Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC rhmjSBjtrwv6JgW7JdbPkhz S0066-782X2024000100303 00303 10.36660/abc.20230229 Artigo Original Diferenças entre Duas Condições Cardíacas Hipertróficas Distintas: Doença de Fabry Versus Cardiomiopatia Hipertrófica 0000-0003-4440-9599 Akhan Onur Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Análise estatística 1 0000-0003-0775-8992 Kış Mehmet Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0001-8470-1928 Güzel Tuncay Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Análise estatística 3 Zoghi Mehdi Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 4 Bilecik Training and Research Hospital Bilecik Turquia Bilecik Training and Research Hospital – Cardiology, Bilecik – Turquia Dokuz Eylul University Faculty of Medicine Izmir Turquia Dokuz Eylul University Faculty of Medicine – Cardiology, Izmir – Turquia Health Science University Gazi Yasargil Training and Research Hospital Diyarbakır Turquia Health Science University , Gazi Yasargil Training and Research Hospital – Cardiology, Diyarbakır – Turquia Ege University Faculty of Medicine Izmir Turquia Ege University Faculty of Medicine – Cardiology, Izmir – Turquia Correspondência: Onur Akhan • Bilecik Training and Research Hospital Cardiology Department Bilecik 11230 – Turquia. E-mail: akhanonur@gmail.com

Editor responsável pela revisão: Natália Olivetti

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Não há conflito com o presente artigo

 05 02 2024 01 2024 121 1 e20230229 04 04 2023 03 09 2023 25 10 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) e a doença de Fabry (DF) são doenças herdadas geneticamente com características fenotípicas de hipertrofia ventricular esquerda (HVE) que causam resultados cardíacos adversos.

 Objetivos

Investigar as diferenças demográficas, clínicas, bioquímicas, eletrocardiográficas (ECG) e ecocardiográficas (ECO) entre CMH e DF.

 Métodos

60 pacientes com CMH e 40 pacientes com DF foram analisados retrospectivamente como uma subanálise do “estudo LVH-TR” após exclusão de pacientes com fibrilação atrial, ritmo de estimulação, bloqueios de ramo e bloqueios atrioventriculares (AV) de segundo e terceiro graus. O nível de significância foi aceito como <0,05.

 Resultados

O sexo masculino (p=0,048) e a creatinina (p=0,010) são significativamente maiores a favor da DF; entretanto, infradesnivelamento do segmento ST (p=0,028), duração do QT (p=0,041), espessura do septo interventricular (SIVd) (p=0,003), espessura da parede posterior (PWd) (p=0,009), insuficiência mitral moderada a grave (IM) (p=0,013) e o índice de massa ventricular esquerda (IMVE) (p=0,041) são significativamente maiores a favor da CMH nas análises univariadas. Na análise multivariada, a significância estatística apenas permanece na creatinina (p=0,018) e na duração do intervalo QT (0,045). A DF foi positivamente correlacionada com a creatinina (rho=0,287, p=0,004) e a CMH foi positivamente correlacionada com o PWd (rho=0,306, p=0,002), IVSd (rho=0,395, p<0,001), IM moderada-grave (rho= 0,276, p<0,005), IMVE (rho=0,300, p=0,002), espessura relativa da parede (ERP) (rho=0,271, p=0,006), duração do QT (rho=0,213, p=0,034) e depressão do segmento ST (rho =0,222, p=0,026).

 Conclusão

Características bioquímicas, ECG e ECO específicas podem auxiliar na diferenciação e no diagnóstico precoce da CMH e da DF.

 Cardiomiopatias Hipertrofia Ventricular Esquerda Cardiomiopatia Hipertrófica Doença de Fabry Introdução

A doença de Fabry (FD) é uma doença de armazenamento lisossômico ligada ao cromossomo X, caracterizada pela deficiência da enzima a-galactosidase A (a-Gal A), que deposita globotriaosilceramida (Gb3) e glicoesfingolipídios relacionados e afeta os sistemas vascular, renal, neurológico e cardíaco. 1 - 3 A DF pode ser classificada como clássica (grave) e de início tardio (não clássica - envolvimento limitado dos órgãos). O envolvimento cardíaco é o principal fator prognóstico e é frequentemente caracterizado por aumento da espessura/massa da parede do ventrículo esquerdo (VE), anormalidades funcionais, valvopatia, arritmias e insuficiência cardíaca. 3 , 4 A incidência de DF varia de 1/40.000 a 1/117.000, e a prevalência de DF na hipertrofia inexplicável do VE (HVE) varia de 0% a 12%. 1 , 5 - 10 Em um estudo realizado em 2023, 19,5% dos pacientes com hipertrofia do VE de origem desconhecida apresentavam diminuição da atividade da enzima a-Gal A. 11 Devido à inativação aleatória do cromossomo X, pacientes do sexo feminino podem apresentar sintomas tão graves quanto pacientes do sexo masculino ou ser assintomáticos. 1 - 4 , 12 A natureza ligada ao cromossomo X da DF causa disparidades diagnósticas entre os sexos. A avaliação da menor atividade de a-Gal em pacientes do sexo masculino é diagnóstica. A atividade da a-Gal A pode ser limítrofe ou normal em mulheres, portanto o sequenciamento genético às vezes é a única maneira de diagnosticar. 12 , 13

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH), uma doença cardíaca genética de transmissão autossômica dominante (causada por uma mutação nas proteínas do sarcômero) com características fenotípicas de HVE com uma incidência de 1/500, causa consequências cardíacas graves, como arritmias ventriculares, maior risco de insuficiência cardíaca e morte cardíaca súbita. 13 - 22

As diretrizes da CHM recomendam a investigação de causas atípicas de HVE, como a DF. 5 , 15 , 16 As mulheres são subdiagnosticadas em ambas as doenças, talvez devido às características da doença ou aos métodos de triagem. 12 , 17 , 18 , 23 O reconhecimento e a diferenciação precoces são necessários para tratar a DF e a CMH, especialmente o envolvimento cardíaco. Consequentemente, esses distúrbios podem ser tratados precocemente, melhorando a qualidade de vida dos pacientes. 3 , 4 , 15 , 16 , 20 - 24

Em nosso estudo, objetivamos avaliar as características eletrocardiográficas (ECG) e ecocardiográficas (ECO) de forma padronizada, minimizando os possíveis fatores de confusão com exclusão de fibrilação atrial (FA), Bloqueio de ramo direito (BRD), bloqueios atrioventriculares (AV) de 2º e 3º graus e o ritmo do marca-passo para o início diagnóstico e diferenciação de ambas as doenças.

 Métodos

Nosso estudo é uma análise de subgrupo do estudo nacional, multicêntrico, observacional e de triagem ‘LVH-TR’ realizada em 22 centros entre fevereiro de 2020 e agosto de 2021. No estudo LVH-TR, a taxa de pacientes com diagnóstico de CMH foi de 7,5% (66 pacientes). Na avaliação inicial do estudo LVH-TR, fatores como hipertensão, valvulopatias, doenças cardíacas congênitas, insuficiência renal crônica, cardiomiopatias infiltrativas, coração de atleta e cardiomiopatia ventricular esquerda não compactada foram reconhecidos como possíveis causas de HVE. Os pacientes que foram avaliados inicialmente e apresentaram HVE de origem desconhecida foram submetidos ao algoritmo DF. Pacientes com suspeita de DF, com achados clínicos (dor neuropática, dor de estômago, diarreia, hipoidrose,…), exame físico (angioqueratoma, perda auditiva, opacidades da córnea…), laboratoriais (proteinúria…), ECG, ECO e ressonância magnética cardíaca foram considerados para avaliação adicional. Níveis baixos da enzima α-Gal-A foram detectados em 43 pacientes com HVE avaliados no grupo DF do nosso estudo. Os pacientes Fabry em nosso estudo consistiam em fenótipos geralmente mais leves. A mutação do gene GLA foi geralmente vista como uma mutação missense e foi positiva em 14 pacientes, dos quais 5 eram do sexo feminino e 9 do sexo masculino. Pacientes do sexo feminino não apresentavam mutações variantes de significado incerto. 25 , 26 DF foi diagnosticada com menor atividade de a-Gal em homens e análise de mutação genética em mulheres em pacientes com HVE inexplicada. Embora a menor atividade de A-Gal A em homens seja suficiente para o diagnóstico, a análise genética foi realizada para avaliação adicional. Notavelmente, indivíduos com diagnóstico preexistente de DF não foram incluídos. Assim, se verifica que nenhum dos pacientes identificados com DF recebe terapia de reposição enzimática durante o período diagnóstico. Nosso estudo não observou relação familiar entre os pacientes com diagnóstico de DF.

Os pacientes com bloqueio AV de 2º e 3º graus, BRD, FA e ritmo de marca-passo foram excluídos do estudo para comparação dos parâmetros eletrocardiográficos de forma padronizada. Após a exclusão, foram incluídos no estudo 60 pacientes com CMH e 40 com DF em ritmo sinusal (o diagrama de Consort e o resumo dos resultados são mostrados na Figura Central ).

: Diferenças entre Duas Condições Cardíacas Hipertróficas Distintas: Doença de Fabry Versus Cardiomiopatia Hipertrófica

Diagrama Consort e resumo dos resultados.

Características demográficas, sintomas, medicamentos, dados de medição bioquímica padrão (glicose no sangue, HgA1c, hemoglobina, ureia, creatina, taxa de filtração glomerular (TFG), troponina T de alta sensibilidade (TnT), Nt-pro-BNP), dados de ECG e ECO foram comparados para CHM e DF.

Análise eletrocardiográfica

Em repouso, a frequência cardíaca, o tempo PR, a largura do QRS e a duração do QT foram avaliados a partir dos ECGs padrão de registro de 12 derivações (velocidade do papel de 10 mV/mm e 25 mm/s). A fórmula de Bazett (QT/√RR) mede o intervalo QT corrigido (QTc). Além disso, negatividade T, achatamento da onda T, depressão do segmento ST (os valores do limiar de depressão do ponto J são -0,05 mV nas derivações V2 e V3 e -0,1 mV em todas as outras derivações para homens e mulheres) e Índice de Sokolow-Lyon A positividade (SLI = SV1 + VD5 ou V6 ≥ 35 mm) foi registrada de acordo com as recomendações das diretrizes de eletrocardiografia da American Heart Association .

 Análise ecocardiográfica

A avaliação ECO transtorácica padrão com eixo longo paraesternal, eixo curto paraesternal, incidências apicais de duas câmaras e apicais de quatro câmaras são avaliadas de acordo com as diretrizes atuais. A HVE é diagnosticada pelo IMVE, corrigido pela área de superfície corporal (ASC). A massa do VE é calculada com a fórmula 0,8×1,04×[(DDVE + IVSd +PWd)3 – DDVE3]+0,6, e o IMVE também é calculado com a fórmula Massa do VE/SC. A espessura relativa da parede (ERP) é calculada pela fórmula (2 x LV-PWd / DDVE), e o modo M é usado para a medição do IVSd na fase diastólica (DDfVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo, IVSd: espessura diastólica do septo interventricular , PWd: Espessura diastólica da parede posterior).

