Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC wt4RJFDJCQkH9fsCMZVD8QC S0066-782X2024000100308 00308 10.36660/abc.20230242 Artigo Original Atingimento das Metas de Colesterol LDL em Pacientes com Histórico de Infarto Agudo do Miocárdio: Estudo Transversal do Mundo Real 0000-0002-6894-648X Gomes Daniel A. Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 Paiva Mariana Sousa Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 0000-0001-9968-477X Freitas Pedro Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 0000-0002-6317-4847 Albuquerque Francisco Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0001-5039-320X Lima Maria Rita Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-0881-053X Santos Rita Reis Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-0078-6512 Presume João Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-1625-1459 Trabulo Marisa Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-5970-6353 Aguiar Carlos Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-5592-6199 Ferreira Jorge Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-1623-7382 Ferreira António M. Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 Mendes Miguel Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Hospital de Santa Cruz Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental Lisboa Portugal Hospital de Santa Cruz – Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Lisboa – Portugal Hospital da Luz Lisboa Portugal Hospital da Luz, Lisboa – Portugal Correspondência: Daniel A. Gomes • Av. Prof. Dr. Reinaldo dos Santos, 2790-134 Carnaxide, Lisboa – Portugal E-mail: danielssagomes@gmail.com

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

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 08 03 2024 2024 121 1 e20230242 12 04 2023 04 09 2023 25 10 2023 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

As diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia recomendam um nível de colesterol LDL (LDL-C) < 55 mg/dL para pacientes com doença cardiovascular estabelecida. Embora a fórmula de Friedewald ainda seja amplamente utilizada para estimar o LDL-C, a fórmula mais recente de Martin-Hopkins mostrou maior precisão.

 Objetivos:

Nosso objetivo foi avaliar: A) a proporção de pacientes que atingiram a meta de LDL-C e as terapias utilizadas em um centro terciário; B) o impacto da utilização do método de Martin-Hopkins em vez do método de Friedewald na proporção de pacientes controlados.

 Métodos:

Estudo transversal monocêntrico, incluindo pacientes consecutivos pós-infarto do miocárdio, acompanhados por 20 cardiologistas, em um hospital terciário. Os dados foram coletados retrospectivamente de consultas clínicas realizadas após abril de 2022. Para cada paciente, os níveis de LDL-C e o atingimento das metas foram estimados a partir de um perfil lipídico ambulatorial, utilizando as fórmulas de Friedewald e Martin-Hopkins. Um valor-p bicaudal < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo para todos os testes.

 Resultados:

Foram incluídos 400 pacientes (com 67 ± 13 anos, 77% do sexo masculino). Utilizando a fórmula de Friedewald, a mediana de LDL-C sob terapia foi de 64 (50-81) mg/dL, e 31% tinham LDL-C dentro da meta. Estatinas de alta intensidade foram usadas em 64% dos pacientes, 37% estavam em uso de ezetimiba e 0,5% estavam em uso de inibidores de PCSK9. A terapia combinada de estatina de alta intensidade + ezetimiba foi utilizada em 102 pacientes (26%). A aplicação do método de Martin-Hopkins reclassificaria um total de 31 pacientes (7,8%). Entre aqueles considerados controlados pela fórmula de Friedewald, 27 (21,6%) teriam LDL-C estimado por Martin-Hopkins acima da meta.

 Conclusões:

Menos de um terço dos pacientes pós-infarto do miocárdio apresentaram LDL-C dentro da meta. A aplicação da fórmula de Martin-Hopkins reclassificaria um quinto dos pacientes presumivelmente controlados no grupo de pacientes não controlados.

 Palavras-chave: Colesterol LDL Aterosclerose Prevenção Secundária

A: Gráfico de densidade de LDL-C estimada pelas fórmulas de Friedewald e Martin-Hopkins. No geral, 31% e 26% dos pacientes apresentaram LDL-C dentro da meta, respectivamente. B: Gráfico circular exibindo a prescrição de terapias hipolipemiantes. Menos de dois terços dos pacientes (64%) receberam prescrição de estatinas de alta intensidade. A intolerância às estatinas foi relatada em cinco casos.

 Introdução

O colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) é um fator de risco bem estabelecido e modificável para doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA).1-3 Atualmente, as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC)/Sociedade Europeia de Aterosclerose (EAS) de 2019 para o tratamento de dislipidemias recomendam uma redução ≥ 50% do nível basal e uma meta de LDL-C < 55 mg/dL para prevenção secundária (recomendação classe IA).4 O colesterol não HDL (não HDL-C) é considerado uma meta secundária, com meta de tratamento < 85 mg/dL em pacientes com risco muito alto de eventos cardiovasculares.4 A terapia hipolipemiante intensiva é, portanto, a chave para reduzir o risco de futuros eventos cardiovasculares.4 Ensaios anteriores forneceram evidências de que as terapias hipolipemiantes de alta intensidade são seguras e mais eficazes do que os medicamentos de baixa intensidade na redução da mortalidade por todas as causas e de eventos cardiovasculares recorrentes em pacientes com DCVA.5 As recomendações internacionais defendem o uso de estatinas de alta intensidade (um substituto para alcançar uma redução de ≥ 50% do LDL-C) como farmacoterapia de primeira linha para reduzir o LDL-C e o risco cardiovascular.4 Em pacientes com risco muito alto de eventos cardiovasculares, incluindo aqueles com DCVA estabelecida, que não atingem as metas estabelecidas com a dose máxima tolerada de uma estatina, recomenda-se a associação de ezetimiba e, se necessário, de um inibidor de PCSK9.4 Apesar de estar cada vez mais reconhecido que os maiores benefícios absolutos das terapias hipolipemiantes ocorrem em indivíduos com maior risco, como aqueles com histórico de DCVA, ainda existe um contraste significativo entre as recomendações das diretrizes e a prática clínica do mundo real.6,7

Embora o LDL-C plasmático possa ser medido diretamente, na prática clínica, ele é mais frequentemente calculado a partir de um perfil lipídico padrão, desde que o colesterol total (CT) esteja distribuído principalmente entre LDL-C, lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL-C).4 A fórmula de Friedewald é o método mais utilizado para estimar o LDL-C.8 Usando este método, o LDL-C é calculado subtraindo-se tanto o HDL-C quanto os triglicerídeos (TG) /5 (como uma estimativa para o VLDL-C) do CT.8 Embora conveniente, esta fórmula apresenta diversas limitações. Como um fator fixo de 5 é usado para estimar o VLDL-C, a fórmula de Friedewald é propensa a maior imprecisão em pacientes com níveis baixos de LDL-C e/ou níveis elevados de TG, resultando em uma subestimação significativa do LDL-C.9 Além disso, a fórmula de Friedewald deve ser utilizada com cautela em pacientes com risco alto ou muito alto de DCVA devido a sua subestimação significativa do LDL-C, pois pode impedir os médicos de intensificar a terapia hipolipemiante recomendada pelas diretrizes. A fórmula de Martin-Hopkins é um método mais recente para estimar o LDL-C e tem mostrado maior precisão do que a de Friedewald, especialmente em LDL-C baixo e TG alto.10 Ao contrário da fórmula de Friedewald, a fórmula de Martin-Hopkins divide o TG por um fator ajustável com base nos níveis de não HDL-C e TG do paciente. Embora a fórmula de Friedewald ainda seja a mais utilizada, as Diretrizes para Colesterol da American Heart Association/American College of Cardiology de 2018 forneceram uma recomendação de classe IIa (Nível de evidência C) para o uso da fórmula de Martin-Hopkins ou medição direta em pacientes com LDL-C < 70 mg/dL.11 É importante ressaltar que ambas as fórmulas foram validadas apenas para pacientes com TG < 400 mg/dL.8,10,12 Em níveis mais elevados de TG, os quilomícrons se acumulam e podem alterar a relação entre TG e VLDL-C.11 Nestas circunstâncias, deve ser utilizada a medição direta do LDL-C.

