Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC JXR5knMCZ4D7PxzK644nYfb S0066-782X2024000100305 00305 10.36660/abc.20230214 Artigo Original Ablação por Cateter para Fibrilação Atrial em Pacientes com Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo ≤ 45%: Uma Metanálise de Ensaios Clínicos Randomizados 0000-0003-0597-8676 Cui Yujie Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito 1 Yao Jialu Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito 2 0000-0003-1151-8916 Zhang Junyi Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento 1 0000-0003-4254-7541 Liu Zhenghao Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados 1 Chen Tan Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Zhou Yafeng Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de financiamento Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Medical Center Soochow University Suzhou Dushu Lake Hospital Suzhou China Department of Cardiology, Dushu Lake Hospital Affiliated to Soochow University, Medical Center of Soochow University , Suzhou Dushu Lake Hospital , Suzhou – China Department of Cardiology The First Affiliated Hospital Soochow University Suzhou China Department of Cardiology , The First Affiliated Hospital of Soochow University , Suzhou – China Correspondência: Yafeng Zhou • Dushu Lake Hospital Affiliated to Soochow University, Medical Center of Soochow University, Suzhou Dushu Lake Hospital, Institute for Hypertension of Soochow University, Suzhou 215000 – China Email: zhouyafeng73@126.com

Editor responsável pela revisão: Marcio Bittencourt

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 26 02 2024 2024 121 1 e20230214 29 03 2023 21 08 2023 25 10 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A fibrilação atrial (FA) e a insuficiência cardíaca (IC) coexistem frequentemente, resultando em desfechos adversos. No entanto, permanecem controvérsias quanto à eficácia da ablação por cateter (AC) em pacientes com FA com disfunção ventricular esquerda grave.

 Objetivos

O objetivo deste estudo foi realizar uma metanálise de ensaios prospectivos randomizados e controlados para avaliar a eficácia da AC versus terapia médica (TM) em pacientes com FA com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤45%.

 Métodos

Procuramos na literatura estudos que comparassem AC com TM em pacientes com FA com FEVE ≤45%. Foi realizada uma metanálise de 7 ensaios clínicos, incluindo 1.163 pacientes com FA e IC. A análise de subgrupo foi realizada com base na FEVE basal. Todos os testes foram bilaterais; apenas o valor p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Descobrimos que a AC estava associada a menor mortalidade por todas as causas (taxa de risco: 0,52, IC 95%: 0,37 a 0,72; p<0,01) e maiores melhorias na FEVE (diferença média: 4,80%, IC 95%: 2,29% a 7,31%; p<0,01) em comparação com TM. Os pacientes do grupo AC apresentaram menor risco de hospitalização por IC e recorrência de FA e qualidade de vida significativamente melhor do que aqueles do grupo TM. Os resultados da análise de subgrupo indicaram que pacientes com disfunção ventricular esquerda mais leve melhoraram a FEVE após a ablação de FA (diferença média: 6,53%, IC 95%: 6,18% a 6,88%; p<0,01) em comparação com pacientes com doença mais grave (diferença média : 2,02%, IC 95%: 0,87% a 3,16%; p<0,01).

 Conclusões

Nossa metanálise demonstrou que a AC foi associada a melhorias significativas nos resultados de pacientes com FA com FEVE ≤45%. Além disso, pacientes com FA com disfunção ventricular esquerda mais leve poderiam se beneficiar mais com a AC.

 Fibrilação Atrial Insuficiência Cardíaca Ablação por Cateter Metanálise National Natural Science Foundation of China 81873486 Science and Technology Development Program of Jiangsu Province-Clinical Frontier Technology BE2022754 Jinji Lake Health Talents Program of Suzhou Industrial Park SZYQTD202102 Suzhou Key Discipline for Medicine SZXK202129 Demonstration of Scientific and Technological Innovation Project SKY2021002 Suzhou Dedicated Project on Diagnosis and Treatment Technology of Major Diseases LCZX202132 Research on Collaborative Innovation of medical engineering combination SZM2021014 Introdução

Na prática clínica, a fibrilação atrial (FA) e a insuficiência cardíaca (IC) são condições cardíacas comuns. 1 , 2 Estas duas doenças coexistem frequentemente, resultando em desfechos clínicos adversos. 3 , 4 A ablação por cateter (AC) é uma estratégia terapêutica estabelecida para a FA. Evidências anteriores de ensaios clínicos randomizados (ECR) indicaram que a ablação de FA estava associada a resultados benéficos em pacientes com FA e IC. 5 , 6 Embora as diretrizes recomendem AC como uma opção de tratamento para certos pacientes selecionados com FA e IC, 7 não há um consenso claro sobre potenciais grupos de pacientes que poderiam se beneficiar da AC.

Recentemente, algumas metanálises descobriram que a AC melhora os resultados clínicos em pacientes com FA e IC, incluindo a função sistólica do ventrículo esquerdo e a mortalidade por todas as causas, em comparação com a terapia médica (TM). 8 , 9 No entanto, a função sistólica do ventrículo esquerdo dos pacientes variou entre os estudos incluídos nessas metanálises. O estudo CASTLE-AF inscreveu apenas pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) basal ≤35%. 5 Em contraste, o estudo RAFT-AF incluiu um subconjunto de pacientes com FEVE >45%. 6 Além disso, o estudo CABANA até inscreveu participantes com FEVE >50%. 10 Isso significou que alguns pacientes com disfunção diastólica ou sistólica leve foram incluídos nas metanálises publicadas. Dada a associação entre FEVE e mau prognóstico dos pacientes com IC, 11 os resultados dos estudos publicados podem ser influenciados, uma vez que alguns pacientes sem diminuição significativa da FEVE foram incluídos na análise. Esta metanálise de ECRs teve como objetivo explorar ainda mais o papel da ablação de FA em pacientes com IC com FEVE ≤45% em comparação com a terapia medicamentosa. Além disso, procuramos avaliar a correlação entre a FEVE média basal e a eficácia da AC, conduzindo uma metanálise de subgrupo pré-especificada comparando os ECRs incluídos no estudo.

 Métodos

Esta metanálise foi realizada de acordo com as recomendações descritas na declaração PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). 12

Fontes de dados e estratégia de busca de estudos

Foram incluídos artigos sobre AC em pacientes com IC e FA publicados no PubMed, na Biblioteca Cochrane e na Web of Science até janeiro de 2023. Identificamos ECR usando os seguintes termos: “ Atrial Fibrillation ”, “ Heart Failure ” e “ Radiofrequency Ablation ”. Nossa pesquisa foi limitada a ensaios clínicos em humanos. Apenas a publicação em inglês com texto completo foi incluída. Também recuperamos referências cruzadas de artigos de revisão e diretrizes relevantes para identificar todos os estudos relevantes. Dois investigadores conduziram uma pesquisa de estudo de forma independente.

