Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC tkhrJ3rsBrmC5gKq9h6HmCz S0066-782X2024000200301 00301 10.36660/abc.20230040 Artigo Original Associação do Nível de ST2 Solúvel com Mortalidade em 6 Meses e/ou Hospitalização Recorrente Relacionada a Doenças Cardiovasculares em Embolia Pulmonar 0000-0003-3853-5046 Gunes Hakan Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Gunes Handan Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 2 Dagli Musa Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 Kirişçi Mehmet Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística 3 Özbek Meryem Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 Atilla Nurhan Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 4 Yılmaz Mehmet Birhan Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 5 Kahramanmaras Sutcu Imam University Department of Cardiology Faculty of Medicine Kahramanmaras Turkey Department of Cardiology, Kahramanmaras Sutcu Imam University, Faculty of Medicine, Kahramanmaras – Turkey Cumnhuriyet University Department of Physiology Faculty of Medicine Sivas Turkey Department of Physiology, Cumnhuriyet University, Faculty of Medicine, Sivas – Turkey Kahramanmaras Sutcu Imam University Department of Cardiovascular Surgery Faculty of Medicine Kahramanmaras Turkey Department of Cardiovascular Surgery, Kahramanmaras Sutcu Imam University, Faculty of Medicine, Kahramanmaras – Turkey Kahramanmaras Sutcu Imam University Department of Chest Diseases Faculty of Medicine Kahramanmaras Turkey Department of Chest Diseases, Kahramanmaras Sutcu Imam University, Faculty of Medicine, Kahramanmaras – Turkey Dokuz Eylul University Department of Cardiology Faculty of Medicine Izmir Turkey Department of Cardiology, Dokuz Eylul University, Faculty of Medicine, Izmir – Turkey Correspondência: Hakan Gunes • Kahramanmaras Sutcu Imam Universitesi Tip Fakultesi – Cardiology – Kayseri yolu, Avşar kampüsü Onikisubat Kahramanmaras, 46100 – Turquia E-mail: drhakangunes83@gmail.com

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 23 02 2024 2024 121 2 e20230040 20 01 2023 30 10 2023 14 11 2023 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

A associação de supressão solúvel da tumorigênese-2 (sST2) com prognóstico em embolia pulmonar (EP) é desconhecida.

 Objetivo:

Este estudo teve como objetivo investigar a relação entre os níveis de sST2 em pacientes com EP aguda e mortalidade em 6 meses e hospitalizações recorrentes.

 Métodos:

Este estudo prospectivo incluiu 100 pacientes com EP aguda. Os pacientes foram classificados em dois grupos de acordo com a mortalidade em 6 meses e a presença de hospitalizações recorrentes relacionadas a doenças cardiovasculares. Dois grupos foram comparados. Um valor de p de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados:

Os níveis de ST2 solúvel foram significativamente maiores no grupo com mortalidade e internações recorrentes. (138,6 ng/mL (56,7-236,8) vs. 38 ng/mL (26,3-75,4); p<0,001) O melhor limite de corte para níveis de sST2 na previsão de um desfecho composto de mortalidade em 6 meses e/ou a hospitalização recorrente relacionada a doenças cardiovasculares foi >89,9, com especificidade de 90,6% e sensibilidade de 65,2%, de acordo com a curva Receiver Operating Characteristic (área sob a curva = 0,798; IC 95%, 0,705–0,891; p <0,0001). Após ajuste para fatores de confusão que foram estatisticamente significativos na análise univariada ou para as variáveis correlacionadas com os níveis de sST2, nível de sST2 (OR = 1,019, IC 95%: 1,009-1,028, p 0,001) e proteína C reativa (PCR). (OR = 1,010, IC 95%: 1,001-1,021, p = 0,046) continuaram a ser preditores significativos de mortalidade em 6 meses e/ou hospitalização recorrente relacionada a doenças cardiovasculares no modelo de regressão logística múltipla através do método backward stepwise.

 Conclusões:

O nível de ST2 solúvel parece ser um biomarcador para prever mortalidade em 6 meses e/ou hospitalização recorrente relacionada a doenças cardiovasculares em pacientes com EP aguda.

 Palavras-chave: Embolia Pulmonar Mortalidade Hospitalização Introdução

O embolismo pulmonar (EP) é a síndrome cardiovascular mais comum após infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, com incidência anual variando entre 0,1% e 0,2% nos países europeus.1 Como os sintomas iniciais da EP são inespecíficos, a taxa de mortalidade varia entre 1% e 60% dependendo da apresentação clínica e das características do paciente.2,3 Dados de estudos anteriores revelaram a presença de disfunção ventricular direita e instabilidade hemodinâmica evidente como importante preditor de mortalidade em pacientes com EP aguda.4,5 Biomarcadores de instabilidade hemodinâmica evidente e função ventricular direita têm sido de interesse recentemente.6-8 Concordantemente, foi demonstrada a relação entre troponina cardíaca, BNP e níveis de FABP do tipo cardíaco com o curso clínico da EP e mortalidade.9-11

ST2 é um ligante para IL-33, pois pertence à família de receptores de interleucina (IL) 1. Existem duas isoformas primárias, nomeadamente, solúvel (sST2) e transmembranar ou celular (ST2L). O sistema cardioprotetor, auxiliando na prevenção da hipertrofia e apoptose dos cardiomiócitos, inclui a IL-33 e seu receptor. O ST2 solúvel liga-se à IL-33 e inibe seus efeitos a jusante, levando a um aumento nas concentrações de IL-33 em pacientes com estresse cardiovascular e fibrose.12–16 Demonstrou-se que o aumento dos níveis de sST2 está relacionado a maior mortalidade e morbidade em pacientes com doença arterial coronariana (DAC),17 aguda18,19 e insuficiência cardíaca (IC) crônica,20,21 e hipertensão arterial pulmonar.22 A relação entre os níveis de sST2 e o curso da doença em pacientes com EP é desconhecida.

Este estudo teve como objetivo investigar a relação entre os níveis de sST2 e a mortalidade em 6 meses e/ou hospitalização recorrente relacionada a doenças cardiovasculares em pacientes com EP aguda.

 Métodos

Este estudo foi concebido como um estudo prospectivo estudo de coorte. No estudo, foram incluídos 100 pacientes que foram internados no pronto-socorro do Hospital Universitário Kahramanmaraş Sutcu İmam entre dezembro de 2018 e outubro de 2019 e com diagnóstico de EP aguda com angiotomografia computadorizada. Os critérios para inclusão no estudo foram ter idade superior a 18 anos e participar do estudo mediante obtenção de consentimento informado por escrito. Foram excluídos do estudo aqueles com história prévia de IC, síndrome coronariana aguda no momento da admissão, insuficiência renal crônica, portadores de hipertensão pulmonar, portadores de doença autoimune congênita, em uso de corticosteroides e com diagnóstico de sepse. Os achados clínicos na admissão, características demográficas, resultados laboratoriais, tratamentos e acompanhamento dos pacientes foram registrados por meio de um questionário padronizado por investigadores cegos aos níveis de biomarcadores. Exames bioquímicos foram realizados no momento da internação. Um aplicativo semelhante foi aplicado para cálculo da pontuação PESI durante a solicitação ao pronto-socorro. Exames eletrocardiográficos e ecocardiográficos dos pacientes foram realizados no momento da admissão. O tempo de internação e a mortalidade hospitalar foram registrados. De acordo com as recomendações das diretrizes, a terapia anticoagulante oral foi iniciada na alta e os pacientes foram acompanhados. Os pacientes que receberam alta foram acompanhados regularmente a cada três meses para monitorar o desenvolvimento de hipertensão pulmonar tromboembólica crônica.

O endpoint primário neste estudo foi mortalidade por todas as causas (MTC) em 6 meses e/ou hospitalizações recorrentes relacionadas a doenças cardiovasculares durante o período de acompanhamento de 6 meses. IC, síndrome coronariana aguda, fibrilação ventricular e atrial, embolia pulmonar recorrente, edema pulmonar, hipertensão pulmonar e hipertensão pulmonar tromboembólica crônica foram consideradas internações recorrentes relacionadas a doenças cardiovasculares.

Ensaios de biomarcadores

As amostras foram coletadas por punção venosa periférica em tubos contendo EDTA, centrifugadas imediatamente e armazenadas a–80°C para análises posteriores. A avaliação dos níveis de sST2 foi realizada em amostras basais usando um imunoensaio monoclonal sanduíche altamente sensível (Aspect-PLUS ST2 Rapid Test, TM) com características de limite inferior de detecção de 12,5 ng/mL, limite superior de detecção de 250 ng/mL, um coeficiente de variação intraensaio de 10,4% e um coeficiente de variação interensaio de 13,6%.