Após a exclusão de doenças sistêmicas, como miopatias mitocondriais, doenças de armazenamento de glicogênio/lisossomas em crianças, DF, amiloidose, sarcoide, hemocromatose e cardiomiopatia de Danon e causas secundárias de HVE, como coração de atleta, cardiomiopatia hipertensiva, doença renal crônica (DRC), obstrução hemodinâmica causada por lesões obstrutivas do lado esquerdo (estenose valvular ou subvalvar), ou obstrução após infarto ântero-apical e cardiomiopatia de estresse, espessura de parede ≥15 mm em um ou mais segmentos miocárdicos no VE é diagnosticada como CMH.

 Teste de atividade enzimática de α-Galactosidase A

Um método fluorimétrico é usado para medir a atividade da enzima α-Gal-A (AGAL), com teste de sangue seco obtido pela aspiração de amostras de sangue venoso periférico em papel de amostra de sangue seco (Substrato: 4-Metilumbeliferil-α-D-galactopiranosídeo (TRC, M334475) - Inibidor: N-Acetil-D-galactosamina (Sigma, A2795)). A incubação foi feita a 37°C durante 17 horas e a reação foi interrompida. A fluorescência foi registrada no fluorímetro (Ex: 366 nm - Em: 442 nm), e a curva de calibração foi criada (4-Metilumbeliferona (Sigma M1381)). O valor limite foi determinado como >2,50 nmol/mL/h para a faixa usual de atividade AGAL pelo teste de característica de operação do receptor (ROC) realizado pelo ‘grupo de laboratório Duzen’.

 Análise de mutação

Em relação à análise genotípica para DF, a análise da sequência do gene GLA foi realizada com o método de sequenciamento de próxima geração (NGS). Os produtos de PCR amplificados a partir do DNA isolado foram sequenciados e comparados com a sequência de referência (NCBI Genomic Reference Sequence: NG 007119.1, NM 000169.2). As mutações da sequência codificante foram relatadas entre as mutações encontradas neste banco de dados. Além disso, foi adicionada a associação de mutações relatadas com DF dos bancos de dados ‘HGMD’ e ‘ClinVar’. Programas de análise de modelo como SIFT, Mutation t@ster e previsões PolyPhen-2 foram adicionados para mutações que não estão no banco de dados.

 Análise estatística

Foi utilizado o programa IBM SPSS Statistics 25.0. A conformidade das variáveis numéricas com a distribuição normal foi examinada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Para comparar os dois grupos em termos de variáveis numéricas, foi utilizado o teste-t para amostras independentes, caso a distribuição normal fosse alcançada, e o teste U de Mann-Whitney, caso contrário. As variáveis categóricas foram apresentadas como números (n) e proporções (%). A relação entre variáveis categóricas foi examinada com o teste Qui-quadrado de Pearson e Exato de Fisher. O poder da CMH e do valor da DF na predição foi avaliado com análises de regressão logística univariada e multivariada. Os valores de Odd’s Ratio (OR) e IC 95% foram registrados. Os parâmetros preditores de CMH e DF foram avaliados com análise de correlação de Spearman. Os valores de rho e p foram registrados. Os dados descritivos foram expressos como valores de média ± desvio padrão (DP) para variáveis contínuas com distribuição normal e valores de mediana (intervalo interquartil - IIQ) para variáveis com distribuição não normal. O nível de significância para todas as hipóteses foi aceito como <0,05.

 Resultados

Em ambas as doenças, a proporção de pacientes do sexo masculino foi maior. Palpitações, sintomas de tontura e taxa de uso de betabloqueadores foram encontrados em maior proporção na CMH do que na DF. TFG, creatinina e TnT foram significativamente maiores em favor da DF. As comparações entre os grupos em relação às características demográficas, clínicas, uso de medicamentos e parâmetros bioquímicos estão resumidas na Tabela 1 .

– Comparação de características demográficas, clínicas, uso de medicamentos e parâmetros bioquímicos
Parâmetros CMH (n=60) Fabry (n=40) valor p
Idade, média±dp 53,9±14,0 51,9±12,9 0,483
Sexo masculino, n (%) 42 (70,0) 35 (87,5) 0,042
Índice de Massa Corporal, kg/m 2 , média±dp 29,0±5,0 27,5±4,2 0,139
Área de superfície corporal, média±dp 1,94±0,19 1,96±0,17 0,655
Pressão Arterial Sistólica, média±dp 132+22 138±23 0,208
Pressão Arterial Diastólica, média ± dp 79±11 84±13 0,055
Hiperlipidemia, n (%) 13 (21,7) 5 (12,5) 0,242
Diabetes Mellitus, n (%) 10 (16,7) 5 (12,5) 0,568
Sintomas
Dor no peito, n (%) 27 (45,0) 16 (40,0) 0,621
Palpitações, n (%) 33 (55,0) 9 (22,5) 0,001
Dispneia, n (%) 34 (56,7) 16 (40,0) 0,102
Cansaço, n (%) 30 (50,0) 18 (45,0) 0,624
Tontura, n(%) 21 (35,0) 6 (15,0) 0,027
Síncope, n (%) 6 (10,0) 2 (5,0) 0,367
Uso de drogas
Bloqueador dos canais de cálcio, n (%) 12 (20,0) 10 (25,0) 0,554
β-bloqueador, n (%) 51 (85,0) 20 (50,0) <0,001
Amiodarona, n (%) 2 (3,3) 0 0,515*
Estatina, n (%) 11 (18,3) 5 (12,5) 0,436
Parâmetros Bioquímicos
Hb, g/dl, média±dp 13,8±1,6 13,8±2,0 0,852
HbA1c, %, média±dp 5,7±0,7 5,8±0,5 0,705
Creatinina, mg/dl, mediana (intervalo interquartil) 0,90 (0,80-1,00) 1,00 (0,86-1,34) 0,004
TFG (ml/min) 90,7±27,1 73,9±31,0 0,005
Nt±probnp, pg/ml, mediana (intervalo interquartil) 321 (212-481) 192 (156-656) 0,240
Troponina, pg/ml, mediana (intervalo interquartil) 11,5 (5,0-22,7) 44,0 (15,2-125,0) <0,001

CMH: cardiomiopatia hipertrófica; BCC: bloqueador dos canais de cálcio; BB: betabloqueador; Hb: hemoglobina; TFG: taxa de filtração glomerular; *Teste Exato de Fischer.

As diferenças detectadas nas características do ECG foram que a depressão do segmento ST foi maior e a duração do QT foi maior na CMH do que na DF. A disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDVE) grau I foi maior a favor da DF, enquanto a DDVE grau III foi maior a favor da CMH. A Tabela 2 mostra todos os parâmetros de ECG e ECO para outras especificidades e diferenças. Em nosso estudo também temos a informação de que o percentual de OVSVE em pacientes com CMH foi de 38,3% e o percentual de MAS foi de 43,3%.

– Comparação de parâmetros eletrocardiográficos e ecocardiográficos
Eletrocardiografia Parâmetros CMH (n=60) Fabry (n=40) valor p
Frequência cardíaca, média ± dp 73±15 73±14 0,883
Bloqueio AV de 1º grau, n (%) 8 (13,3) 6 (15,0) 0,814
Negatividade T, n (%) 39 (65,0) 22 (55,0) 0,315
Achatamento T, n (%) 16 (26,7) 9 (22,5) 0,637
Depressão ST, n (%) 39 (65,0) 17 (42,5) 0,026
Distância PR, msn, média±dp 162,3±31,8 151,5±36,7 0,124
Duração do QRS, msn, média±dp 102,3±12,3 98,0±13,9 0,106
Duração do QT, msn, média±dp 412,7±65,1 388,1±39,1 0,035
Duração do QTc, média±dp 447,3±70,9 423,7±39,1 0,058
Índice Sokolow-Lyon, n (%) 44 (73,3) 24 (60,0) 0,161
Parâmetros Ecocardiográficos
FEVE, média±dp 58,6±7,4 57,9±5,8 0,588
FEVD ≥ 45, n (%) 57 (95,0) 40 (100,0) 0,151
DDVE Classificação DDVE Grau I 25 (41,7) 24 (60,0) 0,016
DDVE Grau II 18 (30,0) 8 (20,0)
DDVE Grau III 14 (23,3) 2 (5,0)
DDVE, mm, média±dp 43,2±6,2 44,7±3,7 0,148
DSVE, mm, média±dp 28,8±7,3 27,7±4,0 0,310
IVSd, mm, média±dp 19,5±4,4 16,5±4,1 0,001
PWd, mm, média±dp 15,3±4,0 13,3±2,5 0,002
E lateral, mm, média±dp 8,9±2,9 6,7±1,6 <0,001
E Septal, mm, média±dp 6,3±2,3 5,5±1,6 0,041
Raiz Aórtica, mm, média±dp 27,1±4,5 27,0±4,3 0,898
Seio de Valsalva, mm, média±dp 35,4±4,0 35,5±4,7 0,917
Aorta ascendente, mm, média±dp 34,9±3,7 35,1±3,9 0,848
Diâmetro VD, mm, média±dp 28,9±4,7 27,6±3,9 0,154
TAPSE mm 20,7±3,5 19,7±4,0 0,232
PABs, mmHg 29,8±9,6 23,9±5,6 <0,001
E/e′ média > 14, n (%) 23 (38,3) 18 (45,0) 0,507
Volume do AE, mL/m 2 , média±dp 62,7±28,7 53,5±11,3 0,028
Velocidade máxima de TR > 2,8 m/s, n (%) 13 (21,7) 7 (17,5) 0,610
IM moderada-grave, n (%) 16 (26,7) 2 (5,0) 0,006
IMVE, g/m 2 , média±dp 161,5±32,0 143,7±50,1 0,033
ERP, média±dp 0,72±0,25 0,60±0,15 0,003

CMH: cardiomiopatia hipertrófica; AV: atrioventrıcular; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; FEVD: fração de ejeção do ventrículo direito; DDVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; DSVE: diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo; IVSd: espessura diastólica do septo interventricular; PWd: espessura da parede posterior diastólica; PABs: pressão sistólica da artéria pulmonar; AE: átrio esquerdo; TR: insuficiência tricúspide; IM: insuficiência mitral, AR: insuficiência aórtica, IMVE: índice de massa ventricular esquerda; VE: ventrículo esquerdo; ERP: espessura relativa da parede; MAS: movimento anterior sistólico.

