOCA prediction.

 Keywords: Ischemia Coronary Angiography Coronary Artery Disease Introduction

The majority of patients with anginal symptoms have no obstructive coronary artery disease (CAD).1 This group has a female preponderance.2 Coronary vascular dysfunction appears to be the underlying cause of ischemia in as much as 59–89% of these so-called ‘Ischaemia with No Obstructive Coronary Arteries (INOCA)’ patients1 and encompasses coronary microvascular dysfunction (CMD) as well as epicardial coronary vasospasm.3 Although not much is known about the pathogenesis of INOCA, certain studies asserted that micro-circular coronary abnormalities and endothelial dysfunction play an important role in the pathogenesis of the disease.4

Systemic immune-inflammation index (SII) is a new inflammatory index that includes 3 inflammatory cell types that can be easily obtained from a complete blood count and can more comprehensively represent the immune and inflammatory status in patients (SII, platelet × neutrophil/lymphocyte ratio).5 Previous reports showed that SII was significantly associated with CAD severity, elevated Syntax score (SxS), and major adverse cardiovascular and cerebrovascular events (MACCE) in patients with stable angina pectoris undergoing percutaneous coronary intervention (PCI).6,7

Further, SII has been shown to predict in-hospital and long-term clinical outcomes for elderly acute myocardial infarction (AMI) patients who receive PCI, and a high SII value is independently associated with poor clinical prognosis.8

Inflammation is thought to play a central role in the etiopathogenesis of INOCA; we had thought that SII might be elevated in patients with INOCA. Therefore, we aimed to investigate the relationship of SII to INOCA patients.

 Materials and methods Study population

Of four hundred and twenty-four patients, 212 were diagnosed with INOCA after coronary angiography between June 2019 and July 2021, and 212 patients were in the control group. Patients with typical angina-like chest pain, normal 12-lead electrocardiography at rest, a positive response to the exercise test or ischemia on myocardial perfusion scintigraphy, and normal coronary angiography were included in the study as INOCA patients. The control group included patients with matching age and sex demographics, normal echocardiography, no evidence of ischemia at treadmill exercise test or myocardial perfusion scintigraphy, and patients who underwent coronary angiography with suspected CAD, and the results showed normal coronary angiography.

The patients with CAD at coronary angiography and surgical or mechanical revascularization were excluded from the study.

Age, sex, hypertension, diabetes, smoking, and family history were recorded as baseline characteristics. The study protocol was approved by the local ethics committee (Ethics Committee of the Dean of the Faculty of Medicine - numbered ethics committee approval numbered 80576354-050-99/216).

 Blood samples

Complete blood count and biochemical values were gathered retrospectively from the blood samples taken intravenously before the coronary angiography. The blood samples were collected from patients after 12 hours of fasting in the morning. Standard methods were used for routine biochemical tests, including glucose, urea, creatinine, and lipid profiles. SII was calculated as total peripheral platelets count (P) × neutrophil-to-lymphocyte ratio (N/L) (SII = P × N/L ratio).9

 Angiographic analysis

In coronary angiography (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany), the standard Judkins technique was used without the use of nitroglycerin. The evaluation of the angiograms was conducted by two experienced physicians who were blinded to the study. Visually smooth contours with no wall irregularities were considered normal in the evaluation of angiograms.

 Statistical analysis

In the data analysis procedure, the SPSS software version 18.0 for Windows (SPSS Inc, Chicago, IL) was used. The Kolmogorov–Smirnov test was conducted to test the normality of the distribution of continuous variables. Continuous variables with and without normal distribution were presented as mean ± standard deviation (SD) or median and interquartile range, respectively. Categorical variables were described as absolute and relative frequencies. In order to figure out the differences in continuous variables of groups, independent sample t and Mann–Whitney U-tests were used according to the distribution pattern, and the chi-square test was used for categorical variables. In order to evaluate the independent predictors of INOCA, variables whose p-value was <.05 in the univariate logistic regression analysis were assessed by multivariate logistic regression analysis. Therefore, after the univariate analysis, all significant variables were included in the logistic regression model. The results are shown as odds ratio (OR) with 95% confidence intervals (CIs). The area under the curve (AUC) values obtained from the receiver operating characteristic (ROC) curve analysis were used to determine the predictive powers of SII in INOCA patients.