Para medições de D-Dimer, amostras de sangue coletadas em tubos de citrato de sódio foram centrifugadas a 4.000 rpm por 10 minutos e seu plasma foi separado. Os níveis de D-Dimer foram medidos a partir do plasma obtido pelo método imunoturbidimétrico, utilizando um kit Innovance D-Dimer e um analisador de coagulação Sysmex CS 2000i (Sysmex Corporation, Kobe, Japão).

A análise do NT pró-BNP foi avaliada com o aparelho AQT 90 flex (Radiometer Medical Aps, Bronshoj, Dinamarca).

Os níveis de PCR foram determinados quantitativamente pelo método imunonefelométrico utilizando kit apropriado em aparelho Siemens BN II (Alemanha).

Os níveis de troponina foram determinados pelo imunoensaio enzimático de micropartículas de troponina ADV da Abbott no Analisador de Imunoensaio Architect i2000SR (Abbott Diagnostics, Chicago, Illinois, EUA).

A medição da atividade da CK-MB foi realizada pelo método de inibição imunológica utilizando instrumentos Abbott Architect c 8000 (Abbott Diagnostics, Chicago, Illinois, EUA).

As medidas de procalcitonina (PCT) foram medidas a partir do soro pelo método de quimioluminescência usando o dispositivo Siemens Bayer Advia Centaur CP Immunoassay System (Nova York, EUA) e o kit PCT (BRAHMS Diagnostica, Berlim, Alemanha).

 Ecocardiografia

Ecocardiografistas especialistas, cegos ao plano de estudo, realizaram exames de ecocardiografia transtorácica utilizando o sistema de ultrassonografia cardíaca Vivid 7® (GE VingMed Ultrasound AS; Horten, Noruega) com sondas de 2,5 a 5 MHz. A imagem ecocardiográfica foi realizada em posição lateral esquerda e supina com eixos paraesternal longo e curto, e janelas apicais e subcostais foram utilizadas para obtenção de traçados Doppler e imagens 2D. As medidas incluíram fração de ejeção do VE (FEVE; método de Simpson modificado), pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP), excursão sistólica do plano anular tricúspide (TAPSE), diâmetro da artéria pulmonar (DAP) e alteração da área fracionada do ventrículo direito (FAC do VD) conforme diretrizes da Sociedade Americana de Ecocardiografia.23

 Análise estatística

Em todas as análises estatísticas foi utilizado o pacote de software SPSS versão 14 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA, institucional). O valor p bilateral < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Número e porcentagem foram utilizados na expressão das variáveis categóricas; as variáveis contínuas foram apresentadas como média±desvio padrão (DP) ou mediana e intervalo interquartil (IIQ), dependendo da normalidade de sua distribuição. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para determinar o pressuposto de normalidade dos dados. Na comparação das variáveis contínuas foram utilizados teste t para amostras independentes e teste U de Mann-Whitney conforme normalidade dos dados. Para comparar os dados categóricos, foi utilizado um teste qui-quadrado apropriado. Nas análises de correlação, preferiu-se o teste de correlação de Pearson para variáveis com distribuição normal e o teste de correlação de Spearman para variáveis com distribuição não normal. Para a previsão de mortalidade em 6 meses e/ou hospitalização recorrente relacionada a doenças cardiovasculares usando a análise da curva receiver-operator-characteristic (ROC) MedCalc (v12.7.8, registro pessoal), foi encontrado um limite de corte ideal para o nível de sST2, que foi alcançado através da determinação da área sob a curva (AUC) com um intervalo de confiança de 95%. O melhor valor de corte para mortalidade em 6 meses e/ou internação recorrente por doenças cardiovasculares foi obtido pelo cálculo da maior soma de sensibilidade e especificidade-1. Utilizando o método enter, foi construído um modelo de regressão logística com uma única variável. Utilizando o teste de Pearson para dados paramétricos e o teste de Spearman para dados ordinais, foi determinada correlação univariada. Uma análise univariada foi realizada para o desfecho primário neste estudo. Para determinar os preditores independentes de mortalidade em 6 meses e/ou hospitalização recorrente por doença cardiovascular, as variáveis que tiveram associação significativa na análise univariada foram inseridas no modelo de regressão logística multivariada usando o método backward stepwise juntamente com outros potenciais confundidores.

 Resultados

A idade média dos 100 pacientes (39 homens, 61 mulheres) incluídos no estudo foi de 65,5±17,5 anos. Um total de 27 (27%) pacientes morreram, 6 deles (6%) durante a internação índice e 21 (21%) morreram durante o acompanhamento de 6 meses. Dezenove pacientes tiveram internações. Os pacientes foram classificados em dois grupos: grupo 1, incluindo pacientes (46) com desfecho composto de mortalidade em 6 meses e/ou hospitalização recorrente relacionada a doenças cardiovasculares durante o acompanhamento, e pacientes do grupo 2 (54) sem desfecho composto. No primeiro grupo, 26 pacientes foram incluídos devido à mortalidade em 6 meses e 20 pacientes devido a hospitalizações relacionadas a doenças cardiovasculares. Os dois grupos foram semelhantes em termos de idade, índice de massa corporal (IMC) durante a internação índice, distribuição por sexo, hipertensão (HT), diabetes mellitus (DM), tabagismo, presença de câncer e trombose venosa profunda. A síncope na admissão foi significativamente mais frequente no grupo 1. Os escores PESI dos pacientes do grupo 1 foram estatisticamente significativamente maiores do que os do grupo 2. (Tabela 1) 7% dos pacientes foram classificados como de muito baixo risco, 9% como tendo um risco baixo, 11% como tendo um risco médio, 14% como tendo um risco elevado e 59% como tendo um risco muito elevado. A análise da distribuição entre os grupos revelou que 37 pacientes do grupo com mortalidade e readmissão apresentavam risco muito alto, 4 apresentavam risco alto, 1 apresentava risco médio, 3 apresentavam risco baixo e 1 apresentava risco muito baixo. No grupo sem mortalidade e readmissão, seis pacientes apresentaram risco muito baixo, seis tiveram risco baixo, dez tiveram risco intermediário, dez tiveram risco alto e doze tiveram risco alto. No grupo de pacientes com readmissão e mortalidade, 35 dos 41 pacientes de alto e muito alto risco receberam terapia trombolítica. 17 dos 22 pacientes de muito alto e alto risco do grupo receberam terapia trombolítica sem hospitalização recorrente ou mortalidade. Em ambas as categorias, todos os pacientes com risco extremamente elevado receberam terapia trombolítica e não houve mortes devido a complicações relacionadas à terapia trombolítica. Seis pacientes desenvolveram hipertensão pulmonar tromboembólica crônica durante o acompanhamento de seis meses. Após avaliação dos níveis de sST2, o grupo que desenvolveu HPTEC apresentou níveis de sST2 significativamente mais elevados. (172,7±75,6 vs 88,8±75,9 ng/mL; p= 0,041). Em nosso estudo, a taxa de mortalidade hospitalar foi de 12%. A taxa de mortalidade no seguimento de 6 meses foi de 26%.

Características basais, significância laboratorial, parâmetros ecocardiográficos
Características Mortalidade em 6 meses e/ou hospitalização cardiovascular recorrente (n:46) Nenhuma mortalidade em 6 meses e/ou hospitalização cardiovascular recorrente (n:54) P
Anos de idade 68,9±15,7 62,6±18,6 0,076
Sexo 18 (%39) 21 (%40) 1.000
IMC, kg/m2 27,6±4,0 28,3±3.2 0,743
Hipertensão 23 (%50) 24 (%45) 0,639
Diabetes mellitus 12 (%26) 7 (%13) 0,172
Hiperlipidemia 17 (%37) 13 (%25) 0,267
Fumante 11 (%24) 10 (%19) 0,741
Câncer 14 (%30) 7 (%13) 0,065
TVP 18 (%39) 28 (%53) 0,173
Síncope 15 (%33) 6 (%11) 0,019
Dor no peito 20 (%44) 16 (%30) 0,245
S1Q3T3 6 (%13) 9 (%17) 0,792
Escore PESI 181±71 127±59 <0,001
Significado laboratorial
PCR, mg/L 73 (21,6-134) 41 (16,8-88) 0,040
RPC, ng/mL 0,11 (0,05-0,55) 0,07 (0,02-0,14) 0,012
NT-pro BNP, pg/mL 992 (397-2855) 360 (233-1495) 0,009
Dímero D, ng/mL 4,7 (2,0-12,6) 4,1 (1,7-11,6) 0,664
CK-MB, ng/mL 3,5 (1,5-5,8) 1,7 (0,9-4,3) 0,040
Troponina I, ng/mL 0,09 (0,01-0,95) 0,04 (0,02-0,47) 0,624
sST-2,ng/ml 138,6 (56,7-236,8) 38 (26,3-75,4) <0,001
Parâmetros ecocardiográficos
TAPSE, mm 13.3±3.5 16±3.8 0,001
sPAB, mmHg 40±9,9 37±9,9 0,150
FE VR, % 36,6±7,5 38,6±7.7 0,206
Diâmetro AP, mm 29.2±4.6 27.2±4.2 0,026
Diâmetro VD, mm 38,2±6.3 35.1±6.4 0,001

IMC: índice de massa corporal; TVP: trombose venosa profunda; S1Q3T3: D1 onda S, D3 onda Q, D3 onda T; PESI: índice de gravidade de embolia pulmonar; PCR: proteína C reativa; PRC: procalcitonina; NT-pro BNP: n -peptídeo natriurético cerebral pró-hormonal terminal; CK-MB: creatina quinase–MB; TAPSE: excursão sistólica do plano anular tricúspide; sPAB: pressão sistólica da artéria pulmonar; FE: fração de ejeção; VD: ventrículo direito; AP: artéria pulmonar.