Os preditores e preditores independentes foram resumidos na Tabela 3 devido à análise de regressão logística univariada e multivariada. Esses resultados também serão explicados mais detalhadamente na seção de discussão. Na análise de correlação de Spearman, também encontramos uma correlação positiva moderada entre DF e creatinina e uma correlação positiva moderada entre CMH e PWd, IVSd, IM moderada-grave, IMVE, EPR e uma correlação positiva fraca entre CMH e duração do QT e depressão de ST ( Tabela 4 ).

– Análises de regressão univariada - multivariada para determinação de preditor de cardiomiopatia hipertrófica e doença de Fabry
Parâmetros Univariada Análise Multivariada Análise
OR (IC 95%) valor p OR (IC 95%) valor p
Sexo masculino 0,333 (0,112-0,989) 0,048 0,561 (0,154-2,046) 0,381
Creatinina 7.313 (1.623-32.954) 0,010 6.405 (1.371-29.925) 0,018
Troponina 1,004 (0,999-1,010) 0,130
Depressão ST 2.513 (1.105-5.712) 0,028 2,025 (0,719-5,702) 0,181
Duração do QT 0,991 (0,983-1,000) 0,041 0,989 (0,978-1,000) 0,045
IVSd 0,836 (0,744-0,940) 0,003 0,945 (0,796-1,121) 0,513
PWd 0,820 (0,707-0,951) 0,009 0,847 (0,695-1,031) 0,098
Volume AE 0,982 (0,963-1,001) 0,063
IM moderada a grave 6.909 (1.492-31.994) 0,013 4,660 (0,702-30,939) 0,111
IMVE 0,987 (0,975-0,999) 0,041 1,004 (0,985-1,023) 0,692

OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança; IVSd: espessura diastólica do septo interventricular; DP: espessura diastólica da parede posterior, IM: insuficiência mitral, IMVE: índice de massa ventricular esquerda.

– Análise de Correlação de Spearman para Determinar Preditor de Cardiomiopatia Hipertrófica e Doença de Fabry
Creatinina ST Depr. QT Dur. IVSd PWd IM Mod.-Sev. IMVE ERP
rho 0,287 -0,222 -0,213 -0,395 -0,306 -0,276 -0,300 -0,273
valor p 0,004 0,026 0,034 <0,001 0,002 0,005 0,002 0,006

Depr.: depressão; Dur.: duração; IVSd: espessura diastólica do septo interventricular; PWd: espessura diastólica da parede posterior, Mod.-Sev: moderada-grave; IM: insuficiência mitral; IMVE: índice de massa ventricular esquerda; ERP: espessura relativa da parede. + valores estão correlacionados com a Doença de Fabry / - os valores estão correlacionados com a Cardiomiopatia Hipertrófica.

Discussão

Nosso estudo examina características demográficas, clínicas, bioquímicas, de ECG e ECO de DF e CMH. Devido às suas semelhanças e potenciais resultados adversos, estas duas doenças devem ser distinguidas. Assim como a literatura, nossa população de estudo teve mais pacientes do sexo masculino em ambas as doenças. 1 - 4 , 15 - 18 As características hereditárias da DF, seu curso assintomático no sexo feminino, possível viés de triagem e modificadores genéticos e hormonais na CMH explicam essa situação. Em nosso estudo, o percentual do sexo masculino também foi significativamente maior no DF do que no CHM. No entanto, Jungua et al. não detectaram diferença significativa no sexo masculino (p=0,42), e no estudo de Sacchari et al., nenhum valor de p foi atribuído em relação à discrepância entre os sexos masculinos. 5 , 22 Possíveis variações nas características demográficas podem ter causado essa diferença.

Embora existam algumas diferenças na ordem de frequência, angina, dispneia, palpitações e síncope são os sintomas cardíacos comuns em ambas as doenças. 15 , 16 , 24 A síncope também está incluída na pontuação de risco de morte súbita cardíaca do CHM. Os exames de triagem, e não os sintomas, levam ao diagnóstico de CMH, de acordo com as diretrizes. 15 , 16 Embora os sintomas comuns em nosso estudo fossem consistentes com as diretrizes, as diferenças entre os grupos foram consideradas coincidentes porque esses sintomas eram subjetivos e inespecíficos.

Betabloqueadores, verapamil e diltiazem diminuem a frequência cardíaca para diminuir as pressões diastólicas do VE e melhorar o enchimento do VE na CMH. Os ß-bloqueadores são inicialmente titulados para a dose máxima tolerável para obstrução sintomática da via de saída do ventrículo esquerdo (OVSVE). 15 , 16 Além da reposição enzimática e da terapia com acompanhantes, medicamentos concomitantes também podem ser usados para a redução das queixas, retardando/prevenindo o progressão das manifestações orgânicas e melhora da qualidade de vida na DF. 27 , 28 Em nosso estudo, o uso de ß-bloqueadores foi significativamente maior na CMH em comparação com a DF, semelhante ao estudo de Jungua N. et al. (84% vs. 26%, respectivamente; p<0,001). 5

O acúmulo gradual de GL3 em todos os tipos de células renais, predominantemente em podócitos, e a liberação de mediadores inflamatórios causam nefropatia por DF. 29 A DRC é excluída da CMH devido à definição nas diretrizes atuais. 15 Mas a CMH também pode prejudicar a função renal secundária a desfechos cardíacos adversos. 30 Em nosso estudo, a creatinina e o TnT são significativamente maiores, e a TFG é significativamente menor na DF do que na CMH (todos os valores de p <0,05). Como o estudo LVH-TR foi um estudo de triagem e, em primeiro lugar, as condições com etiologia clara de HVE foram determinadas e posteriormente avaliadas para a etiologia inexplicada de HVE, e então o diagnóstico de DF foi alcançado, e talvez devido às características da população, o envolvimento renal em pacientes com DF pode ter sido em níveis baixos (TFG: 73,9±31,0 ml/min em DF). 25 DF e CMH podem aumentar indicadores de lesão miocárdica como a troponina (especialmente com OVSVE). 31 - 33 Foi afirmado que a disfunção endotelial pode ser observada na cardiomiopatia de Fabry (definida como espessura da parede do VE igual ou superior a 12 mm na ressonância magnética cardíaca) devido a alterações nos marcadores de angiogênese. Neste estudo, os valores de TFG foram 95,7 ± 19,6 (ml/min/1,73 m 2 ) no grupo sem cardiomiopatia, 71,9 ± 21,5 no grupo com cardiomiopatia e 3,7 ± 0,8 e 28,8 ± 25,2 no TnT (pg/ml), respectivamente. 31 Em estudo sobre biomarcadores séricos em pacientes com CMH e FEVE preservada, a diminuição dos parâmetros de strain foi apontada como a razão para o aumento dos valores de TnT em relação ao grupo controle saudável. Neste estudo, o valor mediano da troponina T foi de 14,25 pg/ml (IIQ: 9,98, 22,83) em 64 pacientes com CMH, 65% dos quais tinham OVSVE e 10% que tinham FA. 34 O aumento nos valores de TnT em Pacientes com CMH têm sido associados a arritmias e estágios da doença. 35 Em nosso estudo, os valores de TnT foram semelhantes aos mencionados acima. As diferenças entre os grupos podem ser interpretadas com CMH com relação OVSVE (38%), exclusão de arritmias e possíveis fatores de confusão, como diferenças relacionadas aos parâmetros de função renal.

Em Jungua et al., o BRD (54% vs. 22%, respectivamente; p=0,001), duração do QRS (117±27 msn vs. 99±25, respectivamente; p<0,001) e SLP (p=0,004) foram significativamente maiores no grupo DF do que no grupo CHM. No entanto, nenhuma diferença significativa foi encontrada em outros parâmetros (todos os valores de p<0,05), como QTc (p = 0,58 ) . 5 Em nosso estudo, a CMH apresentou maior duração do QT e depressão do segmento ST (medida não observada em estudos anteriores) do que DF. O SLI positivo foi comparável em ambos os grupos (p=0,161). Na análise univariada, a depressão do segmento ST e a duração do QT predizem a CMH; entretanto, apenas a duração do QT prediz CMH na análise multivariada. A depressão do segmento ST, a duração do QT e a CMH foram correlacionadas positivamente de forma fraca na análise de correlação de Spearman. À medida que a CMH e a DF progridem, o QT pode prolongar-se. 36 , 37 Assim, a percentagem de OVSVE da CMH e a DF em fases anteriores podem ter afetado as discrepâncias dos parâmetros. Além disso, embora seja afirmado na literatura que um intervalo PQ curto (<120 ms) devido ao encurtamento da duração da onda P é um sinal de alerta para o diagnóstico suspeito de DF, especialmente nos estágios iniciais, foi afirmado que o excesso de volume do AE é um fator de confusão para esta variável. Afirmou-se que a sensibilidade e a especificidade da variável podem mudar com a progressão da doença. Neste estudo, além da deficiência enzimática e mutação genética no sexo masculino, valores enzimáticos médios ou baixos no sexo feminino, positividade para mutação genética em membro da família, ou pelo menos um dos sinais/sintomas clássicos de DF ou O acúmulo de Gb3 foi necessário para o diagnóstico de DF clássica. 38 , 39 Essa situação mostra diferenças parciais com a metodologia do nosso estudo e pode ter feito com que a diferença nos achados relevantes do ECG não fosse observada em nosso estudo.

Assim como Sacchari et al. no estudo de strain , em nosso estudo, pacientes com CMH apresentaram maior volume de AE do que DF (Estudo de Sacchari et al.: 48,16 ± 14,3 mL/m 2 vs. 38,90 ± 14,9 mL/m 2 , respectivamente; p<0,001/Nosso estudo: 62,7±28,7 mL /m 2 vs. 53,5±11,3 mL/m 2 , respectivamente; p=0,028). Em Sacchari et al., ambos os grupos apresentaram menor deformação atrial e maior IMVE do que o controle, mas CMH e DF não diferiram. 22 Diferentemente dos estudos mencionados, o IMVE foi consideravelmente maior na CMH do que no DF em nosso estudo. Em Junguá et al., fração de ejeção do VE (FEVE) (69% vs. 65%, respectivamente; p=0,01), espessura miocárdica máxima (EMM) (21,8±4,8 mm vs. 16,2±3,5 mm, respectivamente; p<0,001), OVSVE (25% vs. 5%, respectivamente; p<0,001), o movimento anterior sistólico (MAS) (25% vs. 6,6%, respectivamente; p=0,01) foi considerado alto a favor da CMH. Entretanto, hipertrofia ventricular direita (23% vs. 3,4%, respectivamente; p=0,004), sVd (20,5±3,9 mm/m 2 vs. 18±2,5 mm/m 2 , respectivamente; p<0,001) e diâmetro tubular aórtico (18,4 ±3 mm/m 2 vs. 16,8±2,7 mm/m 2 , respectivamente; p=0,007) foram significativamente maiores em favor do DF. Na análise multivariada, o EMM é um preditor independente de CMH (p<0,001), e o sVd é um preditor independente de DF (p<0,01). 5 Em nosso estudo, IVSd (semelhante a Smid BE et al.), PWd, lateral e valores de E septal, PABs, IM moderada a grave, ERP (parâmetros recentemente analisados diferem dos estudos mencionados anteriormente), volume do AE e IMVE também foram maiores na CMH do que na DF. 38 Devido à regressão logística univariada, IVSd, PWd, IM moderada-grave e IMVE também são preditores de CMH. O DDVE grau I foi maior no DF, enquanto o DDVE grau III foi maior na CMH, mas não houve diferença em relação à FEVE. O sVd e o diâmetro da raiz aórtica não foram significativamente diferentes entre os grupos em nosso estudo. Os parâmetros OVSVE e MAS não foram verificados no DF, portanto não foi possível fazer comparações.