 Objetivos

Os objetivos deste estudo foram: A) avaliar a proporção de pacientes que atingiram sua meta de LDL-C e as terapias utilizadas em um hospital terciário, e B) avaliar o impacto do uso do método de Martin-Hopkins em vez da fórmula de Friedewald sobre a proporção de pacientes controlados.

 Métodos População do estudo

Este foi um estudo transversal, monocêntrico, incluindo pacientes consecutivos pós-infarto do miocárdio, acompanhados por 20 cardiologistas diferentes (cada um acompanhando 20 pacientes), em um hospital terciário, que tiveram consulta clínica após abril de 2022. Os pacientes foram considerados elegíveis quando cumpriram todos os seguintes critérios: A) infarto agudo do miocárdio tipo 1 ≥ 6 meses antes da consulta; B) perfil lipídico em jejum, ambulatorial, disponível, realizado no laboratório do hospital; C) terapia hipolipemiante estável por ≥ 6 semanas antes da análise de sangue; D) nível medido de TG em jejum < 400 mg/dL.

 Dados demográficos, clínicos e laboratoriais

Dados demográficos, clínicos e laboratoriais, bem como medicamentos, foram coletados retrospectivamente dos prontuários eletrônicos de consultas clínicas dos pacientes. Também foram coletados dados referentes às mudanças terapêuticas e agendamento de acompanhamento. Fatores de risco cardiovascular e infarto do miocárdio foram definidos de acordo com recomendações atuais.13,14 As medições laboratoriais de CT, HDL-C e TG foram realizadas a partir de amostras de sangue em jejum dos pacientes, no laboratório central do hospital.

Este estudo foi conduzido de acordo com emenda da Declaração de Helsinque. Os dados clínicos foram coletados pelo cardiologista responsável pelo paciente e anonimizados de forma irreversível antes de sua introdução na base de dados à disposição dos investigadores. O consentimento informado dos pacientes foi dispensado no âmbito do Programa de Certificação de Qualidade da Autoridade Nacional de Saúde para o desenvolvimento de uma Auditoria Interna. Não houve ausência de pacientes ou dados. Os dados foram relatados de acordo com as diretrizes de relatórios RECORD.15

 Terapias hipolipemiantes e metas de LDL-C

A estatina de baixa intensidade foi definida como uma dose diária de sinvastatina 10 mg, pravastatina 10-20 mg, lovastatina 20 mg ou fluvastatina 20-40 mg. A estatina de intensidade moderada foi definida como uma dose diária de sinvastatina 20-40 mg, atorvastatina 10-20 mg, rosuvastatina 5-10 mg, pravastatina 40-80 mg, pitavastatina 1-4 mg, lovastatina 40 mg ou fluvastatina 80 mg. A estatina de alta intensidade foi definida como uma dose diária de rosuvastatina 20-40 mg ou atorvastatina 40-80 mg.11 Os pacientes foram considerados intolerantes às estatinas quando claramente indicado nos registros clínicos.

Para cada paciente, os níveis de LDL-C e o de atingimento das metas foram estimados pelas fórmulas de Friedewald e Martin-Hopkins. De acordo com as diretrizes da ESC, os pacientes foram considerados controlados quando em um nível de LDL-C em jejum dentro da meta recomendada (< 55 mg/dL),4 ao passo que um nível de colesterol não-HDL < 85 mg/dL foi uma meta secundária.

 Análise estatística

As variáveis categóricas foram relatadas como números e porcentagens. As variáveis contínuas foram descritas como médias e desvio padrão para variáveis com distribuição normal, e medianas e intervalos interquartis para variáveis com distribuição não normal. A normalidade dos dados foi avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. As características clínicas dos subgrupos de interesse foram comparadas por meio do teste χ2 e teste exato de Fisher (quando aplicável) para variáveis dicotômicas; e teste t de Student não pareado ou teste U de Mann-Whitney (quando aplicável) para variáveis contínuas. Modelos de regressão logística univariada e multivariada foram utilizados para explorar fatores associados à não prescrição de estatinas de alta intensidade e ao não atingimento das metas de LDL-C. Apenas variáveis com valor-p < 0,05 foram incluídas no modelo multivariado. Um valor-p bicaudal < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo para todos os testes. Todas as análises foram realizadas utilizando o software IBM® SPSS® Statistics (versão 26.0).

 Resultados Características dos pacientes e medicação

Um total de 400 pacientes pós-infarto do miocárdio foram incluídos no estudo. A população era composta de 20 grupos de 20 pacientes consecutivos, sendo cada coorte acompanhada por um cardiologista diferente. No geral, o último infarto do miocárdio havia ocorrido dentro de uma mediana de cinco anos (IQR 2-12) antes da consulta, e a experiência em prática clínica mediana dos médicos (ou seja, anos desde a graduação da faculdade de medicina), naquela época, era de sete anos (IQR 5-26). As características demográficas e clínicas dos pacientes estão detalhadas na Tabela 1 e na Tabela Suplementar 1.

Características demográficas, clínicas e laboratoriais da população estudada
Todos (N = 400) Nenhuma terapia com estatinas de alta intensidade (N = 144) Terapia com estatinas de alta intensidade (N = 256) valor-p
Anos de idade 67±13 72±12 65±13 < 0,001
Sexo masculino 307 (76,8%) 113 (78,5%) 194 (75,8%) 0,541
Hipertensão arterial 266 (66,5%) 100 (69,4%) 166 (64,8%) 0,349
Diabetes tipo 2 125 (31,3%) 50 (34,7%) 75 (29,3%) 0,261
Histórico de tabagismo 228 (57,0%) 74 (51,4%) 154 (60,1%) 0,089
Fumante ativo 70 (17,5%) 20 (13,9%) 50 (19,5%) 0,154
Doença renal crônica * 72 (18,0%) 32 (22,2%) 40 (15,6%) 0,099
Anos desde o último IM 5 (2-12) 10 (5-16) 3 (1-9) < 0,001
DCVA em outros territórios
AVC prévio 18 (4,5%) 8 (5,6%) 10 (3,9%) 0,445
Doença arterial periférica 49 (12,3%) 18 (12,5%) 31 (12,1%) 0,909
Eventos CV recorrentes 93 (23,3%) 38 (26,4%) 55 (21,5%) 0,265
Perfil lipídico sérico
Colesterol total, mg/dL 135 (118-155) 145 (129-166) 130 (114-148) < 0,001
HDL-C, mg/dL 45 (38-53) 46 (38-55) 44 (37-52) 0,106
LDL-C, mg/dL (fórmula de Friedewald) 64 (50-81) 72 (57-92) 62 (47-75) < 0,001
Colesterol não-HDL, mg/dL 89 (72-110) 97 (79-118) 86 (69-103) < 0,001
TG, mg/dL 107 (82-153) 107 (84-157) 107 (80-153) 0,776

Os valores são apresentados como média ± desvio padrão, mediana (intervalo interquartil) ou n (%).