Nos exames laboratoriais, os níveis de PCR, procalcitonina, pró-BNP, CK-MB e sST2 foram maiores no grupo 1 em comparação ao grupo 2, respectivamente (Tabela 1).

Na avaliação ecocardiográfica, a fração de ejeção (FE) do ventrículo direito, a pressão sistólica da artéria pulmonar e a FE do ventrículo esquerdo foram semelhantes em ambos os grupos. O TAPSE foi significativamente menor no grupo 1 do que no grupo 2. O diâmetro do ventrículo direito e o diâmetro da artéria pulmonar foram significativamente maiores no grupo 1 do que no grupo 2, respectivamente (Tabela 1).

Embora os níveis de sST2 tenham se correlacionado positivamente com idade, escore PESI, pressão sistólica da artéria pulmonar, diâmetro da artéria pulmonar, troponina e CK-MB, foram negativamente correlacionados com o TAPSE (Tabela 2).

Coeficientes de correlação para níveis solúveis de ST-2
Idade 0,212 0,035
PESI 0,459 <0,001
TAPSE -0,408 <0,001
sPAB 0,280 0,005
Diâmetro AP 0,258 0,010
CK-MB 0,316 0,001
Troponina I 0,276 0,006

PESI: índice de gravidade da embolia pulmonar; TAPSE: excursão sistólica do plano do anel tricúspide; sPAB: pressão sistólica da artéria pulmonar; AP: artéria pulmonar; CK-MB: creatina quinase–MB.

O melhor limite de corte para os níveis de sST2 na predição de mortalidade em 6 meses e/ou hospitalizações recorrentes relacionadas a doenças cardiovasculares foi >89,9 ng/mL com especificidade de 90,6% e sensibilidade de 65,2%, de acordo com o curva característica de operação do receptor (área sob a curva = 0,798; IC 95%, 0,705–0,891; p <0,0001). (Figura Central)

A Figura 1 também mostra a comparação entre pró-BNP, marcador direto de sobrecarga ventricular, e sST2 (p=0,009).

Curva característica do operador do receptor (ROC) dos níveis de ST-2 solúvel e níveis de NT-pro BNP para prever mortalidade em 6 meses e/ou hospitalização cardiovascular recorrente.

A Figura 2 mostra a comparação entre o PESI, que determina o risco de mortalidade e a gravidade das complicações e sST2 (p=0,175).

Curva característica do operador do receptor (ROC) dos níveis de ST-2 solúvel e pontuação PESI para prever mortalidade em 6 meses e/ou hospitalização cardiovascular recorrente.

Após ajuste para fatores de confusão que foram estatisticamente significativos na análise univariada ou para as variáveis correlacionadas com os níveis de sST2, o nível de sST2 e a PCR continuaram a ser preditores significativos de um desfecho composto de mortalidade em 6 meses e/ou doença cardiovascular recorrente. internações no modelo de regressão logística múltipla via método backward stepwise (Tabela 3).

Análise de regressão logística univariada e multivariada representando os preditores independentes de mortalidade em 6 meses e/ou internação cardiovascular recorrente
Variáveis Univariada Multivariada
OR (IC 95%) p OR (IC 95%) p
sST-2 1,021 (1,012-1,030) <0,001 1,019 (1,009-1,028) <0,001
PCR 1,009 (1,002-1,017) 0,014 1,010 (1,001-1,021) 0,046
NT-proBNP,pg/ml 2,838 (1,281-6,286) 0,010
Procalcitonina 1,008 (0,914-1,111) 0,878
CK-MB 1,140 (0,993-1,309) 0,064
PESI 1,012 (1,006-1,011) <0,001
Síncope 3,790 (1,327-10,829) 0,013
TOQUE 0,831 (0,744-0,928) 0,001
Diâmetro PA, mm 1,108 (1,010-1,215) 0,029
Diâmetro VD, mm 1,079 (1,011-1,152) 0,021
Valor correlacionado com sST2
Anos de idade 1,022 (0,997-1,046) 0,080
TROPONINA I,ng/ml 1,216 (0,786-1,881) 0,380

PCR: proteína C reativa; NT-PRO BNP: peptídeo natriurético cerebral pró-hormônio n-terminal; CK-MB: creatina quinase–MB; PESI: índice de gravidade da embolia pulmonar; TAPSE: excursão sistólica do plano anular tricúspide.

 Discussão

Neste estudo, o nível de sST2 foi um preditor independente do desfecho composto de mortalidade em 6 meses e/ou hospitalização recorrente por causa cardiovascular em pacientes com EP aguda. Além disso, os níveis séricos de PCR também foram considerados um preditor independente do resultado composto.

A IL-33 é secretada pelas células após dano e necrose celular, células sob estresse mecânico e no processo inflamatório. A IL-33 liga-se ao ST2L, produzindo transcrição de genes inflamatórios e criando uma resposta inflamatória com a liberação de quimiocinas e citocinas inflamatórias. A resposta inflamatória resulta em apoptose e fibrose. Já o ST2 solúvel liga-se à IL-33 e suprime essa resposta inflamatória, gerando assim um mecanismo de defesa para suprimir a apoptose e a fibrose.24-28 A principal fonte de sST2 circulante em indivíduos saudáveis e pacientes com diversas doenças não está totalmente elucidada. Dados experimentais sugeriram que o estresse mecânico poderia induzir a expressão de IL-33 e sST2 em cardiomiócitos e fibroblastos.29 Foi demonstrado que os níveis de sST2 estavam ligados à mortalidade e ao prognóstico na IC aguda e crônica em relação ao estresse mecânico e aos processos inflamatórios dentro do ventrículo esquerdo.19-21,30 Além disso, os níveis de sST2 em pacientes com HP demonstraram estar intimamente relacionados aos parâmetros hemodinâmicos, especialmente à disfunção ventricular direita, e ser um marcador de mortalidade.22 Da mesma forma, em nosso estudo, os níveis de sST2 foram considerados um preditor independente de desfechos compostos em Pacientes com EP. A obstrução por trombo na EP gera espaços mortos no pulmão, provoca processo inflamatório e hipóxia. O processo inflamatório e a hipóxia causam vasoconstrição no leito pulmonar, resultando em aumento da resistência vascular pulmonar (RVP) e da pressão arterial pulmonar, o que pode aumentar a pressão de enchimento no ventrículo direito e, consequentemente, aumentar os níveis de sST2. Portanto, o sST2 pode ser um bom biomarcador para refletir a carga ventricular direita. É digno de nota que a carga ventricular direita é um marcador de mortalidade em pacientes com EP.4-6 Portanto, os níveis de sST2 podem ser usados como substitutos para resultados insatisfatórios. Pelo contrário, durante o processo inflamatório relacionado à EP aguda, o sST2 pode ligar-se à IL-33 e desempenhar um papel na supressão da inflamação, fibrose e prevenção da remodelação. Houve evidências de apoio em relação ao sST2 derivado do endotélio vascular na literatura.31

Há muito se reconhece que a inflamação desempenha um papel na patogênese da trombose arterial e venosa, ativando cascatas de coagulação através da geração de trombina e deposição de fibrina. A trombose arterial e venosa é influenciada por mediadores inflamatórios, especificamente PCR, IL-6, IL-8 e fator de necrose tumoral.32,33 Em investigações limitadas em animais, foi demonstrado que a inflamação após EP contribui para lesão, disfunção do VD e inflamação cardíaca.34 A embolia pulmonar pode induzir reações inflamatórias vasculares via tromboembolismo da artéria pulmonar, bem como inflamação do parênquima pulmonar via infarto pulmonar mimetizando pneumonia. O tromboembolismo da artéria pulmonar pode acelerar a disfunção do VD através da inflamação cardíaca que contribui para a lesão dos miócitos. A proteína C reativa pode ser usada para avaliar o risco e o prognóstico de isquemia miocárdica e acidente vascular cerebral isquêmico com base na fisiopatologia da trombose arterial.33 Também foi demonstrado em estudos anteriores que a PCR elevada, outro marcador inflamatório, também está associada a um mau prognóstico em pacientes com EP.32,33 Em nosso estudo, os níveis de PCR foram associados à mortalidade em 6 meses e/ou hospitalizações recorrentes por doenças cardiovasculares.

