Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC kBVcbLWTWgFmQKFh9GWWzRP S0066-782X2024000200303 00303 10.36660/abc.20230247 Artigo Original Marcadores de Perfusão Tecidual como Preditores de Desfechos Adversos em Pacientes com Disfunção Ventricular Esquerda Submetidos à Revascularização Miocárdica (Bypass Coronário) Yamaguti Thiana Obtenção de dados Redação do manuscrito 1 0000-0002-3919-1743 Auler José Otavio Costa Junior Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Dallan Luís Alberto Oliveira Obtenção de dados 1 Galas Filomena Regina Barbosa Gomes Concepção e desenho da pesquisa 1 Cunha Ligia Cristina Câmara Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Piccioni Marilde de Albuquerque Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito 1 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Instituto do Coração do Hospital das Clínicas São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: José Otavio Costa Auler Junior • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05403-000, São Paulo, SP - Brasil. E-mail: auler.junior@hc.fm.usp.br

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Editor responsável pela revisão: Alexandre Colafranceschi

 05 04 2024 2024 121 2 e20230247 05 04 2023 27 09 2023 14 11 2023 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

Pacientes submetidos à cirurgia cardíaca podem estar expostos à hipoperfusão tecidual e metabolismo anaeróbico.

 Objetivo:

Verificar se os biomarcadores de hipoperfusão tecidual têm valor preditivo para permanência prolongada na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) em pacientes com disfunção ventricular esquerda submetidos à cirurgia de bypass da artéria coronária.

 Métodos:

Após aprovação pelo comitê de ética institucional e assinatura do termo de consentimento, 87 pacientes com disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção <50%) submetidos à cirurgia de bypass coronário foram incluídos. Biomarcadores hemodinâmicos e metabólicos foram coletados em cinco momentos: após anestesia, ao final da cirurgia, na admissão na UTI, e a seis e 12 horas depois. Uma análise de variância para medidas repetidas seguida de um teste post-hoc de Bonferroni foi usado para variáveis contínuas repetidas (variáveis metabólicas e hemodinâmicas) para determinar diferenças entre os dois grupos ao longo do estudo. O nível de significância adotado foi de 5%.

 Resultados:

Trinta e oito pacientes (43,7%) que apresentaram desfechos adversos eram mais velhos, apresentaram um Euroscore mais alto (p<0,001), e gradiente venoarterial de CO2 (ΔPCO2) elevado, analisados 12 horas após a admissão na UTI (p<0,01), enquanto uma concentração de lactato arterial aumentada seis horas após a cirurgia foi um fator preditivo negativo (p<0,01).

 Conclusões:

EuroSCORE, lactato arterial seis horas após a cirurgia, ΔPCO212 horas após a cirurgia e QRe são preditores independentes de desfechos adversos em pacientes com disfunção ventricular esquerda após cirurgia cardíaca.

 Palavras-chave: Cirurgia Torácica Disfunção Ventricular Esquerda Biomarcadores Introdução

Pacientes submetidos à cirurgia cardíaca podem ser expostos à hipoperfusão tecidual e ao metabolismo anaeróbico.1 Os fatores envolvidos na hipoxemia celular são hemodiluição, baixo débito cardíaco, e reações inflamatórias após o bypass cardiopulmonar (BCP).2–4 Os biomarcadores de hipoperfusão tecidual, tais como níveis de lactato, gradiente venoarterial de CO2 (ΔPCO2), quociente respiratório estimado (QRe), e saturação venosa central de oxigênio (SvO2), são aumentados por um débito cardíaco baixo.3,5–8 Os níveis de lactato durante estados de choque estão elevados devido à hipóxia tecidual, metabolismo aumentado da glicose, e clearance de lactato reduzido.1 O ΔPCO2 aumenta com o baixo débito cardíaco ou perfusão inadequada da microcirculação, que significa estagnação do fluxo sanguíneo no compartimento venoso.6 Ainda, o QRe (ΔPCO2 corrigido pela diferença entre o teor de oxigênio arterial e venoso) mostrou melhor sensibilidade para a detecção do metabolismo anaeróbico em comparação ao ΔPCO2.7

Contudo, a hipoperfusão tecidual poderia estar mascarada pela resposta inflamatória e pelo estado de vasodilatação após o bypass.8–11 Pacientes com disfunção ventricular esquerda submetidos à cirurgia cardíaca são mais propensos a apresentar síndrome de baixo débito cardíaco associada com uma resposta inflamatória sistêmica.12 A situação resulta em uma permanência prolongada na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e maiores taxas de mortalidade em comparação a pacientes com função ventricular normal.13 A detecção precoce da hipoperfusão tecidual pode predizer desfechos adversos nesse grupo de pacientes que contribuem à internação prolongada na UTI e alta mortalidade. Otimizar o perfil hemodinâmico com base em certos valores de índice cardíaco e no fornecimento de oxigênio às células é a principal regra no manejo pós-operatório. A associação entre aa medida do débito cardíaco e biomarcadores da perfusão tecidual pode definir o suporte com drogas vasoativas e ajuste de volume. A pergunta abordada neste estudo é se os biomarcadores de hipoperfusão tecidual têm um valor preditivo para permanência prolongada na UTI em pacientes com disfunção ventricular submetidos a bypass de artéria coronária.

 Métodos

Este é um estudo observacional prospetivo conduzido há mais de dois anos no Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Todos os pacientes assinaram um termo de consentimento, e o comitê de ética local aprovou o estudo (CAPPESQ n. 0517/04).

Pacientes

Este foi um estudo observacional prospectivo do tipo coorte conduzido durante 24 meses consecutivos. Durante esse período, 183 pacientes com disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção < 50%) foram submetidos ao bypass coronário e 110 pacientes foram elegíveis para o estudo. Vinte e três pacientes foram excluídos. A Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) foi medida antes da cirurgia usando ecocardiografia bidimensional. Os critérios de exclusão foram insuficiência renal (clearance de creatinina menor que 40 mL/min/m2), disfunção hepática, doenças endócrinas, doença pulmonar, diabetes mellitus não controlada, história de febre ou infecção na semana anterior à cirurgia, e anemia prévia (hemoglobina ≤ 10,0 g/dL).

 Anestesia, cirurgia e manejo do BCP

A anestesia foi induzida com fentanil 3-5 μg/Kg, midazolam 0,05 mg/kg, etomidato 0,2-0,3 mg/kg, relaxamento muscular, e fentanil e sedoflurano para manutenção. O monitoramento padrão para cirurgia cardíaca foi usado, e um cateter foi introduzido na artéria pulmonar para monitoramento hemodinâmico. Uma dose inicial de 500UI de heparina foi administrada para anticoagulação, e o tempo de coagulação ativado foi fixado a 480 segundos. Ao final do BCP, a ação da heparina foi neutralizada pelo cloreto de protamina, na proporção 1:1 da dose de ataque, independentemente da dosagem total de heparina. O fluxo sanguíneo durante o BCP foi estabelecido entre 2,0 e 2,4mL/m2 ou de acordo com a pressão arterial média mantida a aproximadamente 60mm Hg. Um oxigenador de membrana foi usado em todos os pacientes, e cardioplegia sanguínea fria intermitente (a cada 10 minutos, anterógrada) foi usada para proteção do miocárdio. Durante o BCP, a temperatura central foi mantida a 32-34oC, e os níveis de hematócrito foram entre 22% e 25%.