 Results

A total of 424 patients with an average age of 56 ±11 years (91 [65.1%] patients were female) were included in the study. The patients were divided into two groups according to the diagnosis of INOCA. The baseline demographic, biochemical, and hematological data of the patients according to the groups are presented in Table 1.

Baseline characteristics of control and INOCA groups
Group 0 (Control Group) (n:212) Group 1 (INOCA Patients) (n:212) All Patients p
Age (years) 57 ±12 54 ±9 56 ±11 0.158
Sex, n (%) (Female) 137 (64.6) 139 (65.6) 276 (65.1) 0.839
Smoking, n (%) 96 (45.3) 94 (44.3) 190 (44.8) 0.845
Family CAD history, n (%) 33 (15.6) 64 (30.2) 97 (22.9) <0.001
Hypertension, n (%) 90 (42.5) 89 (42.0) 179 (42.2) 0.922
Diabetes, n (%) 40 (18.9) 43 (20.3) 83 (19.6) 0.714
Hemoglobin (g/dL) 13.77 ±1.54 14.91 ±1.67 14h34 ±1.70 <0.001
RDW 12.5 ±1.9 13.5 ±1.6 13 ±1.8 <0.001
Platelet (10^3/mL) 252 ±66 271 ±71 261 ±69 <0.001
MPV 8.72 ±5.29 9.92 ±1.11 9h32 3.86 <0.001
Lymphocyte (10^3/mL) 2.62 ±0.91 2.35 ±1.04 2.488 ±0.985 <0.001
Neutrophil (10^3/mL) 4.54 ±1.44 4.92 ±1.90 4.728 ±1.695 0.034
PLR 103.38 ±34.19 126.36 ±47.48 114.87 42.89 <0.001
SII 169.59 (114.84-249.52) 234.86 (162.38-377.12) 200.50 (134.61-319.78) <0.001
NLR 1.75 (1.42-2.21) 2.06 (1.55-2.71) 1.89 (1.47-2.47) <0.001
MHR 0.00115 (0.0090-0.0175) 0.0095 (0.0072-0.0127) 0.0108 (0.0080-0.0142) <0.001
Glucose (mg/dL) 98 ±23 113 ±40 106 ±34 <0.001
Total Cholesterol (mg/dL) 176 ±41 194 ±46 185 ±44 <0.001
Triglyceride (mg/L) 127 (90-165) 144 (102-198) 137 (98-189) 0.005
LDL-C (mg/dL) 102 ±38 117 ±43 110 ±41 <0.001
HDL-C (mg/dL) 48 ±12 46 ±12 47 ±12 0.179
Urea (mg/dL) 28.08 ±8.097 15.04 ±10.40 21h57 ±11.36 <0.001
Creatine (mg/dL) 0.71 (0.62-0.83) 0.70 (0.60-0.90) 0.77 ±0.45 0.056
hs-CRP (mg/L) 2.3 (1.1-4.4) 4.5 (3.1-8.9) 3.6 (1.6-6.9) <0.001
EF (%) 64 ±4 61 ±8 62 ±7 <0.001

INOCA: ischaemia with Non-obstructive Coronary Arteries; CAD: coronary artery disease; RDW: red blood cell distribution width; MPV: mean platelet volume; PLR: platelet to lymphocyte ratio; SII: systemic immune-inflammation index; NLR: neutrophil to lymphocyte ratio; MHR: monocyte/HDL-C ratio; LDL-C: Low-Density Lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; hsCRP: high sensitive C-Reactive Protein; EF: ejection fraction.