Pro-BNP, que aumenta em resposta à tensão ventricular direita; CK-MB, que indica lesão do ventrículo direito; e a procalcitonina, que aumenta como resultado do processo inflamatório na embolia pulmonar, variaram entre os grupos. Da mesma forma, descobriu-se que dados ecocardiográficos como TAPSE, diâmetro da artéria pulmonar e diâmetro do VD, que são indicadores da função ecocardiográfica do ventrículo direito, variam entre os grupos. Os dados ecocardiográficos e laboratoriais foram considerados preditores de mortalidade e readmissões na análise univariada. Diferentemente da literatura, os valores de troponina foram semelhantes nos dois grupos da população do nosso estudo. Como a maioria dos pacientes incluídos no estudo eram pacientes de alto risco, os valores de troponina estavam acima da normalidade, mas foram semelhantes entre os grupos. Apenas sST2 e CRP foram considerados preditores independentes na análise multivariada. Isso pode ocorrer porque nossa instalação é um centro terciário e a maioria de nossos pacientes são pacientes de alto risco. Além disso, tanto a mortalidade como a mortalidade associada a hospitalizações recorrentes podem ter contribuído para a independência do sST2 e da PCR como preditores.

Limitações

O presente estudo tem algumas limitações. Uma das limitações do nosso estudo é a sua natureza unicêntrica, o que impede que os achados sejam generalizados para a população geral de pacientes com EP aguda com graus variados de gravidade. Além disso, o tamanho da amostra não é grande o suficiente para tirar conclusões definitivas. É digno de nota que outros marcadores inflamatórios, como IL-1, IL-6 e TNF-alfa, que poderiam aumentar o sST2, não foram medidos.

 Conclusão

O nível de sST2 parece um biomarcador que pode ser usado para prever um resultado composto de 6 meses em pacientes com EP aguda de alto risco, confirmando sua estreita relação com a carga ventricular direita e seu papel no processo inflamatório.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Kahramanmaras Sutcu Imam University sob o número de protocolo 22. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