 Coleta de dados e definições

Os dados demográficos, clínicos e operatórios registrados foram idade (anos), sexo, peso (Kg), Área da Superfície Corporal (ASC, m2) Euro SCORE,14,15 FEVE pré-operatório (%), angina instável prévia, balão intra-aórtico prévio, duração do BCP (minutos), e duração da anestesia (minutos). Parâmetros hemodinâmicos e metabólicos foram obtidos em cinco momentos: após a indução anestésica (INICIAL), no final da cirurgia (FINAL), na admissão na Unidade de Terapia Intensiva (UTI-1), seis horas após a admissão na UTI (UTI-6), e 12 horas após a admissão na UTI (UTI-12). O débito cardíaco foi adquirido pela técnica de hemodiluição, e amostras de sangue misto e arterial foram colhidas simultaneamente e analisadas (ABL 750; Radiometer, Copenhagen, Dinamarca) para a determinação das seguintes variáveis: tensão arterial de oxigênio (PaO2), tensão arterial de dióxido de carbono (PaCO2), tensão de oxigênio no sangue misto (PvO2), tensão de dióxido de carbono no sangue misto (PvCO2), saturação arterial de oxigênio (SaO2) e saturação de oxigênio no sangue venoso misto (SvO2). A concentração de hemoglobina (Hb) também foi medida. A concentração de oxigênio arterial (O2a), a concentração de dióxido de carbono (CO2) no sangue venoso misto (CO2v), a diferença arteriovenosa de oxigênio (a-vO2), a oferta de oxigênio (OO2), o consumo de oxigênio (VO2) e a taxa de extração de oxigênio (TEO2) foram calculadas utilizando-se fórmulas. A diferença venoarterial de CO2 (ΔCO2) e o Quociente Respiratório Estimado (QRe) foram calculados pela fórmula: ΔPCO2= PvCO2–PaCO2 eRQ= ΔPCO2/ Ca-vO2.

Após a cirurgia, os pacientes foram admitidos na UTI pós-cirúrgica. Os desfechos em termos de tempo de ventilação mecânica, tempo de permanência hospitalar e na UTI, desfechos clínicos na UTI, e mortalidade hospitalar foram registrados.

Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com a evolução clínica: grupo com desfecho negativo (óbito dentro de 30 dias após a cirurgia ou tempo de permanência na UTI superior a quatro dias) e grupo com desfecho positivo (tempo de permanência na UTI igual ou inferior a quatro dias) e alta hospitalar.

Complicações no pós-operatório foram definidas como: tempo de ventilação mecânica maior que 48 horas ou reintubação por qualquer motivo, complicações neurológicas caracterizadas por disfunção cognitiva aguda, isquemia cerebral documentada por tomografia computadorizada 48 horas após cirurgia cardíaca, insuficiência renal aguda definida por um aumento de 50% no valor anterior de creatinina sérica ou terapia renal substitutiva, e infecção, tais como pneumonia, mediastinite, infecção relacionada ao cateter ou bacteremia. Débito cardíaco baixo foi definido como necessidade de suporte inotrópico por mais de 24 horas ou um índice cardíaco menor que 2,2L/min/m2; embora um tratamento inotrópico tenha sido utilizado, não houve arritmias que necessitassem de intervenção farmacológica ou cardioversão elétrica.

 Análise estatística

A normalidade dos dados foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk. As variáveis contínuas com distribuição normal foram descritas como média ± desvio padrão (DP) e aqueles sem distribuição normal foram descritas usando medianas e intervalos interquartis (IIQs).

O teste t não pareado ou o teste de Mann-Whitney foi usado para os dados contínuos conforme apropriado. As variáveis categóricas foram apresentadas como proporções e comparadas pelo teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher. Uma análise de variância para medidas repetidas, seguida de um teste post-hoc de Bonferroni, foi usada para variáveis contínuas repetidas (variáveis hemodinâmicas e metabólicas) para determinar diferenças entre os dois grupos ao longo do estudo. Um modelo de regressão logística multivariada foi realizado pelo método backwards para identificar os fatores de risco independentes para permanência prolongada na UTI. Resultados de regressão logística são apresentados como razão de chance (odds ratio – OR) ajustada e intervalos de confiança de 95%. Curvas Características de Operação do Receptor (curvas ROC) foram construídas para identificar os pontos de corte ótimos associados com o desfecho. O ponto de corte ótimo foi definido como o valor associado com a soma mais alta da especificidade e sensibilidade. A área sob a curva ROC foi determinada e comparada. O programa GraphPrism (versão 5.0 GraphPad software, San Diego, CA, EUA) e o programa SPSS versão 15.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA) foram usados para as análises, e o nível de significância aplicado foi p<0,05.

 Resultados Dados clínicos e demográficos

Um total de 87 pacientes com idade entre 35 e 83 anos foram incluídos no estudo. Trinta e oito (43,7%) pacientes apresentaram desfechos adversos, e 49 pacientes (56,3%) apresentaram evolução normal (Tabela 1). Pacientes com desfechos negativos eram mais velhos e apresentaram menores peso corporal e ASC em comparação aos pacientes com desfechos positivos. Pacientes com desfechos negativos apresentaram valores mais altos de EUROSCORE (mediana 6, IIQ 5-8) que aqueles com desfechos positivos (mediana 3, IIQ 3-5). As outras variáveis pré-operatórias e dados cirúrgicos não foram diferentes entre os grupos. O grupo que apresentou desfechos adversos apresentou um número significativo de complicações no pós-operatório (Tabela 1).

Dados demográficos, pré-operatórios, cirúrgicos, e pós-operatórios dos pacientes com evolução clínica complicada ou não complicada
Parâmetros Evolução complicada (n= 49) Evolução não complicada (n= 38) p
Demográficos
Idade (anos) 59,7 ± 9,4 66,3 ± 10 0,002*
Peso (Kg) 74 (65,5-80) 65 (60-73,5) 0,005*
ASC (m2) 1,81 ± 0,17 1,71 ± 0,16 0,006*
Sexo feminino 12 (24,5%) 15 (39,5%) 0,13
Pré-operatório
EuroSCORE 3 (3-5) 6 (5-8) <0,001*
FEVE (%) 40 (35-45,3) 42,5 (34,9-48) 0,40
BIA 3 (6,1%) 4 (10,5%) 0,71
Cirúrgicos
Duração da cirurgia (min) 280 (240-340) 312 (245-374) 0,24
Duração da anestesia (min) 390 (320-430) 400 (334-480) 0,38
Tempo de BCP (min) 95 (75-118) 90 (69-140) 0,77
Pós-operatório
Permanência na UTI (dias) 3 (2-4) 9 (6-20) <0,001*
Permanência no hospital (dias) 9 (7-13) 23 (14-29,5) <0,001*
Complicações respiratórias 21 (42,8%) 29 (76,3%) 0,002*
Complicações neurológicas 0 (0%) 8 (21%) 0,002*
Complicações renais 1 (2%) 18 (47,4%) <0,001*
Infecção 15 (30,6%) 28 (73,7%) <0,001*
Síndrome de baixo débito cardíaco 8 (16,3%) 34 (89,5%) <0,001*
Arritmias 8 (16,3%) 25 (65,8%) <0,001*

Diferença estatisticamente significativa; dados apresentados como média ± desvio padrão, medianas (intervalo interquartil) ou valores absolutos (%); ASC: área de superfície corporal; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; BIA: uso prévio de Balão Intra-aórtico; BCP: Bypass Cardiopulmonar.

Variáveis hemodinâmicas e metabólicas medidas nos cinco momentos pré-estabelecidos foram comparadas entre ambos os grupos até a sexta hora de coleta (lactato) e a décima segunda hora de coleta de amostra (gradiente de CO2) (Tabela 2).