Doença renal crônica definida como taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min/1,73 m2 (Equação CKD-EPI). DCVA: doença cardiovascular aterosclerótica; CV: cardiovascular; HDL-C: colesterol lipoproteico de alta densidade; LDL-C: colesterol lipoproteico de baixa densidade; IM: infarto do miocárdio; TG: triglicerídeos.

Utilizando a fórmula de Friedewald, a mediana estimada de LDL-C sob terapia foi de 64 mg/dL (IQR 50-81), enquanto foi de 69 mg/dL (IQR 54-86) quando calculada pela fórmula de Martin-Hopkins. Dependendo do método de estimativa utilizado (Martin-Hopkins ou Friedewald), 102 ou 125 pacientes (26% ou 31%, respectivamente) apresentaram LDL-C dentro da meta [ou seja, < 55 mg/dL] (Figura Central). No total, 88% (n = 110) dos pacientes considerados controlados pela fórmula de Friedewald e todos aqueles com LDL-C dentro da meta estimada por Martin-Hopkins atingiram a meta secundária de colesterol não-HDL.

Estatinas de alta intensidade foram utilizadas em 64% dos pacientes e 26% receberam prescrição de estatinas de alta intensidade em associação com ezetimiba (Tabela 2 e Figura Central). A intolerância às estatinas foi relatada em 3,5% (n = 5) dos pacientes que não tomaram doses de alta intensidade. O grupo de pacientes em uso de estatinas de alta intensidade (com ou sem ezetimiba) atingiu níveis plasmáticos mais baixos de LDL-C, calculados pela fórmula de Friedewald (62 [IQR 47-75] vs. 72 [57-92] mg/dL, p< 0,001) e colesterol não-HDL (86 [IQR 69-103] vs. 97 [IQR 79-118] mg/dL, p < 0,001) (Tabela 1). Ao considerar pacientes sob uso de estatina de alta intensidade mais ezetimiba (n = 102), 35% (n = 36) apresentaram LDL-C dentro da meta, enquanto 11% (n = 11) permaneceram acima de 100 mg/dL.

Terapias hipolipemiantes
Terapia hipolipemiante Toda a coorte (N=400) LDL-C dentro da meta (N=125)* LDL-C fora da meta (N=275)* Valor-p
Estatinas em monoterapia 252 (63,0%) 73 (58,4%) 179 (65,1%) 0,199
Baixa intensidade 3 (0,8%) 0 (0,0%) 3 (1,1%) 0,241
Intensidade moderada 95 (23,8%) 20 (16,0%) 75 (27,3%) 0,014
Alta intensidade 154 (38,5%) 56 (44,8%) 98 (35,6%) 0,081
Ezetimiba em monoterapia 3 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (0,7%) 0,938
Estatina + ezetimiba 142 (35,5%) 48 (38,4%) 94 (34,2%) 0,414
Baixa intensidade 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) -
Intensidade moderada 40 (10,0%) 12 (9,6%) 26 (10,2%) 0,857
Alta intensidade 102 (25,5%) 36 (28,8%) 66 (24,0%) 0,773
Fibratos 16 (4,0%) 3 (2,4%) 13 (4,7%) 0,271
Inibidores de PCSK9 2 (0,5%) 2 (1,6%) 0 (0,0%) 0,035
Sem terapia hipolipemiante 3 (0,8%) 0 (0,0%) 3 (1,1%) 0,241

LDL-C estimado pela fórmula de Friedewald.

No modelo de regressão logística multivariada, a idade mais avançada dos pacientes e o tempo de atuação do cardiologista foram preditores de não prescrição de estatinas de alta intensidade (Tabela 3). Os fatores associados ao atingimento das metas de LDL-C estão representados na Tabela Suplementar 2.

Análises univariadas e multivariadas explorando fatores associados à não prescrição de estatinas de alta intensidade
Análise Univariada Análise Multivariada
OR IC 95% Valor-p OR ajustada IC 95% Valor-p
Idade, por ano 1,045 1,027-1,064 <0,001 1,041 1,021–1,060 < 0,001
Sexo masculino 0,858 0,526-1,401 0,541
Hipertensão 0,812 0,524-1,258 0,350
Diabetes mellitus tipo 2 0,779 0,504-1,205 0,262
Fumante ativo 0,665 0,378-1,168 0,156
Anos desde o último IM 0,999 0,996-1,001 0,382
Doença renal crônica 0,648 0,386-1,088 0,101
Doença arterial periférica 0,964 0,519-1,792 0,909
Doença cerebrovascular 0,691 0,266-1,792 0,447
Eventos CV recorrentes 0,763 0,474-1,229 0,266
Experiência clínica de cardiologistas: > 10 anos vs. ≤ 10 anos 1,937 1,279-2,932 0,002 1,885 1,230–2,890 0,004

IC: intervalo de confiança; CV: cardiovascular; IM: infarto do miocárdio; OR: razão de chances (odds ratio).

 Método de estimativa de LDL-C

Aplicando-se a fórmula de Martin-Hopkins em vez da de Friedewald, um total de 31 pacientes (7,8%) seriam reclassificados quanto ao atingimento das metas de LDL-C. Enquanto 27 (21,6%) pacientes considerados controlados pela fórmula de Friedewald teriam LDL-C calculado por Martin-Hopkins acima de 55 mg/dL, 4 (1,5%) pacientes previamente classificados como não controlados teriam LDL-C recalculado dentro da meta (Figura 1). Os pacientes reclassificados apresentaram valores mais elevados de TG (183 [IQR 127-287] vs. 104 [IQR 79-148] mg/dL, p < 0,001) e níveis mais baixos de LDL-C estimado pela fórmula de Friedewald (51 [IQR 46-54] vs. 67 [IQR 61-82] mg/dL, p < 0,001).

Diagrama de Sankey mostrando a reclassificação dos pacientes, de acordo com o atingimento da meta de LDL-C ao aplicar a fórmula de Martin-Hopkins em vez da de Friedewald. No geral, 22% dos pacientes considerados controlados pela fórmula de Friedewald teriam um LDL-C de Martin-Hopkins acima da meta, enquanto 2% seriam recategorizados como tendo LDL-C dentro da meta. Mudanças de medicação

O ajuste das terapias hipolipemiantes foi feito em 70 (25,5%) dos 275 pacientes com níveis de LDL-C acima da meta. As alterações medicamentosas mais frequentes foram titulação da intensidade ou dose das estatinas (36, 13,1%) e/ou associação de ezetimiba (48, 17,5%). Sete pacientes (2,5%) foram encaminhados para terapia com inibidor de PCSK9. A consulta seguinte de acompanhamento foi agendada dentro de uma mediana de 8 meses (IQR 6-11).