 Referências Mazzolai L Aboyans V Ageno W Agnelli G Alatri A Bauersachs R Diagnosis and Management of Acute Deep Vein Thrombosis: A Joint Consensus Document from the European Society of Cardiology Working Groups of Aorta and Peripheral Vascular Diseases and Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function Eur Heart J 2018 39 47 4208 4218 10.1093/eurheartj/ehx003 1 Mazzolai L, Aboyans V, Ageno W, Agnelli G, Alatri A, Bauersachs R, et al. Diagnosis and Management of Acute Deep Vein Thrombosis: A Joint Consensus Document from the European Society of Cardiology Working Groups of Aorta and Peripheral Vascular Diseases and Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function. Eur Heart J. 2018;39(47):4208-18. doi: 10.1093/eurheartj/ehx003. Agnelli G Becattini C. Acute Pulmonary Embolism N Engl J Med 2010 363 3 266 274 10.1056/NEJMra0907731 2 Agnelli G, Becattini C. Acute Pulmonary Embolism. N Engl J Med. 2010;363(3):266-74. doi: 10.1056/NEJMra0907731. Carson JL Kelley MA Duff A Weg JG Fulkerson WJ Palevsky HI The Clinical Course of Pulmonary Embolism N Engl J Med 1992 326 19 1240 1245 10.1056/NEJM199205073261902 3 Carson JL, Kelley MA, Duff A, Weg JG, Fulkerson WJ, Palevsky HI, et al. The Clinical Course of Pulmonary Embolism. N Engl J Med. 1992;326(19):1240-5. doi: 10.1056/NEJM199205073261902. McIntyre KM Sasahara AA Determinants of Right Ventricular Function and Hemodynamics After Pulmonary Embolism Chest 1974 65 5 534 543 10.1378/chest.65.5.534 4 McIntyre KM, Sasahara AA. Determinants of Right Ventricular Function and Hemodynamics After Pulmonary Embolism. Chest. 1974;65(5):534-43. doi: 10.1378/chest.65.5.534. Konstantinides S. Pulmonary Embolism: Impact of Right Ventricular Dysfunction Curr Opin Cardiol 2005 20 6 496 501 10.1097/01.hco.0000179818.65329.bb 5 Konstantinides S. Pulmonary Embolism: Impact of Right Ventricular Dysfunction. Curr Opin Cardiol. 2005;20(6):496-501. doi: 10.1097/01.hco.0000179818.65329.bb. Kucher N Rossi E Rosa M Goldhaber SZ Prognostic Role of Echocardiography Among Patients with Acute Pulmonary Embolism and a Systolic Arterial Pressure of 90 Mm Hg or Higher Arch Intern Med 2005 165 15 1777 1781 10.1001/archinte.165.15.1777 6 Kucher N, Rossi E, Rosa M, Goldhaber SZ. Prognostic Role of Echocardiography Among Patients with Acute Pulmonary Embolism and a Systolic Arterial Pressure of 90 Mm Hg or Higher. Arch Intern Med. 2005;165(15):1777-81. doi: 10.1001/archinte.165.15.1777. van der Meer RW Pattynama PM van Strijen MJ van den Berg-Huijsmans AA Hartmann IJ Putter H Right Ventricular Dysfunction and Pulmonary Obstruction Index at Helical CT: Prediction of Clinical Outcome During 3-Month Follow-Up in Patients with Acute Pulmonary Embolism Radiology 2005 235 3 798 803 10.1148/radiol.2353040593 7 van der Meer RW, Pattynama PM, van Strijen MJ, van den Berg-Huijsmans AA, Hartmann IJ, Putter H, et al. Right Ventricular Dysfunction and Pulmonary Obstruction Index at Helical CT: Prediction of Clinical Outcome During 3-Month Follow-Up in Patients with Acute Pulmonary Embolism. Radiology. 2005;235(3):798-803. doi: 10.1148/radiol.2353040593. Mansencal N Joseph T Vieillard-Baron A Langlois S El Hajjam M Qanadli SD Diagnosis of Right Ventricular Dysfunction in Acute Pulmonary Embolism Using Helical Computed Tomography Am J Cardiol 2005 95 10 1260 1263 10.1016/j.amjcard.2005.01.064 8 Mansencal N, Joseph T, Vieillard-Baron A, Langlois S, El Hajjam M, Qanadli SD, et al. Diagnosis of Right Ventricular Dysfunction in Acute Pulmonary Embolism Using Helical Computed Tomography. Am J Cardiol. 2005;95(10):1260-3. doi: 10.1016/j.amjcard.2005.01.064. Binder L Pieske B Olschewski M Geibel A Klostermann B Reiner C N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide or Troponin Testing Followed by Echocardiography for Risk Stratification of Acute Pulmonary Embolism Circulation 2005 112 11 1573 1579 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.552216 9 Binder L, Pieske B, Olschewski M, Geibel A, Klostermann B, Reiner C, et al. N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide or Troponin Testing Followed by Echocardiography for Risk Stratification of Acute Pulmonary Embolism. Circulation. 2005;112(11):1573-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.552216. Müller-Bardorff M Weidtmann B Giannitsis E Kurowski V Katus HA Release Kinetics of Cardiac Troponin T in Survivors of Confirmed Severe Pulmonary Embolism Clin Chem 2002 48 4 673 675 10 Müller-Bardorff M, Weidtmann B, Giannitsis E, Kurowski V, Katus HA. Release Kinetics of Cardiac Troponin T in Survivors of Confirmed Severe Pulmonary Embolism. Clin Chem. 2002;48(4):673-5. Puls M Dellas C Lankeit M Olschewski M Binder L Geibel A Heart-Type Fatty Acid-Binding Protein Permits Early Risk Stratification of Pulmonary Embolism Eur Heart J 2007 28 2 224 229 10.1093/eurheartj/ehl405 11 Puls M, Dellas C, Lankeit M, Olschewski M, Binder L, Geibel A, et al. Heart-Type Fatty Acid-Binding Protein Permits Early Risk Stratification of Pulmonary Embolism. Eur Heart J. 2007;28(2):224-9. doi: 10.1093/eurheartj/ehl405. Liew FY Pitman NI McInnes IB. Disease-Associated Functions of IL-33: The New Kid in the IL-1 Family Nat Rev Immunol 2010 10 2 103 110 10.1038/nri2692 12 Liew FY, Pitman NI, McInnes IB. Disease-Associated Functions of IL-33: The New Kid in the IL-1 Family. Nat Rev Immunol. 2010;10(2):103-10. doi: 10.1038/nri2692. Villarreal DO Weiner DB Interleukin 33: A Switch-Hitting Cytokine Curr Opin Immunol 2014 28 102 106 10.1016/j.coi.2014.03.004 13 Villarreal DO, Weiner DB. Interleukin 33: A Switch-Hitting Cytokine. Curr Opin Immunol. 2014;28:102-6. doi: 10.1016/j.coi.2014.03.004. Mueller T Jaffe AS Soluble ST2--Analytical Considerations Am J Cardiol 2015 115 7 Suppl 8B 21B 10.1016/j.amjcard.2015.01.035 14 Mueller T, Jaffe AS. Soluble ST2--Analytical Considerations. Am J Cardiol. 2015;115(7 Suppl):8B-21B. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.01.035. Dieplinger B Mueller T. Soluble ST2 in Heart Failure Clin Chim Acta 2015 443 57 70 10.1016/j.cca.2014.09.021 15 Dieplinger B, Mueller T. Soluble ST2 in Heart Failure. Clin Chim Acta. 2015;443:57-70. doi: 10.1016/j.cca.2014.09.021. Seki K Sanada S Kudinova AY Steinhauser ML Handa V Gannon J Interleukin-33 Prevents Apoptosis and Improves Survival After Experimental Myocardial Infarction Through ST2 Signaling Circ Heart Fail 2009 2 6 684 691 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.109.873240 16 Seki K, Sanada S, Kudinova AY, Steinhauser ML, Handa V, Gannon J, et al. Interleukin-33 Prevents Apoptosis and Improves Survival After Experimental Myocardial Infarction Through ST2 Signaling. Circ Heart Fail. 2009;2(6):684-91. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.109.873240. Shimpo M Morrow DA Weinberg EO Sabatine MS Murphy SA Antman EM Serum Levels of the Interleukin-1 Receptor Family Member ST2 Predict Mortality and Clinical Outcome in Acute Myocardial Infarction Circulation 2004 109 18 2186 2190 10.1161/01.CIR.0000127958.21003.5A 17 Shimpo M, Morrow DA, Weinberg EO, Sabatine MS, Murphy SA, Antman EM, et al. Serum Levels of the Interleukin-1 Receptor Family Member ST2 Predict Mortality and Clinical Outcome in Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2004;109(18):2186-90. doi: 10.1161/01.CIR.0000127958.21003.5A. Mueller T Dieplinger B Gegenhuber A Poelz W Pacher R Haltmayer M. Increased Plasma Concentrations of Soluble ST2 are Predictive for 1-Year Mortality in Patients with Acute Destabilized Heart Failure Clin Chem 2008 54 4 752 756 10.1373/clinchem.2007.096560 18 Mueller T, Dieplinger B, Gegenhuber A, Poelz W, Pacher R, Haltmayer M. Increased Plasma Concentrations of Soluble ST2 are Predictive for 1-Year Mortality in Patients with Acute Destabilized Heart Failure. Clin Chem. 2008;54(4):752-6. doi: 10.1373/clinchem.2007.096560. Rehman SU Mueller T Januzzi JL Jr. Characteristics of the Novel Interleukin Family Biomarker ST2 in Patients with Acute Heart Failure J Am Coll Cardiol 2008 52 18 1458 1465 10.1016/j.jacc.2008.07.042 19 Rehman SU, Mueller T, Januzzi JL Jr. Characteristics of the Novel Interleukin Family Biomarker ST2 in Patients with Acute Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2008;52(18):1458-65. doi: 10.1016/j.jacc.2008.07.042. Ky B French B McCloskey K Rame JE McIntosh E Shahi P High-Sensitivity ST2 for Prediction of Adverse Outcomes in Chronic Heart Failure Circ Heart Fail 2011 4 2 180 187 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.110.958223 20 Ky B, French B, McCloskey K, Rame JE, McIntosh E, Shahi P, et al. High-Sensitivity ST2 for Prediction of Adverse Outcomes in Chronic Heart Failure. Circ Heart Fail. 2011;4(2):180-7. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.110.958223. Felker GM Fiuzat M Thompson V Shaw LK Neely ML Adams KF Soluble ST2 in Ambulatory Patients with Heart Failure: Association with Functional Capacity and Long-Term Outcomes Circ Heart Fail 2013 6 6 1172 1179 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.113.000207 21 Felker GM, Fiuzat M, Thompson V, Shaw LK, Neely ML, Adams KF, et al. Soluble ST2 in Ambulatory Patients with Heart Failure: Association with Functional Capacity and Long-Term Outcomes. Circ Heart Fail. 2013;6(6):1172-9. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.113.000207. Zheng YG Yang T He JG Chen G Liu ZH Xiong CM Plasma Soluble ST2 Levels Correlate with Disease Severity and Predict Clinical Worsening in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension Clin Cardiol 2014 37 6 365 370 10.1002/clc.22262 22 Zheng YG, Yang T, He JG, Chen G, Liu ZH, Xiong CM, et al. Plasma Soluble ST2 Levels Correlate with Disease Severity and Predict Clinical Worsening in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension. Clin Cardiol. 2014;37(6):365-70. doi: 10.1002/clc.22262. Lang RM Bierig M Devereux RB Flachskampf FA Foster E Pellikka PA Recommendations for Chamber Quantification: a Report from the American Society of Echocardiography`s Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, Developed in Conjunction with the European Association of Echocardiography, a Branch of the European Society of Cardiology J Am Soc Echocardiogr 2005 18 12 1440 1463 10.1016/j.echo.2005.10.005 23 Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, et al. Recommendations for Chamber Quantification: a Report from the American Society of Echocardiography`s Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, Developed in Conjunction with the European Association of Echocardiography, a Branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr. 2005;18(12):1440-63. doi: 10.1016/j.echo.2005.10.005. Weinberg EO ST2 Protein in Heart Disease: from Discovery to Mechanisms and Prognostic Value Biomark Med 2009 3 5 495 511 10.2217/bmm.09.56 20477519 24 Weinberg EO. ST2 Protein in Heart Disease: from Discovery to Mechanisms and Prognostic Value. Biomark Med. 2009;3(5):495-511. doi: 10.2217/bmm.09.56. PMID: 20477519.. Liew FY Pitman NI McInnes IB. Disease-Associated Functions of IL-33: the New Kid in the IL-1 Family Nat Rev Immunol 2010 10 2 103 110 10.1038/nri2692 25 Liew FY, Pitman NI, McInnes IB. Disease-Associated Functions of IL-33: the New Kid in the IL-1 Family. Nat Rev Immunol. 2010;10(2):103-10. doi: 10.1038/nri2692. Miller AM Liew FY The IL-33/ST2 Pathway--a New Therapeutic Target in Cardiovascular Disease Pharmacol Ther 2011 131 2 179 186 10.1016/j.pharmthera.2011.02.005 26 Miller AM, Liew FY. The IL-33/ST2 Pathway--a New Therapeutic Target in Cardiovascular Disease. Pharmacol Ther. 2011;131(2):179-86. doi: 10.1016/j.pharmthera.2011.02.005. Mueller T Dieplinger B. The Presage(®) ST2 Assay: Analytical Considerations and Clinical Applications for a High-Sensitivity Assay for Measurement of Soluble ST2 Expert Rev Mol Diagn 2013 13 1 13 30 10.1586/erm.12.128 27 Mueller T, Dieplinger B. The Presage(®) ST2 Assay: Analytical Considerations and Clinical Applications for a High-Sensitivity Assay for Measurement of Soluble ST2. Expert Rev Mol Diagn. 2013;13(1):13-30. doi: 10.1586/erm.12.128. Villarreal DO Weiner DB Interleukin 33: A Switch-Hitting Cytokine Curr Opin Immunol 2014 28 102 106 10.1016/j.coi.2014.03.004 28 Villarreal DO, Weiner DB. Interleukin 33: A Switch-Hitting Cytokine. Curr Opin Immunol. 2014;28:102-6. doi: 10.1016/j.coi.2014.03.004. Sanada S Hakuno D Higgins LJ Schreiter ER McKenzie AN Lee RT IL-33 and ST2 Comprise a Critical Biomechanically Induced and Cardioprotective Signaling System J Clin Invest 2007 117 6 1538 1549 10.1172/JCI30634 29 Sanada S, Hakuno D, Higgins LJ, Schreiter ER, McKenzie AN, Lee RT. IL-33 and ST2 Comprise a Critical Biomechanically Induced and Cardioprotective Signaling System. J Clin Invest. 2007;117(6):1538-49. doi: 10.1172/JCI30634. Mueller T Dieplinger B Gegenhuber A Poelz W Pacher R Haltmayer M. Increased Plasma Concentrations of Soluble ST2 are Predictive for 1-Year Mortality in Patients with Acute Destabilized Heart Failure Clin Chem 2008 54 4 752 756 10.1373/clinchem.2007.096560 30 Mueller T, Dieplinger B, Gegenhuber A, Poelz W, Pacher R, Haltmayer M. Increased Plasma Concentrations of Soluble ST2 are Predictive for 1-Year Mortality in Patients with Acute Destabilized Heart Failure. Clin Chem. 2008;54(4):752-6. doi: 10.1373/clinchem.2007.096560. Demyanets S Kaun C Pentz R Krychtiuk KA Rauscher S Pfaffenberger S Components of the Interleukin-33/ST2 System are Differentially Expressed and Regulated in Human Cardiac Cells and in Cells of the Cardiac Vasculature J Mol Cell Cardiol 2013 60 16 26 10.1016/j.yjmcc.2013.03.020 31 Demyanets S, Kaun C, Pentz R, Krychtiuk KA, Rauscher S, Pfaffenberger S, et al. Components of the Interleukin-33/ST2 System are Differentially Expressed and Regulated in Human Cardiac Cells and in Cells of the Cardiac Vasculature. J Mol Cell Cardiol. 2013;60:16-26. doi: 10.1016/j.yjmcc.2013.03.020. Araz O Yilmazel Ucar E Yalcin A Kelercioglu N Meral M Gorguner AM Predictive Value of Serum Hs-CRP Levels for Outcomes of Pulmonary Embolism Clin Respir J 2016 10 2 163 167 10.1111/crj.12196 32 Araz O, Yilmazel Ucar E, Yalcin A, Kelercioglu N, Meral M, Gorguner AM, et al. Predictive Value of Serum Hs-CRP Levels for Outcomes of Pulmonary Embolism. Clin Respir J. 2016;10(2):163-7. doi: 10.1111/crj.12196. Abul Y Karakurt S Ozben B Toprak A Celikel T. C-Reactive Protein in Acute Pulmonary Embolism J Investig Med 2011 59 1 8 14 10.2310/jim.0b013e31820017f2 33 Abul Y, Karakurt S, Ozben B, Toprak A, Celikel T. C-Reactive Protein in Acute Pulmonary Embolism. J Investig Med. 2011;59(1):8-14. doi: 10.2310/jim.0b013e31820017f2. Wu D Chen Y Wang W Li H Yang M Ding H The Role of Inflammation in a Rat Model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Induced by Carrageenan Ann Transl Med 2020 8 7 492 492 10.21037/atm.2020.02.86 34 Wu D, Chen Y, Wang W, Li H, Yang M, Ding H, et al. The Role of Inflammation in a Rat Model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Induced by Carrageenan. Ann Transl Med. 2020;8(7):492. doi: 10.21037/atm.2020.02.86. Original Article Association of soluble ST2 Level with 6-month Mortality and/or Recurrent Cardiovascular-Related Hospitalization in Pulmonary Embolism 0000-0003-3853-5046 Gunes Hakan Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Gunes Handan Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 2 Dagli Musa Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 Kirişçi Mehmet Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis 3 Özbek Meryem Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 Atilla Nurhan Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 4 Yılmaz Mehmet Birhan Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 5 Kahramanmaras Turkey Department of Cardiology, Kahramanmaras Sutcu Imam University, Faculty of Medicine, Kahramanmaras – Turkey Sivas Turkey Department of Physiology, Cumnhuriyet University, Faculty of Medicine, Sivas – Turkey Kahramanmaras Turkey Department of Cardiovascular Surgery, Kahramanmaras Sutcu Imam University, Faculty of Medicine, Kahramanmaras – Turkey Kahramanmaras Turkey Department of Chest Diseases, Kahramanmaras Sutcu Imam University, Faculty of Medicine, Kahramanmaras – Turkey Izmir Turkey Department of Cardiology, Dokuz Eylul University, Faculty of Medicine, Izmir – Turkey Mailing Address: Hakan Gunes • Kahramanmaras Sutcu Imam Universitesi Tip Fakultesi – Cardiology – Kayseri yolu, Avşar kampüsü Onikisubat Kahramanmaras, 46100 – Turquia E-mail: drhakangunes83@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