As diferenças populacionais e o estágio de progressão das doenças podem ter causado essas diferenças. Além disso, os pacientes foram internados no ambulatório dentro de um intervalo de tempo no estudo LVH-TR, e esses grupos de pacientes foram alcançados por triagem, e não por telefone. 25 Portanto, conhecer as diferenças durante a triagem de DF e CMH, possivelmente nos estágios iniciais, ajudará a diagnosticar ambas as doenças e a alcançar o tratamento rapidamente.

Limitações

Embora nosso estudo seja multicêntrico nacional, ele só poderia ser realizado com um número limitado de pacientes porque as doenças relacionadas são raras e difíceis de diagnosticar. Como nosso estudo foi multicêntrico e avaliado com diferentes aparelhos de ecocardiografia por médicos de 22 centros diferentes, algumas diferenças podem ter sido observadas, embora o exame tenha sido realizado de acordo com as recomendações das diretrizes. Além disso, a exclusão de pacientes com bloqueio AV, BRD, FA e ritmo estimulado pode ter afetado outras características além do ECG entre os grupos. Devido à natureza retrospectiva do nosso estudo, alguns parâmetros não puderam ser comparados de forma tão semelhante como nos estudos, como dados de ecocardiografia de tensão e análise de testes genéticos para pacientes com CMH.

 Conclusão

Nosso estudo comparou as características demográficas, clínicas, uso de medicamentos, características bioquímicas desses dois grupos de doenças e dados detalhados de ECG e ECO com parâmetros recentemente examinados e mostrou que alguns parâmetros específicos poderiam auxiliar na diferenciação e diagnóstico precoce de CMH e DF. No futuro, um sistema de escore poderá ser criado planejando uma base de dados com estudos multinacionais para distinguir ambas as doenças, especialmente nas fases iniciais. Por fim, também podem ser criados documentos de consenso relacionados ao assunto. Portanto, nosso estudo pode orientar estudos futuros.