 Discussão

Nesta análise transversal do mundo real, relatamos o padrão de prescrição de terapias hipolipemiantes e o atingimento das metas de LDL-C em pacientes com histórico de infarto do miocárdio, acompanhados em uma clínica de cardiologia de um hospital terciário. Os principais resultados podem ser resumidos da seguinte forma: (1) Houve uma subutilização significativa de terapias hipolipemiantes prontamente disponíveis, com estatinas de alta intensidade sendo prescritas em menos de dois terços dos pacientes; (2) Apenas um em cada três pacientes atingiu a meta de LDL-C; (3) A aplicação da fórmula de Martin-Hopkins em vez da de Friedewald reclassificaria mais de 20% dos pacientes presumivelmente controlados no grupo não controlado.

Padrão de prescrição e atingimento das metas de LDL-C

O LDL-C é um importante determinante do risco cardiovascular e tem sido, há muito tempo, uma meta primária de tratamento nas recomendações clínicas.4 Na verdade, cada redução absoluta de 38,7 mg/dL no LDL-C atingido com estatinas reduz os eventos vasculares maiores em 22% e a mortalidade por todas as causas em 10%.16 As diretrizes atuais defendem o uso de terapia hipolipemiante (nomeadamente estatinas de alta intensidade), se não for contraindicada, em todos os pacientes com DCVA estabelecida, independentemente do nível basal de LDL-C, para reduzir a morbidade e a mortalidade, visando uma meta de LDL-C < 55 mg/dL e uma redução de pelo menos 50%.4 É importante reconhecer que estas metas são difíceis de obter com estatinas em monoterapia, e que a terapia combinada com ezetimiba é muitas vezes necessária.4 Caso os níveis de LDL-C permaneçam acima da meta, recomenda-se a associação com um inibidor de PCSK9.4

Neste estudo contemporâneo de pacientes em prevenção secundária de DCVA, 64% receberam estatinas de alta intensidade e apenas 31% apresentaram LDL-C controlado, mesmo que a intolerância às estatinas tenha sido relatada em pouco mais de 1%. Além disso, apesar de ter descoberto que a maioria dos pacientes não apresentava LDL-C dentro da meta, não mais do que um quarto estava sob uso de estatina de alta intensidade mais ezetimiba, e apenas dois dos 36 (6%) pacientes elegíveis, de acordo com as diretrizes ESC/EAS, estavam em uso de um inibidor de PCSK9. Estes resultados ressaltam a grande lacuna entre as diretrizes sociais e a prática clínica no mundo real e, embora desanimadores, estão alinhados a outros estudos observacionais anteriores: (i) a pesquisa EUROASPIRE V relatou que apenas 29% dos pacientes com doença arterial coronariana estabelecida, acompanhados em centros europeus, apresentavam um LDL-C < 70 mg/dL (anteriormente recomendado pelas diretrizes ESC/EAS de 2016);17 (ii) O estudo DA VINCI, incluindo pacientes em prevenção primária e secundária, mostrou que um terço atingiu as metas de LDL-C recomendadas pela ESC/EAS em 2019;18 (iii) na análise inicial do estudo SANTORINI, apenas 21% dos pacientes com DCVA estabelecida, acompanhados em centros de cuidados primários ou secundários em toda a Europa, apresentavam LDL-C < 55 mg/dL;19 (iv) no estudo LATINO, incluindo pacientes acompanhados em centros de cuidados primários e secundários portugueses ao longo de 20 anos, apenas 10% dos pacientes de risco muito alto atingiram a meta de LDL-C da ESC/EAS de 2016.20 Ao contrário do que é preconizado nas diretrizes, as estatinas de alta intensidade também foram significativamente subutilizadas nestes estudos de grande escala, variando a sua utilização entre 12% no LATINO e 50% na pesquisa EUROASPIRE V, em pacientes com risco muito alto de eventos cardiovasculares.17,20

Notavelmente, os pacientes mais velhos, bem como aqueles que foram acompanhados durante mais tempo, tiveram menos probabilidade de receber terapias de maior intensidade, enquanto, ao contrário do EUROASPIRE V, não foram registadas diferenças relacionadas ao sexo nos padrões de prescrição ou no atingimento das metas de LDL-C. Além disso, os anos de atuação como cardiologista foram um dos preditores de não prescrição de estatinas de alta intensidade. É possível que os médicos mais experientes sejam menos propensos a aderir às novas diretrizes sociais e mais propensos a confiar em evidências clínicas não atualizadas, como cogitado anteriormente.21,22

Apenas cerca de 25% dos pacientes não controlados tiveram sua medicação hipolipemiante titulada, e a próxima consulta de acompanhamento foi agendada dentro de um tempo médio de 8 meses, apesar das diretrizes recomendarem a reavaliação do LDL-C dentro de 4-6 semanas e, se necessário, intensificar a terapia.4 Esses achados destacam o conceito de inércia terapêutica, que é definida como "falha em avançar ou intensificar a terapia quando as metas terapêuticas não são alcançadas".23 Os impulsionadores da inércia terapêutica podem ser divididos em três categorias: relacionados ao provedor (restrições de tempo, demandas concorrentes e falta de conhecimento), relacionadas ao paciente (multimorbidade, preocupações com efeitos colaterais, incompreensão dos regimes de tratamento) e relacionadas ao sistema (questões e custos de saúde).23,24 A inércia terapêutica pode, em última análise, aumentar o risco de complicações evitáveis relacionadas à doença e, portanto, todos os esforços devem ser empregados para a reduzi-la.24

 Método de estimativa de LDL-C

As diretrizes da ESC/EAS de 2019 não fornecem orientação sobre o método ideal de avaliação de LDL-C (medição direta vs. calculada).4 A sua avaliação precisa é, no entanto, essencial, uma vez que as decisões de tratamento são muitas vezes baseadas no atingimento de uma meta específica. Apesar dos métodos diretos estarem cada vez mais disponíveis, a fórmula de Friedewald de 1972 ainda é a mais utilizada para estimar o LDL-C. Na verdade, a quantificação da Apolipoproteína B (ApoB), padrão-ouro para medição do LDL-C plasmático, não é conveniente para uso rotineiro, pois é cara, trabalhosa e pode ser realizada somente em laboratórios especializados.25 Além disso, os ensaios químicos diretos carecem de padronização e seu desempenho depende do tipo de método e reagentes, justificando cautela na interpretação e comparação dos resultados.26

Uma das advertências do uso da fórmula de Friedewald é que ela subestima significativamente o LDL-C em pacientes com níveis baixos de LDL-C e/ou níveis elevados de TG.9 Como tal, pode não ser ideal para pacientes de risco muito alto, nos quais os níveis recomendados de LDL-C são significativamente baixos.9,11 A fórmula de Martin-Hopkins mostrou maior correlação com os níveis de LDL-C medidos por ultracentrifugação, especialmente em valores mais baixos (< 40 mg/dL), conforme demonstrado por Martin et al. em uma análise do ensaio FOURIER.27,28 Em pacientes de risco muito alto, descobrimos que a aplicação de Martin-Hopkins mais recente reclassificaria cerca de 20% dos pacientes, anteriormente considerados controlados, no grupo não controlado, enquanto menos de 2% seriam recategorizados como tendo um LDL-C dentro da meta. Sendo assim, estimar rotineiramente o LDL-C pelo método de Martin-Hopkins em pacientes com risco muito alto aumentaria o número de pacientes não controlados, nos quais a intensificação da terapia é justificada. Esses achados estão alinhados com as diretrizes americanas de 2018 que recomendam a medição direta ou o uso da fórmula de Martin-Hopkins para obter níveis de LDL-C quando LDL-C < 70 mg/dL.11