 Abstract Background:

The association of soluble suppression of tumorigenesis-2 (sST2) levels with prognosis in pulmonary embolism (PE) is unknown.

 Objective:

This study aimed to investigate the relationship between sST2 levels in patients with acute PE and 6-month mortality and recurrent hospitalizations.

 Methods:

This prospective study included 100 patients with acute PE. Patients were classified into two groups according to 6-month mortality and the presence of recurrent Cardiovascular-Related hospitalizations. Two groups were compared. A p-value of 0.05 was considered statistically significant.

 Results:

Soluble ST2 levels were significantly higher in the group with mortality and recurrent hospitalizations. (138.6 ng/mL (56.7-236.8) vs. 38 ng/mL (26.3-75.4); p<0.001) The best cut-off threshold for sST2 levels in the prediction of a composite outcome of 6-month mortality and/or recurrent Cardiovascular-Related hospitalization was found to be >89.9 with a specificity of 90.6% and a sensitivity of 65.2%, according to the receiver operating characteristic curve (area under the curve = 0.798; 95% CI, 0.705–0.891; p <0.0001). After adjusting for confounding factors that were either statistically significant in the univariate analysis or for the variables correlated with the sST2 levels, sST2 level (OR = 1.019, 95% CI: 1.009-1.028, p 0.001) and C-reactive protein (CRP ) (OR = 1.010, 95% CI: 1.001-1.021, p = 0.046) continued to be significant predictors of 6-month mortality and/or recurrent Cardiovascular-Related hospitalization in the multiple logistic regression model via backward stepwise method.

 Conclusion:

Soluble ST2 level seems to be a biomarker to predict 6-month mortality and/or recurrent Cardiovascular-Related hospitalization in patients with acute PE.

 Keywords: Pulmonary Embolism Mortality Hospitalization Introduction

Pulmonary embolism (PE) is the most common cardiovascular syndrome after myocardial infarction and stroke, with an annual incidence varying between 0.1% and 0.2% in European countries.1 Since initial symptoms of PE are non-specific, the mortality rate varies between 1% and 60% depending on the clinical presentation and patient characteristics.2,3 Data from previous studies revealed the presence of right ventricular dysfunction and overt hemodynamic instability as an important predictor of mortality in patients with acute PE.4,5 Biomarkers of overt hemodynamic instability and right ventricular function have been of interest recently.6-8 Concordantly, the relationship between cardiac troponin, BNP, and heart-type FABP levels with the clinical course of PE and mortality has been demonstrated.9-11

ST2 is a ligand for IL-33 as it is from the interleukin (IL) 1 receptor family. Two primary isoforms, namely, soluble (sST2) and transmembrane or cellular (ST2L), exist. The cardioprotective system, aiding in the prevention of cardiomyocyte hypertrophy and apoptosis of cardiomyocytes, includes IL-33 and its receptor. Soluble ST2 binds IL-33 and inhibits its downstream effects, leading to an increase in the concentrations of IL-33 in patients with cardiovascular stress, and fibrosis.12–16 Increased sST2 levels were shown to be related to higher mortality and morbidity in patients with coronary artery disease (CAD),17 acute18,19 and chronic heart failure (HF),20,21 and pulmonary arterial hypertension.22 The relationship between sST2 levels and the course of the disease in PE patients is unknown.

This study aimed to investigate the relationship between sST2 levels and 6-month mortality and/or recurrent Cardiovascular-Related hospitalization in patients with acute PE.

 Methods

This study was designed as a prospective cohort study. In the study, 100 patients who were admitted to the emergency department of Kahramanmaraş Sutcu İmam University Hospital between December 2018 and October 2019 and diagnosed to have acute PE with CT angiography were included. The criteria for inclusion in the study were to be over 18 years old and to participate in the study by obtaining written informed consent. Those with a previous history of HF, acute coronary syndrome at the time of admission, chronic renal failure, those with pulmonary hypertension, those with congenital autoimmune disease, those on corticosteroids, and those diagnosed with sepsis were excluded from the study. The clinical findings at admission, demographic characteristics, laboratory results, treatments, and follow-ups of the patients were recorded using a standardized questionnaire by investigators blinded to biomarker levels. Biochemical tests were performed at the time of admission. A similar application was applied for PESI score calculation during the application to the emergency department. ECG and echocardiographic examinations of the patients were performed at the time of admission. The length of hospital stay and in-hospital mortality were recorded. In accordance with guideline recommendations, oral anticoagulant therapy was initiated at discharge, and patients were followed up. Discharged patients were followed up regularly every three months to monitor the development of chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

The primary endpoint in this study was 6-month all-cause mortality (ACM) and/or recurrent cardiovascular-related hospitalizations during the 6-month follow-up period. HF, acute coronary syndrome, ventricular and atrial fibrillation, recurrent PE, lung edema, pulmonary hypertension, and chronic thromboembolic pulmonary hypertension were considered recurrent cardiovascular-related hospitalizations.