 Seleção de estudos

Apenas ECR prospectivos foram incluídos. Os critérios de inclusão foram os seguintes: 1) estudos clínicos incluíram pacientes com FA com FEVE ≤45%; 2) o grupo intervenção utilizou AC para controle do ritmo (o procedimento principal foi o isolamento das veias pulmonares); 3) o grupo controle utilizou TM apenas para tratamento; 4) os estudos relataram pelo menos um desfecho cardiovascular, como mortalidade por todas as causas, hospitalização por IC, FEVE e qualidade de vida.

 Resultados

Os desfechos clínicos para esta metanálise foram mortalidade por todas as causas, hospitalização por IC, recorrência de FA, melhora na FEVE e alterações na distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos (TC6) e nos escores do Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ).

Extração de dados e avaliação de qualidade

Os dados foram obtidos por dois revisores consecutivos e relatados em formulários padronizados. Dois revisores extraíram características de cada estudo, incluindo características basais do paciente, duração do acompanhamento e desfechos de forma independente. A qualidade metodológica dos estudos incluídos foi avaliada usando a ferramenta Cochrane Risk of Bias. 13 O viés de publicação foi avaliado qualitativamente por gráfico de funil. Eventuais discrepâncias entre os revisores foram resolvidas pela discussão que chegou a um consenso.

 Análise de subgrupo

Os estudos incluídos foram divididos em dois grupos para metanálise de subgrupos com base no fato de a FEVE média basal ser superior a 30%. A subanálise pré-especificada foi realizada para testar se a eficácia da AC diferia de acordo com o subgrupo.

 Síntese de dados e análise estatística

Todas as análises foram avaliadas com base na intenção de tratar. Uma razão de risco (RR) com intervalo de confiança de 95% foi utilizada para estimar as variáveis categóricas, incluindo mortalidade por todas as causas, hospitalização por IC e recorrência de FA. A diferença média com IC 95% pesou as variáveis contínuas, incluindo alterações nos escores de FEVE, DTC6 e MLHFQ. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada com a estatística I 2 . A heterogeneidade foi considerada se o valor da estatística I 2 fosse >30%. As análises de sensibilidade foram realizadas removendo um ensaio individual de cada vez da metanálise para identificar a fonte de heterogeneidade. Todas as comparações foram bilaterais e quando valor de p <0,05, os resultados foram considerados estatisticamente significativos. Modelos de efeito aleatório foram utilizados para calcular todos os resultados agrupados. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o pacote de software RevMan (Review Manager, Versão 5.4. Copenhagen, The Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration).

 Resultados

Os resultados primários do nosso estudo estão resumidos na Figura Central . Procuramos na literatura estudos que comparassem AC com TM em pacientes com FA e IC. Nossa busca inicial resultou em 1.499 citações. A maioria desses artigos foi excluída por não serem ECRs. Após triagem com base no título e resumo, restaram 18 estudos para avaliação do texto completo. Destes, 11 artigos foram excluídos da análise final por não atenderem aos critérios de inclusão. Por fim, um total de 7 artigos foram incluídos na metanálise. 56 , 14 - 18 ( Figura 1 )

: Ablação por Cateter para Fibrilação Atrial em Pacientes com Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo ≤ 45%: Uma Metanálise de Ensaios Clínicos Randomizados (1) Mortalidade por todas as causas; (2) Melhora média da FEVE; (3) Análise de subgrupo para FEVE: AC: ablação por cateter; TM: terapia médica; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IC: intervalo de confiança.

– Fluxograma de seleção dos ensaios clínicos.

As principais características dos ECRs que atenderam aos critérios de inclusão estão resumidas na Tabela 1 . Os 7 estudos clínicos incluíram 1.163 pacientes com FA com FEVE ≤45%. Os participantes de cada estudo foram alocados aleatoriamente na proporção de 1:1 para receber AC ou TM para FA. Quatro dos estudos incluídos geraram desenhos de randomização computadorizados usando randomização em blocos. 6 , 16 - 18 O estudo de MacDonald foi alocado por meio de uma sequência gerada por computador. 14 Nos estudos ARC-HF e CASTLE-AF, a randomização estratificada foi usada para garantir o equilíbrio de características iniciais. 5 , 15 No geral, 584 pacientes foram randomizados para o grupo de ablação de FA e 579 pacientes foram randomizados para o grupo de TM. A idade média dos pacientes nos estudos variou de 57 a 67 anos, 70% dos participantes eram do sexo masculino. Cinco ensaios incluídos inscreveram apenas pacientes com FA persistente, mas os ensaios CASTLE-AF e RAFT-AF também inscreveram pacientes com FA paroxística. No grupo AC dos estudos incluídos, o principal procedimento de ablação foi o isolamento das veias pulmonares. Ao mesmo tempo, nova ablação também foi realizada na maioria dos pacientes. Conforme mostrado na Figura 2 , a qualidade metodológica dos estudos incluídos foi classificada como de alta qualidade. Nenhum viés de publicação significativo foi observado nos gráficos de funil. No geral, houve um risco relativamente baixo de viés nesta análise.

– Ensaios Clínicos Randomizados de AC Versus TM
Sigla de Estudo MacDonald et al. ARC-HF AATAC CÂMERA-RM CASTELO-AF AMICA RAFT-AF
Ano 2011 2013 2016 2017 2018 2019 2022
Tamanho da amostra para ablação 22 26 102 33 179 98 124
Tamanho da amostra para TM 19 26 101 33 184 100 116
Idade Anos 63 63 61 61 64 65 67
Masc., % 78 87 74 91 86 90 74
Acompanhamento, Meses 6 12 24 6 60 12 24
NYHA Class II/III II-IV II/III II-IV I-IV II/III II/III
Estratégia principal de ablação IPV IPV IPV IPV IPV IPV IPV
Estratégia médica Controle de taxa Controle de taxa Amiodarona Controle de taxa Controle de taxa ou ritmo Controle de taxa ou ritmo Controle de taxa
População de pacientes FEVE<35%por RMC FEVE≤35%por ventriculografia com radionuclídeos FEVE≤40%por ecocardiografia transtorácica FEVE≤45%por RMC FEVE≤35% por ecocardiografia transtorácica FEVE≤35%por ecocardiografia transtorácica FEVE≤45%
FEVE no grupo de ablação 16,1 (7,1) 22 (8) 29(5) 32(9,4) 32,5(9,6) 27,8(9,5) 30,1(8,5)
FEVE no grupo médico 19,6 (5,5) 25 (7) 30(8) 34(7,8) 31,5(7,4) 24,8(8,8) 30,3(9,2)
FEVE média 17,7(6,5) 23,5(7,6) 29,5(6,6) 33(8,5) 32,2(7,9) 26,3(9,3) 30,2(8,7)

FA: fibrilação atrial; IC: insuficiência cardíaca; AC: ablação por cateter; TM: terapia médica; RM: ressonância magnética; NYHA: classe funcional da New York Heart Association; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; RMC: ressonância magnética cardiovascular; IVP: isolamento da veia pulmonar. Todos os ensaios incluídos adotaram um valor P bilateral de 0,05 para avaliar a significância estatística.