Não obstante, deve-se notar que, sob certas circunstâncias, incluindo níveis elevados de TG, diabetes, obesidade e LDL-C muito baixo, tanto o LDL-C calculado como o medido diretamente podem subestimar o risco cardiovascular.4,29 Nesses casos, a análise de ApoB, que de outra forma está altamente correlacionada com LDL-C e colesterol não-HDL, é recomendada para avaliação de risco (recomendação classe IC).4 As lipoproteínas contendo ApoB desempenham um papel central na iniciação e progressão do processo aterosclerótico.29 Embora normalmente 90% das lipoproteínas ApoB circulantes sejam partículas de LDL, nessas circunstâncias mencionadas, o VLDL pode representar uma proporção maior.30 Tem havido um interesse crescente na medição direta da ApoB, pois é precisa, barata e não requer jejum.4,29 Na verdade, estudos anteriores demonstraram que a ApoB é superior ao LDL-C e ao colesterol não-HDL na previsão de eventos cardiovasculares, sendo o parâmetro mais informativo sobre o benefício da terapia com estatinas.31,32

 Pontos fortes e limitações

Vários pontos fortes e limitações deste estudo devem ser reconhecidos. Os estudos observacionais de grande escala mencionados anteriormente são heterogêneos, pois recrutaram pacientes de centros de cuidados primários e secundários ao longo de vários anos, e alguns deles foram produzidos antes da publicação das diretrizes da ESC/EAS de 2019. Como tal, os padrões de prescrição desses estudos e o atingimento das metas de LDL-C podem não refletir completamente as atuais recomendações internacionais. Ao contrário destes estudos, incluímos apenas pacientes com DCVA estabelecida durante um período limitado de tempo em 2022. Além disso, também coletamos dados sobre mudanças terapêuticas, o que fornece informações adicionais sobre o padrão de prescrição de terapia hipolipemiante e adesão às recomendações das diretrizes. Por outro lado, este foi um estudo monocêntrico, com um tamanho amostral pequeno. Na maioria dos pacientes, o infarto agudo do miocárdio foi a primeira manifestação da DCVA. Portanto, o LDL-C basal antes da medicação não estava disponível para a grande maioria, e não foi possível avaliar se os pacientes considerados controlados também tiveram uma redução de LDL-C de pelo menos 50%. Além disso, a intolerância às estatinas foi atribuída de acordo com os registros médicos e pode não corresponder à definição comumente aceita. Finalmente, devido ao desenho retrospectivo do estudo, não temos dados sobre adesão à terapia hipolipemiante ou estilo de vida saudável.

 Conclusão

Neste estudo transversal, menos de um terço dos pacientes pós-infarto do miocárdio, acompanhados na clínica de cardiologia de um hospital terciário, apresentaram valores de LDL-C dentro da meta, com um padrão de prescrição sugerindo uma grande subutilização de terapias prontamente disponíveis. A aplicação da fórmula de Martin-Hopkins para calcular o LDL-C reclassificaria cerca de um quinto dos pacientes presumivelmente controlados no grupo não controlado.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

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 Original Article Attainment of LDL-Cholesterol Goals in Patients with Previous Myocardial Infarction: A Real-World Cross-Sectional Analysis 0000-0002-6894-648X Gomes Daniel A. Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 Paiva Mariana Sousa Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 0000-0001-9968-477X Freitas Pedro Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 0000-0002-6317-4847 Albuquerque Francisco Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0001-5039-320X Lima Maria Rita Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0002-0881-053X Santos Rita Reis Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0002-0078-6512 Presume João Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0002-1625-1459 Trabulo Marisa Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0002-5970-6353 Aguiar Carlos Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0002-5592-6199 Ferreira Jorge Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0002-1623-7382 Ferreira António M. Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 Mendes Miguel Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Lisboa Portugal Hospital de Santa Cruz – Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Lisboa – Portugal Lisboa Portugal Hospital da Luz, Lisboa – Portugal Mailing Address: Daniel A. Gomes • Av. Prof. Dr. Reinaldo dos Santos, 2790-134 Carnaxide, Lisboa - Portugal E-mail: danielssagomes@gmail.com

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background:

The European Society of Cardiology guidelines recommend an LDL-cholesterol (LDL-C) < 55 mg/dL for patients with established cardiovascular disease. While the Friedewald equation to estimate LDL-C is still widely used, the newer Martin-Hopkins equation has shown greater accuracy.

 Objectives:

We aimed to assess: A) the proportion of patients reaching LDL-C goal and the therapies used in a tertiary center; B) the impact of using the Martin-Hopkins method instead of Friedewald’s on the proportion of controlled patients.

 Methods:

A single-center cross-sectional study including consecutive post-myocardial infarction patients followed by 20 cardiologists in a tertiary hospital. Data was collected retrospectively from clinical appointments that took place after April 2022. For each patient, the LDL-C levels and attainment of goals were estimated from an ambulatory lipid profile using both Friedewald and Martin-Hopkins equations. A two-tailed p-value of < 0.05 was considered statistically significant for all tests.

 Results:

Overall, 400 patients were included (aged 67 ± 13 years, 77% male). Using Friedewald’s equation, the median LDL-C under therapy was 64 (50-81) mg/dL, and 31% had LDL-C within goals. High-intensity statins were used in 64% of patients, 37% were on ezetimibe, and 0.5% were under PCSK9 inhibitors. Combination therapy of high-intensity statin + ezetimibe was used in 102 patients (26%). Applying the Martin-Hopkins method would reclassify a total of 31 patients (7.8%). Among those deemed controlled by Friedewald’s equation, 27 (21.6%) would have a Martin-Hopkins’ LDL-C above goals.

 Conclusions:

Less than one-third of post-myocardial infarction patients had LDL-C within the goal. Applying the Martin-Hopkins equation would reclassify one-fifth of presumably controlled patients into the non-controlled group.

 Keywords: Cholesterol, LDL Atherosclerosis Secondary Prevention

A: Density plot of LDL-C estimated by both Friedewald and Martin-Hopkins equations. Overall, 31% and 26% of patients had their LDL-C within the goal, respectively. B: Doughnut chart displaying the prescription of lipid-lowering therapies. Less than two-thirds of patients (64%) were prescribed high-intensity statins. Statin intolerance was reported in five cases.

