Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC CsGQRZMHTTMbTRfP9GM5Tws S0066-782X2024000100205 00205 10.36660/abc.20230849 Minieditorial A História Natural dos Tumores Cardíacos Primários em Crianças foi Modificada Recentemente? 0000-0002-4185-9423 Aiello Vera Demarchi 1 Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Instituto do Coração São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Vera Demarchi Aiello • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Av. Dr. Enéas C. Aguiar, 44. CEP 05403-000, São Paulo, SP - Brasil E-mail: vera.aiello@incor.usp.br, vdaiello@gmail.com 18 03 2024 2024 121 1 e20230849 07 12 2023 18 01 2024 18 01 2024 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Palavras-chave Criança Feto/diagnóstico por imagem Neoplasias Cardíacas/patologia Esclerose Tuberosa/complicações Coração Fetal/anormalidades

Nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Camargo et al.,1 apresentam sua experiência de 30 anos no diagnóstico de tumores cardíacos primários durante a vida fetal.1

Os autores focaram no grupo dos rabdomiomas, tumor cardíaco mais prevalente em fetos relatado na literatura2 e em sua casuística.

Conforme afirmam Camargo et al.,1 os rabdomiomas cardíacos podem sofrer regressão espontânea e somente quando causarem obstrução da via de saída ou arritmias que resistam ao tratamento médico a ressecção cirúrgica pode ser necessária. No entanto, uma abordagem terapêutica não invasiva foi recentemente adotada, com terapia materna com inibidores de mTOR e, se necessário devido ao crescimento persistente do tumor, tratamento pós-natal do paciente.3 Além disso, a maioria dos pacientes diagnosticados em vida fetal com rabdomiomas múltiplos também apresentam o complexo de esclerose tuberosa, e as manifestações sistêmicas - inclusive as neurológicas - devem ser convenientemente tratadas.

mTOR é uma quinase que integra vários sinais para controlar o crescimento e a tradução celular. O complexo da esclerose tuberosa deriva da presença de variantes de genes que codificam proteínas que, em condições normais, inibem a ativação da via mTOR. Mutações nestas proteínas podem resultar na ativação permanente do mTOR e na proliferação celular descontrolada.4

Sirolimus e everolimus são os medicamentos utilizados para inibir o crescimento de rabdomiomas, mas foram inicialmente utilizados como imunossupressores em transplantes de órgãos e também no tratamento de linfangioleiomiomatose em adultos (LAM). Foi relatada regressão completa dos rabdomiomas cardíacos após o uso desses inibidores de mTOR.5,6

No Brasil, o Sirolimus está hoje disponível para pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS) após indicação clínica. O período de estudo de Camargo et al.,1 entretanto, foi de 30 anos e, para a maioria de seus pacientes, os medicamentos inibidores de mTOR não estavam disponíveis.

Considerando a ampla utilização dessas drogas em todo o mundo, pode-se considerar que uma história natural modificada dos rabdomiomas fetais ainda não foi descrita.

Outro procedimento considerado modificador de neoplasias cardíacas inoperáveis é o transplante cardíaco.7 Às vezes utilizado como opção para neoplasias recorrentes malignas ou não malignas, o transplante pode ser o procedimento de escolha para tumores localizados em topografias críticas. Também tem sido realizada em lactentes e crianças para tumores que ocupem grande parte das paredes ventriculares, como ocorre frequentemente com fibromas. Alguns relatos de crianças pequenas com fibromas cardíacos submetidas a transplante já foram publicados.8

Neonatos com hamartomas cardíacos mais raros se beneficiariam da mesma terapia, por exemplo, casos de hamartomas de cardiomiócitos maduros, que, embora não sejam infiltrativos, podem ocupar grandes áreas das paredes ventriculares.

Morfologia das lesões nodulares do coração fetal e neonatal

As lesões nodulares mais frequentes do coração fetal e neonatal são os rabdomiomas e os fibromas, considerados hamartomas.