– 1) Risco de Viés; 2) Gráfico de funil. Gráficos de funil para (A) mortalidade por todas as causas, (B) melhora na FEVE, (C) hospitalização por IC, (D) recorrência de FA, (E) mudança nos escores do Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, (F) mudança em Teste de 6 minutos de caminhada. FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo, IC=insuficiência cardíaca, FA: fibrilação atrial.

Mortalidade por todas as causas

Seis estudos incluídos relataram dados sobre mortalidade por todas as causas no final do acompanhamento. Conforme exibido na Figura 3 (1), a AC foi associada a menor mortalidade por todas as causas em comparação com a TM (RR: 0,52; p<0,01). Não houve heterogeneidade entre estudos entre os ensaios.

– Análises agrupadas para (1) Mortalidade por todas as causas, (2) hospitalização por IC, (3) recorrência de FA. AC: ablação por cateter; TM: terapia médica; IC: intervalo de confiança; HF: insuficiência cardíaca; FA: fibrilação atrial.

Melhoria na FEVE

Comparado ao grupo TM, o grupo AC foi associado a uma maior melhora na FEVE (MD: 4,80%; p<0,01) ( Figura 4 (1)). Notável heterogeneidade foi observada entre os ensaios. A análise de sensibilidade, excluindo um ensaio individual de cada vez, não reduziu significativamente a heterogeneidade. (Suplemento 1)

– Análises agrupadas para (1) Melhoria na FEVE, (2) Mudança na qualidade de vida. AC: ablação por cateter, TM: terapia médica; IC: intervalo de confiança; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

Hospitalização por IC e recorrência de FA

Os dados de hospitalização por IC estavam disponíveis em 6 estudos. Comparado com o grupo TM, o grupo ablação teve uma taxa de hospitalização por IC reduzida (RR: 0,46; p<0,01) ( Figura 3 (2)). Nenhuma heterogeneidade significativa entre os estudos foi observada.

Cinco estudos relataram o número de pacientes que permaneceram com FA ao final do acompanhamento. Os resultados agrupados sugeriram que no grupo AC, a taxa de recorrência de FA dos pacientes foi significativamente menor do que no grupo TM (RR: 0,16; p<0,01) ( Figura 3 (3)). Foi detectada heterogeneidade significativa na análise, sensível à exclusão do ensaio ARC-HF (I2=52%). A taxa de recorrência de FA dos pacientes do grupo AC permaneceu menor após a exclusão do ARC-HF (RR: 0,21; p<0,01) (Suplemento 2).

 Mudança na qualidade de vida

Cinco estudos relataram dados sobre qualidade de vida com a pesquisa Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire. Conforme mostrado na Figura 4 (2), o grupo de ablação de FA foi associado a uma diminuição mais significativa nos escores do MLHFQ do que o grupo TM (MD: -2,94 pontos; p=0,04), indicando uma maior melhora na qualidade de vida no grupo AC. Houve apenas uma leve heterogeneidade entre os ensaios.

 Melhoria na distância de caminhada de 6 minutos

Os resultados de alteração na DTC6 estavam disponíveis em 7 estudos. A análise agrupada sugeriu não haver diferença significativa entre os grupos de ablação e médico (MD: 7,15 metros; p = 0,18) ( Figura 5 (1)). Heterogeneidade significativa foi observada entre os estudos e foi sensível à exclusão do estudo AMICA (I2=0%). Após a exclusão do ensaio, a análise mostrou um aumento significativo da DTC6 no grupo ablação em comparação ao grupo TM (MD: 5,98 metros; p<0,01) ( Figura 5 (2)).

– Análises agrupadas para (1) Melhoria na distância de caminhada de 6 minutos; (2) Melhoria no Teste de 6 minutos de caminhada sem AMICA. AC: ablação por cateter; TM: terapia médica; IC: intervalo de confiança; AMICA: ablação por cateter versus melhor terapia médica em pacientes com fibrilação atrial persistente e insuficiência cardíaca congestiva: o estudo randomizado AMICA.

Análise de subgrupo

Realizamos uma análise de subgrupo de FEVE e mortalidade por todas as causas pela FEVE média basal ≤30% e >30%. Conforme mostrado na Figura 6 (1), em comparação com pacientes com FEVE média basal ≤30%, os pacientes com FEVE média basal >30% obtiveram uma melhora maior na FEVE com a ablação de FA (DM: 2,02%; p<0,01 vs. DM: 6,53%; p<0,01). A interação entre os subgrupos foi estatisticamente significativa (p<0,01) e não foi observada heterogeneidade entre estudos dentro de cada subgrupo. Além disso, descobrimos que para pacientes com FEVE média >30% no início do estudo, o risco de mortalidade por todas as causas foi menor no grupo AC do que no grupo TM (RR: 0,48; p<0,01), enquanto para pacientes com FEVE ≤30% , não houve diferença estatística na mortalidade por todas as causas entre os dois grupos (RR: 0,68; p=0,39) ( Figura 6 (2)). Embora tenha havido uma interação não estatisticamente significativa entre os subgrupos (p = 0,47), os resultados agrupados indicaram que os médicos deveriam considerar cuidadosamente se os pacientes com FA e IC poderiam se beneficiar da AC.

– Análise de subgrupo para (1) FEVE; (2) Mortalidade por todas as causas. AC: ablação por cateter, TM: terapia medicamentosa; IC: intervalo de confiança; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

Discussão

Os principais achados desta metanálise foram que a AC para FA em pacientes com FEVE ≤45% foi associada a reduções na mortalidade por todas as causas, hospitalização por IC e recorrência de FA em comparação com a TM. A ablação da FA também foi associada a melhorias mais significativas na FEVE e na qualidade de vida do que a terapia medicamentosa. Em suma, os pacientes com FA com FEVE ≤45% poderiam se beneficiar mais da AC em comparação com a TM. Além disso, os resultados das análises de subgrupo relataram que os pacientes com FEVE média basal >30% poderiam obter melhora da FEVE com a ablação de FA do que aqueles com FEVE ≤30%.

Sobre assuntos relacionados, diversas revisões sistemáticas e metanálises relataram melhor prognóstico clínico com a ablação de FA em pacientes com IC. 9 , 19 No entanto, a FEVE dos pacientes variou amplamente entre os estudos incluídos nessas análises. No estudo CABANA, mais de 70% dos pacientes apresentaram FEVE >50%; 10 enquanto o estudo AMICA incluiu pacientes com FEVE de 35% ou menos. 18 O nível de FEVE está intimamente correlacionado com o prognóstico de pacientes com IC. 11 Pacientes com FEVE mais elevada pode impactar os resultados da metanálise. Assim, é essencial realizar uma metanálise específica de ECRs que recrutem pacientes com FEVE mais baixa.