 Introduction

Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) is a well-established and modifiable risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD).1-3 Currently, the 2019 European Society of Cardiology (ESC)/European Atherosclerosis Society (EAS) guidelines for the management of dyslipidemias recommend a reduction of ≥ 50% from the baseline and a goal of LDL-C < 55 mg/dL for secondary prevention (class I-A recommendation).4 Non-HDL-cholesterol (non-HDL-C) is regarded as a secondary goal, with a treatment goal of < 85 mg/dL in patients at very high risk of cardiovascular events.4 Intensive lipid-lowering therapy is, therefore, the key to reducing the risk of future cardiovascular events.4 Previous trials have provided evidence that high-intensity lipid-lowering therapies are safe and more effective than low-intensity drugs at reducing all-cause mortality and recurrent cardiovascular events in patients with ASCVD.5 International recommendations advocate the use of high-intensity statins (a surrogate for achieving a reduction of ≥ 50% of LDL-C) as first-line pharmacotherapy to lower LDL-C and cardiovascular risk.4 In patients at very high risk of cardiovascular events, including those with established ASCVD, not achieving their set goals on a maximum tolerated dose of a statin, the association of ezetimibe and, if necessary, of a PCSK9 inhibitor is recommended.4 Despite being increasingly acknowledged that the largest absolute benefits of lipid-lowering therapies occur in individuals at the greatest risk, such as those with previous ASCVD events, there is yet a significant contrast between the guidelines’ recommendations and real-world clinical practice.6,7

Although plasma LDL-C can be directly measured, in clinical practice, it is most often calculated from a standard lipid profile, provided that total cholesterol (TC) is primarily distributed among LDL-C, high-density lipoprotein (HDL-C), and very-low-density lipoprotein (VLDL-C).4 Friedewald equation is the most widely used method for estimating LDL-C.8 Using this method, LDL-C is calculated by subtracting both HDL-C and triglycerides (TG) /5 (as an estimation for VLDL-C) from TC.8 Although convenient, this equation has several limitations. Since a fixed factor of 5 is used to estimate VLDL-C, the Friedewald equation is prone to greater inaccuracy in patients with low LDL-C and/or high TG levels, resulting in a significant underestimation of LDL-C.9 Furthermore, the Friedewald equation must be used with caution in patients at high or very high risk of ASCVD due to its significant underestimation of LDL-C, as this prevents physicians from intensifying guideline-recommended lipid-lowering therapy. The Martin-Hopkins equation is a newer method for estimating LDL-C and has shown greater accuracy than Friedewald’s, especially at low LDL-C and high TG.10 Unlike the Friedewald equation, Martin-Hopkins divides TG by an adjustable factor based on the patient’s non-HDL-C and TG levels. Although the Friedewald equation is still the most often used, the 2018 American Heart Association/ American College of Cardiology Cholesterol guideline provided a class IIa recommendation (Level of Evidence C) for using either the Martin-Hopkins equation or direct measurement in patients with LDL-C < 70 mg/dL.11 Notably, both equations were only validated for patients with TG < 400 mg/dL.8,10,12 At higher TG levels, chylomicrons accumulate and may alter the relationship between TG and VLDL-C.11 In these circumstances, direct LDL-C measurement should be employed.

 Objectives

The aims of this study were: A) to assess the proportion of patients reaching their LDL-C goal and the therapies used in a tertiary hospital, and B) to assess the impact of using the Martin-Hopkins method instead of the Friedewald equation on the proportion of controlled patients.

 Methods Study population

This was a single-center cross-sectional study including consecutive post-myocardial infarction patients followed by 20 different cardiologists (each contributing 20 patients) in a tertiary hospital who had had a clinical appointment after April 2022. Patients were considered eligible if they fulfilled all of the following criteria: A) type 1 acute myocardial infarction ≥ 6 months prior to the appointment; B) available ambulatory fasting lipid profile performed at the hospital’s lab; C) stable lipid-lowering therapy for ≥ 6 weeks prior to the blood analysis; D) measured fasting TG level < 400 mg/dL.

 Demographic, clinical, and laboratory data

Demographic, clinical, and laboratory data, as well as medication, were collected retrospectively from patients’ electronic medical records of clinical appointments. Data regarding therapeutic changes and follow-up scheduling were also collected. Cardiovascular risk factors and myocardial infarction were defined according to current recommendations.13,14 Laboratory measurements of TC, HDL-C, and TG were performed from patients’ fasting blood samples at the hospital’s central lab.

This study was conducted according to the amended Declaration of Helsinki. Clinical data was collected by the patient’s attending cardiologist, and irreversibly anonymized prior to its introduction in the database available to the investigators. The patients’ informed consent was waived in the setting of the Quality Certification Program of the National Health Authority for the development of an Internal Audit. There were no missing patients or data. Data was reported according to the RECORD reporting guidelines.15

 Lipid-lowering therapies and LDL-C goals

Low-intensity statin was defined as a daily dose of simvastatin 10 mg, pravastatin 10-20 mg, lovastatin 20 mg, or fluvastatin 20-40 mg. Moderate-intensity statin was defined as a daily dose of simvastatin 20-40 mg, atorvastatin 10-20 mg, rosuvastatin 5-10 mg, pravastatin 40-80 mg, pitavastatin 1-4 mg, lovastatin 40 mg, or fluvastatin 80 mg. High-intensity statin was defined as a daily dose of rosuvastatin 20-40 mg or atorvastatin 40-80 mg.11 Patients were considered to be intolerant to statins when it was clearly stated in the clinical records.

For each patient, LDL-C levels and attainment of goals were estimated using both Friedewald and Martin-Hopkins equations. According to ESC guidelines, patients were deemed controlled if they had a fasting LDL-C level within the recommended goal (< 55 mg/dL),4 while a non-HDL-C level of < 85 mg/dL was a secondary goal.

 Statistical analyses

Categorical variables were reported as numbers and percentages. Continuous variables were described as means and standard deviations for normally distributed variables and medians and interquartile ranges for non-normally distributed variables. The normality of the data was assessed using the Kolmogorov–Smirnov test. Clinical characteristics of the subgroups of interest were compared using the χ2-test and Fisher’s exact test (when applicable) for dichotomous variables, and the unpaired student’s t-test or Mann-Whitney U test was used (when applicable) for continuous variables. Univariable and multivariable logistic regression models were used to explore factors associated with no prescription of high-intensity statins and no attainment of LDL-C goals. Only variables with a p-value < 0.05 were included in the multivariable model. A two-tailed p-value of < 0.05 was considered statistically significant for all tests. All analyses were performed using the IBM® SPSS® Statistics software (version 26.0).

 Results Patients’ characteristics and medication

A total of 400 post-myocardial infarction patients were included in the study. The population was comprised of 20 groups of 20 consecutive patients, each cohort being followed up by a different cardiologist. Overall, the last myocardial infarction had occurred a median of five years (IQR 2-12) before the patient’s appointment, and the median clinical practice experience of the attending physicians (i.e., years from medical school graduation) at that time was seven years (IQR 5-26). Patients’ demographic and clinical characteristics are detailed in Table 1 and Supplementary Table 1.

Demographic, clinical, and laboratory characteristics of the population under study
All (N = 400) No high-intensity statin therapy (N = 144) High-intensity statin therapy (N = 256) p-value
Age, years 67±13 72±12 65±13 < 0.001
Male sex 307 (76.8%) 113 (78.5%) 194 (75.8%) 0.541
Arterial hypertension 266 (66.5%) 100 (69.4%) 166 (64.8%) 0.349
Type 2 diabetes 125 (31.3%) 50 (34.7%) 75 (29.3%) 0.261
Smoking history 228 (57.0%) 74 (51.4%) 154 (60.1%) 0.089
Active smoker 70 (17.5%) 20 (13.9%) 50 (19.5%) 0.154
Chronic kidney disease * 72 (18.0%) 32 (22.2%) 40 (15.6%) 0.099
Years since last MI 5 (2-12) 10 (5-16) 3 (1-9) < 0.001
ASCVD in other territories
Previous stroke 18 (4.5%) 8 (5.6%) 10 (3.9%) 0.445
Peripheral artery disease 49 (12.3%) 18 (12.5%) 31 (12.1%) 0.909
Recurrent CV events 93 (23.3%) 38 (26.4%) 55 (21.5%) 0.265
Serum lipid profile
Total cholesterol, mg/dL 135 (118-155) 145 (129-166) 130 (114-148) < 0.001
HDL-C, mg/dL 45 (38-53) 46 (38-55) 44 (37-52) 0.106
LDL-C, mg/dL (Friedewald equation) 64 (50-81) 72 (57-92) 62 (47-75) < 0.001
Non-HDL-C, mg/dL 89 (72-110) 97 (79-118) 86 (69-103) < 0.001
TG, mg/dL 107 (82-153) 107 (84-157) 107 (80-153) 0.776

Values are presented as mean ± standard deviation, median (interquartile range), or n (%).