Variáveis metabólicas e hemodinâmicas dos pacientes de acordo com a evolução clínica no pós-operatório (média ± desvio padrão)
Parâmetro Desfecho Time
INICIAL FINAL UTI-1 UTI-6 UTI-12
QRe Não complicado Complicado 1,35±0,58 1,36±0,65 1,82±0,68 1,91±0,90 1,69±0,69 1,70±0,97 1,51±0,84 1,59±0,61 1,41±0,67 1,86±0,82*
ΔCO2 (mmHg) Não complicado Complicado 6,11±2,98 6,01±2,62 5,81±1,81 5,51±2,40 6,20±2,26 6,45±3,60 6,30±3,11 6,76±2,78 5,55±2,86 7,75±3,10**
Lactato (mmol/L) Não complicado Complicado 1,57±0,58 1,67±0,73 3,77±1,82 4,96±3,21 3,86±2,19 5,17±3,54 2,63±1,45 4,26±2,63** 2,04±0,83 3,05±2,31
BE Não complicado Complicado -0,49±1,90 -0,69±2,99 -4,45±2,49 -5,17±3,00 -4,74±3,22 -5,40±3,47 -4,09±2,97 -5,20±4,15 -3,44±2,43 -3,82±3,61
Svo2 (%) Não complicado Complicado 74,58±7,50 73,32±8,87 77,29±4,59 77,87±6,77 73,68±6,41 72,05±8,44 65,92±7,09 66,19±8,21 68,44±6,69 67,19±7,51
a-vO2 (mL/dL) Não complicado Complicado 4,56±1,26 4,72±1,75 3,30±0,69 3,01±0,75 3,80±0,95 3,92±0,99 4,34±0,89 4,44±1,17 4,01±1,08 4,38±1,09
OO2 (mL/min) Não complicado Complicado 485,0±212,0 467,2±186,5 813,0±297,8 727,7±163,5 566,0±241,7 625,3±294,5 788,8±252,8 763,5±282,3 869,4±291,3 744,3±197,9
VO2 (mL/min) Não complicado Complicado 125,7±59,25 131,3±67,88 194,8±73,13 164,1±40,31 146,9±64,98 161,7±84,34 243,4±74,63 234,2±73,49 253,8±80,55 228,0±47,24
TEO2 (%) Não complicado Complicado 26,44±7,30 28,07±8,06 24,69±5,92 23,18±5,76 26,05±6,37 27,94±7,96 31,80±6,56 32,08±8,17 30,37±6,74 32,07±7,09
IC (L/min/m2) Não complicado Complicado 2,40±0,68 2,34±0,73 3,52±1,04 3,31±0,61 3,06±0,78 3,03±0,88 3,21±0,77 3,16±1,01 3,62±0,91 3,17±0,71

p<0,05 entre grupos;

p<0.01 between groups.

INITIAL: após indução anestésica; FINAL: final da cirurgia, UTI-1: admissão na Unidade de Terapia Intensiva (UTI); UTI-6: seis horas após a admissão na UTI; UTI-12: 12 horas após a admissão na UTI (UTI-12); QRe: quociente respiratório estimado; ΔPCO2: gradiente venoarterial de dióxido de carbono; SvO2: saturação venosa central de oxigênio; a-vO2: diferença arteriovenosa de oxigênio; OO2: oferta de oxigênio; VO2: consumo de oxigênio (VO2); TEO2: taxa de extração de oxigênio; IC: índice cardíaco.

 Quociente respiratório estimado e ΔpCO<sub>2</sub>

Pacientes com complicações clínicas apresentaram valores de QRe significativamente mais altos 12 horas após a admissão na UTI. Resultados similares foram observados para ΔCO2, que também foram mais altos no tempo UTI-12 naquele grupo. (Tabela 2).

 Lactato

Valores de lactato arterial não foram diferentes entre os grupos em nenhum dos tempos avaliados exceto às seis horas após a admissão na UTI (UTI-6), quando pacientes com piores desfechos apresentaram níveis significativamente mais altos desse biomarcador (Tabela 2).

Excesso de base, SvO2, a-vO2, OO2, VO2, TEO2e índice cardíaco Esses parâmetros não foram diferentes entre os grupos em nenhum dos tempos avaliados (Tabela 2).

 Modelo multivariado para identificar determinantes independentes de permanência prolongada na UTI

As variáveis identificadas como significativamente diferentes entre os grupos (EuroSCORE, peso corporal, UTI-12 QRe, UTI-12 ΔPCO2 e lactate em UTI-6) foram incluídos neste modelo para identificar determinantes independentes de permanência prolongada na UTI. As idades dos pacientes foram distribuídas em cinco grupos para análises: ≤ 50 anos, 51 a 60 anos, 61 a 70 anos, 71 a 80 anos, e ≥ 81 anos.

No primeiro modelo de análise, "ΔPCO2 em UTI012" foi excluída porque existe uma relação matemática entre ΔPCO2 e QRe que poderia resultar em colinearidade e uma modificação dos resultados. Uma análise de regressão logística por stepwise mostrou que Euro SCORE, e medidas de lactato nos tempos UTI-12 e UTI-6 foram independentemente associados com uma evolução complicada no pós-operatório (Tabela 3).

Regressão logística na predição de uma evolução clínica complicada após a cirurgia de bypass coronário em pacientes com disfunção ventricular esquerda –primeiro modelo: sem o gradiente venoarterial de dióxido de carbono (ΔCO2), medido 12 horas após a admissão da unidade de terapia intensiva
Variável Regressão logística univariada Regressão logística multivariada
Odds ratio IC95% p univariado Odds ratio IC95% p multivariado
Grupo etário (10 anos) 1,77 0,67 a 4,69 0,249 - - -
Peso (kg) 0,95 0,88 a 1,01 0,124 - - -
EuroSCORE 2,25 1,35 a 3,77 0,002 2,50 1,58 a 3,97 <0,001
Lactato UTI-6 (mmol/l) 1,68 1,10 a 2,56 0,017 1,81 1,16 a 2,83 0,009
QRe UTI-12 (mmHg/mL/dL) 4,11 1,26 a 13,34 0,019 3,21 1,16 a 8,86 0,024

Grupo etário: cada 10 anos acima dos 50 anos de idade; UTI-6: seis horas após a admissão na unidade de terapia intensiva; QRe: quociente respiratório estimado; UTI-12: 12 horas após a admissão na unidade de terapia intensiva; IC: intervalo de confiança.

No segundo modelo de análise, "ΔPCO2 no tempo UTI-12" foi incluído, e o "QRe no UTI-12" excluído. Resultados similares foram observados para Euro SCORE, lactato em UTI-6 e ΔPCO2 em UTI-12, que foram independentemente associados com uma evolução complicada (Tabela 4).

Regressão logística na predição de uma evolução clínica complicada após a cirurgia de <italic>bypass</italic> coronário em pacientes com disfunção ventricular esquerda (segundo modelo – sem quociente respiratório em T4
Variáveis Regressão logística univariada Regressão logística multivariada
Odds ratio IC95% p univariado Odds ratio IC95% p multivariado
Grupo etário (10 anos) 2,13 0,75 a 6,05 0,154 - - -
Peso (kg) 0,94 0,88 a 1,01 0,114 - - -
EuroSCORE 2,19 1,32 a 3,63 0,002 2,51 1,58 a 3,97 <0,001
Lactato UTI-6 (mmol/l) 1,61 1,07 a 2,43 0,022 1,68 1,10 a 2,56 0,016
ΔCO2 UTI-12 (mmHg) 1,47 1,10 a 1,95 0,009 1,33 1,05 a 1,68 0,015

Grupo etário: cada 10 anos acima dos 50 anos de idade; UTI-6: seis horas após a admissão na unidade de terapia intensiva; QRe: quociente respiratório estimado; UTI-12: 12 horas após a admissão na unidade de terapia intensiva; ΔCO2: gradiente venoarterial de dióxido de carbono; IC: intervalo de confiança.

 Curvas ROC

Os valores ótimos para os pontos de corte de Euro SCORE, "ΔPCO2 no tempo UTI-12", "QRe no UTI-12," e "lactato no UTI-6" para identificar pacientes com desfechos complicados no pós-operatório foram definidos pela análise das curvas ROC (Tabela 5). As áreas sub as curvas ROC das variáveis não foram significativamente diferentes.