Identificamos 7 estudos que incluíram pacientes com FEVE ≤45% após uma pesquisa de artigos e realizamos uma análise agrupada subsequente deles. Em 2022, Şaylık et al. e Chang et al. publicaram novas metanálises sobre o papel da AC em pacientes com FA e IC, dos quais vários ECRs incluíram pacientes com FEVE >50%. 9 , 19 Em nosso estudo, excluímos o estudo CABANA que incluiu pacientes com FEVE >50%. 10 O estudo PABA-CHF também foi excluído porque o grupo controle foi submetido a ablação adicional do nó atrioventricular com estimulação biventricular em vez de TM. 20 O estudo RAFT-AF publicado recentemente realizou análises de subgrupos com base na FEVE basal dos pacientes. 6 Assim, diferentemente de Şaylık et al., incluímos a análise de subgrupo de RAFT-AF para pacientes com FEVE ≤45% em vez da análise completa. Acreditamos que nosso estudo possa beneficiar os médicos na avaliação de pacientes com FA com menor FEVE e com menor candidatura para AC.

Pacientes com FA com IC tendem a ter maior mortalidade e resultados ruins. 3 Estudos anteriores sugerem que a FA pode causar a deterioração constante da disfunção ventricular esquerda. 21 O controle do ritmo e a manutenção do ritmo sinusal são as chaves para o tratamento clínico em pacientes com FA com IC. 22 Cateter a ablação é uma estratégia terapêutica estabelecida para controle do ritmo em pacientes com FA. Nossa análise conjunta descobriu que, para pacientes com FEVE ≤45%, a AC para FA foi associada a melhores resultados clínicos, incluindo menor mortalidade por todas as causas e taxa de hospitalização por IC, além de maior FEVE. Conforme relatado em nosso estudo, a ablação da FA também poderia melhorar significativamente a qualidade de vida do paciente e reduzir a carga da doença. Portanto, os médicos devem levar em consideração os benefícios da AC ao tomar a decisão clínica para pacientes com FA com FEVE ≤45%.

A distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos é um preditor independente de prognóstico de IC. 23 Em pacientes com IC, a DTC6 está intimamente associada à mortalidade por todas as causas e à qualidade de vida. 24 A análise conjunta da distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos não mostrou diferença significativa entre a distância percorrida no teste de ablação e grupo médico. Esta análise teve heterogeneidade significativa entre estudos e foi sensível à exclusão do AMICA. 18 Após excluir o AMICA, descobrimos que o grupo AC teve uma melhora mais significativa na DTC6 do que o grupo TM. Os investigadores do ensaio AMICA encerraram o estudo precocemente, o que pode ser a causa da heterogeneidade. A confiabilidade e a estabilidade da nossa análise agrupada são limitadas devido à heterogeneidade significativa. O efeito da AC na DTC6 necessita de maior exploração em estudos futuros.

Além disso, notamos diferença no grau de melhora da FEVE no grupo AC em comparação ao grupo TM entre os estudos incluídos na metanálise. Nos ensaios CAMERA-MRI, 17 CASTLE-AF 5 e RAFT-AF, 6 a melhora da FEVE no grupo de ablação aumentou em mais de 6% em comparação ao grupo de medicamentos (8,80% no CAMERA-MRI, 7,80% no CASTLE-AF, 6,50% em RAFT-AF). No entanto, os outros quatro estudos tiveram melhorias relativamente menores na FEVE (1,70% no MacDonald’s, 14 5,50% no ARC-HF, 15 1,90% no AATAC 16 e 1,50% no AMICA 18 ). Nos ensaios MacDonald’s, AATAC e AMICA, a melhoria da FEVE no grupo de ablação foi ainda inferior a 2%. Ao comparar esses estudos incluídos, descobrimos que a FEVE média basal foi superior a 30% nos ensaios CAMERA-MRI, CASTLE-AF e RAFT-AF, enquanto a FEVE foi inferior a 30% nos outros quatro estudos. ( Tabela 1 ) Para explorar isso ainda mais, realizamos análises de subgrupos de FEVE e mortalidade por todas as causas pela FEVE média basal ≤30% e >30%. Os resultados das análises de subgrupos relataram que a melhora da FEVE foi mais significativa em pacientes com FEVE >30% do que naqueles com FEVE ≤30%. Além disso, nenhuma diferença na mortalidade por todas as causas entre os grupos AC e TM foi observada na metanálise de pacientes incluídos no subgrupo com FEVE média basal ≤30%. A subanálise do estudo CASTLE-AF observou resultados semelhantes, onde pacientes com FEVE basal grave (<20%) no grupo AC apresentaram desfechos adversos com mais frequência em comparação com pacientes com FEVE basal moderada (≥20% e <35%). 25 Em uma palavra, apesar da grosseria dos nossos critérios de agrupamento, esses achados indicaram que a AC para FA em pacientes com melhor FEVE foi associada a maiores melhorias nos desfechos do que aqueles com disfunção ventricular esquerda mais grave. A FEVE de 30% pode ser um critério de estratificação para os médicos avaliarem a candidatura do paciente com IC à AC.

Além disso, descobrimos que algumas outras características basais dos pacientes também podem estar relacionadas aos resultados clínicos do estudo. Os resultados do estudo de MacDonald 14 não relataram diferença na hospitalização por IC entre os grupos AC e TM. No estudo ARC-HF, 15 a mortalidade por todas as causas foi maior no grupo de ablação de FA do que no grupo de TM. Em comparação com os outros ensaios, 6 , 16 , 17 a duração da FA nos pacientes dos ensaios MacDonald’s e ARC-HF foi significativamente mais longa, ultrapassando os 40 meses. Sugeriu que pacientes com duração prolongada de FA podem ter levado a um menor benefício da AC. Assim, a AC precoce para FA em pacientes com função sistólica prejudicada pode ser crucial para melhorar os resultados clínicos. A maioria dos participantes nos ensaios incluídos apresentava FA persistente, 14 - 18 enquanto os ensaios CASTLE-AF 5 e RAFT-AF 6 inscreveram um subconjunto de pacientes com FA paroxística. Em ambos os ensaios, o aumento da FEVE associado ao grupo de ablação foi maior do que nos outros ensaios que incluíram apenas pacientes com IC persistente. Isto indicou que os pacientes com IC e FA paroxística podem ser melhores candidatos à ablação. No entanto, o ensaio AATAC, 16 que incluiu pacientes com IC e FA persistente, descreveu a redução mais significativa na mortalidade por todas as causas associada à ablação entre os ensaios incluídos. Uma possível explicação dos resultados poderia ser que o grupo TM no estudo AATAC foi tratado com amiodarona para controlar o ritmo. Os efeitos colaterais da amiodarona podem aumentar os resultados adversos no grupo de medicamentos.

Além disso, observamos também que o diâmetro do átrio esquerdo dos pacientes do grupo de ablação dos estudos ARC-HF 15 e AMICA 18 foi maior que nos demais estudos, 5 , 6 , 16 , 17 chegando a 50 mm. Os resultados agrupados de ambos os ensaios relataram que a mortalidade por todas as causas no grupo AC de ambos os ensaios foi maior do que no grupo TM. Um diâmetro atrial esquerdo maior pode estar associado a disfunção cardíaca mais grave e maior carga de FA. Sugeriu ainda que pacientes com IC grave poderiam se beneficiar menos com a ablação de FA. Em resumo, os efeitos da ablação da FA variam em grupos de pacientes com IC com características diferentes, portanto a seleção de pacientes com IC a serem submetidos à AC deve ser considerada com cautela. São necessários mais ensaios clínicos controlados para explorar os critérios de estratificação e identificar potenciais grupos de pacientes com IC que poderiam beneficiar mais da ablação da FA.