Nas células do rabdomioma, a falta de marcadores imuno-histoquímicos proliferativos indica que essas lesões são mais provavelmente hamartomas do que verdadeiras neoplasias.9

Embora os rabdomiomas sejam frequentemente lesões múltiplas e bem demarcadas, os fibromas são geralmente únicos e têm limites infiltrativos (Figura 1).

Aspectos macroscópicos dos tumores cardíacos primários mais frequentes em neonatos. O painel a) mostra um coração neonatal com múltiplos rabdomiomas no interior das câmaras cardíacas esquerdas, de diferentes tamanhos (setas). No painel b) observamos o coração de um neonato com uma enorme massa intramural (septal) esbranquiçada, substituindo parcialmente o miocárdio e também projetando-se para dentro da cavidade ventricular (asteriscos). AE: átrio esquerdo.

Histologicamente, rabdomiomas e fibromas também são bastante distintos. Os primeiros são compostos por células vacuoladas grandes e poligonais com limites claros e ocasionalmente finos filamentos de citoplasma que unem o núcleo à membrana celular, dando-lhes a aparência de "células em aranha" (Figura 2).

Características histológicas de rabdomioma e fibroma. Em a) um rabdomioma ventricular típico apresenta grandes células vacuolizadas, algumas com aparência de "células em aranha" (setas pretas). O painel b) mostra a periferia de um fibroma cardíaco, com células miocárdicas aprisionadas (setas brancas) entre o denso estroma de colágeno (azul). Coloração hematoxilina-eosina e tricrômico de Masson, respectivamente.

Por outro lado, os fibromas apresentam células fusiformes bem orientadas (fibroblastos) imersas em um estroma colagênico denso, que aprisiona células miocárdicas normais na periferia da lesão (Figura 2).

Em resumo, os avanços nos métodos diagnósticos e terapêuticos já alteraram o prognóstico de crianças nascidas com tumores cardíacos primários. A esperança é que haja mais avanços para que o tratamento da maioria dos tumores possa ser iniciado ainda durante a vida fetal.

Minieditorial referente ao artigo: Resultados Perinatais e Seguimento em Longo Prazo de Tumores Cardíacos Fetais: Estudo de Coorte Histórica de 30 Anos