Chronic kidney disease defined as an estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2 (CKD-EPI equation). ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; CV: cardiovascular; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; MI: myocardial infarction; TG: triglycerides.

Using the Friedewald equation, the median estimated LDL-C under therapy was 64 mg/dL (IQR 50-81), whereas it was 69 mg/dL (IQR 54-86) when calculated by the Martin-Hopkins equation. Depending on the estimation method used (Martin-Hopkins or Friedewald), 102 or 125 patients (26% or 31%, respectively) had an LDL-C within the goals [i.e., < 55 mg/dL] (Central Illustration). In total, 88% (n = 110) of patients deemed controlled by the Friedewald equation and all of those with LDL-C within goals as estimated by the Martin-Hopkins equation achieved the secondary non-HDL-C goal.

High-intensity statins were used in 64% of patients, and 26% were prescribed high-intensity statins in association with ezetimibe (Table 2 and Central Illustration). Statin intolerance was reported in 3.5% (n = 5) of patients not taking high-intensity dosages. The group of patients on high-intensity statins (with or without ezetimibe) attained lower plasmatic levels of LDL-C calculated by the Friedewald equation (62 [IQR 47-75] vs. 72 [57-92] mg/dL, p < 0.001), and non-HDL-C (86 [IQR 69-103] vs. 97 [IQR 79-118] mg/dL, p < 0.001) (Table 1). When considering patients under high-intensity statin plus ezetimibe (n = 102), 35% (n = 36) had their LDL-C within the goal, while 11% (n = 11) remained above 100 mg/dL.

Lipid-lowering therapies
Lipid-lowering therapy All Cohort (N=400) LDL-C within goals (N=125) * LDL-C outside goals (N=275) * p-value
Statin monotherapy 252 (63.0%) 73 (58.4%) 179 (65.1%) 0.199
Low-intensity 3 (0.8%) 0 (0.0%) 3 (1.1%) 0.241
Moderate-intensity 95 (23.8%) 20 (16.0%) 75 (27.3%) 0.014
High-intensity 154 (38.5%) 56 (44.8%) 98 (35.6%) 0.081
Ezetimibe monotherapy 3 (0.8%) 1 (0.8%) 2 (0.7%) 0.938
Statin + ezetimibe 142 (35.5%) 48 (38.4%) 94 (34.2%) 0.414
Low-intensity 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) -
Moderate-intensity 40 (10.0%) 12 (9.6%) 26 (10.2%) 0.857
High-intensity 102 (25.5%) 36 (28.8%) 66 (24.0%) 0.773
Fibrates 16 (4.0%) 3 (2.4%) 13 (4.7%) 0.271
PCSK9 inhibitors 2 (0.5%) 2 (1.6%) 0 (0.0%) 0.035
No lipid-lowering therapy 3 (0.8%) 0 (0.0%) 3 (1.1%) 0.241

LDL-C estimated by the Friedewald equation.

On the multivariable logistic regression model, older patients’ age and attending cardiologist’s years of practice were predictors of not prescribing high-intensity statins (Table 3). Factors associated with the attainment of the LDL-C goals are depicted in Supplementary Table 2.

Univariable and multivariable analyses exploring factors associated with no high-intensity statin prescription
Univariable Analysis Multivariable Analysis
OR 95% CI p-value Adjusted OR 95% CI p-value
Age, per year 1.045 1.027-1.064 < 0.001 1.041 1.021–1.060 < 0.001
Male sex 0.858 0.526-1.401 0.541
Hypertension 0.812 0.524-1.258 0.350
Type 2 diabetes mellitus 0.779 0.504-1.205 0.262
Active smoker 0.665 0.378-1.168 0.156
Years since last MI 0.999 0.996-1.001 0.382
Chronic kidney disease 0.648 0.386-1.088 0.101
Peripheral artery disease 0.964 0.519-1.792 0.909
Cerebrovascular disease 0.691 0.266-1.792 0.447
Recurrent CV events 0.763 0.474-1.229 0.266
Attending cardiologists’ clinical experience: > 10 years vs. ≤ 10 years 1.937 1.279-2.932 0.002 1.885 1.230–2.890 0.004

CI: confidence interval; CV: cardiovascular; MI: myocardial infarction; OR: odds ratio.

 LDL-C estimation method

By applying the Martin-Hopkins equation instead of Friedewald’s, a total of 31 patients (7.8%) would be reclassified regarding the attainment of the LDL-C goals. While 27 (21.6%) patients deemed controlled by the Friedewald equation would have a Martin-Hopkins calculated LDL-C above 55 mg/dL, 4 (1.5%) patients previously classified as uncontrolled would have a recalculated LDL-C within goals. (Figure 1) Reclassified patients had higher values of TG (183 [IQR 127-287] vs. 104 [IQR 79-148] mg/dL, p < 0.001) and lower levels of LDL-C as estimated by the Friedewald equation (51 [IQR 46-54] vs. 67 [IQR 61-82] mg/dL, p < 0.001).

Sankey diagram showing reclassification of patients according to the attainment of LDL-C goals when applying the Martin-Hopkins equation instead of Friedewald’s. Overall, 22% of the patients who were considered controlled by the Friedewald equation would have a Martin-Hopkins LDL-C above goals, whereas 2% would be recategorized as having LDL-C within goals. Medication changes

Adjustment of lipid-lowering therapies was made in 70 (25.5%) of the 275 patients with LDL-C levels above goals. The most frequent medication changes were titration of statin intensity or dose (36, 13.1%) and/or association of ezetimibe (48, 17.5%). Seven patients (2.5%) were referred for PCSK9 inhibitor therapy. The next follow-up appointment was scheduled within a median of 8 months (IQR 6-11).

 Discussion

In this real-world cross-sectional analysis, we report the prescription pattern of lipid-lowering therapies and attainment of LDL-C goals in patients with prior myocardial infarction followed in a Cardiology clinic of a tertiary Hospital. The main results can be summarized as follows: (1) There was a significant underutilization of readily available lipid-lowering therapies, with high-intensity statins being prescribed in less than two-thirds of the patients; (2) Only one in every three patients reached their LDL-C goal; (3) Applying the Martin-Hopkins equation instead of Friedewald’s would reclassify more than 20% of presumably controlled patients into the non-controlled group.