Limitações do estudo

Primeiro, este estudo atual foi limitado por critérios de elegibilidade inconsistentes para cada ensaio. As diferenças podem resultar em heterogeneidade ao combinar os dados destes ensaios. Em segundo lugar, o ensaio RAFT-AF forneceu ao desfecho primário um desfecho composto, que pode impactar os resultados da análise. Além disso, a análise de subgrupo baseou-se na FEVE média basal dos pacientes em cada estudo. A FEVE média não conseguiu representar a função ventricular esquerda de cada paciente nos estudos.

No entanto, nosso trabalho forneceu novas ideias para estudos futuros. Além disso, devido aos problemas do próprio estudo, os médicos e os pacientes não ficaram cegos ao processo de tratamento. A vontade subjetiva de médicos e pacientes pode afetar os resultados.

 Conclusões

Até onde sabemos, esta é a primeira vez que avaliamos a eficácia da AC em pacientes com FA com FEVE ≤45% em qualquer uma das metanálises publicadas até o momento. Nosso estudo demonstrou que, em comparação com a TM, a AC para FA em pacientes com IC foi associada a um menor risco de mortalidade por todas as causas, hospitalização por IC e recorrência de FA, além de melhorias mais significativas na FEVE e na qualidade de vida. Além disso, a subanálise revelou que os pacientes com disfunção ventricular esquerda mais leve poderiam se beneficiar mais da ablação da FA do que os pacientes com doença mais grave. Mais pesquisas são necessárias para explorar as características dos pacientes com FA e IC que poderiam se beneficiar da AC.

 Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado por doações da National Natural Science Foundation of China (81873486), the Science and Technology Development Program of Jiangsu Province-Clinical Frontier Technology (BE2022754), Clinical Medicine Expert Team (Class A) of Jinji Lake Health Talents Program of Suzhou Industrial Park(SZYQTD202102), Suzhou Key Discipline for Medicine(SZXK202129), Demonstration of Scientific and Technological Innovation Project (SKY2021002), Suzhou Dedicated Project on Diagnosis and Treatment Technology of Major Diseases(LCZX202132), Research on Collaborative Innovation of medical engineering combination(SZM2021014). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, na coleta e análise de dados, nas decisões de publicação ou na preparação do manuscrito.

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Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado por National Natural Science Foundation of China (81873486), the Science and Technology Development Program of Jiangsu Province-Clinical Frontier Technology (BE2022754), Clinical Medicine Expert Team (Class A) of Jinji Lake Health Talents Program of Suzhou Industrial Park (SZYQTD202102), Suzhou Key Discipline for Medicine (SZXK202129), Demonstration of Scientific and Technological Innovation Project (SKY2021002), Suzhou Dedicated Project on Diagnosis and Treatment Technology of Major Diseases (LCZX202132), Research on Collaborative Innovation of medical engineering combination (SZM2021014).

 Original Article Catheter Ablation for Atrial Fibrillation in Patients with Left Ventricular Ejection Fraction ≤ 45%: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials 0000-0003-0597-8676 Cui Yujie Conception and design of the research Acquisition of data 1 Yao Jialu Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing Writing of the manuscript 2 0000-0003-1151-8916 Zhang Junyi Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing 1 0000-0003-4254-7541 Liu Zhenghao Acquisition of data Analysis and interpretation of the data 1 Chen Tan Obtaining financing Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Zhou Yafeng Conception and design of the research Obtaining financing Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 China Department of Cardiology, Dushu Lake Hospital Affiliated to Soochow University, Medical Center of Soochow University, Suzhou Dushu Lake Hospital, Suzhou – China China Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou – China Mailing Address: Yafeng Zhou • Dushu Lake Hospital Affiliated to Soochow University, Medical Center of Soochow University, Suzhou Dushu Lake Hospital, Institute for Hypertension of Soochow University, Suzhou 215000 - China Email: zhouyafeng73@126.com

Editor responsible for the review: Marcio Bittencourt

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Atrial fibrillation (AF) and heart failure (HF) frequently coexist, resulting in adverse outcomes. However, controversies remain regarding the efficacy of catheter ablation (CA) in AF patients with severe left ventricular dysfunction.

 Objectives

The purpose of this study was to perform a meta-analysis of prospective randomized controlled trials to evaluate the efficacy of CA versus medical therapy (MT) in AF patients with left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤45%.

 Methods

We searched the literature for studies that compared CA to MT in AF patients with LVEF ≤45%. A meta-analysis of 7 clinical trials was performed, including 1163 patients with AF and HF. Subgroup analysis was performed based on baseline LVEF. All tests were 2-sided; only the p-value <0.05 was considered statistically significant.

 Results

We found that CA was associated with lower all-cause mortality (risk ratio: 0.52, 95% CI: 0.37 to 0.72; p<0.01) and greater improvements in LVEF (mean difference: 4.80%, 95% CI: 2.29% to 7.31%; p<0.01) compared to MT. Patients in the CA group had a lower risk of HF hospitalization and AF recurrence and a significantly better quality of life than those in the MT group. The results of subgroup analysis indicated that patients with milder left ventricular dysfunction improved LVEF after AF ablation (mean difference: 6.53%, 95% CI: 6.18% to 6.88%; p<0.01) compared to patients with more severe disease (mean difference: 2.02%, 95% CI: 0.87% to 3.16%; p<0.01).

 Conclusions

Our meta-analysis demonstrated that CA was associated with significant improvements in outcomes of AF patients with LVEF ≤45%. Additionally, AF patients with milder left ventricular dysfunction could benefit more from CA.

 Atrial Fibrillation Heart Failure Catheter Ablation Meta-Analysis Introduction

In clinical practice, atrial fibrillation (AF) and heart failure (HF) are common cardiac conditions. 1 , 2 These two diseases frequently coexist, resulting in adverse clinical outcomes. 3 , 4 Catheter ablation (CA) is an established therapeutic strategy for AF. Previous evidence from randomized controlled trials (RCTs) indicated that AF ablation was associated with beneficial outcomes in AF patients with HF. 5 , 6 Although guidelines recommend CA as a treatment option for certain selected patients with AF and HF, 7 there is no clear consensus on potential patient groups that could benefit from CA.

Recently, some meta-analyses have found that CA improves clinical outcomes in AF patients with HF, including left ventricular systolic function and all-cause mortality, compared with medical therapy (MT). 8 , 9 However, patients’ left ventricular systolic function varied among the studies included in these meta-analyses. The CASTLE-AF trial enrolled only patients with baseline left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤35%. 5 In contrast, the RAFT-AF trial included a subset of patients with LVEF >45%. 6 Additionally, the CABANA trial even enrolled participants with LVEF >50%. 10 This meant that some diastolic or mild systolic dysfunction patients were included in the published meta-analyses. Given the association between LVEF and poor prognosis of HF patients, 11 the results of the published studies may be influenced as some patients with no significant decrease in LVEF were included in the analysis. This meta-analysis of RCTs was aimed to further explore the role of AF ablation in HF patients with LVEF ≤45% compared to drug therapy. Additionally, we sought to evaluate the correlation between baseline mean LVEF and the efficacy of CA by conducting a prespecified subgroup meta-analysis comparing RCTs included in the study.