Áreas sob Curvas Características de Operação do Receptor (curvas ROC) para predizer uma evolução clínica complicada após a cirurgia de bypass coronário em pacientes com disfunção ventricular esquerda
Parâmetro Área IC95% p Ponto de corte Sensibilidade (%) Especificidade (%)
EURO SCORE 0,76 0,66 a 0,86 <0,0001 5 78 65
Lactato UTI-6 (mmol/l) 0,67 0,55 a 0,80 0,0033 4 49 84
QRe UTI-12 (mmHg/mL/dL) 0,68 0,57 a 0,80 0,0010 1,65 54 78
ΔCO2 UTI-12 (mmHg) 0,72 0,60 a 0,83 <0,0001 6,9 62 80

UTI-6: seis horas após a admissão na unidade de terapia intensiva; QRe: quociente respiratório estimado; UTI-12: 12 horas após a admissão na unidade de terapia intensiva; ΔCO2: gradiente venoarterial de dióxido de carbono; IC: intervalo de confiança.

Um EuroSCORE ≥5 foi preditor de uma pior evolução com uma sensibilidade de 78% e uma especificidade de 65%. Um QRe ≥ 1,65 mmHg/mL/dL 12 horas após a admissão na UTI foi preditor de um desfecho complicado, com uma sensibilidade de 54% e uma especificidade de 78%. Uma ΔPCO2 ≥ 69 mmHg no tempo UTI-12 foi preditor de uma evolução complicada, com uma sensibilidade de 62% e uma especificidade de 80%, e lactato no tempo UTI-6 ≥ 4mmol/L foi preditor de complicações, com uma sensibilidade de 49% e uma especificidade de 84% (Tabela 5).

 Discussão

O objetivo do presente estudo foi avaliar se marcadores perioperatórios de hipoperfusão tecidual são preditores de desfechos adversos no período pós-operatório em pacientes com disfunção ventricular esquerda submetidos à cirurgia de bypass coronário. Os principais resultados indicaram que o EuroSCORE, o lactato arterial seis horas após o procedimento QRe e ΔpCO2 são preditores independentes de uma permanência prolongada na UTI.

Pacientes com disfunção ventricular esquerda submetidos à cirurgia de bypass coronário geralmente apresentam taxas mais altas de complicações,13 como observado em nosso estudo, resultando em uma permanência prolongada na UTI. A predição precoce de uma evolução complicada no pós-operatório pode requerer atenção especial para minimizar complicações.

Em nossos dados, foi possível identificar que alguns biomarcadores da perfusão tecidual foram diferentes na primeira hora e às 12 horas no grupo de pacientes que apresentaram uma evolução favorável. Nossos dados sugerem que um QRe 12 horas após a cirurgia é um marcador confiável de distúrbios de oxigênio no tecido relacionados a complicações. O QR tem sido estudado em diferentes situações clínicas para indicar hipóxia tecidual e metabolismo anaeróbico.5,7,16–18 Contudo, seu papel como um marcador de desfecho ainda não está bem definido. Mekontso-Dessap et al.5 estudaram pacientes críticos e sugeriram que o QRe maior que 1,4 mmHg/mL/dL estima uma menor sobrevida global em um mês.5 Lundin et al.16 mostraram que, 24 horas após uma parada cardíaca, os níveis de QR forma independentemente associados com mortalidade na UTI mas não com o desfecho neurológico três meses depois. Por outro lado, ΔpCO2 associou-se com uma taxa mais baixa de mortalidade na UTI e um pior desfecho neurológico. Entre ScvO2 e ΔpCO2, somente ΔpCO2 foi capaz de predizer um pior desfecho.16

O presente estudo avaliou o valor preditivo do QRe em pacientes de cirurgia cardíaca de alto risco. Nossos resultados sugerem que um QRe maior que 1,65 mmHg/mL/dL poderia predizer complicações no pós-operatório, com uma sensibilidade de 54% e uma especificidade de 78% quando analisado 12 horas após admissão na UTI.

Um QR alto está relacionado com metabolismo anaeróbico quando a OO2 é inadequada para atender a demanda de O2 (VO2). A resposta fisiológica à OO2 diminui nos tecidos e leva a um amento na TEO2 do sangue capilar para manter a produção de adenosina trifostato (ATP) e a demanda de energia celular. Contudo, com reduções críticas na OO2, aumentos compensatórios na TEO2 pode não ser suficiente para fornecer o oxigênio necessário para manter o metabolismo aeróbico. Nesse contexto, reduções no VO2 celular causam a produção anaeróbica de CO2. Essa complexa equação entre o fornecimento e a demanda de oxigênio explica o aumento no (VCO2/VO2) quando a OO2 cai para níveis críticos.17

A ΔpCO2 elevada analisada 12 horas após a admissão na UTI e a alta concentração ode lactato arterial seis horas após a cirurgia também se associaram com piores desfechos. Os valores de outros marcadores de perfusão – BE, SvO2, a-vO2, OO2, VO2, TEO2 e índice cardíaco não foram diferentes.

O mecanismo fisiológico da elevação na diferença venoarterial de CO2 (ΔPCO2) para estar mais relacionado com situações de baixo fluxo sanguíneo do que com hipóxia tecidual e produção anaeróbica de CO2. Vallet et al.19 demonstraram, em um modelo experimental de hipóxia isquêmica e hipóxica que a diminuição da OO2 pela redução do fluxo sanguíneo resultou em um aumento no ΔPCO2, ao passo que diminuindo-se a OO2 pela redução da oxigenação sanguínea não afetou o ΔPCO2.19 O fenômeno de estagnação de CO2 pode explicar a ampliação da ΔPCO2 em situações de baixo fluxo sanguíneo. O tempo de trânsito do fluxo sanguíneo ficou mais lento, resultando em um maior incremento de CO2 por unidade de sangue percorrendo os microvasos eferentes e gerando hipercarbia venosa.20

Um alto valor da diferença venoarterial de pCO2 tem sido relacionado a um desfecho desfavorável em diferentes cenários clínicos.9,21 Na cirurgia cardíaca, Cavaliere et al.9 observaram uma associação entre ΔPCO2 elevada e complicações pós-operatórias. Dificuldade no desmame do BCP também foi relacionada a valores elvados de ΔPCO2, como demonstrado por Denault et al.22 De acordo com nossos resultados, um ΔPCO2 maior que 6,9 mmHg correlaciona-se com um desfecho pós-operatório negativo. Curvas ROC apresentaram 62% de sensibilidade e 80% de especificidade na análise da ΔPCO2 12 horas após a admissão na UTI.

Um dado interessante é que valores iniciais de ΔPCO2 QRe na admissão na UTI e seis horas depois não foram associados com desfechos em nossos pacientes. Esses achados sugerem que os valores iniciais dos parâmetros de perfusão tecidual não tiveram a mesma capacidade preditiva dos valores posteriores quando associados à evolução clínica. A inflamação nesses pacientes, que foi mais pronunciada nas primeiras horas após o BCP, resultou em maior fluxo sanguíneo e poderia explicar por que o QRe apresentou maior relação com a ΔPCO2 que o lactato arterial. Essa elevação no QRe pode ser explicada pela equação matemática incluindo ΔPCO2 do oque com hipóxia tecidual e metabolismo anaeróbico.

Níveis elevados de lactato plasmático também foram correlacionados com uma permanência prolongada na UTI em nosso estudo. A hiperlactatemia é um marcador bem reconhecido de insuficiência circulatória, e seus valors foram associados com aumento na mortalidade em várias situações clínicas.3,8,23,24 Durante a cirurgia cardíaca com BCP, uma alta concentração de lactato está frequentemente (10 a 20%) associada à morbidade e à mortalidade pós-operatória.3,25 As causas de hiperlactatemia durante e após a cirurgia cardíaca permanecem controversas. A maioria dos autores atribuem esse achado à hipóxia tecidual (hiperlactatemia tipo A). No entanto, a hiperlactatemia tipo B, que ocorrem em pacientes sem hipóxia tecidual, pode ocasionalmente ser vista após o BCP.3,26,27 Neste estudo, a concentração de lactato arterial aumentou após a cirurgia e permaneceu elevada até a admissão na UTI, quando diminuiu progressivamente. Os níveis de lactato seis horas após a cirurgia foram significativamente mais altos no grupo com tempo na UTI prolongado. Essa diferença não foi mantida, sugerindo que a elevação no lactato se relacionou à hipoperfusão tecidual intraoperatória, que contribuiu para um curso desfavorável na nossa população. De acordo com nossos resultados, uma concentração de lactato arterial ≥ 4 mmol/L no tempo UTI-6 foi preditor de um desfecho complicado com uma sensibilidade de 49% e uma especificidade de 84%. Essa ausência de sensibilidade foi identificada em um estudo prévio28 e sugere que níveis iniciais de lactato não podem predizer certos eventos adversos pós-operatórios.