 Referências 1. Linhart A, Germain DP, Olivotto I, Akhtar MM, Anastasakis A, Hughes D, et al. An Expert Consensus Document on the Management of Cardiovascular Manifestations of Fabry Disease. Eur J Heart Fail. 2020;22(7):1076-96. doi: 10.1002/ejhf.1960. Linhart A Germain DP Olivotto I Akhtar MM Anastasakis A Hughes D et al An Expert Consensus Document on the Management of Cardiovascular Manifestations of Fabry Disease Eur J Heart Fail 2020 22 7 1076 1096 10.1002/ejhf.1960 2. Zarate YA, Hopkin RJ. Fabry’s Disease. Lancet. 2008;372(9647):1427-35. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61589-5. Zarate YA Hopkin RJ Fabry’s Disease Lancet 2008 372 9647 1427 1435 10.1016/S0140-6736(08)61589-5 3. Umer M, Motwani M, Jefferies JL, Nagueh SF, Kalra DK. Cardiac Involvement in Fabry Disease and the Role of Multimodality Imaging in Diagnosis and Disease Monitoring. Curr Probl Cardiol. 2023;48(1):101439. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2022.101439. Umer M Motwani M Jefferies JL Nagueh SF Kalra DK Cardiac Involvement in Fabry Disease and the Role of Multimodality Imaging in Diagnosis and Disease Monitoring Curr Probl Cardiol 2023 48 1 101439 10.1016/j.cpcardiol.2022.101439 4. Citro R, Cristiano M, Radano I, Bellino M, Caiazza M, Galasso G, et al. Diagnosis of Cardiovascular Involvement in Fabry Disease. G Ital Cardiol. 2023;24(1):19-29. doi: 10.1714/3934.39176. Citro R Cristiano M Radano I Bellino M Caiazza M Galasso G et al Diagnosis of Cardiovascular Involvement in Fabry Disease G Ital Cardiol 2023 24 1 19 29 10.1714/3934.39176 5. Junqua N, Legallois D, Segard S, Lairez O, Réant P, Goizet C, et al. The Value of Electrocardiography and Echocardiography in Distinguishing Fabry Disease from Sarcomeric Hypertrophic Cardiomyopathy. Arch Cardiovasc Dis. 2020;113(8-9):542-50. doi: 10.1016/j.acvd.2020.04.008. Junqua N Legallois D Segard S Lairez O Réant P Goizet C et al The Value of Electrocardiography and Echocardiography in Distinguishing Fabry Disease from Sarcomeric Hypertrophic Cardiomyopathy Arch Cardiovasc Dis 2020 113 8-9 542 550 10.1016/j.acvd.2020.04.008 6. Wang WT, Sung SH, Liao JN, Hsu TR, Niu DM, Yu WC. Cardiac Manifestations in Patients with Classical or Cardiac Subtype of Fabry Disease. J Chin Med Assoc. 2020;83(9):825-9. doi: 10.1097/JCMA.0000000000000379. Wang WT Sung SH Liao JN Hsu TR Niu DM Yu WC Cardiac Manifestations in Patients with Classical or Cardiac Subtype of Fabry Disease J Chin Med Assoc 2020 83 9 825 829 10.1097/JCMA.0000000000000379 7. Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C, et al. Fabry Disease Defined: Baseline Clinical Manifestations of 366 Patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest. 2004;34(3):236-42. doi: 10.1111/j.1365-2362.2004.01309.x. Mehta A Ricci R Widmer U Dehout F Garcia de Lorenzo A Kampmann C et al Fabry Disease Defined: Baseline Clinical Manifestations of 366 Patients in the Fabry Outcome Survey Eur J Clin Invest 2004 34 3 236 242 10.1111/j.1365-2362.2004.01309.x 8. Palecek T, Honzikova J, Poupetova H, Vlaskova H, Kuchynka P, Golan L, et al. Prevalence of Fabry Disease in Male Patients with Unexplained Left Ventricular Hypertrophy in Primary Cardiology Practice: Prospective Fabry Cardiomyopathy Screening Study (FACSS). J Inherit Metab Dis. 2014;37(3):455-60. doi: 10.1007/s10545-013-9659-2. Palecek T Honzikova J Poupetova H Vlaskova H Kuchynka P Golan L et al Prevalence of Fabry Disease in Male Patients with Unexplained Left Ventricular Hypertrophy in Primary Cardiology Practice: Prospective Fabry Cardiomyopathy Screening Study (FACSS) J Inherit Metab Dis 2014 37 3 455 460 10.1007/s10545-013-9659-2 9. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry Disease: Clinical Manifestations and Impact of Disease in a Cohort of 60 Obligate Carrier Females. J Med Genet. 2001;38(11):769-75. doi: 10.1136/jmg.38.11.769. MacDermot KD Holmes A Miners AH Anderson-Fabry Disease: Clinical Manifestations and Impact of Disease in a Cohort of 60 Obligate Carrier Females J Med Genet 2001 38 11 769 775 10.1136/jmg.38.11.769 10. Baptista A, Magalhães P, Leão S, Carvalho S, Mateus P, Moreira I. Screening for Fabry Disease in Left Ventricular Hypertrophy: Documentation of a Novel Mutation. Arq Bras Cardiol. 2015;105(2):139-44. doi: 10.5935/abc.20150090. Baptista A Magalhães P Leão S Carvalho S Mateus P Moreira I Screening for Fabry Disease in Left Ventricular Hypertrophy: Documentation of a Novel Mutation Arq Bras Cardiol 2015 105 2 139 144 10.5935/abc.20150090 11. Özpelit E, Çavuşoğlu Y, Yorgun H, Ökçün EÖB, Eker Akıllı R, Çelik A, et al. The Frequency of Fabry Disease in Patients with Cardiac Hypertrophy of Various Phenotypes Including Prominent Papillary Muscle: The TUCARFAB Study in Turkey. Anatol J Cardiol. 2023;27(4):223-8. doi: 10.14744/AnatolJCardiol.2022.2503. Özpelit E Çavuşoğlu Y Yorgun H Ökçün EÖB Eker Akıllı R Çelik A et al The Frequency of Fabry Disease in Patients with Cardiac Hypertrophy of Various Phenotypes Including Prominent Papillary Muscle: The TUCARFAB Study in Turkey Anatol J Cardiol 2023 223 228 10.14744/AnatolJCardiol.2022.2503 12. Sánchez R, Ripoll-Vera T, López-Mendoza M, de Juan-Ribera J, Gimeno JR, Hermida Á, et al. The Spanish Fabry Women Study: A Retrospective Observational Study Describing the Phenotype of Females with GLA Variants. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):8. doi: 10.1186/s13023-022-02599-w. Sánchez R Ripoll-Vera T López-Mendoza M de Juan-Ribera J Gimeno JR Hermida Á et al The Spanish Fabry Women Study: A Retrospective Observational Study Describing the Phenotype of Females with GLA Variants Orphanet J Rare Dis 2023 18 1 8 10.1186/s13023-022-02599-w 13. Zemánek D, Januška J, Honěk T, Čurila K, Kubánek M, Šindelářová Š, et al. Nationwide Screening of Fabry Disease in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy in Czech Republic. ESC Heart Fail. 2022;9(6):4160-6. doi: 10.1002/ehf2.14135. Zemánek D Januška J Honěk T Čurila K Kubánek M Šindelářová Š et al Nationwide Screening of Fabry Disease in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy in Czech Republic ESC Heart Fail 2022 9 6 4160 4166 10.1002/ehf2.14135 14. Linhart A, Kampmann C, Zamorano JL, Sunder-Plassmann G, Beck M, Mehta A, et al. Cardiac Manifestations of Anderson-Fabry Disease: Results from the International Fabry Outcome Survey. Eur Heart J. 2007;28(10):1228-35. doi: 10.1093/eurheartj/ehm153. Linhart A Kampmann C Zamorano JL Sunder-Plassmann G Beck M Mehta A et al Cardiac Manifestations of Anderson-Fabry Disease: Results from the International Fabry Outcome Survey Eur Heart J 2007 28 10 1228 1235 10.1093/eurheartj/ehm153 15. Authors/Task Force membersElliott PM, Anastasakis A, Borger MA, Borggrefe M, Cecchi F, et al. 2014 ESC Guidelines on Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy: The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35(39):2733-79. doi: 10.1093/eurheartj/ehu284. Authors/Task Force members Elliott PM Anastasakis A Borger MA Borggrefe M Cecchi F et al. 2014 ESC Guidelines on Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy: The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2014 35 39 2733 2779 10.1093/eurheartj/ehu284 16. Ommen SR, Mital S, Burke MA, Day SM, Deswal A, Elliott P, et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2020;142(25):e558-e631. doi: 10.1161/CIR.0000000000000937. Ommen SR Mital S Burke MA Day SM Deswal A Elliott P et al 2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines Circulation 2020 142 25 e558 e631 10.1161/CIR.0000000000000937 17. Burns J, Jean-Pierre P. Disparities in the Diagnosis of Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy: A Narrative Review of Current Literature. Cardiol Res Pract. 2018;2018:3750879. doi: 10.1155/2018/3750879. Burns J Jean-Pierre P Disparities in the Diagnosis of Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy: A Narrative Review of Current Literature Cardiol Res Pract 2018 2018 3750879 10.1155/2018/3750879 18. Rosa SA, Lopes LR, Fiarresga A, Ferreira RC, Carmo MM. Coronary Microvascular Dysfunction in Hypertrophic Cardiomyopathy: Pathophysiology, Assessment, and Clinical Impact. Microcirculation. 2021;28(1):e12656. doi: 10.1111/micc.12656. Rosa SA Lopes LR Fiarresga A Ferreira RC Carmo MM Coronary Microvascular Dysfunction in Hypertrophic Cardiomyopathy: Pathophysiology, Assessment, and Clinical Impact Microcirculation 2021 28 1 e12656 10.1111/micc.12656 19. Semsarian C, Ingles J, Maron MS, Maron BJ. New Perspectives on the Prevalence of Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2015;65(12):1249-54. doi: 10.1016/j.jacc.2015.01.019. Semsarian C Ingles J Maron MS Maron BJ New Perspectives on the Prevalence of Hypertrophic Cardiomyopathy J Am Coll Cardiol 2015 65 12 1249 1254 10.1016/j.jacc.2015.01.019 20. Arnett DK, Goodman RA, Halperin JL, Anderson JL, Parekh AK, Zoghbi WA. AHA/ACC/HHS Strategies to Enhance Application of Clinical Practice Guidelines in Patients with Cardiovascular Disease and Comorbid Conditions: From the American Heart Association, American College of Cardiology, and US Department of Health and Human Services. Circulation. 2014;130(18):1662-7. doi: 10.1161/CIR.0000000000000128. Arnett DK Goodman RA Halperin JL Anderson JL Parekh AK Zoghbi WA AHA/ACC/HHS Strategies to Enhance Application of Clinical Practice Guidelines in Patients with Cardiovascular Disease and Comorbid Conditions: From the American Heart Association, American College of Cardiology, and US Department of Health and Human Services Circulation 2014 130 18 1662 1667 10.1161/CIR.0000000000000128 21. Levine GN, O’Gara PT, Beckman JA, Al-Khatib SM, Birtcher KK, Cigarroa JE, et al. Recent Innovations, Modifications, and Evolution of ACC/AHA Clinical Practice Guidelines: An Update for Our Constituencies: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139(17):e879-e886. doi: 10.1161/CIR.0000000000000651. Levine GN O’Gara PT Beckman JA Al-Khatib SM Birtcher KK Cigarroa JE et al Recent Innovations, Modifications, and Evolution of ACC/AHA Clinical Practice Guidelines: An Update for Our Constituencies: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines Circulation 2019 139 17 e879 e886 10.1161/CIR.0000000000000651 22. Saccheri MC, Cianciulli TF, Licidio WC, Lax JA, Beck MA, Morita LA, et al. Comparison of Left Atrial Size and Function in Hypertrophic Cardiomyopathy and in Fabry Disease with Left Ventricular Hypertrophy. Echocardiography. 2018;35(5):643-50. doi: 10.1111/echo.13829. Saccheri MC Cianciulli TF Licidio WC Lax JA Beck MA Morita LA et al Comparison of Left Atrial Size and Function in Hypertrophic Cardiomyopathy and in Fabry Disease with Left Ventricular Hypertrophy Echocardiography 2018 35 5 643 650 10.1111/echo.13829 23. Saeed S, Imazio M. Fabry Disease: Definition, Incidence, Clinical Presentations and Treatment - Focus on Cardiac Involvement. Pak J Med Sci. 2022;38(8):2337-44. doi: 10.12669/pjms.38.8.7063. Saeed S Imazio M Fabry Disease: Definition, Incidence, Clinical Presentations and Treatment - Focus on Cardiac Involvement Pak J Med Sci 2022 38 8 2337 2344 10.12669/pjms.38.8.7063 24. Yim J, Yau O, Yeung DF, Tsang TSM. Fabry Cardiomyopathy: Current Practice and Future Directions. Cells. 2021;10(6):1532. doi: 10.3390/cells10061532. Yim J Yau O Yeung DF Tsang TSM Fabry Cardiomyopathy: Current Practice and Future Directions Cells 2021 10 6 1532 10.3390/cells10061532 25. Kis M, Dogan Y, Yildirim A, Güzel T, Bekar L, Akhan O, et al. Evaluation of Demographic, Clinical, and Aetiological Data of Patients Admitted to Cardiology Clinics and Diagnosed with Left Ventricular Hypertrophy in Turkish Population (LVH-TR). Acta Cardiol. 2022;77(9):836-45. doi: 10.1080/00015385.2022.2119670. Kis M Dogan Y Yildirim A Güzel T Bekar L Akhan O et al Evaluation of Demographic, Clinical, and Aetiological Data of Patients Admitted to Cardiology Clinics and Diagnosed with Left Ventricular Hypertrophy in Turkish Population (LVH-TR) Acta Cardiol 2022 77 9 836 845 10.1080/00015385.2022.2119670 26. Güzel T, Çağlar FNT, Ekici B, Kış M, Öztaş S, Öz A, et al. Prevalence of Fabry Disease in Patients with Left Ventricular Hypertrophy in Turkey: Multicenter Study (LVH-TR Subgroup Analysis). Int J Cardiovasc Imaging. 2023;39(6):1143-55. doi: 10.1007/s10554-023-02826-w. Güzel T Çağlar FNT Ekici B Kış M Öztaş S Öz A et al Prevalence of Fabry Disease in Patients with Left Ventricular Hypertrophy in Turkey: Multicenter Study (LVH-TR Subgroup Analysis) Int J Cardiovasc Imaging 2023 39 6 1143 1155 10.1007/s10554-023-02826-w 27. Lenders M, Brand E. Fabry Disease: The Current Treatment Landscape. Drugs. 2021;81(6):635-45. doi: 10.1007/s40265-021-01486-1. Lenders M Brand E Fabry Disease: The Current Treatment Landscape Drugs 2021 81 6 635 645 10.1007/s40265-021-01486-1 28. Weidemann F, Jovanovic A, Herrmann K, Vardarli I. Chaperone Therapy in Fabry Disease. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1887. doi: 10.3390/ijms23031887. Weidemann F Jovanovic A Herrmann K Vardarli I Chaperone Therapy in Fabry Disease Int J Mol Sci 2022 23 3 1887 10.3390/ijms23031887 29. Silva CAB, Moura-Neto JA, Dos Reis MA, Vieira Neto OM, Barreto FC. Renal Manifestations of Fabry Disease: A Narrative Review. Can J Kidney Health Dis. 2021;8:2054358120985627. doi: 10.1177/2054358120985627. Silva CAB Moura-Neto JA Dos Reis MA Vieira OM Neto Barreto FC Renal Manifestations of Fabry Disease: A Narrative Review Can J Kidney Health Dis 2021 8 2054358120985627 10.1177/2054358120985627 30. Lee H, Han K, Park JB, Hwang IC, Yoon YE, Park HE, et al. Risk of End-Stage Renal Disease in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy: A Nationwide Population-Based Cohort Study. Sci Rep. 2019;9(1):14565. doi: 10.1038/s41598-019-50993-5. Lee H Han K Park JB Hwang IC Yoon YE Park HE et al Risk of End-Stage Renal Disease in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy: A Nationwide Population-Based Cohort Study Sci Rep 2019 9 1 14565 10.1038/s41598-019-50993-5 31. Loso J, Lund N, Avanesov M, Muschol N, Lezius S, Cordts K, et al. Serum Biomarkers of Endothelial Dysfunction in Fabry Associated Cardiomyopathy. Front Cardiovasc Med. 2018;5:108. doi: 10.3389/fcvm.2018.00108. Loso J Lund N Avanesov M Muschol N Lezius S Cordts K et al Serum Biomarkers of Endothelial Dysfunction in Fabry Associated Cardiomyopathy Front Cardiovasc Med 2018 5 108 10.3389/fcvm.2018.00108 32. Liu L, Liu S, Shen L, Tu B, Hu Z, Hu F, et al. Correlations Between Cardiac Troponin I and Nonsustained Ventricular Tachycardia in Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy. Clin Cardiol. 2020;43(10):1150-9. doi: 10.1002/clc.23425. Liu L Liu S Shen L Tu B Hu Z Hu F et al Correlations Between Cardiac Troponin I and Nonsustained Ventricular Tachycardia in Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy Clin Cardiol 2020 43 10 1150 1159 10.1002/clc.23425 33. Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt DL, et al. 2020 ESC Guidelines for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting Without Persistent ST-Segment Elevation. Eur Heart J. 2021;42(14):1289-367. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa575. Collet JP Thiele H Barbato E Barthélémy O Bauersachs J Bhatt DL et al 2020 ESC Guidelines for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting Without Persistent ST-Segment Elevation Eur Heart J 2021 42 14 1289 1367 10.1093/eurheartj/ehaa575 34. Zhang L, Wan Y, He B, Wang L, Zhu D, Gao F. Left Ventricular Strain Patterns and their Relationships with Cardiac Biomarkers in Hypertrophic Cardiomyopathy Patients with Preserved Left Ventricular Ejection Fraction. Front Cardiovasc Med. 2022;9:963110. doi: 10.3389/fcvm.2022.963110. Zhang L Wan Y He B Wang L Zhu D Gao F Left Ventricular Strain Patterns and their Relationships with Cardiac Biomarkers in Hypertrophic Cardiomyopathy Patients with Preserved Left Ventricular Ejection Fraction Front Cardiovasc Med 2022 9 963110 10.3389/fcvm.2022.963110 35. Burczak DR, Newman DB, Jaffe AS, Ackerman MJ, Ommen SR, Geske JB. High-Sensitivity Cardiac Troponin T Elevation in Hypertrophic Cardiomyopathy is Associated with Ventricular Arrhythmias. Mayo Clin Proc. 2023;98(3):410-8. doi: 10.1016/j.mayocp.2022.08.010. Burczak DR Newman DB Jaffe AS Ackerman MJ Ommen SR Geske JB High-Sensitivity Cardiac Troponin T Elevation in Hypertrophic Cardiomyopathy is Associated with Ventricular Arrhythmias Mayo Clin Proc 2023 98 3 410 418 10.1016/j.mayocp.2022.08.010 36. Johnson JN, Grifoni C, Bos JM, Saber-Ayad M, Ommen SR, Nistri S, et al. Prevalence and Clinical Correlates of QT Prolongation in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. Eur Heart J. 2011;32(9):1114-20. doi: 10.1093/eurheartj/ehr021. Johnson JN Grifoni C Bos JM Saber-Ayad M Ommen SR Nistri S et al Prevalence and Clinical Correlates of QT Prolongation in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy Eur Heart J 2011 32 9 1114 1120 10.1093/eurheartj/ehr021 37. Figliozzi S, Camporeale A, Boveri S, Pieruzzi F, Pieroni M, Lusardi P, et al. ECG-Based Score Estimates the Probability to Detect Fabry Disease Cardiac Involvement. Int J Cardiol. 2021;339:110-7. doi: 10.1016/j.ijcard.2021.07.022. Figliozzi S Camporeale A Boveri S Pieruzzi F Pieroni M Lusardi P et al ECG-Based Score Estimates the Probability to Detect Fabry Disease Cardiac Involvement Int J Cardiol 2021 339 110 117 10.1016/j.ijcard.2021.07.022 38. Smid BE, van der Tol L, Cecchi F, Elliott PM, Hughes DA, Linthorst GE, et al. Uncertain Diagnosis of Fabry Disease: Consensus Recommendation on Diagnosis in Adults with Left Ventricular Hypertrophy and Genetic Variants of Unknown Significance. Int J Cardiol. 2014;177(2):400-8. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.09.001. Smid BE van der Tol L Cecchi F Elliott PM Hughes DA Linthorst GE et al Uncertain Diagnosis of Fabry Disease: Consensus Recommendation on Diagnosis in Adults with Left Ventricular Hypertrophy and Genetic Variants of Unknown Significance Int J Cardiol 2014 177 2 400 408 10.1016/j.ijcard.2014.09.001 39. Yousef Z, Elliott PM, Cecchi F, Escoubet B, Linhart A, Monserrat L, et al. Left Ventricular Hypertrophy in Fabry Disease: A Practical Approach to Diagnosis. Eur Heart J. 2013;34(11):802-8. doi: 10.1093/eurheartj/ehs166. Yousef Z Elliott PM Cecchi F Escoubet B Linhart A Monserrat L et al Left Ventricular Hypertrophy in Fabry Disease: A Practical Approach to Diagnosis Eur Heart J 2013 34 11 802 808 10.1093/eurheartj/ehs166