 Methods

This meta-analysis was performed according to the recommendations described in the PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) statement. 12

Data sources and study search strategy

Papers regarding CA in patients with HF and AF that were published on PubMed, the Cochrane Library, and the Web of Science until January 2023 were included. We identified RCTs using the following terms: “Atrial Fibrillation,” “Heart Failure,” and “Radiofrequency Ablation.” Our search was limited to clinical trials in humans. Only full-text English publication was included. We also retrieved cross-references of relevant review articles and guidelines to identify all relevant studies. Two investigators conducted a study search independently.

 Study selection

Only prospective randomized clinical trials were included. The inclusion criteria were as follows: 1) clinical studies enrolled AF patients with LVEF ≤45%; 2) the intervention group used CA to control rhythm (the principal procedure was pulmonary vein isolation); 3) the control group used MT for treatment only; 4) the studies reported at least one cardiovascular endpoint, such as all-cause mortality, HF hospitalization, LVEF and quality of life.

 Outcomes

The clinical outcomes for this meta-analysis were all-cause mortality, HF hospitalization, AF recurrence, improvements in LVEF, and changes in 6-minute walk distance (6MWD) and Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) scores.

 Data extraction and quality assessment

Data were obtained by 2 reviewers back-to-back and reported on standardized forms. Two reviewers extracted characteristics of each study, including baseline patient characteristics, follow-up duration, and end points independently. The methodological quality of the included studies was assessed using the Cochrane Risk of Bias Tool. 13 Publication bias was assessed qualitatively by funnel plot. Any discrepancies between the reviewers were resolved by the discussion that arrived at a consensus.

 Subgroup analysis

The included studies were divided into two groups for subgroup meta-analysis based on whether the baseline mean LVEF was greater than 30%. The prespecified sub-analysis was conducted to test whether the efficacy of CA differed according to subgroup.

 Data synthesis and statistical analysis

All analyses were assessed on an intention-to-treat basis. A risk ratio (RR) with a 95% confidence interval (CI) was used to estimate the categorical variables, including all-cause mortality, hospitalization for HF, and AF recurrence. Mean difference (MD) with 95% CI weighed the continuous variables, including changes in LVEF, 6MWD, and MLHFQ scores. Heterogeneity among studies was assessed with the I 2 statistic. Heterogeneity was considered if the value of the I 2 statistic was >30%. Sensitivity analyses were conducted by removing one individual trial at a time from the meta-analysis to identify the source of heterogeneity. All comparisons were 2-sided, and when a p-value <0.05, the results were considered statistically significant. Random-effect models were used to calculate all pooled results. Statistical analyses were performed using the RevMan software package (Review Manager, Version 5.4. Copenhagen, The Nordic Cochrane Centre, the Cochrane Collaboration).

 Results

The primary results of our study are summarized in the Central Illustration . We searched the literature for studies that compared CA to MT in patients with AF and HF. Our initial search resulted in 1499 citations. Most of these articles were excluded due to non-RCTs. After being screened based on title and abstract, 18 studies remained for full-text evaluation. Of these, 11 articles were excluded from the final analysis because they did not meet the inclusion criteria. Finally, a total of 7 articles were included in the meta-analysis. 5 , 6 , 14 - 18 ( Figure 1 )

: Catheter Ablation for Atrial Fibrillation in Patients with Left Ventricular Ejection Fraction ≤ 45%: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials (1) All-cause mortality; (2) Mean improvement in LVEF; (3) Subgroup analysis for LVEF. CA: catheter ablation; MT: medical therapy; LVEF: left ventricular ejection fraction; CI: confidence interval.

– Flowchart of Clinical Trials Selection.

The main characteristics of the RCTs that met the inclusion criteria are summarized in Table 1 . The 7 clinical studies included 1163 AF patients with LVEF ≤45%. The participants in each study were randomly allocated in a 1:1 ratio to receive CA or MT for AF. Four of the included studies generated computerized randomization designs using block randomization. 6 , 16 - 18 MacDonald’s study was allocated through a computer-generated sequence. 14 In the ARC-HF and CASTLE-AF trials, stratified randomization was used to ensure the balance of baseline characteristics. 5 , 15 Overall, 584 patients were randomly assigned to the AF ablation group, and 579 patients were randomized to the MT group. The mean age of patients in the studies ranged from 57 to 67 years, 70% of the participants were males. Five included trials enrolled patients with persistent AF only, but the CASTLE-AF and RAFT-AF trials also enrolled patients with paroxysmal AF. In the CA group of the included trials, the key ablation procedure was pulmonary vein isolation. At the same time, further ablation was also performed in most patients. As shown in Figure 2 , the methodological quality of the included studies was classified as high-quality. No significant publication bias was observed in funnel plots. Overall, there was a relatively low risk of bias in this analysis.

– Randomized Clinical Trials of CA Versus MT
Study Acronym MacDonald et al. ARC-HF AATAC CAMERA-MRI CASTLE-AF AMICA RAFT-AF
Year 2011 2013 2016 2017 2018 2019 2022
Sample size for ablation 22 26 102 33 179 98 124
Sample size for MT 19 26 101 33 184 100 116
Age, years 63 63 61 61 64 65 67
Male, % 78 87 74 91 86 90 74
Follow-up, Months 6 12 24 6 60 12 24
NYHA class II/III II-IV II/III II-IV I-IV II/III II/III
Principal ablation strategy PVI PVI PVI PVI PVI PVI PVI
Medical strategy Rate control Rate control Amiodarone Rate control Rate or rhythm control Rate or rhythm control Rate control
Patients population LVEF<35% by CMR LVEF≤35% by radionuclide ventriculography LVEF≤40% by transthoracic echocardiography LVEF ≤45% by CMR LVEF≤35% by transthoracic echocardiography LVEF≤35% by transthoracic echocardiography LVEF≤45%
LVEF in the ablation group 16.1 (7.1) 22 (8) 29(5) 32(9.4) 32.5(9.6) 27.8(9.5) 30.1(8.5)
LVEF in the medical group 19.6 (5.5) 25 (7) 30(8) 34(7.8) 31.5(7.4) 24.8(8.8) 30.3(9.2)
Average LVEF 17.7(6.5) 23.5(7.6) 29.5(6.6) 33(8.5) 32.2(7.9) 26.3(9.3) 30.2(8.7)

AF: atrial fibrillation; HF: heart failure; CA: catheter ablation; MT: medical therapy; MRI: magnetic resonance imaging; NYHA: New York Heart Association functional class; LVEF: left ventricular ejection fraction; CMR: cardiovascular magnetic resonance; PVI: pulmonary vein isolation. All included trials adopted a 2-sided P-value of 0.05 to evaluate statistical significance.