 Referências Camargo FM Brizot ML Francisco RPV Carvalho WB Ikari NM Peres SV Perinatal Results and Long-Term Follow-Up of Fetal Cardiac Tumors: A 30-Year Historical Cohort Study Arq Bras Cardiol 2024 121 1 e20220469 https://doi.org/10.36660/abc.20220469 1 Camargo FM, Brizot ML, Francisco RPV, Carvalho WB, Ikari NM, Peres SV, et al. Perinatal Results and Long-Term Follow-Up of Fetal Cardiac Tumors: A 30-Year Historical Cohort Study. Arq Bras Cardiol. 2024; 121(1):e20220469. DOI: https://doi.org/10.36660/abc.20220469. Fesslova V Villa L Rizzuti T Mastrangelo M Mosca F Natural history and long-term outcome of cardiac rhabdomyomas detected prenatally Prenat Diagn 2004 04 24 4 241 248 10.1002/pd.825 2 Fesslova V, Villa L, Rizzuti T, Mastrangelo M, Mosca F. Natural history and long-term outcome of cardiac rhabdomyomas detected prenatally. Prenat Diagn. 2004 Apr;24(4):241-8. doi: 10.1002/pd.825. Barnes BT Procaccini D Crino J Blakemore K Sekar P Sagaser KG Maternal Sirolimus Therapy for Fetal Cardiac Rhabdomyomas N Engl J Med 2018 05 10 378 19 1844 1845 10.1056/NEJMc1800352 3 Barnes BT, Procaccini D, Crino J, Blakemore K, Sekar P, Sagaser KG, et al. Maternal Sirolimus Therapy for Fetal Cardiac Rhabdomyomas. N Engl J Med. 2018 May 10;378(19):1844-5. doi: 10.1056/NEJMc1800352. Previtali R Prontera G Alfei E Nespoli L Masnada S Veggiotti P Mannarino S Paradigm shift in the treatment of tuberous sclerosis: Effectiveness of everolimus Pharmacol Res 2023 09 195 106884 106884 10.1016/j.phrs.2023.106884 4 Previtali R, Prontera G, Alfei E, Nespoli L, Masnada S, Veggiotti P, Mannarino S. Paradigm shift in the treatment of tuberous sclerosis: Effectiveness of everolimus. Pharmacol Res. 2023 Sep;195:106884. doi: 10.1016/j.phrs.2023.106884. Breathnach C Pears J Franklin O Webb D McMahon CJ Rapid regression of left ventricular outflow tract rhabdomyoma after sirolimus therapy Pediatrics 2014 10 134 4 e1199 e1202 10.1542/peds.2013-3293 5 Breathnach C, Pears J, Franklin O, Webb D, McMahon CJ. Rapid regression of left ventricular outflow tract rhabdomyoma after sirolimus therapy. Pediatrics. 2014 Oct;134(4):e1199-202. doi: 10.1542/peds.2013-3293. Choudhry S Nguyen HH Anwar S Rapid resolution of cardiac rhabdomyomas following everolimus therapy BMJ Case Rep 2015 12 09 2015 bcr2015212946 bcr2015212946 10.1136/bcr-2015-212946 6 Choudhry S, Nguyen HH, Anwar S. Rapid resolution of cardiac rhabdomyomas following everolimus therapy. BMJ Case Rep. 2015 Dec 9;2015:bcr2015212946. doi: 10.1136/bcr-2015-212946. Gowdamarajan A Michler RE Therapy for primary cardiac tumors: is there a role for heart transplantation? Curr Opin Cardiol 2000 03 15 2 121 125 10.1097/00001573-200003000-00010 7 Gowdamarajan A, Michler RE. Therapy for primary cardiac tumors: is there a role for heart transplantation? Curr Opin Cardiol. 2000 Mar;15(2):121-5. doi: 10.1097/00001573-200003000-00010. Kobayashi D L’Ecuyer TJ Aggarwal S Orthotopic heart transplant: a therapeutic option for unresectable cardiac fibroma in infants Congenit Heart Dis 2012 7 E31 E36 8 Kobayashi D, L’Ecuyer TJ, Aggarwal S. Orthotopic heart transplant: a therapeutic option for unresectable cardiac fibroma in infants. Congenit Heart Dis. 2012;7:E31-E36. Burke A Virmani R Pediatric heart tumors Cardiovasc Pathol 2008 Jul-Aug 17 4 193 198 10.1016/j.carpath.2007.08.008 9 Burke A, Virmani R. Pediatric heart tumors. Cardiovasc Pathol. 2008 Jul-Aug;17(4):193-8. doi: 10.1016/j.carpath.2007.08.008. Short Editorial Has the Natural History of Primary Heart Tumors in Children Been Modified Recently? 0000-0002-4185-9423 Aiello Vera Demarchi 1 São Paulo SP Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Vera Demarchi Aiello • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Av. Dr. Enéas C. Aguiar, 44. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP - Brazil E-mail: vera.aiello@incor.usp.br, vdaiello@gmail.com Keywords Child Fetus/diagnosis imaging Heart Neoplasms/pathology Tuberous Sclerosis/complications Fetal Heart/abnormalities

In this issue of Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Camargo et al.1 present their 30-year experience in the diagnosis of primary heart tumors during fetal life.1

The authors focused on the group of rhabdomyomas, the most prevalent heart tumor in fetuses reported in the literature2 and in their casuistic.