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital sob o número de protocolo 2020-02-21. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Differences Between Two Distinct Hypertrophic Cardiac Conditions: Fabry Disease versus Hypertrophic Cardiomyopathy 0000-0003-4440-9599 Akhan Onur Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Statistical analysis 1 0000-0003-0775-8992 Kış Mehmet Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0001-8470-1928 Güzel Tuncay Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Statistical analysis 3 Zoghi Mehdi Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 4 Turkey Bilecik Training and Reseach Hospital – Cardiology, Bilecik – Turkey Turkey Dokuz Eylul University Faculty of Medicine – Cardiology, Izmir – Turkey Turkey Health Science University, Gazi Yasargil Training and Research Hospital – Cardiology, Diyarbakır – Turkey Turkey Ege University Faculty of Medicine – Cardiology, Izmir – Turkey Mailing Address: Onur Akhan • Bilecik Training and Research Hospital Cardiology Department Bilecik 11230 - Turkey. E-mail: akhanonur@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Natália Olivetti

 Abstract Background

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and Fabry disease (FD) are genetically inherited diseases with left ventricular hypertrophy (LVH) phenotype characteristics that cause adverse cardiac outcomes.

 Objectives

To investigate the demographic, clinical, biochemical, electrocardiographic (ECG), and echocardiographic (ECHO) differences between HCM and FD.

 Methods

60 HCM and 40 FD patients were analyzed retrospectively as a subanalysis of the ‘LVH-TR study’ after excluding patients with atrial fibrillation, pace rhythm, bundle branch blocks, and second and third-degree atrioventricular (AV) blocks. The significance level was accepted as <0.05.

 Results

Male gender (p=0.048) and creatinine (p=0.010) are significantly higher in favor of FD; however, ST depression (p=0.028), QT duration (p=0.041), interventricular septum thickness (IVSd) (p=0.003), posterior wall thickness (PWd) (p=0.009), moderate-severe mitral regurgitation (MR) (p=0.013), and LV mass index (LVMI) (p=0.041) are significantly higher in favor of HCM in the univariate analyses. In multivariate analysis, statistical significance only continues in creatinine (p=0.018) and QT duration (0.045). FD was positively correlated with creatinine (rho=0.287, p=0.004) and HCM was positively correlated with PWd (rho=0.306, p=0.002), IVSd (rho=0.395, p<0.001), moderate-severe MR (rho=0.276, p<0.005), LVMI (rho=0.300, p=0.002), relative wall thickness (RWT) (rho=0.271, p=0.006), QT duration (rho=0.213, p=0.034) and ST depression (rho=0.222, p=0.026).

 Conclusion

Specific biochemical, ECG, and ECHO characteristics can aid in the differentiation and early diagnosis of HCM and FD.

 Cardiomyopathies Left Ventricular Hypertrophy Hypertrophic Cardiomyopathy Fabry Disease Introduction

Fabry Disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disease characterized by a-galactosidase A (a-Gal A) enzyme deficiency, which deposits globotriaosylceramide (Gb3) and related glycosphingolipids and affects the vascular, renal, neurologic, and cardiac systems. 1 - 3 FD can be classified as classical (severe) and late-onset (nonclassical - limited involvement of the organs). Cardiac involvement is the main prognostic factor and is often characterized by increased left ventricular (LV) wall thickness/mass, functional abnormalities, valvular heart disease, arrhythmias, and heart failure. 3 , 4 FD incidence ranges from 1/40,000 to 1/117,000, and the prevalence of FD in unexplained LV hypertrophy (LVH) ranges from 0% to 12%. 1 , 5 - 10 In a study in 2023, 19.5% of the patients with LV hypertrophy of unknown origin had decreased a-Gal A enzyme activity. 11 Owing to random X-chromosomal inactivation, female patients may exhibit as severely as male patients or be asymptomatic. 1 - 4 , 12 The FD’s X-linked nature causes diagnostic disparities between genders. Lower a-Gal activity evaluation in male patients is diagnostic. A-Gal A activity can be borderline or normal in females, so gene sequencing is sometimes the only way to diagnose. 12 , 13

HCM, an autosomal dominantly transmitted genetic heart disease (caused by a mutation in sarcomere proteins) with phenotypic LVH characteristics by an incidence of 1/500, causes severe cardiac consequences like ventricular arrhythmias, higher risk for heart failure, and sudden cardiac death. 13 - 22

HCM guidelines recommend investigating atypical causes of LVH, such as FD. 5 , 15 , 16 Women are underdiagnosed in both diseases, maybe due to disease characteristics or screening methods. 12 , 17 , 18 , 23 Early recognition and differentiation are needed to treat FD and HCM, especially cardiac involvement. Consequently, these disorders can be treated early, improving patients’ quality of life. 3 , 4 , 15 , 16 , 20 - 24

In our study, we aimed to evaluate the electrocardiographic (ECG) and echocardiographic (ECHO) features in a standardized way by minimizing the possible confounding factors with the exclusion of atrial fibrillation (AF), right bundle branch block (BBB), 2nd and 3rd degree atrioventricular (AV) blocks and the pace rhythm for the early diagnosis and differentiation of both diseases.

 Methods

Our study is a subgroup analysis of the national, multicenter, observational, screening ‘LVH-TR’ Study carried out in 22 centers between February 2020 and August 2021. In the LVH-TR study, the rate of patients diagnosed with HCM was 7.5% (66 patients). In the initial assessment in the LVH-TR study, factors such as hypertension, heart valve disorders, congenital heart conditions, chronic renal failure, infiltrative cardiomyopathies, athlete’s heart, and LV non-compaction cardiomyopathy were recognized as potential causes of left ventricular hypertrophy (LVH). The patients who were first evaluated and found to have LVH of unknown origin were subjected to the FD algorithm. Patients suspected of FD, with clinical (neuropathic pain, stomach ache, diarrhea, hypohidrosis, …), physical examination (angiokeratoma, hearing loss, corneal opacities…), laboratory (proteinuria…), ECG, ECHO, and cardiac magnetic resonance imaging findings were considered for further evaluation. Low α-Gal-A enzyme levels were detected in 43 LVH patients evaluated in our study’s FD group. Fabry patients in our study consisted of generally milder phenotypes. GLA gene mutation was generally seen as a missense mutation, and it was positive for 14 patients, of which 5 were female and 9 were male. Female patients did not have variant mutations of uncertain significance. 25 , 26 FD diagnosed with lower a-Gal activity in males and gene mutation analysis in females in patients with unexplained LVH. Although lower A-Gal A activity in men is sufficient for diagnosis, genetic analysis was performed for further evaluation. Notably, individuals having a preexisting diagnosis of FD were not included. Hence, it is seen that none of the patients identified with FD are administered enzyme replacement therapy (ERT) during the diagnostic period. Our study observed no familiar relationship among the patients diagnosed with FD.

The patients with 2nd and 3rd-degree AV blocks, BBB, AF, and pace rhythm were excluded from the study to compare ECG parameters in a standardized way. After the exclusion, 60 HCM and 40 FD patients in sinus rhythm were included in the study (Consort diagram and the summary of the results are shown in Central Figure).

: Differences Between Two Distinct Hypertrophic Cardiac Conditions: Fabry Disease versus Hypertrophic Cardiomyopathy

Consort diagram and summary of the results.

Demographic characteristics, symptoms, medications, standard biochemistry measurement data (Blood glucose, HgA1c, hemoglobin, urea, creatine, glomerular filtration rate (GFR), high sensitive troponin T (TnT), Nt-pro-BNP), ECG and ECHO data were compared for the HCM and FD.

Electrocardiographic analysis

At rest, heart rate, PR time, QRS width, and QT duration were evaluated from the standard 12-lead recording ECGs (10 mV/mm and 25 mm/s paper speed). The Bazett formula (QT/√RR) measures the corrected QT (QTc) interval. In addition, T negativity, T wave flattening, ST segment depression (the J-point depression threshold values are -0.05 mV in leads V2 and V3 and -0.1 mV in all other leads for both males and females), and Sokolow-Lyon Index (SLI = SV1 + RV5 or V6 ≥ 35 mm) positivity were recorded in line with the recommendations of the American Heart Association electrocardiography guidelines.