– (1) Risk of Bias; (2) Funnel plot. Funnel plots for (A) All-cause mortality, (B) Improvement in LVEF, (C) HF hospitalization, (D) AF recurrence, (E) change in Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire scores, (F) change in 6 Minute Walk Distance. LVEF: left ventricular ejection fraction; HF: heart failure; AF: atrial fibrillation.

All-cause mortality

Six included studies reported data on all-cause mortality at the end of follow-up. As displayed in Figure 3 (1), CA was associated with lower all-cause mortality compared with MT (RR: 0.52; p<0.01). There was no interstudy heterogeneity among trials.

– Pooled analyses for (1) All-cause mortality, (2) HF hospitalization, (3) AF recurrence. CA: catheter ablation; MT: medical therapy; CI: confidence interval; HF: heart failure; AF: atrial fibrillation.

Improvement in LVEF

Compared with the MT group, the CA group was associated with a greater improvement in LVEF (MD: 4.80%; p<0.01) ( Figure 4 (1)). Remarkable heterogeneity was observed among trials. Sensitivity analysis by excluding one individual trial at a time did not significantly reduce the heterogeneity. (Supplementary 1)

– Pooled analyses for (1) Improvement in LVEF, (2) Change in quality of life. CA: catheter ablation; MT: medical therapy; CI: confidence interval; LVEF: left ventricular ejection fraction.

HF hospitalization and AF recurrence

HF hospitalization data were available in 6 studies. Compared with the MT group, the ablation group had a reduced HF hospitalization rate (RR: 0.46; p<0.01) ( Figure 3 (2)). No significant heterogeneity among studies was observed.

Five studies reported the number of patients who remained with AF at the end of follow-up. The pooled results suggested that in the CA group, the AF recurrence rate of patients was significantly lower than those in the MT group (RR: 0.16; p<0.01) ( Figure 3 (3)). Significant heterogeneity was detected in the analysis, which was sensitive to the exclusion of the ARC-HF trial (I 2 =52%). The AF recurrence rate of patients in the CA group remained lower after the exclusion of ARC-HF (RR: 0.21; p<0.01) (Supplementary 2).

 Change in quality of life

Five studies reported data on quality of life with the MLHFQ survey. As shown in Figure 4 (2), the AF ablation group was associated with a more significant decrease in MLHFQ scores than the MT group (MD: -2.94 points; p=0.04), indicating a greater improvement in quality of life in the CA group. There was just mild heterogeneity among trials.

 Improvement in 6-Minute Walk Distance

The results of change in 6MWD were available in 7 studies. The pooled analysis suggested no significant difference between ablation and medical groups (MD: 7.15 meters; p=0.18) ( Figure 5 (1)). Significant heterogeneity was observed among studies, and it was sensitive to the exclusion of the AMICA trial (I 2 =0%). After the exclusion of the trial, the analysis showed a significant increase of 6MWD in the ablation group compared to the MT group (MD: 5.98 meters; p<0.01) ( Figure 5 (2)).

– Pooled analyses for (1) Improvement in 6-Minute Walk Distance; (2) Improvement in 6-Minute Walk Distance without AMICA. CA: catheter ablation; MT: medical therapy; CI: confidence interval; AMICA: Catheter Ablation Versus Best Medical Therapy in Patients With Persistent Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure: The Randomized AMICA Trial.

Subgroup analysis

We performed a subgroup analysis of LVEF and all-cause mortality by baseline average LVEF ≤30% and >30%. As shown in Figure 6 (1), compared to patients with baseline mean LVEF ≤30%, patients with baseline mean LVEF >30% got a greater improvement in LVEF from AF ablation (MD: 2.02%; p<0.01 vs. MD: 6.53%; p<0.01). The interaction between subgroups was statistically significant (p<0.01), and no interstudy heterogeneity was observed within each subgroup. Additionally, we found that for patients with average LVEF >30% at baseline, the risk of all-cause mortality was lower in the CA group than MT group (RR: 0.48; p<0.01), while for patients with LVEF ≤30%, there was no statistical difference in all-cause mortality between the two groups (RR: 0.68; p=0.39) ( Figure 6 (2)). Although there was a non-statistically significant interaction between subgroups (p=0.47), the pooled results indicated that clinicians should consider carefully whether AF patients with HF could benefit from CA.

– Subgroup analysis for (1) LVEF; (2) All-cause mortality. CA: catheter ablation; MT: medical therapy; CI: confidence interval; LVEF: left ventricular ejection fraction.

Discussion

The main findings of this meta-analysis were that CA for AF in patients with LVEF ≤45% was associated with reductions in all-cause mortality, HF hospitalization, and AF recurrence compared to MT. AF ablation was also associated with more significant improvements in LVEF and quality of life than drug therapy. In a word, AF patients with LVEF ≤45% could benefit more from CA in comparison with MT. In addition, the results of the subgroup analyses reported that patients with baseline mean LVEF >30% could get LVEF improvement from AF ablation than those with LVEF ≤30%.

On related subjects, several systematic reviews and meta-analyses reported better clinical prognosis with AF ablation in HF patients. 9 , 19 However, the LVEF of patients varied widely among the studies included in these analyses. In the CABANA trial, more than 70% of patients had LVEF >50%; 10 while the AMICA trial included patients with LVEF of 35% or less. 18 The level of LVEF is closely correlated with the prognosis of HF patients. 11 Patients with higher LVEF may impact the results of the meta-analysis. Thus, conducting a specific meta-analysis of RCTs recruiting patients with lower LVEF is essential.

We identified 7 studies that enrolled patients with LVEF ≤45% after a search of articles and performed a subsequent pooled analysis of them. In 2022, Şaylık et al. and Chang et al. published new meta-analyses on the role of CA in AF patients with HF, of which several RCTs comprised patients with LVEF >50%. 9 , 19 In our study, we excluded the CABANA trial enrolling patients with LVEF >50%. 10 The PABA-CHF trial was also excluded because the control group underwent additional atrioventricular-node ablation with biventricular pacing instead of MT. 20 The recently published RAFT-AF trial performed subgroup analyses based on the baseline LVEF of patients. 6 So, unlike Şaylık et al. work, we included the subgroup analysis of RAFT-AF for patients with LVEF ≤45% instead of the complete analysis. We believe our study could benefit clinicians when assessing AF patients with lower LVEF candidacy for CA.

AF patients with HF tend to have higher mortality and poor outcomes. 3 Previous studies suggest AF could cause the steady deterioration of left ventricular dysfunction. 21 Rhythm control and maintenance of sinus rhythm are the keys to clinical treatment in AF patients with HF. 22 CA is an established therapeutic strategy for rhythm control in patients with AF. Our pooled analysis found that for patients with LVEF ≤45%, the CA for AF was associated with improved clinical outcomes, including lower all-cause mortality and HF hospitalization rate and higher LVEF. As reported in our study, ablation of AF could also significantly improve patient’s quality of life and reduce their disease burden. Hence, clinicians should take complete account of the benefits of CA when making the clinical decision for AF patients with LVEF ≤45%.