Pacientes com desfechos desfavoráveis também apresentaram um EuroSCORE mais alto. A correlação entre o EuroSCORE e a evolução complicada na UTI foi desctit,15,29 o que enfatiza a importância do EuroSCORE como um parâmetro de rastreamento para predizer o tempo de permanência da UTI.

Como demonstrado em estudos anteriores,30,31 parâmetros derivados de oxigênio apresentam baixa correlação com metabolismo anaeróbico e, portanto, não podem ser usados como indicadores prognósticos em nossa população específica. A interpretação para um baixo VO2 é difícil; ele pode estar relacionado à hipóxia tecidual ou a uma demanda reduzida de O2 sem hipóxia sistêmica ou a uma baixa temperatura. Valores baixos de SvO2 podem estar associados com hipóxia tecidual global, com uma diminuição aguda na OO2, ou com condições aeróbicas se mecanismos compensatórios da extração de O2 forem inadequadas. Por outro lado, valores médios ou mesmo altos de SvO2 podem estar associados à hipóxia tecidual profunda relacionada a uma deficiente extração de oxigênio ou baixo metabolismo causado por anestesia profunda e hipotermia. Um desequilíbrio de temperatura em diferentes compartimentos do corpo devido a um reaquecimento não uniforme após o bypass32 pode às vezes explicar nos valores iniciais altos de SvO2. Conclusões similares podem ser tiradas para O2ER e a-vO2. De fato, não encontramos diferenças significativas entre SvO2, DO2, VO2, O2ER, e Ca-vO2.

Limitações do estudo

As limitações de nosso estudo devem ser mencionadas. Os fatores de confusão podem haver influenciado os resultados obtidos; por exemplo, o estado inflamatório que causa elevação anormal no débito cardíaco e otimização hemodinâmica inadequada. Níveis elevados de QRe, ΔPCO2, lactato, e EuroSCORE no pós-operatório foram significativamente correlacionados com uma evolução complicada após a cirurgia. Contudo, não podemos concluir se essa elevação nesses parâmetros de hipoperfusão foi relacionada com uma otimização insuficiente com drogas vasoativas ou à refratariedade ao tratamento. Assim, a otimização da perfusão tecidual em pacientes de alto risco submetidos à cirurgia cardíaca deveria ser estudada usando valores ótimos de QRe, ΔPCO2, e lactato como alvos.

 Conclusão

Nossos achados mostraram que EuroSCORE, lactato arterial seis horas após a cirurgia, ΔPCO2 12 horas após a cirurgia, e QRe são preditores independentes de eventos adversos em pacientes com disfunção ventricular esquerda após a cirurgia cardíaca. O poder preditivo desses parâmetros de hipoperfusão independe de fatores pré-operatórios representados pelo EuroSCORE. Não houve superioridade de nenhum biomarcador identificado como um preditor independente.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Thiana Yamaguti pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do CAPPESQ sob o número de protocolo 0517/04. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

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Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP - Brazil. E-mail: auler.junior@hc.fm.usp.br

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Alexandre Colafranceschi

 Abstract Background:

Cardiac surgery patients may be exposed to tissue hypoperfusion and anaerobic metabolism.

 Objective:

To verify whether the biomarkers of tissue hypoperfusion have predictive value for prolonged intensive care unit (ICU) stay in patients with left ventricular dysfunction who underwent coronary artery bypass surgery.

 Methods:

After approval by the institution's Ethics Committee and the signing of informed consent, 87 patients with left ventricular dysfunction (ejection fraction < 50%) undergoing coronary artery bypass surgery were enrolled. Hemodynamic and metabolic biomarkers were collected at five time points: after anesthesia, at the end of the surgery, at ICU admission, and at six and twelve hours after. An analysis of variance for repeated measures followed by a Bonferroni post hoc test was used for repeated, continuous variables (hemodynamic and metabolic variables) to determine differences between the two groups over the course of the study period. The level of statistical significance adopted was 5%.

 Results:

Thirty-eight patients (43.7%) who presented adverse outcomes were older, higher Euro score (p<0.001), and elevated ΔpCO2 as analyzed 12 hours after ICU admission (p<0.01), while increased arterial lactate concentration at 6 hours postoperatively was found to be a negative predictive factor (p<0.01).

 Conclusions:

Euro SCORE, six-hour postoperative arterial lactate, 12-hour postoperative ΔPCO2, and eRQ are independent predictors of adverse outcomes in patients with left ventricular dysfunction after cardiac surgery.

 Keywords: Thoracic Surgery Left Ventricular Dysfunction Biomarkers Introduction

Patients who undergo cardiac surgery may be exposed to tissue hypoperfusion and anaerobic metabolism.1 The factors involved in cellular hypoxemia are hemodilution, low cardiac output, and inflammatory reactions following cardiopulmonary bypass (CPB).2–4 The biomarkers of tissue hypoperfusion, such as lactate levels, venoarterial CO2 gradient (ΔPCO2), estimated respiratory quotient (eRQ), and central venous oxygen saturation (SvO2), are increased by low cardiac output.3,5–8 Lactate levels during shock states are increased due to tissue hypoxia, increased glucose metabolism, and decreased lactate clearance.1 The ΔPCO2 increases with low cardiac output or inadequate microcirculatory perfusion that means blood flow stagnation in the venous compartment.6 Furthermore, eRQ (ΔPCO2 corrected by the arterial-to-venous oxygen content difference) has demonstrated better sensibility for anaerobic metabolism detection when compared with ΔPCO2 alone.7

Nevertheless, tissue hypoperfusion could be masked by the inflammatory response and vasodilatory states following bypass.8–11 Patients with left ventricular dysfunction under cardiac surgery are more likely to present low cardiac output syndrome associated with a systemic inflammatory response.12 This situation results in a prolonged stay in the intensive care unit (ICU) and higher mortality rates as compared to patients with normal ventricular function.13 The early detection of tissue hypoperfusion may predict adverse outcomes in this group of patients who contribute to prolonged ICU stay and high mortality. Optimizing the hemodynamic profile based on certain values of cardiac index and oxygen delivery to the cells is the main rule in postoperative management. The association of cardiac output measurement and biomarkers of tissue perfusion may define the support with vasoactive drugs and volume adjustment. The question addressed in this study is whether the biomarkers of tissue hypoperfusion have a predictive value for prolonged ICU stay in patients with left ventricular dysfunction who underwent coronary artery bypass surgery.

 Methods

This is a prospective observational study conducted over two years at the InCor- Heart Institute of the General Hospital of the University of Sao Paulo Medical School. All the patients gave written consent, and the Local Ethical Committee approved the study (CAPPESQ n. 0517/04).

Patients

This was a prospective observational cohort study conducted during 24 consecutive months. During this period, 183 patients with left ventricular dysfunction (ejection fraction < 50%) were submitted to coronary bypass graft surgery and 110 patients were eligible in the study. Twenty-three patients were excluded. Left ventricular ejection fraction (LVEF) was measured preoperatively using 2D echocardiography. The exclusion criteria were renal failure (creatinine clearance lower than 40 mL/min/m2), hepatic dysfunction, endocrine disorders, pulmonary disease, uncontrolled diabetes mellitus, a history of fever or infection within the week before surgery, and previous anemia (hemoglobin ≤ 10.0 g/dL).