Prescription pattern and attainment of LDL-C goals

LDL-C is a major determinant of cardiovascular risk and has long been a primary treatment goal in clinical recommendations.4 In fact, every 38.7 mg/dL absolute reduction in LDL-C achieved with statins decreases major vascular events by 22% and all-cause mortality drops by 10%.16 Current guidelines advocate the use of lipid-lowering therapy (namely high-intensity statins), if not contraindicated, in all patients with established ASCVD irrespectively of baseline LDL-C level to reduce morbidity and mortality, aiming for a goal of LDL-C < 55 mg/dL and a reduction of at least 50%.4 It is important to acknowledge that these goals are difficult to obtain with statin monotherapy and combination therapy with ezetimibe is often necessary.4 Should LDL-C levels remain above goals, association with a PCSK9 inhibitor is recommended.4

In this contemporary study of patients in ASCVD secondary prevention, 64% were prescribed high-intensity statins, and only about 31% had a controlled LDL-C, even if statin intolerance was reported in just over 1%. Furthermore, despite having found that most patients did not have LDL-C within the goal, no more than one-fourth was under high-intensity statin plus ezetimibe, and only two out of 36 (6%) eligible patients, according to the ESC/EAS guidelines, were taking a PCSK9 inhibitor. These results outline the large gap between societal guidelines and real-world clinical practice and, although discouraging, are in line with other previous observational studies: (i) EUROASPIRE V survey reported that only 29% of patients with established coronary heart disease followed in European centers had an LDL-C < 70 mg/dL (previously recommended by the 2016 ESC/EAS guidelines);17 (ii) DA VINCI study, including patients in primary and secondary prevention, showed that one-third of them reached the 2019 ESC/EAS LDL-C recommended goals;18 (iii) in the baseline analysis of the SANTORINI study, only 21% of patients with established ASCVD followed in primary or secondary care sites across Europe had LDL-C < 55 mg/dL;19 (iv) in the LATINO study, including patients followed in Portuguese primary and secondary care sites over 20 years, only 10% of very-high-risk patients achieved the 2016 ESC/EAS LDL-C goal.20 Contrarily to what is advocated in the guidelines, high-intensity statins were also significantly underutilized in these large-scale studies, with their use ranging from 12% in LATINO to 50% in the EUROASPIRE V survey in patients at a very high risk of cardiovascular events.17,20

Remarkably, older patients, as well as those who had been followed for a longer time, were less likely to receive higher-intensity therapies. At the same time, as opposed to EUROASPIRE V, no sex-related differences in prescription patterns or attainment of LDL-C goals were registered. Furthermore, the attending cardiologist’s years of practice were one of the predictors of not prescribing high-intensity statins. It is possible that more-experienced physicians were less likely to adhere to newer societal guidelines and more likely to rely on clinical evidence that is not up to date, as hypothesized previously.21,22

Only roughly 25% of uncontrolled patients had their lipid-lowering medication up-titrated, and the next follow-up appointment was scheduled within a median time of 8 months, despite guidelines recommending reassessing LDL-C within 4-6 weeks and, if necessary, intensifying therapy.4 These findings highlight the concept of therapeutic inertia, which is defined as "failure to advance or intensify therapy when therapeutic goals are not reached."23 The drivers of therapeutic inertia can be divided into three categories: provider-related (time constraints, competing demands, and lack of knowledge), patient-related (multimorbidity, concerns over side effects, misunderstanding of treatment regimens), and system-related (healthcare issues and costs).23,24 Therapeutic inertia may increase the risk of preventable disease-related complications, and therefore, all efforts should be employed to reduce it.24

 LDL-C estimation method

The 2019 ESC/EAS guidelines offer no direction on the most suitable method of evaluating LDL-C (direct measurement vs. calculated).4 Its accurate assessment is, however, essential as treatment decisions are often based on the achievement of a specific goal. Despite direct methods being increasingly available, the 1972 Friedewald equation is still the most widely used to estimate LDL-C. In fact, Apolipoprotein B (ApoB) quantification, the gold standard for plasma LDL-C measurement, is not convenient for routine use as it is expensive, laborious, and can only be performed in specialized laboratories.25 Furthermore, direct chemical assays lack standardization, and their performance depends on the type of method and reagents, warranting caution when interpreting and comparing the results.26

One of the caveats of using the Friedewald equation is that it significantly underestimates LDL-C in patients with low LDL-C and/or high TG levels.9 As such, it may not be ideal for very-high-risk patients in whom the recommended LDL-C levels are significantly low.9,11 The Martin-Hopkins equation has shown a greater correlation with LDL-C measured levels by ultracentrifugation, especially at lower values (< 40 mg/dL), as demonstrated by Martin et al. in an analysis of the FOURIER trial.27,28 In very-high-risk patients, we found that applying the newer Martin-Hopkins would reclassify roughly 20% of previously deemed controlled patients into the non-controlled group, while less than 2% would be recategorized as having an LDL-C within goals. Accordingly, routinely estimating LDL-C by the Martin-Hopkins method in patients at very high risk would increase the number of uncontrolled patients with whom therapy intensification is warranted. These findings are in line with the 2018 American guidelines that recommend either direct measurement or the use of the Martin-Hopkins equation to obtain LDL-C levels when LDL-C < 70 mg/dL.11

Notwithstanding, it should be noted that under certain circumstances, including elevated TG levels, diabetes, obesity, and very low LDL-C, both calculated and directly measured LDL-C may underestimate the cardiovascular risk.4,29 In such cases, ApoB analysis, which is otherwise very highly correlated to LDL-C and non-HDL-C, is recommended for risk assessment (class IC recommendation).4 ApoB-containing lipoproteins play a leading role in the initiation and progression of the atherosclerotic process.29 Although typically 90% of the circulating ApoB lipoproteins are LDL particles, under those mentioned circumstances, VLDL may represent a greater proportion.30 There has been an increasing interest in the direct measurement of ApoB as it is accurate, inexpensive, and does not require fasting.4,29 In fact, previous studies have shown that ApoB is superior to LDL-C and non-HDL-C for predicting cardiovascular events and is the most informative parameter on the benefit of statin therapy.31,32

 Strengths and limitations

Several strengths and limitations of this study must be acknowledged. The large-scale observational studies mentioned previously are heterogeneous as they recruited patients from both primary and secondary care sites over several years, and some of them were produced before the publication of the 2019 ESC/EAS guidelines. As such, these studies’ prescription patterns and attainment of LDL-C goals may not completely reflect current international recommendations. Unlike these studies, we only included patients with established ASCVD during a limited period of time in 2022. Furthermore, we also collected data regarding therapeutic changes, which provides additional insights into the pattern of lipid-lowering therapy prescription and adherence to guidelines’ recommendations. On the other hand, this was a single-center study with a small sample size. In most patients, acute myocardial infarction was the first manifestation of ASCVD. Therefore, baseline LDL-C before medication was unavailable for the vast majority, and it was not possible to assess whether patients deemed controlled also had a reduction of LDL-C of at least 50%. Also, statin intolerance was ascribed according to physician records and may not correspond to the commonly accepted definition. Finally, due to the study’s retrospective design, we have no data regarding adherence to lipid-lowering therapy or a healthy lifestyle.

 Conclusion

In this cross-sectional study, less than one-third of post-myocardial infarction patients followed in a tertiary hospital’s Cardiology clinic had LDL-C values within the goal, with a prescription pattern suggesting a large underutilization of readily available therapies. Applying the Martin-Hopkins equation to calculate LDL-C would reclassify roughly one-fifth of presumably controlled patients into the non-controlled group.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

tudy association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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