As stated by Camargo et al.,1 cardiac rhabdomyomas may undergo spontaneous regression, and only when causing outflow tract obstruction or arrhythmias that resist medical management, surgical resection may be necessary. However, a noninvasive therapeutic approach has been recently adopted, with maternal therapy with mTOR inhibitors and, if needed because of persistent tumor growth, postnatal treatment of the patient.3 Moreover, most patients diagnosed in fetal life with multiple rhabdomyomas also have the tuberous sclerosis complex, and the systemic manifestations- including the neurologic ones- should be conveniently treated.

mTOR is a kinase that integrates various signals to control cellular growth and translation. Tuberous sclerosis complex derives from the presence of variants of genes that encode proteins that, in normal conditions, inhibit mTOR pathway activation. Mutations in these proteins can result in permanent mTOR activation and uncontrolled cell proliferation.4

Sirolimus and everolimus are the drugs used to inhibit the growth of rhabdomyomas but were initially used as an immunosuppressor in organ transplantation and also in the treatment of lymphangioleiomyomatosis in adults (LAM). Complete regression the heart rhabdomyomas has been reported after the use of this mTOR inhibitors.5,6

In Brazil, Sirolimus is nowadays available for patients from the public Unified Health System (SUS) after clinical indication. The period of study of Camargo et al.,1 however, was 30 years, and for most of their patients, the mTOR inhibitor drugs were not available.

Considering the widespread utilization of these drugs all over the world, one can consider that a modified natural history of fetal rhabdomyomas is yet to be described.

Another procedure that is considered a modifier for inoperable heart neoplasms is heart transplantation.7 Sometimes used as an option for malignant or non-malignant recurrent neoplasms, transplantation can be the procedure of choice for tumors located in critical topographies. It has also been performed in infants and children for tumors occupying a great part of the ventricular walls, as it occurs frequently with fibromas. Some reports of small children with heart fibromas submitted to transplant have already been published.8

Neonates with rarer heart hamartomas would benefit from the same therapy, for example, cases of hamartoma of mature cardiomyocytes, which, although not infiltrative, can occupy large areas of the ventricular walls.

Morphology of the nodular lesions of the fetal and neonatal heart

The most frequent nodular lesions of the fetal and neonatal heart are rhabdomyomas and fibromas, which are considered hamartomas.

In rhabdomyoma cells, the lack of proliferative immunohistochemical markers indicates that these lesions are more likely hamartomas rather than true neoplasms.9

While rhabdomyomas are frequently multiple and well-demarcated lesions, fibromas are usually single and have infiltrative boundaries (Figure 1).

Gross features of the most frequent primary heart tumors in neonates. Panel a) shows a neonatal heart with multiple rhabdomyomas inside the left cardiac chambers of different sizes (arrows). In panel b) we observe the heart from a neonate with a huge intra-mural (septal) whitish mass, partially replacing the myocardium and also protruding into the ventricular cavity (asterisks). LA: left atrium.

Histologically, rhabdomyomas and fibromas are also quite distinct. The first ones are composed of large and polygonal vacuolated cells with clear limits and occasionally fine strands of cytoplasm joining the nucleus to the cell membrane, giving them the appearance of "spider cells" (Figure 2).

Histological features of rhabdomyoma and fibroma. In a) a typical ventricular rhabdomyoma shows large vacuolated cells, a few with the appearance of "spider cells" (black arrows). Panel b) shows the periphery of a cardiac fibroma, with entrapped myocardial cells (white arrows) among the dense collagen stroma (blue). Hematoxylin-eosin stain and Masson's trichrome stain, respectively.

On the other hand, fibromas show well-oriented spindle cells (fibroblasts) immersed in a dense collagenic stroma, which entraps normal myocardial cells at the periphery of the lesion (Figure 2).

In summary, advances in diagnostic and therapeutic methods have already changed the prognosis of children born with primary cardiac tumors. The hope is that more advances come so that the treatment for most tumors can be started during fetal life.

Short Editorial related to the article: Perinatal Results and Long-Term Follow-Up of Fetal Cardiac Tumors: A 30-Year Historical Cohort Study