 Anesthesia, surgery, and CPB

Anesthesia was induced with 3-5 μg/kg fentanyl, 0.05 mg/kg midazolam, etomidate 0.2-0.3 mg/kg, muscle relaxation, and fentanyl and sevoflurane for maintenance. Standard monitoring for cardiac surgery was used, and a pulmonary artery catheter was introduced for hemodynamic monitoring. An initial 500 IU kg dose of heparin was administered for anticoagulation, and the activated clotting time was fixed at 480 seconds. At the end of CPB, heparin was reversed by protamine chloride at a 1:1 ratio of the loading dose, regardless of the total heparin dosage. Blood flow during CPB was set between 2.0 and 2.4 L/m2 or according to the mean arterial pressure held at approximately 60 mmHg. A membrane oxygenator was used in all patients, and intermittent cold blood cardioplegia (every 10 minutes, anterograde) was used for myocardial protection. During CPB, the core temperature was maintained at 32-34 °C, and hematocrit levels were between 22% and 25%.

 Data collection and definitions

The demographic, clinical and operative data recorded were age (years), sex, weight (Kg), body surface area (BSA, m2), Euro SCORE,14,15 preoperative LVEF (%), previous unstable angina, previous intra-aortic balloon (IAB), CPB duration (minutes), surgery and anesthesia duration (minutes). Hemodynamic and metabolic parameters were obtained at five time points: after anesthesia induction (INITIAL), at the end of surgery (FINAL), at admission to the postsurgical intensive care unit (ICU) (ICU-1), six hours after ICU admission (ICU-6), and 12 hours after ICU admission (ICU-12). Cardiac output was acquired by the thermodilution technique, and arterial and mixed venous blood samples were withdrawn simultaneously and analyzed (ABL 750; Radiometer, Copenhagen, Denmark) for determination of the following variables: arterial oxygen tension (PaO2), arterial carbon dioxide tension (PaCO2), mixed venous oxygen tension (PvO2), mixed venous carbon dioxide (CO2) tension (PvCO2), arterial oxygen saturation (SaO2) and mixed venous oxygen saturation (SvO2). Hemoglobin concentration (Hb) was also measured. The arterial oxygen content (CaO2), mixed venous oxygen content (CvO2), arteriovenous oxygen content difference (Ca-vO2), oxygen delivery (DO2), oxygen consumption (VO2), and oxygen extraction ratio (O2ER) were calculated using standard formulas. The veno-arterial CO2 tension difference (ΔPCO2) and estimated respiratory quotient (eRQ) were calculated with the following formula: ΔPCO2= PvCO2–PaCO2 eRQ= ΔPCO2/ Ca-vO2.

After surgery, patients were admitted to the postsurgical ICU. The outcomes in terms of mechanical ventilation time, ICU and hospital length of stay, clinical outcomes in the ICU, and hospital mortality were recorded.

Patients were divided into two groups according to their postoperative clinical course: the negative outcome group (death within 30 days after surgery or ICU stay > 4 days) and the positive outcome group (ICU stay ≤ 4 days) and hospital discharge.

Postoperative complications were defined as follows: mechanical ventilation longer than 48 hours or reintubation for any reason, neurologic complications characterized by acute cognitive dysfunction, brain ischemia as documented by computed tomography scan 48 hours after cardiac surgery, acute renal failure defined as an increase of 50% in the previous value of serum creatinine or renal replacement therapy, and infection, such as pneumonia, mediastinitis, catheter-related infection, or bacteremia. Low cardiac output was defined as requiring inotropic support for more than 24 hours or a cardiac index lower than 2.2 L/min/m2; although inotropic treatment was used, there were no arrhythmias that required pharmacological intervention or electric cardioversion.

 Statistical analysis

Data normality was assessed by Shapiro-Wilk test. Continuous variables with normal distribution were described through mean ± standard deviation (SD) and those without normal distribution were described using median and interquartile range.

Unpaired t test or Mann–Whitney U test was used for continuous data as appropriate. Categorical variables were presented as proportions and were compared with the chi-square test or Fisher's Exact test. An analysis of variance for repeated measures followed by a Bonferroni post hoc test was used for repeated, continuous variables (hemodynamic and metabolic variables) to determine differences between the two groups over the study period. A multivariate logistic regression model was performed backwards to identify the independent risk factors for prolonged ICU stay. Logistic regression results are reported as adjusted odds ratios (OR) with 95% confidence intervals. Receiver operator characteristic (ROC) curves were constructed to identify optimal cutoff values associated with the outcome. The optimum cutoff was defined as the value associated with the highest sum of sensitivity and specificity. The area under the ROC curve was determined and compared. GraphPad Prism version 5.0 for Windows (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) and SPSS version 15.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) were used for analyses, and significance was set at p < 0.05.

 Results Demographic and clinical data

A total of 87 patients aged 35 to 83 years were included in this study. Thirty-eight patients (43.7%) presented with some adverse outcomes, and 49 patients (56.3%) presented with normal evolution (Table 1). Patients with negative outcomes were older and presented lower body weight and BSA compared to those with positive outcomes. Patients with negative outcomes had higher values of EUROSCORE (median 6, IQR 5-8) than those with positive outcomes (median 3, IQR 3-5). The other preoperative variables and surgical data were not different between the groups. The group that had adverse outcomes had a significant number of postoperative complications (Table 1).

Demographic, preoperative, surgical, and postoperative data of patients with complicated clinical courses and uncomplicated courses
Parameters Uncomplicated course (n= 49) Complicated course (n= 38) p
Demographic
Age (years) 59.7 ± 9.4 66.3 ± 10 0.002*
Weight (kg) 74 (65.5-80) 65 (60-73.5) 0.005*
BSA (m2) 1.81 ± 0.17 1.71 ± 0.16 0.006*
Female 12 (24.5%) 15 (39.5%) 0.13
Preoperative
EuroSCORE 3 (3-5) 6 (5-8) <0.001*
LVEF (%) 40 (35-45.3) 42.5 (34.9-48) 0.40
IAB 3 (6.1%) 4 (10.5%) 0.71
Surgical
Surgery duration (min) 280 (240-340) 312 (245-374) 0.24
Anesthesia duration (min) 390 (320-430) 400 (334-480) 0.38
CPB time (min) 95 (75-118) 90 (69-140) 0.77
Postoperative
ICU length of stay (days) 3 (2-4) 9 (6-20) <0.001*
Hospital length of stay (days) 9 (7-13) 23 (14-29.5) <0.001*
Respiratory complications 21 (42.8%) 29 (76.3%) 0.002*
Neurologic complications 0 (0%) 8 (21%) 0.002*
Renal complications 1 (2%) 18 (47.4%) <0.001*
Infection 15 (30.6%) 28 (73.7%) <0.001*
Low cardiac output syndrome 8 (16.3%) 34 (89.5%) <0.001*
Arrhythmias 8 (16.3%) 25 (65.8%) <0.001*

Statistically significant difference. Data are presented as the means ± standard deviation, medians (interquartile range) or absolute values (%); BSA: body surface area; LVEF: left ventricular ejection fraction; IAB: previous use of intraaortic balloon counterpulsation; CPB: cardiopulmonary bypass.

Hemodynamic and metabolic variables measured at the five preestablished time points were compared between both groups up to the sixth hour of collection (lactate) and the twelfth hour of sample collection (CO2 gradient) (Table 2).