 Echocardiographic analysis

The standard transthoracic ECHO evaluation with the parasternal long axis, parasternal short axis, apical two-chamber, and apical four-chamber views are evaluated according to current guidelines. LVH is diagnosed with left ventricular mass index (LVMI), corrected for body surface area (BSA). LV mass is calculated with the formula 0.8×1.04×[(LVEDD + IVSd +PWd) 3 – LVEDD 3 ]+0.6, and LVMI is also calculated with the formula LV Mass / BSA. Relative wall thickness (RWT) is calculated by the formula (2 x LV-PWd / LVEDD), and M mode is used for the IVSd measurement in the diastolic phase (LVEDD: Left ventricular end-diastolic diameter, IVSd: Diastolic interventricular septum thickness, PWd: Diastolic posterior wall thickness).

After the exclusion of systemic diseases such as mitochondrial myopathies, glycogen/lysosomal storage diseases in children, FD, amyloidosis, sarcoid, hemochromatosis, and Danon cardiomyopathy and secondary causes of LVH such as athletes heart, hypertensive cardiomyopathy, chronic kidney disease (CKD), hemodynamic obstruction caused by left-sided obstructive lesions (valvular or subvalvular stenosis), or obstruction after antero-apical infarction and stress cardiomyopathy, wall thickness ≥15 mm in one or more myocardial segments in the left ventricle is diagnosed as HCM.

 α-Galactosidase a enzyme activity test

A fluorimetric method is used to measure the α-Gal-A (AGAL) enzyme activity, with dry blood testing obtained by aspirating peripheral venous blood samples onto dry blood sample paper (Substrate: 4-Methylumbelliferyl-α-D-galactopyranoside (TRC, M334475) - Inhibitor: N-Acetyl-D-galactosamine (Sigma, A2795)). Incubation was made at 37°C for 17 hours, and the reaction was stopped. Fluorescence was recorded in the fluorimeter (Ex: 366 nm - Em: 442 nm), and the calibration curve was created (4-Methylumbelliferone (Sigma M1381)). The threshold value was determined as >2.50 nmol/mL/hr for the usual range of AGAL activity by the receiver operating characteristic (ROC) test performed by the ‘Duzen laboratory group.’

 Mutation analysis

Regarding genotype analysis for FD, GLA gene sequence analysis was carried out with the next-generation sequencing (NGS) method. PCR products amplified from the isolated DNA were sequenced and compared to the reference sequence (NCBI Genomic Reference Sequence: NG 007119.1, NM 000169.2). The coding sequence mutations were reported among the mutations found in this database. Furthermore, the association of reported mutations with FD from the ‘HGMD’ and ‘ClinVar’ databases was added. Model analysis programs such as SIFT, Mutation t@ster, and PolyPhen-2 predictions have been added for mutations not in the database.

 Statistical analysis

IBM SPSS Statistics 25.0 Program was used. The conformity of numerical variables to the normal distribution was examined using the Kolmogorov-Smirnov test. To compare the two groups in terms of numerical variables, the independent samples t-test was used if the normal distribution was achieved, and the Mann-Whitney U test was used if not. Categorical variables were shown as numbers (n) and ratios (%). The relationship between categorical variables was examined with Pearson’s Chi-square and Fisher Exact test. The power of Hypertrophic Cardiomyopathy and FD value in predicting was evaluated with univariate and multivariate logistic regression analyses. Odd’s Ratio (OR) and 95% CI values were recorded. Parameters predicting hypertrophic cardiomyopathy and FD were evaluated with Spearman correlation analysis. Rho and p values were recorded. Descriptive data were expressed as mean ± standard deviation (SD) values for normally distributed continuous variables and median (interquartile range - IQR) values for non-normally distributed variables. The significance level for all hypotheses was accepted as <0.05.

 Results

In both diseases, the proportion of male patients was higher. Palpitation, dizziness symptoms, and the rate of beta-blocker use were encountered at a higher rate in HCM than in FD. GFR, Creatinine, and TnT were significantly higher in favor of FD. Comparisons between groups regarding demographic, clinical characteristics, drug use, and biochemistry parameters are summarized in Table 1 .

– Comparison of Demographic, Clinical Characteristics, Drug Usage, and Biochemical Parameters
Parameters HCM (n=60) Fabry (n=40) p-value
Age, mean±std 53.9±14.0 51.9±12.9 0.483
Male gender, n (%) 42 (70.0) 35 (87.5) 0.042
Body Mass Index, kg/m 2 , mean±std 29.0±5.0 27.5±4.2 0.139
Body Surface Area, mean±std 1.94±0.19 1.96±0.17 0.655
Systolic Blood Pressure, mean±std 132+22 138±23 0.208
Diastolic Blood Pressure, mean±std 79±11 84±13 0.055
Hyperlipidemia, n (%) 13 (21.7) 5 (12.5) 0.242
Diabetes Mellitus, n (%) 10 (16.7) 5 (12.5) 0.568
Symptoms
Chest pain, n (%) 27 (45.0) 16 (40.0) 0.621
Palpitations, n (%) 33 (55.0) 9 (22.5) 0.001
Dyspnea, n (%) 34 (56.7) 16 (40.0) 0.102
Tiredness, n (%) 30 (50.0) 18 (45.0) 0.624
Dizziness, n(%) 21 (35.0) 6 (15.0) 0.027
Syncope, n (%) 6 (10.0) 2 (5.0) 0.367
Drug Usage
Calcium channel blocker, n (%) 12 (20.0) 10 (25.0) 0.554
β- blocker, n (%) 51 (85.0) 20 (50.0) <0.001
Amiodarone, n (%) 2 (3.3) 0 0.515*
Statin, n (%) 11 (18.3) 5 (12.5) 0.436
Biochemical Parameters
Hb, g/dl, mean±std 13.8±1.6 13.8±2.0 0.852
HbA1c, %, mean±std 5.7±0.7 5.8±0.5 0.705
Creatinine, mg/dl, median (interquartile range) 0.90 (0.80-1.00) 1.00 (0.86-1.34) 0.004
GFR (ml/min) 90.7±27.1 73.9±31.0 0.005
Nt±probnp, pg/ml, median (interquartile range) 321 (212-481) 192 (156-656) 0.240
Troponin, pg/ml, median (interquartile range) 11.5 (5.0-22.7) 44.0 (15.2-125.0) <0.001

HCM: hypertrophic cardiomyopathy; CCB: calcium channel blocker; BB: Beta blocker; Hb: hemoglobin; GFR: glomerular filtration rate; *Fischer-Exact Test.

The differences detected in ECG features were that ST depression was higher, and the QT duration was longer in HCM than in FD . Left ventricular diastolic dysfunction (LVDD) grade I was higher in favor of FD, while LVDD grade III was higher in favor of HCM. Table 2 shows all ECG and ECHO parameters for other specificities and differences. In our study, we also have the information that the percentage of LVOTO in HCM patients was 38.3%, and the percentage of SAM was 43.3%.

– Comparison Of Electrocardiography and Echocardiography Parameters
Electrocardiography Parameters HCM (n=60) Fabry (n=40) p-value
Heart rate, mean±std 73±15 73±14 0.883
1st degree AV block, n (%) 8 (13.3) 6 (15.0) 0.814
T negativity, n (%) 39 (65.0) 22 (55.0) 0.315
T flattening, n (%) 16 (26.7) 9 (22.5) 0.637
ST depression, n (%) 39 (65.0) 17 (42.5) 0.026
PR distance, msn, mean±std 162.3±31.8 151.5±36.7 0.124
QRS duration, msn, mean±std 102.3±12.3 98.0±13.9 0.106
QT duration, msn, mean±std 412.7±65.1 388.1±39.1 0.035
QTc duration, mean±std 447.3±70.9 423.7±39.1 0.058
Sokolow-Lyon Indeks, n (%) 44 (73.3) 24 (60.0) 0.161
Echocardiography Parameters
LVEF, mean±std 58.6±7.4 57.9±5.8 0.588
RVEF ≥ 45, n (%) 57 (95.0) 40 (100.0) 0.151
LVDD Classification LVDD Grade I 25 (41.7) 24 (60.0) 0.016
LVDD Grade II 18 (30.0) 8 (20.0)
LVDD Grade III 14 (23.3) 2 (5.0)
LVEDD, mm, mean±std 43.2±6.2 44.7±3.7 0.148
LVESD, mm, mean±std 28.8±7.3 27.7±4.0 0.310
IVSd, mm, mean±std 19.5±4.4 16.5±4.1 0.001
PWd, mm, mean±std 15.3±4.0 13.3±2.5 0.002
Lateral E, mm, mean±std 8.9±2.9 6.7±1.6 <0.001
Septal E, mm, mean±std 6.3±2.3 5.5±1.6 0.041
Aortic Root, mm, mean±std 27.1±4.5 27.0±4.3 0.898
Sinus Valsalva, mm, mean±std 35.4±4.0 35.5±4.7 0.917
Ascending Aorta, mm, mean±std 34.9±3.7 35.1±3.9 0.848
RV Diameter, mm, mean±std 28.9±4.7 27.6±3.9 0.154
TAPSE mm 20.7±3.5 19.7±4.0 0.232
PABs, mmHg 29.8±9.6 23.9±5.6 <0.001
E/e′ mean > 14, n (%) 23 (38.3) 18 (45.0) 0.507
LA Volume, mL/m 2 , mean±std 62.7±28.7 53.5±11.3 0.028
Peak TR velocity > 2.8 m/s, n (%) 13 (21.7) 7 (17.5) 0.610
Moderate-Severe MR, n (%) 16 (26.7) 2 (5.0) 0.006
LVMI, g/m 2 , mean±std 161.5±32.0 143.7±50.1 0.033
RWT, mean±std 0.72±0.25 0.60±0.15 0.003

HCM: hypertrophic cardiomyopathy; AV: atrioventrıcular; LVEF: left ventricular ejection fraction; RVEF: right ventricular ejection fraction; LVEDD: left ventricular end diastolic diameter; LVESD: left ventricular end systolic diameter; IVSd: diastolic ınterventricular septum thickness; PWd: diastolic posterior wall thickness; PABs: systolic pulmonary artery pressure; LA: left atrium; TR: tricuspid regurgitation; MR: mitral regurgitation, AR: aortic regurgitation, LVMI: left ventrıcular mass ındex; LV: left ventricle; RWT: relative wall thickness; SAM: systolic anterior motion.

Predictors and independent predictors were summarized in Table 3 due to the univariate and multivariate logistic regression analysis. These results will also be further explained in the discussion section. In Spearman’s correlation analysis, we also found a moderate positive correlation between FD and creatinine and a moderate positive correlation between HCM and PWd, IVSd, moderate-severe MR, LVMI, RWT, and a weak positive correlation between HCM and QT duration and ST depression ( Table 4 ).