The patients with INOCA were more likely to have a higher count of platelet, neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), and SII values. SII of the INOCA group was significantly higher than the control group. There were no significant differences in age, gender, smoking status, hypertensive and diabetic patients between the groups.

Family CAD history was statistically significantly higher in INOCA patients than in the control group. From blood and biochemistry parameters: Hemoglobin (Hgb), red blood cell distribution width (RDW), mean platelet volume (MPV), platelet to lymphocyte ratio (PLR), monocyte/HDL-C ratio (MHR), glucose, total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), creatine, high sensitive C-reactive protein (hs-CRP) were found to be statistically significant on the side of the INOCA group. On the other hand, lymphocyte, urea, and ejection fraction (EF) were found to be higher on the side of the control group.

As a result of multivariate analysis from Hgb, MPV, SII, NLR, MHR, TG, urea, creatinine, hs-CRP, EF, LDL-C, and TC, which were found to be significant by univariate analysis, SII, urea, creatinine, EF, TC were found to be independent predictors of INOCA (Table 2).

Significant predictors of INOCA in multiple logistic regression analysis
Univariate Multivariate
Univariate OR, 95% CI p Multivariate OR, 95% CI p
SII 1.003 (1.001-1.005) 0.011 1.004 (1.002-1.007) 0.003
Urea 0.794 (0.761-0.828) <0.001 0.787 (0.750-0.826) <0.001
Creatinine 1.411 (1.205-1.752) 0.046 2.015 (1.153-3.524)) 0.014
EF 0.897 (0.857-0.939) <0.001 0.879 (0.817-0.945) <0.001
Total Cholesterol 1.010 (1.005-1.014) <0.001 1.036 (1.012-1.060) 0.003

OR: odds ratio; CI: confidence interval; SII: systemic immune-inflammation index; EF: ejection fraction

The optimal cut-off value of SII for predicting INOCA was 153.8 with a sensitivity of 44.8% and a specificity of 78.77% ([AUC]: 0.651 [95% CI: 0.603–0.696, p = 0.0265]) (Figure 1). Their ROC curves were compared to assess whether SII had an additional predictive value over components, their ROC curves were compare. The AUC value of SII was found to be significantly higher than that of lymphocytes and platelets (Figure 1) in INOCA patients.

ROC curve analysis of SII to predict INOCA. Discussion

To our knowledge, this is the first study to determine the association between SII and INOCA. We have found that SII levels were significantly higher in the INOCA group when compared to the control group. Our current study does not aim to predict INOCA existence using the systemic immune-inflammation index (SII), prior to coronary angiography. The diagnosis of INOCA is still based on a combination of ischemia evidence and coronary imaging. Our aim in this study is not to define the disease without using them. It is to help identify patients more likely to have INOCA.

The mechanisms contributing to INOCA appear to be multifactorial and may work alone or in combination.10 Although these may include hypertension, severe aortic stenosis, severe anemia, type II MI, shunts, certain drugs, heart failure (HF) or cardiogenic shock, Prinzmetal variant angina (coronary spasm), myocardial diseases (e.g., myocarditis), congenital heart disease, coronary anomalies, myocardial bridging, and other causes in an occasional patient, underlying mechanisms and appropriate diagnostic and management strategies in these settings are usually apparent.

One proposed mechanism contributing to INOCA is CMD, defined as epicardial, microvascular endothelial, or nonendothelial dysfunction that limits myocardial perfusion, most often detected as reduced coronary flow reserve (CFR).11 CMD may occur in the absence of obstructive CAD and myocardial disease, in myocardial disease or obstructive CAD, or may be iatrogenic. Twenty-four coronary vasomotor dysfunction identifies patients at risk of cardiac death, even in the absence of flow-limiting stenosis.12 There is a distribution of risk across the CFR range from those with angiographic obstructive disease to those with diffuse non-obstructive atherosclerosis to those with normal-appearing angiograms to those with only CMD. There is a limited correlation between anatomic CAD severity and functional impairment, as reflected in the CFR.13

The SII value is an easy-to-use and cost-effective index calculated using the counts of WBC subtypes from the routine hemogram test at hospital admission. Due to high neutrophil and platelet levels and low lymphocyte concentration, a high SII may be associated with increased inflammatory activity and, therefore, lead to poor clinical outcomes.