Biomarker assays

Samples were collected via peripheral venepuncture into EDTA-containing tubes, centrifuged immediately, and stored at–80°C for subsequent analyses. The sST2 levels’ evaluation was performed on baseline samples using a highly sensitive sandwich monoclonal immunoassay (Aspect-PLUS ST2 Rapid Test, TM) with features of a 12.5 ng/mL lower limit of detection, a 250 ng/mL upper limit of detection, an intra-assay coefficient of variation of 10.4% and an inter-assay coefficient of variation of 13.6%.

For D-Dimer measurements, blood samples taken into sodium citrate tubes were centrifuged at 4000 rpm for 10 minutes, and their plasma was separated. D-Dimer levels were measured from the obtained plasma by immunoturbidimetric method, using an Innovance D-Dimer kit and Sysmex CS 2000i (Sysmex Corporation, Kobe, Japan) coagulation analyzer.

NT pro-BNP analysis was evaluated with the AQT 90 flex (Radiometer Medical Aps, Bronshoj, Denmark) device.

CRP levels were determined quantitatively by the immunonephelometric method using the appropriate kit in a Siemens BN II (Germany) device.

Troponin levels were determined by Abbott troponin ADV microparticle enzyme immunoassay on the Architect i2000SR Immunoassay Analyzer (Abbott Diagnostics, Chicago, Ill., USA).

The measurement of CK-MB activity was performed by the immune inhibition method using Abbott Architect c 8000 instruments (Abbott Diagnostics, Chicago, Ill., USA).

Procalcitonin (PCT) measurements were measured from serum by chemiluminescence method using Siemens Bayer Advia Centaur CP Immunoassay System (New York, USA) device and PCT kit (B.R.A.H.M.S. Diagnostica, Berlin, Germany).

 Echocardiography

Expert echocardiographers, blinded to the study plan, performed transthoracic echocardiography examinations using the Vivid 7® cardiac ultrasonography system (GE VingMed Ultrasound AS; Horten, Norway) with 2.5 to 5 MHz probes. Echocardiographic imaging was performed in left lateral and supine positions with parasternal long and short axes, and apical and subcostal windows were used to obtain Doppler tracings and 2D images. The measurements included LV ejection fraction (LVEF; modified Simpson method), pulmonary artery systolic pressure (PASP), tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE), pulmonary artery diameter (PAD), and right ventricle fractional area change (RV FAC) as per guidelines of the American Society of Echocardiography.23

 Statistical analysis

In all the statistical analyses, the SPSS version 14 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA, institutional) software package was used. The two-sided p-value of < 0.05 was considered statistically significant. Number and percentage were used in expressing categorical variables; continuous variables were shown as mean±standard deviation (SD) or median and interquartile ranges (IQR), depending on their normality of distribution. The Kolmogorov-Smirnov test was used to determine the normality assumption of the data. In the comparison of the continuous variables, an independent sample t-test and a Mann-Whitney U test were used according to data normality. To compare the categorical data, an appropriate Chi-square test was used. In correlation analyses, a Pearson correlation test was preferred for variables that are normally distributed, and a Spearman correlation test was used for non-normally distributed variables. For the prediction of 6-month mortality and/or recurrent Cardiovascular-Related hospitalization using the receiver operator characteristic (ROC) curve analysis MedCalc (v12.7.8, personal registration), an optimal cut-off threshold was found for sST2 level, which was achieved by determining the area under the curve (AUC) with a 95% confidence interval. The best cut-off value for 6-month mortality and/or recurrent Cardiovascular-Related hospitalization was obtained by the calculation of the highest sum of sensitivity and specificity-1. Using the enter method, a logistic regression model with a single variable was constructed. Using the Pearson test for parametric data and the Spearman test for ordinal data, a univariate correlation was determined. A univariate analysis was performed for the primary endpoint in this study. In order to determine the independent predictors of 6-month mortality and/or recurrent Cardiovascular-Related hospitalization, the variables having significant association in the univariate analysis were entered in the multivariate logistic regression model using the backward stepwise method along with other potential confounders.

 Results

The mean age of 100 patients (39 males, 61 females) included in the study was 65.5±17.5 years. A total of 27 (27%) patients died, 6 of them (6%) during the index hospitalization, and 21 (21%) died during the 6-month follow-up. Nineteen patients had hospitalizations. Patients were classified into two groups: group 1, including patients (46) with composite outcome of 6-month mortality and/or recurrent cardiovascular-related hospitalization during follow-up, and group 2 patients (54) without composite outcome. In the first group, 26 patients were included because of 6-month mortality and 20 patients because of cardiovascular-related hospitalizations. The two groups were similar in terms of age, body mass index (BMI) during index hospitalization, gender distribution, hypertension (HT), diabetes mellitus (DM), smoking status, presence of cancer, and deep vein thrombosis. Syncope at admission was significantly more frequent in group 1. The PESI scores of the patients in group 1 were statistically significantly higher than those in group 2. (Table 1) 7 % of the patients were classified as having a very low risk, 9 % as having a low risk, 11 % as having a medium risk, 14 % as having a high risk, and 59 % as having a very high risk. Analyzing the distribution between groups revealed that 37 patients in the group with mortality and readmission had a very high risk, 4 had a high risk, 1 had a medium risk, 3 had a low risk, and 1 had a very low risk. In the group without mortality and readmission, six patients had a very low risk, six had a low risk, ten had an intermediate risk, ten had a high risk, and twelve had a high risk. In the group of patients with readmission and mortality, 35 of 41 high and very-high-risk patients received thrombolytic therapy. 17 of 22 very high and high-risk patients in the group received thrombolytic therapy without recurrent hospitalization or mortality. In both categories, all patients at extremely high risk received thrombolytic therapy, and there were no fatalities due to thrombolytic therapy-related complications. Six patients developed chronic thromboembolic pulmonary hypertension during the six-month follow-up. Upon evaluation of sST2 levels, the group that developed CTEPH had significantly higher sST2 levels. (172.7±75.6 vs 88.8±75.9 ng/mL; p= 0.041). In our study, the in-hospital mortality rate was 12%. The mortality rate at 6-month follow-up was 26%

Baseline characteristics, laboratory significance, echocardiographic parameters
Characteristics 6-month mortality and/or recurrent cardiovascular hospitalization (n:46) No 6-month mortality and/or recurrent cardiovascular hospitalization (n:54) P
Age, years 68.9±15.7 62.6±18.6 0.076
Sex 18 (%39) 21 (%40) 1.000
BMI, kg/m2 27.6±4.0 28.3±3.2 0.743
Hypertension 23 (%50) 24 (%45) 0.639
Diabetes mellitus 12 (%26) 7 (%13) 0.172
Hyperlipidemia 17 (%37) 13 (%25) 0.267
Smoker 11 (%24) 10 (%19) 0.741
Cancer 14 (%30) 7 (%13) 0.065
DVT 18 (%39) 28 (%53) 0.173
Syncope 15 (%33) 6 (%11) 0.019
Chest pain 20 (%44) 16 (%30) 0.245
S1Q3T3 6 (%13) 9 (%17) 0.792
PESI score 181±71 127±59 <0.001
Laboratory significance
CRP, mg/L 73 (21.6-134) 41 (16.8-88) 0.040
PRC, ng/mL 0.11 (0.05-0.55) 0.07 (0.02-0.14) 0.012
NT-pro BNP, pg/mL 992 (397-2855) 360 (233-1495) 0.009
D-dimer, ng/mL 4.7 (2.0-12.6) 4.1 (1.7-11.6) 0.664
CK-MB, ng/mL 3.5 (1.5-5.8) 1.7 (0.9-4.3) 0.040
Troponin I, ng/mL 0.09 (0.01-0.95) 0.04 (0.02-0.47) 0.624
sST-2, ng/ml 138.6 (56.7-236.8) 38 (26.3-75.4) <0.001
Echocardiographic parameters
TAPSE, mm 13.3±3.5 16±3.8 0.001
sPAB, mmHg 40±9.9 37±9.9 0.150
RV EF, % 36.6±7.5 38.6±7.7 0.206
PA diamater, mm 29.2±4.6 27.2±4.2 0.026
RV diamater, mm 38.2±6.3 35.1±6.4 0.001

IBMI: body mass index; DVT: deep vein thrombosis; S1Q3T3:D1 S wave, D3 Q wave, D3 T wave; PESI: pulmonary embolism severity index; CRP: C-reactive protein; PRC: procalcitonin; NT-PRO BNP: n-terminal prohormone brain natriuretic peptide; CK-MB: creatine kinase–MB; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; sPAB: systolic pulmonary artery pressure; EF: ejection fraction; RV: right ventricle; PA: pulmonary artery.