Hemodynamic and metabolic variables of patients according to the postoperative clinical course (mean ± SD)
Parameter Outcome Time
INITIAL FINAL ICU-1 ICU-6 ICU-12
eRQ Uncomplicated Complicated 1.35±0.58 1.36±0.65 1.82±0.68 1.91±0.90 1.69±0.69 1.70±0.97 1.51±0.84 1.59±0.61 1.41±0.67 1.86±0.82*
ΔCO2 (mmHg) Uncomplicated Complicated 6.11±2.98 6.01±2.62 5.81±1.81 5.51±2.40 6.20±2.26 6.45±3.60 6.30±3.11 6.76±2.78 5.55±2.86 7.75±3.10**
Lactate (mmol/L) Uncomplicated Complicated 1.57±0.58 1.67±0.73 3.77±1.82 4.96±3.21 3.86±2.19 5.17±3.54 2.63±1.45 4.26±2.63** 2.04±0.83 3.05±2.31
BE Uncomplicated Complicated -0.49±1.90 -0.69±2.99 -4.45±2.49 -5.17±3.00 -4.74±3.22 -5.40±3.47 -4.09±2.97 -5.20±4.15 -3.44±2.43 -3.82±3.61
Svo2 (%) Uncomplicated Complicated 74.58±7.50 73.32±8.87 77.29±4.59 77.87±6.77 73.68±6.41 72.05±8.44 65.92±7.09 66.19±8.21 68.44±6.69 67.19±7.51
Ca-vO2 (mL/dL) Uncomplicated Complicated 4.56±1.26 4.72±1.75 3.30±0.69 3.01±0.75 3.80±0.95 3.92±0.99 4.34±0.89 4.44±1.17 4.01±1.08 4.38±1.09
DO2 (mL/min) Uncomplicated Complicated 485.0±212.0 467.2±186.5 813.0±297.8 727.7±163.5 566.0±241.7 625.3±294.5 788.8±252.8 763.5±282.3 869.4±291.3 744.3±197.9
VO2 (mL/min) Uncomplicated Complicated 125.7±59.25 131.3±67.88 194.8±73.13 164.1±40.31 146.9±64.98 161.7±84.34 243.4±74.63 234.2±73.49 253.8±80.55 228.0±47.24
O2ER (%) Uncomplicated Complicated 26.44±7.30 28.07±8.06 24.69±5.92 23.18±5.76 26.05±6,37 27.94±7.96 31.80±6.56 32.08±8.17 30.37±6.74 32.07±7.09
CI (L/min/m2) Uncomplicated Complicated 2.40±0.68 2.34±0.73 3.52±1.04 3.31±0.61 3.06±0.78 3.03±0.88 3.21±0.77 3.16±1.01 3.62±0.91 3.17±0.71

p<0.05 between groups;

p<0.01 between groups.

INITIAL: after anesthesia induction, FINAL: end of surgery; ICU-1: admission to the postsurgical ICU, ICU-6: 6 hours after ICU admission, ICU-12: 12 hours after ICU admission.

 Estimated respiratory quotient and ΔpCO<sub>2</sub>

Patients with clinical complications presented significantly higher eRQ values 12 hours after ICU admission. Similar results were observed for ΔPCO2, which was also higher at ICU-12 in that group (Table 2).

 Lactate

Values of arterial lactate were not different between groups at all time points except at six hours after ICU admission (ICU-6), when patients with worse outcomes had significantly higher levels of this biomarker (Table 2).

Base excess, SvO2, Ca-vO2, DO2, VO2, O2ER and cardiac index These parameters were not different between groups at any established moments (Table 2).

 Multivariate model to identify independent determinants of prolonged ICU stay

Variables identified to be significantly different between groups (EuroSCORE, body weight, ICU-12 eRQ, ICU-12 ΔPCO2 and ICU-6 lactate) were included in this model to identify independent determinants of prolonged ICU stay. Patient ages were distributed in five clusters for analysis: ≤ 50 years, 51 to 60 years, 61 to 70 years, 71 to 80 years, and ≥ 81 years.

In the first model of analysis, "ICU-12 ΔPCO2" was excluded because there is a mathematical relation between ΔPCO2 and eRQ that could result in collinearity and a modification of the results. A stepwise logistic regression analysis showed that Euro SCORE, ICU-12 and ICU-6 lactate were all independently associated with complicated course in the postoperative period (Table 3).

Logistic regression for predicting a complicated postoperative clinical course after coronary artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction; first model: without venoarterial CO<sub>2</sub> gradient (ΔCO<sub>2</sub>) at 12 hours after intensive care unit admission
Variable Univariate logistic regression Multivariate logistic regression
Odds ratio 95% CI Univariate p Odds ratio 95% CI Multivariate p
Age group (10 years) 1.77 0.67 to 4.69 0.249 - - -
Weight (kg) 0.95 0.88 to 1.01 0.124 - - -
EuroSCORE 2.25 1.35 to 3.77 0.002 2.50 1.58 to 3.97 <0.001
Lactate ICU-6 (mmol/l) 1.68 1.10 to 2.56 0.017 1.81 1.16 to 2.83 0.009
eRQ ICU-12 (mmHg/mL/dL) 4.11 1.26 to 13.34 0.019 3.21 1.16 to 8.86 0.024

Age group: every ten years above 50 years old; ICU-6: 6 hours after intensive care unit admission; eRQ: estimated respiratory quotient; ICU-12: 12 hours after intensive care unit admission.

In the second model of analysis, "ICU-12 ΔPCO2" was included, and "ICU-12 eRQ" was excluded. Similar results were found for Euro SCORE, ICU-6 lactate and ICU-12 ΔPCO2, which were independently associated with complicated course (Table 4).

Logistic regression for predicting a complicated clinical course after coronary artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction (second model – without T4 eRQ)
Variable Univariate logistic regression Multivariate logistic regression
Odds ratio 95% CI Univariate p Odds ratio 95% CI Multivariate p
Age group (10 years) 2.13 0.75 to 6.05 0.154 - - -
Weight (kg) 0.94 0.88 to 1.01 0.114 - - -
EuroSCORE 2.19 1.32 to 3.63 0.002 2.51 1.58 to 3.97 <0.001
Lactate ICU-6 (mmol/l) 1.61 1.07 to 2.43 0.022 1.68 1.10 to 2.56 0.016
ΔCO2 ICU-12 (mmHg) 1.47 1.10 to 1.95 0.009 1.33 1.05 to 1.68 0.015

Age group: every ten years above 50 years old, ICU-6: 6 hours after intensive care unit admission; ΔCO2: venoarterial CO2 gradient; ICU-12: 12 hours after intensive care unit admission.

 Receiver operating characteristic curves (ROC curve)

The optimal cutoff values of Euro SCORE, "ICU-12 ΔPCO2", "ICU-12 eRQ," and "ICU-6 Lactate" to identify patients with complicated postoperative outcomes were defined by analyzing ROC curves (Table 5). The areas under the ROC curves of the variables were not significantly different.

Areas of receiver operating characteristic curves to predict a complicated postoperative clinical course after coronary artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction
Parameter Area 95% CI p Cutoff Sensitivity (%) Specificity (%)
EURO SCORE 0.76 0.66 to 0.86 <0.0001 5 78 65
Lactate ICU-6 (mmol/l) 0.67 0.55 to 0.80 0.0033 4 49 84
eRQ ICU-12 (mmHg/mL/dL) 0.68 0.57 to 0.80 0.0010 1.65 54 78
ΔCO2 ICU-12 (mmHg) 0.72 0.60 to 0.83 <0.0001 6.9 62 80

ICU-6: 6 hours after intensive care unit admission; ΔCO2: venoarterial CO2 gradient; ICU-12: 12 hours after intensive care unit admission; CI: Confidence interval.

Euro SCORE ≥ 5 predicted a worse clinical course with a sensitivity of 78% and a specificity of 65%. An eRQ ≥ 1.65 mmHg/mL/dL 12 h after ICU admission predicted a complicated outcome with a sensitivity of 54% and a specificity of 78%. ICU-12 ΔPCO2≥ 6.9 mmHg also predicted a complicated course with a sensitivity of 62% and a specificity of 80%, and ICU-6 lactate ≥ 4 mmol/L predicted complications with a sensitivity of 49% and a specificity of 84% (Table 5).