– Univariate - Multivariate Regression Analyses for Determining Predictor of Hypertrophic Cardiomyopathy and Fabry Disease
Parameters Univariate Analysis Multivariate Analysis
OR (95% CI) p-value OR (95% CI) p-value
Male gender 0.333 (0.112-0.989) 0.048 0.561 (0.154-2.046) 0.381
Creatinine 7.313 (1.623-32.954) 0.010 6.405 (1.371-29.925) 0.018
Troponin 1.004 (0.999-1.010) 0.130
ST depression 2.513 (1.105-5.712) 0.028 2.025 (0.719-5.702) 0.181
QT duration 0.991 (0.983-1.000) 0.041 0.989 (0.978-1.000) 0.045
IVSd 0.836 (0.744-0.940) 0.003 0.945 (0.796-1.121) 0.513
PWd 0.820 (0.707-0.951) 0.009 0.847 (0.695-1.031) 0.098
LA Volume 0.982 (0.963-1.001) 0.063
Moderate-Severe MR 6.909 (1.492-31.994) 0.013 4.660 (0.702-30.939) 0.111
LVMI 0.987 (0.975-0.999) 0.041 1.004 (0.985-1.023) 0.692

OR: odds ratio; CI: confidence ınterval; IVSd: diastolic ınterventricular septum thickness ; PWd: diastolic posterior wall thickness; MR: mitral regurgitation; LVMI: left ventricular mass ındex; RWT: relative wall thickness.

– Spearman’s Correlation Analysis for Determine Predictor of Hypertrophic Cardiomyopathy and Fabry Disease
Creatinine ST Depr. QT Dur. IVSd PWd Mod.-Sev. MR LVMI RWT
rho 0.287 -0.222 -0.213 -0.395 -0.306 -0.276 -0.300 -0.273
p-value 0.004 0.026 0.034 <0.001 0.002 0.005 0.002 0.006

Depr.: depression; Dur.: duration; IVSd: diastolic ınterventricular septum thickness; PWd: diastolic posterior wall thickness; Mod.-Sev: moderate-severe; MR: mitral regurgitation; LVMI: left ventricular mass ındex; RWT: relative wall thickness. + values are correlated with Fabry Disease / - values are correlated with Hypertrophic Cardiomyopathy.

Discussion

Our study examines FD and HCM demographic, clinical, biochemical, ECG, and ECHO features. Due to their similarities and potential adverse outcomes, these two diseases must be distinguished. Like the literature, our study population had more male patients in both diseases. 1 - 4 , 15 - 18 The hereditary traits of FD, its asymptomatic course in females, possible screening bias, and genetic and hormonal modifiers in HCM explain this situation. In our study, the male sex percentage was also significantly higher in FD than in HCM. However, Jungua et al. did not detect a significant difference in male gender (p=0.42), and in the study of Sacchari et al., no p-value was given regarding male gender discrepancy. 5 , 22 Possible variances in demographic characteristics may have caused this difference.

Although there are some differences in the order of frequency, angina, dyspnea, palpitations, and syncope are the common cardiac symptoms in both diseases. 15 , 16 , 24 Syncope is also included in HCM’s sudden cardiac death risk scoring. Screening examinations rather than symptoms lead to HCM diagnosis, according to guidelines. 15 , 16 Although the common symptoms in our study were consistent with the guidelines, the differences between the groups were considered coincidental because these symptoms were subjective and nonspecific.

Beta-blockers, verapamil, and diltiazem lower heart rate to lower LV diastolic pressures and improve LV filling in HCM. ß-blockers are initially titrated to the maximally tolerable dose for symptomatic left ventricular outflow tract obstruction (LVOTO). 15 , 16 In addition to enzyme replacement and chaperone therapy, concomitant medications can also be used for the reduction of complaints, delaying/preventing the progression of organ manifestations, and improving quality of life in FD. 27 , 28 In our study, ß-blocker usage was significantly higher in HCM compared to FD, similar to the Jungua N. et al. study (84% vs. 26%, respectively; p<0.001). 5

The gradual accumulation of GL3 in all types of renal cells, predominantly in podocytes, and the release of inflammatory mediators causes FD nephropathy. 29 CKD is excluded from the HCM due to the definition in the current guidelines. 15 But HCM can also impair renal function secondary to adverse cardiac outcomes. 30 In our study, creatinine and TnT are significantly higher, and GFR is significantly lower in FD than in HCM (all p values <0.05) . Since the LVH-TR study was a screening study, and first of all, the conditions with a clear LVH etiology were determined and further evaluated for the unexplained LVH etiology, and then the diagnosis of FD was reached, and perhaps due to population characteristics, renal involvement in FD patients may have been low levels (GFR: 73.9±31.0 ml/min in FD). 25 FD and HCM can raise myocardial injury indicators like troponin (especially with LVOTO). 31 - 33 It has been stated that endothelial dysfunction may be observed in Fabry cardiomyopathy (defined as LV wall thickness of 12 mm and above in Cardiac MRI imaging) due to changes in angiogenesis markers. In this study, GFR values were 95.7 ± 19.6 (ml/min/1.73 m 2 ) in the group without cardiomyopathy, 71.9 ± 21.5 in the group with cardiomyopathy, and 3.7 ± 0.8 and 28.8 ± 25.2 in TnT (pg/ml), respectively. 31 In a study on serum biomarkers in HCM patients with preserved LVEF, the decrease in strain parameters was shown as the reason for the increase in TnT values against the healthy control group. In this study, the median troponin T value was 14.25 pg/ml (IQR: 9.98, 22.83) in 64 HCM patients, 65% of whom had LVOTO and 10% who had AF. 34 The increase in TnT values in HCM patients has been associated with arrhythmias and disease stages. 35 In our study, TnT values were similar to those mentioned above. Differences between the groups can be interpreted with HCM with LVOTO ratio (38%), exclusion of arrhythmias, and possible confounders such as differences related to renal function parameters.

In Jungua et al. study, the right BBB (54% vs. 22%, respectively; p=0.001), QRS duration (117±27 msn vs. 99±25, respectively; p<0.001), and SLP (p=0.004) were significantly higher in the FD group than in HCM. However, no significant difference was found in other parameters (all p values<0.05), such as QTc (p=0.58). 5 In our study, HCM had higher QT duration and ST depression (measured not seen in previous studies) than FD. SLI positive was comparable in both groups (p=0.161). In univariate analysis, ST depression and QT duration predict HCM; however, only QT duration predicts HCM in multivariate analysis. ST depression, QT duration, and HCM were weakly positively correlated in Spearman’s correlation analysis. As HCM and FD progress, QT may prolong. 36 , 37 Hence, the HCM LVOTO percentage and FD in earlier stages may have affected the parameter discrepancies. In addition, although it is stated in the literature that a short PQ interval (<120 ms) due to shorting of P wave duration is a red flag for the suspect diagnosis of FD, especially in the early stages, it has been stated that excess LA volume is a confounding factor for this variable. It has been stated that the variable’s sensitivity and specificity may change with disease progression. In this study, in addition to enzyme deficiency and genetic mutation in the male gender, average or low enzyme values in the female gender, genetic mutation positivity in a family member, or at least one of the classic signs/symptoms of FD or Gb3 accumulation were required for the diagnosis of classic FD. 38 , 39 This situation shows partial differences with the methodology of our study and may have caused the difference in the relevant ECG findings to be not observed in our study.

Like Sacchari et al. strain study, in our study, HCM patients had larger LA volume than FD (Sacchari et al. study: 48.16 ± 14.3 mL/m 2 vs. 38.90 ± 14.9 mL/m 2 , respectively; p<0.001 / Our study: 62.7±28.7 mL/m 2 vs. 53.5±11.3 mL/m 2 , respectively; p=0.028). In Sacchari et al. study, both groups had lower atrial strain and higher LVMI than the control, but HCM and FD did not differ. 22 Unlike the mentioned studies, LVMI was considerably higher in HCM than FD in our study. In Jungua et al. study, LV ejection fraction (LVEF) (69% vs. 65%, respectively; p=0.01), maximal myocardial thickness (MMT) (21.8±4.8 mm vs. 16.2±3.5 mm, respectively; p<0.001), LVOTO (25% vs. 5%, respectively; p<0.001), systolic anterior motion (SAM) (25% vs. 6.6%, respectively; p=0.01) were found to be high in favor of HCM. However, right ventricular hypertrophy (23% vs. 3.4%, respectively; p=0.004), sVd (20.5±3.9 mm/m 2 vs. 18±2.5 mm/m 2 , respectively; p<0.001), and tubular aortic diameter (18.4±3 mm/m 2 vs. 16.8±2.7 mm/m 2 , respectively; p=0.007) were significantly higher in favor of FD. In multivariate analysis, MMT is an independent predictor of HCM (p<0.001), and sVd is an independent predictor of FD (p<0.01). 5 In our study, IVSd (similar to Smid BE et al.), PWd, lateral and septal E values, PABs, moderate-severe MR, RWT (newly analyzed parameters differ from previously mentioned studies), LA volume, and LVMI were also higher in HCM than in FD. 38 Due to univariate logistic regression, IVSd, PWd, moderate-severe MR, and LVMI are also predictors of HCM. LVDD grade I was higher in FD, while LVDD grade III was higher in HCM, but there was no difference regarding LVEF. sVd and aortic root diameter were not significantly different between groups in our study. LVOTO and SAM parameters were not checked in FD, so comparisons could not be made.

Population differences and the stage of the progression of the diseases may have caused these differences. In addition, the patients were admitted to the outpatient clinic within a time interval in the LVH-TR study, and these patient groups were reached due to screening, not by calling. 25 Therefore, knowing the differences during FD and HCM screening, possibly in earlier stages, will help diagnose both diseases and reach the treatment quickly.

Limitations

Although our study is a national multicenter study, it could only be done with a limited number of patients because the related diseases are rare and difficult to diagnose. Since our study was multicenter and evaluated with different echocardiography devices by physicians from 22 different centers, some differences may have been observed even though the examination was carried out in line with the guideline recommendations. In addition, excluding patients with AV block, BBB, AF, and paced rhythm may have affected other characteristics rather than ECG between groups. Due to the retrospective nature of our study, some parameters could not be compared as similarly as in the studies like strain echocardiography data and genetic test analysis for HCM patients.

 Conclusion

Our study compared these two disease groups’ demographic, clinical features, drug use, biochemical characteristics, and detailed ECG and ECHO data with newly examined parameters and showed that some specific parameters could aid in the differentiation and early diagnosis of HCM and FD. In the future, a scoring system can be created by planning a database with multinational studies to distinguish both diseases, especially in the early stages. Finally, consensus documents related to the subject can also be created. Therefore, our study can guide future studies.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital under the protocol number 2020-02-21. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.