In the laboratory tests, CRP, procalcitonin, pro-BNP, CK-MB, and sST2 levels were higher in group 1 compared to group 2 respectively (Table 1).

In echocardiographic evaluation, right ventricular ejection fraction (EF), systolic pulmonary artery pressure, and left ventricular EF were similar in both groups. TAPSE was significantly lower in group 1 than in group 2. Right ventricular diameter and pulmonary artery diameter were significantly higher in group 1 than in group 2, respectively (Table 1).

While sST2 levels were positively correlated with age, PESI score, systolic pulmonary artery pressure, pulmonary artery diameter, troponin, and CK-MB, it was negatively correlated with TAPSE (Table 2).

Correlation Coefficients for soluble ST-2 levels
Age 0.212 0.035
PESI 0.459 <0.001
TAPSE -0.408 <0.001
sPAB 0.280 0.005
PA diamater 0.258 0.010
CK-MB 0.316 0.001
Troponin I 0.276 0.006

PESI: pulmonary embolism severity index; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion; sPAB: systolic pulmonary artery pressure; PA: pulmonary artery; CK-MB: creatine kinase–MB.

The best cut-off threshold for sST2 levels in the prediction of 6-month mortality and/or recurrent Cardiovascular-Related hospitalizations was found to be >89.9 ng/mL with a specificity of 90.6% and a sensitivity of 65.2%, according to the receiver operating characteristic curve (area under the curve = 0.798; 95% CI, 0.705–0.891; p <0.0001). (Central Illustration)

Figure 1 also depicts the comparison between pro-BNP, a direct marker of ventricular overload, and sST2 (p=0.009).

Receiver operator characteristic (ROC) Curve of soluble ST-2 levels and NT-pro BNP levels to predict 6-month mortality and/or recurrent cardiovascular hospitalization.

Figure 2 depicts the comparison between PESI, which determines the risk of mortality and severity of complications and sST2 (p=0.175).

Receiver operator characteristic (ROC) Curve of soluble ST-2 levels and PESI score to predict 6-month mortality and/or recurrent cardiovascular hospitalization.

After adjusting for confounding factors that were either statistically significant in the univariate analysis or for the variables correlated with the sST2 levels, the sST2 level and CRP continued to be significant predictors of a composite outcome of 6-month mortality and/or recurrent cardiovascular-related hospitalizations in the multiple logistic regression model via backward stepwise method (Table 3).

Univariate and multivariate logistic regression analysis representing the independent predictors of 6-month mortality and/or recurrent cardiovascular hospitalization
Variables Univariate Multivariate
OR (95% CI) p OR (95% CI) p
sST-2 1.021 (1.012-1.030) <0.001 1.019 (1.009-1.028) <0.001
CRP 1.009 (1.002-1.017) 0.014 1.010 (1.001-1.021) 0.046
NT-pro BNP, pg/ml 2.838 (1.281-6.286) 0.010
Procalcitonin 1.008 (0.914-1.111) 0.878
CK-MB 1.140 (0.993-1.309) 0.064
PESI 1.012 (1.006-1.011) <0.001
Syncope 3.790 (1.327-10.829) 0.013
TAPSE 0.831 (0.744-0.928) 0.001
PA diameter, mm 1.108 (1.010-1.215) 0.029
RV diameter, mm 1.079 (1.011-1.152) 0.021
Correlated value with sST2
Age, years 1.022 (0.997-1.046) 0.080
TROPONIN I,ng/ml 1.216 (0.786-1.881) 0.380

CRP: C reactive protein; NT-PRO BNP: n-terminal prohormone brain natriuretic peptide; CK-MB: creatine kinase–MB; PESI: pulmonary embolism severity index; TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion.

 Discussion

In this study, sST2 level was an independent predictor of composite outcome of 6-month mortality and/or recurrent cardiovascular-related hospitalization in acute PE patients. In addition, serum CRP levels were also found to be an independent predictor of the composite outcome.

IL-33 is secreted from cells upon cell damage and necrosis, cells under mechanical stress, and in the inflammatory process. IL-33 binds ST2L, yielding inflammatory gene transcription and creating an inflammatory response with the release of inflammatory chemokines and cytokines. The inflammatory response results in apoptosis and fibrosis. Soluble ST2, on the other hand, binds with IL-33 and suppresses this inflammatory response, thus generating a defense mechanism to suppress apoptosis and fibrosis.24-28 The main source of circulating sST2 in healthy individuals and patients with different diseases is not fully elucidated. Experimental data suggested that mechanical stress could induce the expression of both IL-33 and sST2 in cardiomyocytes and fibroblasts.29 It was shown that sST2 levels were linked to mortality and prognosis in acute and chronic HF in relation to mechanical stress and inflammatory processes within the left ventricle.19-21,30 Besides, sST2 levels in PH patients were shown to be closely related to hemodynamic parameters, especially right ventricular dysfunction, and to be a marker of mortality.22 Similarly, in our study, sST2 levels were found to be an independent predictor of composite outcomes in PE patients. Obstruction due to a thrombus in PE generates dead spaces in the lung yields an inflammatory process and hypoxia. The inflammatory process and hypoxia cause vasoconstriction in the pulmonary bed, resulting in increased pulmonary vascular resistance (PVR) and pulmonary artery pressure, which can increase filling pressure in the right ventricle and hence increase sST2 levels. Therefore, sST2 may be a good biomarker to reflect right ventricular loading. Of note, right ventricular loading is a marker of mortality in PE patients.4-6 Hence, sST2 levels can be used as a surrogate for poor outcomes. On the contrary, during the inflammatory process related to acute PE, sST2 may bind IL-33 and play a role in inflammation suppression, fibrosis, and remodeling prevention. There was supporting evidence with regard to vascular endothelium-derived sST2 in the literature.31

It has long been recognized that inflammation plays a role in the pathogenesis of arterial and venous thrombosis by activating coagulation cascades through thrombin generation and fibrin deposition. Arterial and venous thrombosis is influenced by inflammatory mediators, specifically CRP, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor.32,33 In limited animal investigations, it has been demonstrated that inflammation following PE contributes to RV injury, dysfunction, and cardiac inflammation.34 PE can induce vascular inflammatory reactions via thromboembolism of the pulmonary artery, as well as pulmonary parenchymal inflammation via pulmonary infarction mimicking pneumonia. Thromboembolism of the pulmonary artery can hasten RV dysfunction via cardiac inflammation that contributes to myocyte injury. C-reactive protein can be used to assess the risk and prognosis of myocardial ischemia and ischemic stroke based on the pathophysiology of arterial thrombosis.33 It has also been shown in previous studies that high CRP, another inflammatory marker, is also associated with poor prognosis in PE patients.32,33 In our study, CRP levels were associated with 6-month mortality and/or recurrent cardiovascular-related hospitalizations.

Pro-BNP, which rises in response to right ventricular strain; CK-MB, which indicates right ventricular injury; and procalcitonin, which rises as a result of the inflammatory process in PE, were found to vary between the groups. Similarly, echocardiographic data such as TAPSE, pulmonary artery diameter, and RV diameter, which are indicators of right ventricular echocardiographic function, were discovered to vary between the groups. Echocardiographic data and laboratory data were found to be predictors of mortality and readmissions in univariate analysis. Unlike the literature, troponin values were found to be similar in the two groups in our study population. Since most of the patients included in the study were high-risk patients, troponin values were above the normal range but were similar between the groups. Only sST2 and CRP were discovered to be independent predictors in multivariate analysis. This may be because our facility is a tertiary center, and the majority of our patients are high-risk patients. In addition, both mortality and mortality associated with recurrent hospitalizations may have contributed to the independence of sST2 and CRP as predictors.

Limitations

The present study has some limitations. One of the limitations of our study is its single-centered nature, which prevents findings from being generalized to the overall population of patients with acute PE with varying degrees of severity. Besides, the sample size is not large enough to draw definitive conclusions. Of note, other inflammatory markers, such as IL-1, IL-6, and TNF-alpha, which could add to sST2, were not measured.

 Conclusion

sST2 level looks like a biomarker that can be used to predict a 6-month composite outcome in high-risk acute PE patients, confirming its close relationship with right ventricular loading and its role in the inflammatory process.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Kahramanmaras Sutcu Imam University under the protocol number 22. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.