Six-minute walk distance is an independent predictor of HF prognosis. 23 In HF patients, 6MWD is closely associated with all-cause mortality and quality of life. 24 The pooled analysis regarding the 6-minute walk distance showed no significant difference between the ablation and medical group. This analysis had significant interstudy heterogeneity and was sensitive to the exclusion of AMICA. 18 After excluding AMICA, we found that the CA group had a more significant improvement in 6MWD than the MT group. The investigators of the AMICA trial terminated the study early, which might be the cause of the heterogeneity. The reliability and stability of our pooled analysis are limited due to significant heterogeneity. The effect of CA in 6MWD needed further exploration in future studies.

Furthermore, we noticed a difference in the degree of LVEF improvement in the CA group compared to the MT group among the studies included in the meta-analysis. In the CAMERA-MRI, 17 CASTLE-AF 5 and RAFT-AF 6 trials, LVEF improvement in the ablation group was increased by more than 6% compared to the drug group (8.80% in CAMERA-MRI, 7.80% in CASTLE-AF, 6.50% in RAFT-AF). However, the other four studies had relatively lower improvements in LVEF (1.70% in MacDonald’s, 14 5.50% in ARC-HF, 15 1.90% in AATAC, 16 and 1.50% in AMICA 18 ). In the MacDonald’s, AATAC, and AMICA trials, the improvement of LVEF in the ablation group was even less than 2%. By comparing these included studies, we found that the baseline mean LVEF was greater than 30% in the CAMERA-MRI, CASTLE-AF, and RAFT-AF trials, while the LVEF was less than 30% in the other four studies. ( Table 1 ) To explore this further, we performed subgroup analyses of LVEF and all-cause mortality by baseline average LVEF ≤30% and >30%. Results of the subgroup analyses reported that the LVEF improvement was more significant in patients with LVEF >30% than those with LVEF ≤30%. In addition, no difference in all-cause mortality between the CA and MT groups was observed in the meta-analysis of subgroup enrolling patients with baseline mean LVEF ≤30%. The sub-analysis of the CASTLE-AF trial noted similar findings, where patients with severe baseline LVEF (<20%) in the CA group experienced adverse endpoints more often compared to patients with moderate baseline LVEF (≥20% and <35%). 25 In a word, despite the crudeness of our grouping criteria, these findings indicated that CA for AF in patients with a better LVEF was associated with greater improvements in outcomes than those with more severe left ventricular dysfunction. LVEF of 30% might be a stratification criterion for clinicians to assess the HF patient’s candidacy for CA.

In addition, we found that some other baseline characteristics of patients may be related to the clinical outcomes in the study as well. Results from MacDonald’s trial 14 reported no difference in HF hospitalization between the CA and MT groups. In the ARC-HF trial, 15 all-cause mortality was higher in the AF ablation group than in the MT group. Compared to the other trials, 6 , 16 , 17 the duration of AF in patients in the MacDonald’s and ARC-HF trials was significantly longer, exceeding 40 months. It suggested that patients with prolonged duration of AF may have led to a lower benefit from CA. Thus, early CA for AF in patients with impaired systolic function could be crucial in improving clinical outcomes. Most participants in the included trials were with persistent AF, 14 - 18 while the CASTLE-AF 5 and RAFT-AF 6 trials enrolled a subset of patients with paroxysmal AF. In both trials, the increase in LVEF associated with the ablation group was greater than in the other trials that included only persistent HF patients. This indicated that HF patients with paroxysmal AF may be better candidates for ablation. However, the AATAC trial, 16 enrolling HF patients with persistent AF, described the most significant reduction in all-cause mortality associated with ablation among the included trials. A possible explanation of the results could be that the MT group in the AATAC trial was treated with amiodarone to control the rhythm. Side effects of amiodarone might increase adverse outcomes in the drug group.

Moreover, we also noted that the left atrial diameter of patients in the ablation group of the ARC-HF 15 and AMICA 18 trials was larger than in the other studies, 5 , 6 , 16 , 17 reaching 50 mm. Pooled results from both trials reported that all-cause mortality in the CA group of both trials was higher than in the MT group. A larger left atrial diameter may be associated with more severe cardiac dysfunction and a greater burden of AF. It further suggested that patients with severe HF might benefit less from AF ablation. In brief, the effects of AF ablation vary in HF patient groups with different characteristics, so the selection of HF patients to undergo CA should be considered cautiously. More clinical controlled trials are needed to explore the stratification criteria and identify potential HF patient groups who could benefit more from AF ablation.

Study limitations

The limitations include: First, this current study was limited by inconsistent eligibility criteria for each trial. The differences may result in heterogeneity when combining the data of these trials. Second, the RAFT-AF trial provided the primary outcome with a composite endpoint, which might impact the analysis results. In addition, the subgroup analysis was based on the baseline mean LVEF of patients in each study. The average LVEF could not represent the left ventricular function of each patient in studies.

Nevertheless, our work provided new ideas for future study. Moreover, due to the problems of the study itself, clinicians and patients were not blind to the treatment process. The subjective will of clinicians and patients may affect the outcomes.

 Conclusions

To the best of our knowledge, this is the first time to evaluate the efficacy of CA in AF patients with LVEF ≤45% in any of the meta-analyses published to date. Our study demonstrated that compared to MT, CA for AF in patients with HF was associated with a lower risk of all-cause mortality, hospitalization for HF, and recurrence of AF, and more significant improvements in LVEF and quality of life. Furthermore, the sub-analysis revealed that patients with milder left ventricular dysfunction could benefit more from AF ablation than patients with more severe disease. More research is needed to explore the characteristics of AF patients with HF that could benefit from CA.

 Acknowledgements

This work was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China (81873486), the Science and Technology Development Program of Jiangsu Province-Clinical Frontier Technology (BE2022754), Clinical Medicine Expert Team (Class A) of Jinji Lake Health Talents Program of Suzhou Industrial Park(SZYQTD202102), Suzhou Key Discipline for Medicine(SZXK202129), Demonstration of Scientific and Technological Innovation Project (SKY2021002), Suzhou Dedicated Project on Diagnosis and Treatment Technology of Major Diseases(LCZX202132), Research on Collaborative Innovation of medical engineering combination(SZM2021014). The funders had no roles in study design, data collection and analysis, publication decisions, or manuscript preparation.

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Sources of funding: This study was partially funded by National Natural Science Foundation of China (81873486), the Science and Technology Development Program of Jiangsu Province-Clinical Frontier Technology (BE2022754), Clinical Medicine Expert Team (Class A) of Jinji Lake Health Talents Program of Suzhou Industrial Park(SZYQTD202102), Suzhou Key Discipline for Medicine(SZXK202129), Demonstration of Scientific and Technological Innovation Project (SKY2021002), Suzhou Dedicated Project on Diagnosis and Treatment Technology of Major Diseases(LCZX202132), Research on Collaborative Innovation of medical engineering combination(SZM2021014).