 Discussion

The purpose of the present study was to evaluate whether the perioperative markers of tissue hypoperfusion are predictive of adverse postoperative outcomes in patients with left ventricular dysfunction who underwent coronary artery bypass surgery. The main results indicated that Euro SCORE, 6-hour postoperative arterial lactate, 12-hour postoperative eRQ and ΔpCO2 are independent predictors of prolonged ICU length of stay.

Patients with left ventricular dysfunction who underwent coronary artery bypass surgery usually present higher rates of complications,13 as observed in our study, resulting in a prolonged ICU stay. The early prediction of complicated postoperative evolution may require special attention to minimize complications.

In our data, it was possible to identify that some biomarkers of tissue perfusion differed in the first and 12 hours in the group of patients who had a favorable course. Our data suggest that a 12-hour postoperative eRQ is a reliable marker of tissue oxygen disturbances related to postoperative complications. The RQ has been studied in different clinical settings to indicate tissue hypoxia and anaerobic metabolism.5,7,16-18 Nevertheless, its role as an outcome marker is still not well defined. Mekontso-Dessap et al.5 studied critically ill patients and suggested that an eRQ of higher than 1.4 mmHg/mL/dL estimates a lower overall survival at one month.5 Lundin et al.16 showed that 24 hours after cardiac arrest, levels of RQ were independently associated with ICU mortality but not with neurologic outcome three months later. In contrast, ΔpCO2 was associated with a lower rate of ICU mortality and a poor neurologic outcome. Among lactate, ScvO2 and ΔpCO2, only ΔpCO2 was able to predict the worst outcome.16

The present study examined the predictive value of eRQ in high-risk cardiac surgery patients. Our findings suggest that an eRQ higher than 1.65 mmHg/mL/dL could predict postoperative complications, with 54% sensitivity and 78% specificity when analyzed 12 h after ICU admission.

A high RQ value is related to anaerobic metabolism when DO2 is inadequate to meet O2 demand (VO2). The physiological response to DO2 decreases in the tissues and leads to an increase in the ERO2 of capillary blood to maintain adenosine triphosphate (ATP) production and cellular energy demand. However, with critical decreases in DO2, compensatory increases in ERO2 may not be sufficient to provide the O2 required to sustain aerobic metabolism. In this setting, cellular VO2 reductions cause anaerobic CO2 production. This imbalance between oxygen supply and demand explains an increased RQ (VCO2/VO2) when DO2 drops to critical levels.17

Elevated ΔpCO2 analyzed at 12 hours after ICU admission and high arterial lactate concentration at 6 hours postoperatively were also associated with poor outcomes. The values of other global perfusion markers, BE, SvO2, Ca-vO2, DO2, VO2, O2ER, and cardiac index, were not different.

The physiological mechanism of venoarterial pCO2 difference (ΔPCO2) elevation seems to be more related to low blood flow states than to tissue hypoxia with anaerobic production of CO2. Vallet et al.19 demonstrated in an experimental model of hypoxic and ischemic hypoxia that lowering DO2 by decreasing blood flow resulted in an increased ΔPCO2, whereas lowering DO2 by reducing blood oxygenation does not affect ΔPCO2.19 The CO2 stagnation phenomenon can explain the widening of ΔPCO2 in low blood flow states. The blood flow transit time slowed, resulting in an increased addition of CO2 per unit of blood crossing the efferent microvessels and generating venous hypercarbia.20

A high value of venoarterial pCO2 difference has been related to an unfavorable outcome in different clinical scenarios.9,21 In cardiac surgery, Cavaliere et al.9 observed an association between elevated ΔPCO2 and postoperative complications. Difficulty weaning from CPB was also related to high values of ΔPCO2, as demonstrated by Denaut et al.22 According to our results, a ΔPCO2 higher than 6.9 mmHg correlates with a negative postoperative outcome. ROC curves presented 62% sensitivity and 80% specificity when analyzing ΔPCO2 12 h after ICU admission.

Interestingly, initial values of ΔPCO2 and eRQ at ICU admission and 6 hours after were not associated with outcomes in our patients. These findings suggest that the initial values of tissue perfusion parameters were not as predictive as later values when linked to clinical course. Inflammation in these patients, which was more pronounced in the first hours after CPB,10 resulted in higher blood flows and could explain why eRQ was more related to ΔPCO2 than to arterial lactate. Such elevation in eRQ may be explained by mathematical equation including ΔPCO2 rather than by tissue hypoxia and anaerobic metabolism.

High levels of plasma lactate were also related to prolonged ICU stay in our study. Hyperlactatemia is a well-recognized marker of circulatory failure, and its values have been associated with increased mortality in various clinical settings.3,8,23,24 During cardiac surgery with CPB, a high lactate concentration is frequently (10 to 20%) associated with postoperative morbidity and mortality.3,25 The causes of hyperlactatemia during and after cardiac surgery remain controversial. Most authors attribute this finding to tissue hypoxia (type A hyperlactatemia). However, type B hyperlactatemia, which occurs in patients without tissue hypoxia, may occasionally be seen after CPB.3,26,27 In this study, the arterial lactate concentration increased after surgery and remained elevated until ICU admission, when it decreased progressively. Six-hour postoperative lactate levels were significantly higher in the prolonged ICU stay group. However, when analyzed 12 hours after ICU admission, the lactate levels were normal. This difference was not maintained, suggesting that the lactate elevation was related to intraoperative tissue hypoperfusion, which contributed to unfavorable course in our population. According to our results, an arterial lactate concentration ≥ 4 mmol/L at ICU-6 predicted a complicated outcome with a sensitivity of 49% and a specificity of 84%. This lack of sensitivity was identified in a previous study28 and suggests that initial lactate levels cannot predict certain postoperative adverse events.

Patients with unfavorable outcomes also presented a higher Euro SCORE value. The correlation between Euro SCORE and complicated evolution in the ICU has been described,15,29 which emphasizes the importance of Euro SCORE as a screening parameter to predict ICU length of stay.

As demonstrated in previous studies,30,31 oxygen-derived parameters are poorly correlated with anaerobic metabolism and therefore cannot be used as prognostic indicators in our specific population. The interpretation of a low VO2 is difficult; it can be related to tissue hypoxia or a reduced O2 demand without systemic hypoxia or low temperature. Low values of SvO2 can be associated with global tissue hypoxia, an acute decrease in DO2, or with aerobic conditions if compensatory mechanisms of O2 extraction were inadequate. On the other hand, average or even high values of SvO2 can be associated with profound tissue hypoxia related to impaired O2 extraction or low metabolism caused by deep anesthesia and hypothermia. An imbalance of temperature in different body compartments related to nonuniform bypass rewarming32 may sometimes explain the high initial values of SvO2. Similar conclusions can be drawn for O2ER and Ca-vO2. Accordingly, we did not find significant differences between SvO2, DO2, VO2, O2ER, and Ca-vO2.

Limitations of this study

Limitations of our study should be acknowledged. The confounding factors may have influenced the results; for example, the inflammatory state that leads to abnormally high levels of cardiac output and inadequate hemodynamic optimization. Elevated postoperative eRQ, ΔPCO2, lactate, and higher EuroSCORE were significantly correlated with a complicated postoperative course. However, we cannot conclude whether such elevation in these hypoperfusion parameter was related to an insufficient optimization with vasoactive drugs or to refractoriness to treatment. Therefore, optimizing tissue perfusion in high-risk patients submitted to cardiac surgery should be further studied using optimal eRQ, ΔPCO2, and lactate values as targets.

 Conclusion

In conclusion, our findings have shown that Euro SCORE, arterial lactate at six hours postoperatively, ΔPCO2 at 12 hours postoperatively, and eRQ are independent predictors of adverse outcomes in patients with left ventricular dysfunction after cardiac surgery. The predictive power of these hypoperfusion parameters is independent of the preoperative factors represented by the EuroSCORE. There was no superiority of any biomarker identified as an independent predictor.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Thiana Yamaguti, from Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the CAPPESQ under the protocol number 0517/04. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.