Recent studies have shown that SII is a risk factor for atherosclerosis and may be a predictor for coronary artery lesion severity, and a high SII value is significantly associated with SxS.14 Further, SII has been shown to predict in-hospital and long-term clinical outcomes for elderly AMI patients undergoing PCI, and a high SII value is independently associated with poor clinical prognosis.8

SII is a new and interesting marker of inflammation and the immune system that deserves to be investigated in various cardiac conditions. SII is inexpensive and noninvasive and can be easily calculated from a complete blood count test. It also reflects both inflammation and immune system activity at the systemic level.

A large proportion of INOCA patients have microvascular dysfunction. Evidence suggests that inflammation contributes to microvascular dysfunction that occurs early in the atherosclerotic lesion. Increased C-reactive protein (CRP) has been associated with impaired coronary endothelial function in INOCA patients.15 In our study, hs-CRP values were found to be significantly higher in the INOCA group compared with the control group.

In one study, it was shown that high RDW levels were associated with the presence of cardiac syndrome X (CSX).16 In our study, RDW values were found to be higher in the INOCA group, similar to CSX.

In another study by Dogan, A. et al., high MHR was associated with CMD and CSX. In our study, higher MHR was found in INOCA patients, similar to CSX.17

The relationship between MPV and angiographic severity of CAD was investigated, and a positive correlation between them was found. In a study by Oylumlu, M. et al., MPV values were found to be significantly higher in the CSX and CAD groups compared to the control group.18 In our study, MPV values were found to be significantly higher in the INOCA group than in the control group.

Suicidal neutrophils can release pro-oxidant and proinflammatory mediators and cause the formation of neutrophil extracellular traps (NETs). NETs can trigger atherosclerotic plaque formation and increase thrombus stability.19 NLR has been recognized as a marker of subclinical inflammation. In CAD, NLR has been reported to be an independent predictor of cardiovascular events and mortality in ST-segment elevation MI.20 NLR may also be a predictor of critical stenosis and may be associated with both the severity and plaque morphology of coronary atherosclerotic disease.21 To NLR in addition, platelets play an important role in the pathogenesis of CAD and acute coronary syndrome.22 Occlusive intravascular platelet aggregates and endothelial damage contribute to the etiology of atherosclerosis. Platelets were seen as one of the biomarkers of CAD, predicting prothrombotic potential and blood sensitivity.23 PLR has been reported to be an effective predictor for severe atherosclerosis.24 In our study, in accordance with the literature, NLR and PLR were found to be higher in INOCA patients than in the control group.

Limitations of the study

Our study has several limitations. This was a single-center study with a small sample size, and we did not directly assess coronary flow velocity during acetylcholine provocation, and the diagnosis of microvascular spasm was not based on Doppler wire assessment. However, this is in line with the accepted criteria.25 Scanning these patients with a noninvasive method/coronary angio computerized tomography could be considered according to the guideline recommendation, this can be considered as a limitation.

 Conclusions

INOCA, an important health problem, is associated with underdiagnosis, inadequate treatment, and poor prognosis. Higher SII indicating an increased inflammation was significantly and independently associated with the presence of INOCA. We think that the value of SII will add to the traditional expensive methods commonly used in INOCA prediction. In conclusion, SII, an inexpensive and easily measurable laboratory variable, was an independent predictor of INOCA patients, but further studies are needed to support this hypothesis fully. However, multicentre studies involving larger numbers of patients are needed in this field. Prospective, well-designed ongoing research is needed to address a number of unanswered questions in the diagnosis and management of these patients.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Kafkas University under the protocol number 80576354-050-99/216. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira