Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCYCVV4gDXmczp6CpCf3cST9hS0066-782X20240001003100031010.36660/abc.20220784Artigo OriginalVariáveis Clínicas e Laboratoriais na Admissão Hospitalar são Preditores de Fibrilação Atrial Nova em Pacientes Internados com Pneumonia por COVID-190000-0003-3859-6017AndreaBruno Rustum1Concepção e desenho da pesquisaAnálise e interpretação dos dados e Redação do manuscritoRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante0000-0003-4782-822XBenchimol-BarbosaPaulo Roberto2Concepção e desenho da pesquisaAnálise e interpretação dos dados e Redação do manuscritoObtenção de dados e Análise estatísticaRevisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante0000-0002-8436-3778FarahSimone1Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importanteMonteiroAlexandra1Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importanteHospital Universitário Pedro ErnestoFaculdade de Ciências MédicasTelemedicina e TelessaúdeRio de JaneiroRJBrasilHospital Universitário Pedro Ernesto - Telemedicina e Telessaúde da Faculdade de Ciências Médicas, Rio de Janeiro, RJ – BrasilHospital Universitário Pedro ErnestoCoordenadoria de Medicina ClínicaRio de JaneiroRJBrasilHospital Universitário Pedro Ernesto - Coordenadoria de Medicina Clínica, Rio de Janeiro, RJ – BrasilCorrespondência: Bruno Rustum Andrea • Universidade do Estado do Rio de Janeiro – Boulevard, 28 de Setembro, 77. CEP 20551-030, Vila Isabel, RJ – Brasil E-mail: brunorandrea@gmail.com
Potencial conflito de interesse
Não há conflito com o presente artigo
Editor responsável pela revisão: Mauricio Scanavacca
0804202420241211e20220784021220222708202325102023This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicenseResumoFundamento
Fibrilação atrial nova (FAN) ocorre em pacientes internados por COVID-19. Há controvérsias quanto ao valor preditivo de dados clínicos e laboratoriais à admissão hospitalar para ocorrência de FAN.
Objetivos
Analisar, à admissão hospitalar, variáveis com potencial preditivo para ocorrência de FAN em pacientes com pneumonia por COVID-19.
Método
Estudo observacional, retrospectivo, caso-controle. Foram avaliados prontuários eletrônicos de pacientes consecutivos ≥ 60 anos, hospitalizados com pneumonia por COVID-19 entre 1º de março e 15 de julho de 2020. Comparações feitas pelos testes `t’ de Student ou qui-quadrado. Foi empregado modelo de risco proporcional de Cox para identificação de preditores de FAN. Considerou-se o valor de p < 0,05 como estatisticamente significativo.
Resultados
Entre 667 pacientes internados por COVID-19, 201 (30,1%) foram incluídos. FAN foi documentada em 29 pacientes (14,4%) (grupo 1). Grupo 2 foi composto por 162 pacientes que não apresentaram FAN. Dez pacientes excluídos por estarem em FA na admissão hospitalar. Houve diferenças entre os grupos 1 e 2, respectivamente, no tempo de permanência em UTI (11,1±10,5 dias vs. 4,9±7,5 dias; p=0,004), necessidade de ventilação invasiva (82,9% e 32,7%; p<0,001) e mortalidade hospitalar (75,9% vs. 32,1%; p<0,001). No modelo de Cox, idade > 71 anos (hazard ratio [HR]=6,8; p<0,001), leucometria ≤ 7.720 cels.μL-1 (HR=6,6; p<0,001), natremia ≤ 137 mEq.L-1 (HR=5,0; p=0,001), escore SAPS3 > 55 (HR=5,6; p=0,002) e desorientação (HR=2,5; p=0,04) foram preditores independentes de FAN.
Conclusões
FAN é uma arritmia comum em idosos hospitalizados com pneumonia por COVID-19. Parâmetros clínicos e laboratoriais avaliados na admissão são preditores de FAN durante internação.
Cronograma de Hospitalização por Pneumonia COVID-19. A seta indica a direção dos acontecimentos após o início dos sintomas (da esquerda para a direita). Abaixo, os eventos mais relevantes após o início dos sintomas, com suas respectivas representações visuais. Na seta são apresentados os intervalos de tempo entre os eventos demarcados, como média±DP. Após o início dos sintomas, a internação hospitalar ocorreu, em média, em 7,3 ± 3,1 dias. Estão destacadas na caixa correspondente ao evento de Internação Hospitalar, as cinco características (preditores independentes e respetivos valores de corte óptimos) associadas ao desenvolvimento de Fibrilação Atrial Nova (FAN), ao longo do internamento. Observe os eventos subsequentes, intubação orotraqueal (IOT) e ventilação mecânica invasiva (VM), que precedem a ocorrência de FAN. Em média, a FAN ocorreu 3,5 ± 4,8 dias após IOT+VM. IOT: intubação orotraqueal; VM: ventilação mecânica invasiva; FAN: fibrilação atrial nova; SAPS3: Escore Simplificado de Fisiologia Aguda III.
Palabras clave:COVID-19Fibrilação AtrialPrognósticoHospitalizaçãoValor Preditivo dos TesesIntrodução
A pandemia da doença pelo novo coronavírus que se iniciou no final de 2019 (COVID-19) com epicentro na cidade de Wuhan, na China, rapidamente se alastrou pelo mundo trazendo consequências catastróficas para saúde pública e economia global.1
Nomeado SARS-CoV-2, o novo coronavírus predispõe a uma pneumonia viral inicial, porém as principais consequências clínicas derivam da ampla reação inflamatória sistêmica.2 As principais manifestações clínicas são as pulmonares e cardiovasculares, e os indivíduos de pior prognóstico são aqueles mais idosos e previamente cardiopatas.3,4
A fibrilação atrial (FA) é uma arritmia cardíaca comum em pessoas acima de 55 anos5 e é frequentemente desencadeada em pacientes que apresentam contextos clínicos inflamatórios como nas miocardites.6
Na COVID-19, a ocorrência aguda de FA parece estar associada a um estado inflamatório sistêmico.7 Diversos estudos mostram a relação entre a COVID-19 e FA nova (FAN), sugerindo que a manifestação aguda da arritmia esteja associada a um prognóstico reservado.8 No momento da internação hospitalar, muitos pacientes se apresentam com quadros respiratórios graves, caracterizados por dispneia intensa e baixa saturação arterial de oxigênio, associados à pneumonia viral na tomografia computadorizada de tórax, reflexo de quadro inflamatório sistêmico avançado.
Portanto, neste cenário, é possível que informações clínicas, epidemiológicas e laboratoriais, avaliadas na admissão hospitalar, tenham valor prognóstico para o desenvolvimento da FAN, durante a internação.
O objetivo do presente trabalho foi investigar o valor preditivo de variáveis clínicas, epidemiológicas e laboratoriais obtidas na admissão hospitalar para o desenvolvimento de FAN em pacientes idosos internados com pneumonia por COVID-19.
MétodosDelineamento
Trata-se de um estudo observacional, quantitativo, longitudinal, caso-controle, com análise retrospectiva de dados de prontuários eletrônicos coletados prospectivamente, no período entre os dias 01 de março a 15 de julho de 2020, de uma coorte de pacientes consecutivos internados no Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE), da Universidade do Estado do Rio de Janeiro, com diagnóstico de COVID-19.
Este estudo foi aprovado no Comitê de Ética em Pesquisa sob o número CAAE 35192920.2.0000.528, e foi dispensado o uso de consentimento livre e esclarecido.
Variáveis analisadas
As variáveis analisadas neste trabalho foram coletadas na admissão do paciente ao hospital.
A admissão hospitalar foi definida como primeira avaliação completa, nas primeiras 24 horas da internação, incluindo avaliação médica, laboratorial e de exames de imagens. A data da admissão hospitalar foi definida como a data de admissão do paciente na unidade COVID-19.
Os pacientes admitidos tiveram três origens principais: i – pacientes advindos do sistema de regulação municipal ou estadual com quadro suspeito ou confirmado de COVID-19; ii – pacientes advindos do próprio domicílio para triagem no hospital, e; iii – pacientes hospitalizados por outros motivos que desenvolveram a infecção durante a internação.
Os pacientes admitidos foram internados em unidades de terapia intensiva ou enfermaria, especialmente desenvolvidas para seu acolhimento.
Variáveis Demográficas
As variáveis demográficas analisadas foram idade e sexo.
Comorbidades Clínicas
As informações referentes às comorbidades clínicas foram extraídas por meio de busca de palavras-chave textuais e suas variações e abreviações, utilizando um algoritmo de busca ativa incluindo espaços, especialmente desenvolvido para este fim. Estes dados foram coletados e estão disponíveis no banco de dados Red-cap na Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Para assegurar a qualidade das informações, os dados foram triplamente checados por um especialista.
As comorbidades clínicas coletadas e analisadas foram: hipertensão arterial sistêmica (HAS), diabetes mellitus (DM), doença arterial coronariana (DAC), doença renal crônica (DRC), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma, obesidade e índice de massa corpórea (IMC), tabagismo, neoplasia, doença hepática crônica, doença autoimune, doença imunológica, doença hematológica crônica, doença neurológica crônica, insuficiência cardíaca prévia (IC). O número total de comorbidades também foi uma variável avaliada para cada paciente.
Medicamentos
Alguns medicamentos de uso prévio que sugeriam se relacionar com mecanismos fisiopatológicos da COVID-19 foram analisados, como o inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou bloqueador do receptor de angiotensina II (BRA),9 metformina,10 estatinas11 e anti-inflamatórios não esteroides (AINES).
Sinais e sintomas na admissão hospitalar
Os sinais e sintomas foram coletados da anamnese médica na admissão do paciente. Estas variáveis foram: febre, tosse, disosmia, disgeusia, astenia, coriza, dispneia, desorientação, agitação ou sonolência, odinofagia, mialgia, diarreia, náuseas, vômitos, cefaleia, sincope, hipotensão e saturação de oxigênio (SpO2) abaixo de 94%.
A hipotensão era caracterizada como pressão arterial sistólica abaixo de 100 mmHg. Dispneia foi uma informação no prontuário de uma queixa subjetiva relatada pelo paciente ou pelos familiares. A variável desorientação foi definida usando a escala de Glasgow menor que 15, conforme descrito em prontuário.
Parâmetros clínico-hospitalares
Foram também coletadas para análise as seguintes informações durante a internação: data de admissão em unidade de terapia intensiva (UTI), necessidade de ventilação mecânica invasiva, ocorrência de choque por qualquer causa e necessidade de terapia de substituição renal. Além disso, foram coletados os tempos, em dias, desde o início dos sintomas até a data de internação hospitalar, total de internação hospitalar, de internação em UTI, desde a internação até o início da ventilação mecânica, total de permanência em ventilação mecânica e o da internação até o primeiro episódio de FA.
Foram avaliados os escores de gravidade clínica SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)12 e SAPS3 (Simplilfied Acute Physiology Score 3),13 no momento da admissão hospitalar.
Utilizou-se a escala de Lawton para avaliação da fragilidade clínica do idoso, uma vez que esta avalia as atividades instrumentais da vida cotidiana.14
Variáveis laboratoriais
Os exames laboratoriais avaliados na admissão hospitalar do paciente foram: Dímero-D, desidrogenase lática, hematócrito, hemoglobina, leucograma, contagem de linfócitos, contagem de plaquetas, transaminase oxalacética e pirúvica, ureia, creatinina, natremia, potássio, ferritina, troponina I, triglicerídeos, colesterol total e frações de alta e baixa densidade, fibrinogênio, relação normatizada internacional (RNI), precursor do peptídeo natriurético cerebral (NT-pró-BNP), bilirrubina total, glicemia, proteínas totais, albumina plasmática, creatinofosfoquinase, taxa de filtração glomerular pelo CKD-EPI.
Exames de ImagemTomografia Computadorizada de Tórax
Os exames de tomografia computadorizada (TC) de tórax foram realizados no dia da admissão hospitalar ou no dia seguinte e as imagens foram disponibilizadas para consulta online. Os aparelhos utilizados foram Brilliance 64 canais (Philips, Netherlands), SOMATOM Scope 16 canais (Siemens Healthcare GmbH, Germany) e Revolution ACT 16 canais (General Electrics, USA).
Alguns pacientes foram transferidos para o HUPE com laudo da TC de tórax realizada no hospital de origem. Nestes casos, a informação do laudo foi obtida do prontuário.
Os padrões pulmonares da TC de tórax utilizados para classificar os pacientes com quadro de pneumonia viral associada ao COVID-19 foram descritos por Mogami et al. e caracterizavam-se pelo padrão típico de opacidades em pontilhado hiperdenso tipo milharia, focal, em geral distribuído perifericamente nas regiões pulmonares, designados genericamente como “vidro fosco”.15
No presente trabalho, a gravidade da manifestação pulmonar, foi caracterizada pelo percentual da área do parênquima pulmonar acometido com padrão de “vidro fosco”. A reconstrução tomográfica bidimensional foi analisada desde o ápice até a base em cortes com espessuras que variaram de 3 a 5 mm.
O cálculo da área acometida total em vidro fosco foi feito pelo delineamento do percentual de acometimento de cada corte tomográfico, somado ao longo de todos os cortes. Esta soma posteriormente foi dividida pelo número de cortes traçando assim o percentual médio do acometimento pulmonar.
Para as análises foi feita a dicotomização definida arbitrariamente no limite de 50%, sendo ≥ 50% e < 50%.
Ecocardiograma
Avaliação das dimensões das cavidades cardíacas e da função ventricular direita e esquerda foi realizada utilizando equipamento de ultrassom portátil InnoSight™ (Phillips, Netherlands) pelo protocolo “point of care ultrasound” (POCUS).
As avaliações ecocardiográficas realizadas à beira de leito pelo POCUS foram feitas pela avaliação subjetiva da dimensão cavitária, contratilidade segmentar e da função sistólica global do ventrículo esquerdo (VE).
Definiu-se presença de disfunção ventricular esquerda (VE) quando o ecocardiograma transtorácico à beira do leito pelo POCUS demonstrava alterações características (hipocontratilidade global ou segmentar das paredes do VE) ou quando o NT-pro-BNP estava elevado.
Como em muitos pacientes não houve registro quantitativo da fração de ejeção, optou-se por utilizar a análise qualitativa disponível da função ventricular (disfunção ventricular).
Extração de Dados
Os dados foram extraídos do sistema padronizado de prontuário eletrônico (MVPEP) e o critério inicial utilizado para identificação do paciente era estar internado no HUPE em unidade COVID-19 e com o diagnóstico confirmado pelo exame RT-PCR.
A extração dos dados foi feita a partir do dia 01 de março de 2020 até o dia 15 de julho de 2020.
Os dados coletados inicialmente foram o número do prontuário, nome completo, a primeira unidade de internação, número do atendimento (código da autorização de internação hospitalar – AIH), idade, sexo, etnia, data de internação, data da alta/óbito, movimentação entre unidades durante internação com as respectivas datas de admissão em cada unidade, data da realização do RT-PCR e seu resultado.
Para seleção dos pacientes com FAN foi necessário o registro da ocorrência de ritmo sinusal ou ritmo regular na admissão e ritmo de fibrilação atrial, durante a internação.
A ocorrência de FAN foi identificada considerando os seguintes pontos de informação dos prontuários: i – registro nas evoluções médicas no prontuário eletrônico com avaliação seriada do ritmo cardíaco; ii – registros de laudos descritivos de eletrocardiograma (ECG) no prontuário eletrônico e; iii – visualização de traçados de ECG.
No caso do registro do ECG impresso não estar disponível no prontuário, considerou-se a ocorrência de FAN, quando esta era relatada na data do evento e em evoluções médicas subsequentes.
Critérios de Inclusão e Exclusão
Todos os pacientes deste estudo apresentaram somente uma internação hospitalar no período avaliado.
Uma comissão médica revisora composta por especialistas do Hospital Universitário Pedro Ernesto foi instituída para avaliar todos os prontuários eletrônicos dos pacientes internados com diagnóstico presumido de COVID-19 até 15 de julho de 2020. A comissão era composta por um geriatra, um reumatologista, um pneumologista e um infectologista.
Os critérios de inclusão para o presente estudo foram:
Idade de 60 anos ou mais.
Diagnóstico molecular confirmado de COVID-19 pelo RT-PCR.
Diagnóstico por imagem de pneumonia viral por COVID-19.
Nos pacientes que tiveram FAN, era necessária a documentação de pelo menos um episódio de FA durante o período de internação.
Foram excluídos os pacientes:
Com idade inferior a 60 anos.
Sem diagnóstico molecular confirmado de COVID-19.
TC de tórax não disponível.
Documentação de ritmo de FA à admissão hospitalar.
Desfecho Clínico Fibrilação Atrial Nova (FAN)
Para fins de avaliação prognóstica, a FAN foi tratada como desfecho primário.
Análises EstatísticasComparação de variáveis
As variáveis contínuas foram apresentadas como média ± desvio padrão (DP) e as variáveis categóricas, como porcentagem ou razão. Os pacientes que desenvolveram FAN foram designados como grupo 1 e os que não desenvolveram a arritmia formaram o grupo 2. A distribuição de probabilidade das variáveis foi avaliada pelo teste de assimetria de Pearson. As variáveis que apresentavam valor absoluto maior que 3 foram consideradas não-normais, sendo, portanto, logaritmizadas para comparação estatística, a fim de normalizar as distribuições de probabilidade. As variáveis numéricas normalmente distribuídas foram comparadas entre os grupos por meio do teste t de Student não emparelhado. A comparação das variâncias para aplicação adequada do teste t foi realizada pelo teste de Levene ou da variável F de Snedecor, quando necessário. As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste qui-quadrado ou pelo teste exato de Fisher. Foram calculados risco relativo (RR) ou odds ratio (OR) e respectivos intervalos de confiança (IC) de 95%, quando apropriado.
Os aplicativos utilizados para as análises estatísticas foram Medcalc v. 10.3.2 (MedCalc Software Ltd, Bélgica) e Microsoft Excel 2021 e 365 (Microsoft Corporation, Redmond, Washington, EUA) com suplemento XRealStats (Real Stattistcs Using Excel. https://www.real-statistics.com/, último acesso em 06/10/2022).
Modelagem estatística
Utilizou-se a análise da curva ROC para a dicotomização das variáveis numéricas e definir o valor de corte ótimo. Para investigação do valor prognóstico das variáveis selecionadas com a ocorrência de FAN, foi usado o modelo de risco proporcional de Cox e a regra de uma variável dependente no modelo para cada cinco desfechos FAN. Após análise de Cox para o desfecho FAN foi feita a curva de Kaplan-Meier das respectivas variáveis significativas.
Foi de interesse avaliar as variáveis obtidas na admissão como indicadores da evolução intra-hospitalar até o desenvolvimento da FAN. Utilizaram-se, assim, as análises uni e multivariada, considerando tempo de evolução desde a admissão hospitalar até a ocorrência da FAN. As variáveis significativas no modelo univariado foram admitidas em um modelo multivariado para identificação de preditores independentes do desfecho FAN. As variáveis preditoras independentes foram admitidas para o desenvolvimento de um sistema de pontuação, a fim de avaliar o risco de FAN. Para este fim, os coeficientes beta das variáveis significativas da equação de regressão foram truncados ao inteiro mais próximo. Assim, no sistema de pontuação, cada variável independente passou a ter dois valores atribuíveis: zero ou o valor obtido pela aproximação de seu coeficiente beta. Considerando a composição do sistema de pontuação como a soma dos valores atribuídos a cada variável, o valor mínimo possível era zero e máximo, a soma dos valores atribuídos de cada variável.
Foi realizada análise post-hoc para calcular a potência estatística (1 - β) atingida no presente estudo, utilizando o teste do qui-quadrado para comparações entre grupos 1 e 2. Foram utilizadas as razões dos quantitativos de cada grupo para calcular o valor da potência atingida. O nível de erro alfa foi definido em 0,05 para todos os testes estatísticos.
Resultados
No período de 1º de março a 15 de julho de 2020, 667 pacientes foram internados por COVID-19, após avaliação da comissão revisora. Destes, 201 (30.1%) preencheram os critérios de inclusão para este estudo (figura 1). A FAN foi documentada em 39 pacientes (19,4%), sendo 10 indivíduos excluídos da análise por se apresentarem em FA no momento da admissão. Assim, 29 pacientes (14,4%) foram classificados como grupo 1 e 162 pacientes, que não desenvolveram FAN, grupo 2. Um dos pacientes do grupo 1 apresentou apenas registro ao ECG de ritmo de flutter atrial e foi incluído na análise. O tempo médio de ocorrência de FAN após a admissão hospitalar foi de 13,7 ± 14,0 dias e o tempo total de internação hospitalar nos grupos 1 e 2 foi, respectivamente, de 30,5 ± 27,6 dias e 16,2 ± 12,4 dias. No grupo 1, 89,7% dos pacientes estavam em ritmo sinusal ao final da internação.
Fluxograma para inclusão dos pacientes.
Assim, a FAN se associou a um contexto de maior gravidade e um resumo da evolução da história natural destes pacientes é apresentado na linha do tempo (Figura Central).
Em relação aos dados clínicos e demográficos, os indivíduos do grupo 1 tinham idade mais avançada, apresentavam maior prevalência de doença neurológica crônica e maior número de comorbidades, em comparação ao grupo 2 (Tabela 1).
Características epidemiológicas e clínicas da população à ocasião da internação
Variáveis
FAN (n=29)
Não-FAN (n=162)
Valor de p
RR para FAN
Idade (anos)*
73,9 ± 8,5
69,8 ± 7,4
0,008†
Sexo feminino (n (%))
8 (27,6)
69 (42,6)
0,189‡
0,56 IC 95% [0,26 – 1,19]
Hipertensão arterial sistêmica (n (%))
24 (82,8)
118 (72,8)
0,326‡
1,56 IC 95% [0,63 – 3,86]
Diabetes mellitus (n (%))
11 (37,9)
73 (45,1)
0,574‡
0,75 IC 95% [0,38 – 1,50]
Doença arterial coronária (n (%))
8 (28,6)
28 (17,6)
0,248‡
1,55 IC 95% [0,74 – 3,23]
Doença renal crônica (n (%))
5 (17,2)
24 (14,8)
0,738‡
1,09 IC 95% [0,45 – 2,62]
Doença pulmonar obstrutiva crônica (n (%))
4 (13,8)
15 (9,3)
0,647‡
1,38 IC 95% [0,54 – 3,53]
Asma (n (%))
0 (0,0)
2 (1,2)
0,924‡
N/A
Obesidade (n (%))
8 (30,8)
35 (26,7)
0,755‡
1,13 IC 95% [0,53 – 2,40]
IMC (kg/m2)*
28,1 ± 14,2
28,4 ± 14,7
0,674§
Tabagismo (n (%))
8 (29,6)
48 (31,4)
0,868‡
0,88 IC 95% [0,41 – 1,90]
Neoplasia (n (%))
2 (6,9)
27 (16,9)
0,264‡
0,38 IC 95% [0,10 – 1,52]
Doença hepática crônica (n (%))
3 (10,3)
10 (6,3)
0,640‡
1,45 IC 95% [0,51 – 4,16]
Doenças autoimunes (n (%))
2 (7,1)
4 (2,5)
0,484‡
2,32 IC 95% [0,71 – 7,60]
Doenças imunológicas (n (%))
3 (10,3)
12 (7,5)
0,780‡
1,25 IC 95% [0,43 – 3,67]
Doença hematológica crônica (n (%))
1 (3,4)
5 (3,1)
0,635‡
1,10 IC 95% [0,18 – 6,81]
Doença neurológica crônica (n (%))
9 (31,0)
16 (9,9)
0,005‡
2,87 IC 95% [1,48 – 5,59]
Insuficiência cardíaca prévia (n (%))
8 (27,6)
21 (12,9)
0,067‡
1,82 IC 95% [0,89 – 3,70]
Outras comorbidades (n (%))†
18 (64,3)
75 (48,7)
0,145‡
1,57 IC 95% [0,77 – 3,21]
Número de comorbidades antes da internação*
4,1 ± 1,4
3,4 ± 1,7
0,005¶
IECA/BRA (n (%))
18 (62,1)
94 (58,0)
0,608‡
1,08 IC 95% [0,54 – 2,15]
Metformina (n (%))
5 (17,2)
31 (19,1)
0,994‡
0,87 IC 95% [0,36 – 2,13]
Sinvastatina (n (%))
11 (37,9)
58 (36,0)
0,709‡
1,01 IC 95% [0,51 – 2,02]
AINES (n (%))
2 (8,0)
5 (3,3)
0,533‡
1,83 IC 95% [0,53 – 6,26]
Número de medicamentos antes da internação*
3,6 ± 2,6
3,1 ± 3,0
0,186¶
Escada de Lawton antes da internação*
15,8 ± 9,0
18,0 ± 9,3
0,099¶
SOFA na admissão*
5,6 ± 4,2
4,4 ± 3,9
0,013¶
SAPS3 na admissão*
60,6 ± 28,1
54,9 ± 29,1
0,037¶
Acometimento pulmonar >=50% na admissão (n (%))
16 (55,2)
78 (48,1)
0,483‡
1,18 IC 95% [0,06 – 2,32]†
IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina II; AINES: anti-inflamatórios não-esteroidais; IMC: índice de massa corpórea ; FAN: fibrilação atrial nova; RR: risco relativo.
média ± DP.
Em outras comorbidades incluíram-se: alcoolismo, ex-tabagismo, mal de Alzheimer, artrite reumatoide e vasculite, doença cerebrovascular, demência, depressão, dislipidemia, gota, hipotireoidismo, osteoporose, doença arterial periférica, aneurisma de aorta, história de trombose venosa profunda.
Comparação pelo teste do qui-quadrado.
Comparação pelo teste t de Student não emparelhado.
Comparação pelo teste Mann-Whitney.
Em relação aos sintomas registrados na admissão hospitalar, no grupo 1 foram registradas maiores frequências de mialgia e desorientação. Os demais sintomas comuns da COVID-19 não apresentaram diferença entre grupos (Tabela 2).
Características dos sintomas da população antes da internação
Variáveis
FAN (n=29)
Não-FAN (n=162)
Valor de p
RR para FAN
Febre (n (%))
23 (79,3)
108 (66,7)
0,243
1,69 IC 95% [0,73 – 3,94]
Tosse (n (%))
15 (51,7)
111 (68,5)
0,115
0,53 IC 95% [0,27 – 1,03]
Disosmia (n (%))
4 (13,8)
12 (7,4)
0,436
1,75 IC 95% [0,70 – 4,40]
Disgeusia (n (%))
1 (3,4)
6 (3,7)
0,778
0,82 IC 95% [0,13 – 5,18]
Astenia (n (%))
11 (37,9)
70 (43,2)
0,689
0,80 IC 95% [0,40 – 1,60]
Mialgia (n (%))
13 (44,8)
37 (22,8)
0,025
2,20 IC 95% [1,14 – 4,25]
Coriza (n (%))
4 (13,8)
15 (9,3)
0,679
1,45 IC 95% [0,56 – 3,72]
Dispneia (n (%))
28 (96,6)
141 (87,0)
0,227
3,46 IC 95% [0,50 – 24,19]
Saturação de oxigênio < 94% (n (%))
27 (93,1)
147 (90,7)
0,836
1,25 IC 95% [0,33 – 4,82]
Desorientação (n (%))
13 (44,8)
35 (21,6)
0,016
2,28 IC 95% [1,18 – 4,38]
Agitação / Sonolência pré-internação (n (%))
9 (31,0)
42 (25,9)
0,626
1,17 IC 95% [0,57 – 2,39]
Odinofagia (n (%))
1 (3,4)
9 (5,6)
0,981
0,64 IC 95% [0,10 – 4,26]
Diarreia (n (%))
1 (3,4)
30 (18,5)
0,081
0,18 IC 95% [0,03 – 1,26]
Náuseas (n (%))
1 (3,4)
13 (8,0)
0,628
0,45 IC 95% [0,07 – 3,08]
Vômitos (n (%))
1 (3,4)
13 (8,0)
0,628
0,45 IC 95% [0,07 – 3,08]
Cefaleia (n (%))
2 (6,9)
17 (10,5)
0,795
0,67 IC 95% [0,17 – 2,60]
Síncope (n (%))
2 (6,9)
6 (3,7)
0,779
1,69 IC 95% [0,48 – 5,88]
Hipotensão (n (%))
1 (3,4)
13 (8,0)
0,623
0,45 IC 95% [0,07 – 3,06]
FAN: fibrilação atrial nova; RR: risco relativo.
Quanto aos indicadores de gravidade avaliados na admissão hospitalar, os pacientes do grupo 1 apresentaram, em relação ao grupo 2, escores significativamente mais elevados de SOFA e SAPS3 (Tabela 1). Não houve diferenças entre os grupos na distribuição do acometimento pulmonar acima de 50% na admissão (Tabela 1).
Adicionalmente, em relação à evolução hospitalar dos pacientes, como demonstrado na tabela 3, os pacientes do grupo 1 apresentaram maior necessidade de internação em UTI e de uso de ventilação mecânica invasiva, bem como maior tempo de internação em UTI e maior tempo total de ventilação mecânica invasiva. Não houve diferenças na necessidade de terapia de substituição renal, no acometimento pulmonar acima de 50% e no tempo de início dos sintomas até a admissão hospitalar. O uso de medicações como noradrenalina, glicocorticoide, cloroquina e hidroxicloroquina foi significativamente maior no grupo 1. Não houve significância estatística na associação do uso de outros medicamentos avaliados e ocorrência de FAN (Tabela 3).
Parâmetros clínicos e hospitalares, e terapias farmacológicas utilizadas durante internação hospitalar
Parâmetros clínicos e hospitalares
FAN (n=29)
Não-FAN (n=162)
Valor de p
OR para FAN
Admissão na UTI (n (%))
28 (96,6)
80 (49,4)
<0,001
27,01 IC 95% [3,59 – 203,28]
Ventilação mecânica (n (%))
24 (82,8)
53 (32,7)
<0,001
90,2 IC 95% [3,26 – 24,96]
Terapia de substituição renal (n (%))
10 (34,5)
32 (19,8)
0,116
1,90 IC 95% [0,81 – 4,48]
Tempo de início de sintomas até a data de internação hospitalar (dias)*
7,6 ± 4,3
8,5 ± 5,1
0,380
Tempo total de internação hospitalar (dias)*
30,5 ± 27,6
16,2 ± 12,4
0,010
Tempo de internação em UTI (dias)*
11,1 ± 10,5
4,9 ± 7,5
0,004
Tempo da internação hospitalar até início da ventilação mecânica (dias)*
7,6 ± 9,2
4,2 ± 5,1
0,101
Tempo em ventilação mecânica (dias)*
12,9 ± 14,0
9,5 ± 5,9
0,008
Tempo da internação até o primeiro episódio de FA (dias)*
13,7 ± 14,0
-
-
Noradrenalina (n (%))
27 (93,1)
60 (37,0)
<0,001
22,95 IC 95% [5,27 – 99,95]
Cloroquina / Hidroxicloroquina (n (%))
13 (44,8)
42 (25,9)
0,042
2,32 IC 95% [1,03 – 5,23]
Uso de glicocorticoide (n (%))
23 (79,3)
66 (40,7)
<0,001
5,58 IC 95% [2,15 – 14,44]
Heparina (não fracionada ou de baixo peso molecular) (n (%))
26 (89,7)
139 (86,5)
0,628
1,37 IC 95% [0,38 – 4,92]
Ivermectina (n (%))
11 (37,9)
44 (27,2)
0,241
1,64 IC 95% [0,72 – 3,74]
UTI: Unidade de Terapia Intensiva; FAN: fibrilação atrial nova.
média ± DP.
Não houve diferenças na ocorrência de complicações intra-hospitalares analisadas entre os grupos 1 e 2, exceto na taxa de infecção nosocomial não-pulmonar e no choque onde foram significativamente maiores no grupo 1 (Tabela 4). A taxa de mortalidade hospitalar nos pacientes do grupo 1 e grupo 2 foram, respectivamente, de 75,9% vs. 32,1% com RR para óbito de 2,36 (Tabela 4).
Análise das razões de chance das complicações clínicas intra-hospitalares (acima), e análise do risco relativo de óbito (abaixo) nos grupos FAN e Não-FAN
Variáveis
FAN (n=29)
Não-FAN (n=162)
Valor de p
OR para FAN
Coagulação intravascular disseminada (n (%))
0 (0)
1 (0,6)
0,327
Trombose venosa profunda (n (%))
1 (3,6)
5 (3,1)
0,653
Tromboembolismo pulmonar (n (%))
0 (0)
3 (1,9)
0,654
Infecção pulmonar hospitalar (n (%))
15 (51,7)
62 (39,2)
0,259
Infecção hospitalar de qualquer natureza não-pulmonar (n (%))
13 (44,8)
24 (14,8)
<0,001
4,67 IC 95% [1,79 – 6,40]
Delirium (n (%))
6 (20,7)
42 (25,9)
0,579
Disfunção ventricular esquerda (n (%))
16 (55,2)
90 (55,6)
0,842
0,83 IC 95% [0,37 – 1,84]
Choque (n (%))
18 (62,1)
44 (27,2)
<0,001
4,39 IC 95% [1,92 – 10,03]
Variáveis
FAN (n=29)
Não-FAN (n=162)
Valor de p
Risco Relativo
Óbito (n (%))
22 (75,9)
52 (32,1)
<0,001
2,36 IC 95% [1,74 – 3,20]
OR: odds ratio; FAN: fibrilação atrial nova.
As variáveis laboratoriais intra-hospitalares foram comparadas entre os grupos e são demonstradas na tabela 5. O grupo 1 apresentou menores valores no leucograma, contagem de plaquetas, TGO, sódio sérico e proteínas séricas totais. Além disso, o percentual de pacientes com troponina I com valor > 0,2 ng.mL-1 foi maior no grupo 1.
Exames laboratoriais na admissão hospitalar
Variáveis†
FAN (n=29)
Não-FAN (n=162)
Valor de p
RR para FAN
Dímero-D (ng.mL-1) †*
6181,9 ± 15112,2
5120,4 ± 11443,3
0,723
LDH (U.L-1)†
383,0 ± 194,4
448,8 ± 251,7
0,199
HTO (%)†
36,3 ± 5,7
35,8 ± 6,9
0,736
HGB (g.dL-1)†
12,1 ± 1,9
11,8 ± 2,5
0,469
LEU (cels.μL-1)†
6726,2 ± 2894,0
9482,4 ± 10398,1
0,005
2,63 IC 95% [1,18–5,86]
LINF (%)†
13,7 ± 8,4
15,4 ± 11,0
0,418
PLA (cels.μL-1)†
188,1 ± 96,9
252,4 ± 116,7
0,006
4,15 IC 95% [1,94–8,88]
TGO (U.L-1)†
38,4 ± 19,6
59,0 ± 111,8
0,036
2,45 IC 95% [1,20–5,02]
TGP (U.L-1)†*
30,3 ± 15,2
43,4 ± 56,8
0,224
GGT (U.L-1)†*
107,4 ± 86,6
139,2 ± 168,8
0,193
URE (mg.dL-1)†
60,5 ± 48,0
60,8 ± 49,3
0,979
FER (pmol.L-1)†*
1611,2 ± 1225,8
2005,7 ± 3087,3
0,328
CRE (mg.dL-1)†
1,4 ± 1,0
1,8 ± 2,0
0,162
Tn I (>0,2 ng.mL-1)
30,2 %
12,2 %
0,038
2,46 IC 95% [1,07–5,69]
FIB (mg.dL-1)†
537,8 ± 270,8
480,5 ± 200,3
0,264
RNI (AU)†
1,3 ± 0,2
1,2 ± 0,2
0,111
NT-pro-BNP (pg.mL-1)†
3884,0 ± 8619,2
5172,2 ± 8659,4
0,602
PTN C R (mg.L-1)†
85,1 ± 88,6
58,2 ± 52,6
0,128
BAST (contagem absoluta)†
92,0 ± 254,1
181,2 ± 657,3
0,205
PTT (segundos)†
31,3 ± 9,9
29,3 ± 5,9
0,300
K (mEq.L-1)†
4,5 ± 0,9
4,4 ± 0,8
0,538
NA (mEq.L-1)†
136,7 ± 5,9
139,8 ± 6,8
0,019
2,51 IC 95% [1,26–5,01]
BIL (mg.dL-1)†
0,7 ± 0,4
0,7 ± 0,8
0,560
GLI (mg.dL-1)†
171,5 ± 111,8
156,5 ± 120,1
0,576
PTN (g.dL-1)†
5,9 ± 0,7
6,4 ± 1,4
0,042
2,75 IC 95% [1,33–5,68]
ALB (g.dL-1)†
2,8 ± 0,6
3,1 ± 0,6
0,089
CPK (U.L-1)†
179,5 ± 243,5
223,3 ± 528,8
0,526
TRI (mg.dL-1)†*
140,2 ± 51,0
156,4 ± 76,0
0,751
COL (mg.dL-1)†
150,2 ± 38,3
144,7 ± 46,3
0,578
HDL (mg.dL-1)†*
32,0 ± 6,4
34,9 ± 13,7
0,947
LDL (mg.dL-1) †
93,2 ± 32,2
86,5 ± 41,2
0,459
TGF CKD-EP (ml/min)†
79,0 ± 20,8
82,8 ± 25,7
0,460
ALB: albumina plasmática; BAS: contagem absoluta de bastões; BIL: bilirrubina total; CRE: creatinina; COL: colesterol total; CPK: creatinofosfoquinase; FER: ferritina; FIB: fibrinogênio; GLI: glicemia; GGT: gama-glutamil transferase; HGB: hemoglobina; HDL: High Density Lipoprotein; HTO: hematócrito; K: potássio; LDH: desidrogenase lática; LDL: Low Density Lipoprotein; LEU: leucograma; LINF: contagem relativa de linfócitos; NA: Natremia; NT-pró-BNP: precursor do peptídeo natriurético cerebral; PLA: contagem de plaquetas; PTN: proteínas totais; PtnCR: proteína C reativa; PTT: tempo de tromboplastina parcial; RNI: relação normatizada internacional; TGF CKD-EPI: taxa de filtração glomerular pelo CKD-EPI; TGO: transaminase oxalacética; TGP: transaminase pirúvica; TnI: troponina I; TRI: triglicerídeos; URE: ureia.
teste comparativo de Mann-Whitney.
média ± DP.
Análise e modelagem prognóstica para FAN
A análise da curva ROC definiu os valores de corte das variáveis que foram: idade > 71 anos (sensibilidade 69%, especificidade 62,1%), número de comorbidades > 4 (sensibilidade 48,3%, especificidade 77,0%), SAPS 3 > 55 (sensibilidade 75,0%, especificidade 77,7%), leucometria ≤ 7.720 cels.μL-1 (sensibilidade 75,9%, especificidade 49,7%), plaquetas ≤ 196.000 cels.μL-1 (sensibilidade 72,4%, especificidade 67,7%), TGO ≤ 37 U.L-1 (sensibilidade 64,3%, especificidade 62,1%), natremia ≤ 137 mEq.L-1 (sensibilidade 62,1%, especificidade 64,4%), proteínas totais ≤ 6 g.dL-1 (sensibilidade 66,7%, especificidade 64,5%). As variáveis assim dicotomizadas, bem como as variáveis categóricas significativas, foram analisadas por meio do modelo de risco proporcional de Cox univariada, com resultados apresentados na Tabela 6.
Análise uni e multivariada, de preditores da ocorrência de FAN por regressão proporcional de Cox (acima) e valor ótimo de corte do escore de avaliação de risco para ocorrência de FAN (abaixo)<xref ref-type="table-fn" rid="TFN15">*</xref>
Valor de p do ajuste da função de Cox < 0,001; χ2 15,0; r2=0,927.
N=135;
[IC 95%]
Na análise multivariada do modelo de risco proporcional de Cox, empregando as variáveis com valor de p significativo, demonstrou que idade > 71 anos, leucometria ≤ 7.720 cels.μL-1, natremia ≤ 137 mEq.L-1, SAPS 3 > 55 e desorientação foram preditores independentes para ocorrência de FAN durante internação (Tabela 6, Figura 2). A partir do resultado do modelo de Cox multivariado, foi desenvolvido um sistema de pontuação com o objetivo de avaliar o risco de ocorrência de FAN nestes pacientes. Assim, de acordo com valores de beta das variáveis, foram designadas pontuações de 1 para cada uma das variáveis quando na faixa de gravidade, ou zero quando fora desta faixa. Este escore resultou em 6 pontuações possíveis: 0 a 5 (tabela 6). A distribuição dos pacientes de acordo com a pontuação foi: 0 pontos = 8,9%; 1 ponto = 26,7%; 2 pontos = 30,4%; 3 pontos = 25,2%; 4 pontos = 5,2%; 5 pontos = 3,7%. Aplicando análise da curva ROC à distribuição da pontuação do escore, o ponto de corte ótimo foi > 2, com elevadas especificidade e sensibilidade (Tabela 6).Utilizando o modelo de risco proporcional de Cox, o HR do valor de corte > 2 para FAN foi de 7,6 (Tabela 6 e Figura 2).
Curvas de Kaplan-Meier da probabilidade de sobrevida livre de FAN das variáveis colhidas na admissão hospitalar preditoras independentes de FAN (analisadas pelo modelo multivariado de Cox) e a curva Kaplan-Meier do escore FAN: A - Idade; B - Leucometria global; C - Sódio sérico; D - Escore SAPS3; E - Desorientação; F - Escore FAN. FAN: fibrilação atrial nova, SAPS3: Simplified Acute Physiology Score III.
Análise Post-Hoc da potência estatística da amostra
A análise da amostragem foi realizada post-hoc em relação às distribuições das variáveis preditoras independentes entre os grupos 1 e 2, considerando erro alfa de 0,05. A potência estatística (1 - β) atingida para os desfechos FAN, da variável idade > 71 anos foi 89%, leucometria ≤ 7.720 cels.μL-1 foi 73%, natremia ≤ 137 mEq.L-1 76% e desorientação 73% e SAPS3 > 55 de 92%. Quanto ao escore para FAN, considerando a distribuição dos valores > 2 nos grupos 1 e 2 de, respectivamente, 82,8% e 34,6%, a análise post-hoc revelou a potência estatística > 99%.
Discussão
No presente estudo a FAN se mostrou um evento frequente em pacientes internados com pneumonia por COVID-19, sendo observada em 14,4% dos pacientes em ritmo sinusal na admissão. Em 2021, uma pesquisa mundial mostrou que a ocorrência de FA e flutter atrial na população geral com COVID-19 foi de 9,0% sendo mais comum na Europa (21,9%).16 Um estudo brasileiro mostrou que a presença de arritmias em 241 pacientes consecutivos internados com COVID-19 foi de 8,7%, sendo 76,2% de arritmias atriais.17 Adicionalmente, em nosso estudo, 26 dos 29 pacientes que tiveram FAN (89,7 %) estavam em ritmo sinusal ou regular ao final da internação, indicando que a FAN foi um fenômeno clínico transitório na maioria dos pacientes. Além disso, a FAN se associou a um contexto de maior gravidade, quando avaliado por índices clínicos e laboratoriais, desde a admissão hospitalar (Figura Central).
De fato, Sans et al. evidenciaram que a FAN foi associada a um contexto de maior gravidade e prognóstico reservado em uma coorte de 160 pacientes consecutivos internados por COVID-19.18 Entretanto, estes autores acrescentaram os pacientes que apresentavam FA prévia ao grupo que não desenvolveu FAN, e compararam com o grupo de desenvolveu FAN. Em nosso trabalho, optamos por uniformizar os grupos, excluindo os pacientes com FA prévia da análise. Foram constituídos, assim, dois grupos homogêneos no contexto da arritmia atrial.
Em relação às variáveis demográficas, comorbidades prévias e sintomas registrados no momento da admissão, a idade dos pacientes, a doença neurológica crônica, número total de comorbidades, desorientação e mialgia, tiveram impacto significativo na análise univariada para ocorrência de FAN durante internação (Tabela 2).
Os pacientes que apresentaram FAN tinham características de maior gravidade na admissão hospitalar, como avaliados nos escores SOFA e SAPS3, quando comparados aos pacientes que não apresentaram FAN (Tabela 1). Estas condições se refletiram em admissão em UTI com maior frequência e maior necessidade de ventilação mecânica invasiva (Tabela 3), ainda que as alterações pulmonares na TC de tórax de admissão não demonstrassem diferenças significativas quanto ao percentual de acometimento em padrão de vidro fosco entre os grupos (Tabela 1). Adicionalmente, os pacientes com FAN tiveram tempo de internação hospitalar e em UTI mais prolongados que os pacientes que não apresentaram a arritmia, bem como tempo mais prolongado em ventilação mecânica invasiva (Tabela 3).
No tocante ao uso de medicamentos durante internação hospitalar, para tratamento da COVID-19, houve interesse em investigar sua associação com a ocorrência de FAN. Observou-se em particular que o uso da noradrenalina, a cloroquina ou hidroxicloroquina e glicocorticoide apresentaram associação significativa com a FAN. Estes achados indicam tanto um possível efeito arritmogênico da medicação, quanto uma possível utilização compassiva naqueles pacientes com contextos clínicos de maior gravidade, mais propensos a desenvolver FAN (Tabela 3). Em particular, observamos que a amiodarona foi utilizada no grupo FAN (86,1%) e não-FAN (0,6%), com OR 1.000,00 (IC 95% [107,37; 9314,00]; p<0,001). Sete pacientes do grupo FAN necessitaram de cardioversão elétrica, com 3 pacientes (42,9%) convertendo à ritmo sinusal e, destes, dois receberam amiodarona na internação. Dois pacientes no grupo FAN fizeram CVE, não receberam amiodarona e faleceram pouco tempo depois.
Quanto às complicações clínicas observadas durante a internação, destacamos que as infecções não associadas à ventilação mecânica e o choque foram mais frequentemente observadas no grupo 1. Paradoxalmente, a distribuição relativa de disfunção ventricular esquerda entre os grupos não apresentou diferenças. Acreditamos que estes achados podem ter sido, em parte, relacionados à natureza da avaliação subjetiva da função ventricular à beira de leito, durante a internação (Tabela 4). Entretanto, há necessidade de estudos com casuísticas maiores para confirmar estas observações.
Mountantonakis et al. investigando 9564 pacientes que foram internados por COVID-19, em 13 hospitais norte-americanos, observaram a presença de ritmo de FA em 1687 pacientes (17,6%). Entretanto, após excluir pacientes com história prévia de FA no momento da internação, constataram que 1109 pacientes (11,6%) apresentaram FAN. No presente trabalho, a ocorrência de FAN foi de 14,4%, sendo que os pacientes com história de FA prévia foram igualmente excluídos nessa análise. Interessantemente, comparando as ocorrências de FAN registradas em ambos os estudos, não se observa diferença significativa (respectivamente, 11,6% e 14,4%).19 Esta observação mostra que a estimativa encontrada no presente estudo se alinha com a literatura. Não obstante, se acrescentarmos todos os pacientes com FA aos respectivos grupos, os resultados do presente estudo ainda se alinham aos de Mountantonakis et al. (respectivamente, 19,4% e 17,6%).19
Notoriamente, observamos que a ocorrência da FAN esteve associada com a ventilação mecânica invasiva e a necessidade de internação em UTI, expressos pela análise dos riscos relativos, os quais foram, respectivamente, 6,67 e 20,57 (Tabela 3), confirmando o contexto de gravidade clínica em que a FAN, na COVID-19, se manifesta. De fato, Mountantonakis et al. observaram que os pacientes com FAN tiveram maior necessidade de ventilação mecânica invasiva do que aqueles que permaneceram em ritmo sinusal (37,5% vs. 15,9%).19 No estudo de Pimentel et al., também se observou que a ocorrência de arritmias foi maior em pacientes em ventilação mecânica invasiva (66,7% vs 32,2%).17
Modelagem prognóstica para FAN
A análise univariada de variáveis colhidas na admissão hospitalar revelou que pacientes mais idosos, com maior número de comorbidades, história de doença neurológica prévia, desorientação, história de mialgia, escore SAPS3 elevado, e baixos níveis de leucometria, plaquetometria, natremia e proteinemia são indicadores de maior risco de desenvolver FAN no contexto da pneumonia por COVID-19.
Na análise multivariada, após a dicotomização pela análise das curvas ROC, as variáveis idade > 71 anos, leucometria ≤ 7.720 cels.μL-1, natremia ≤ 137 mEq.L-1, escore SAPS3 > 55 e presença de desorientação foram as únicas preditoras independentes de FAN. Destaca-se que estas variáveis coletadas na admissão hospitalar indicam as condições clínicas de gravidade do paciente naquele momento.
A partir deste resultado, foi desenvolvido um sistema de pontuação, em que para cada variável do modelo foi atribuído o valor unitário quando ela se encontrava na faixa de gravidade, ou zero quando fora da faixa. Utilizando a curva ROC, o valor de corte ótimo do escore de gravidade para FAN > 2 apresentou uma especificidade 65,2% de sensibilidade de 82,8%. Aplicando este valor de corte e inserindo os dados em um modelo de risco proporcional de Cox, verificou-se que o HR para ocorrência de FAN foi de 7,6 (Tabela 6). Este conjunto de variáveis obtidas da internação hospitalar demonstrou, assim, a eficácia de identificar aqueles pacientes em risco de FAN durante a internação.
Na literatura, encontram-se diferentes escores de risco no dimensionamento da gravidade da COVID-19. O Covid Severity Index (CSI) é baseado na avaliação de diversas variáveis e seus valores se correlacionam com a gravidade.20 Apesar de analisarem diversas variáveis, neste estudo os autores não analisaram a ocorrência específica de fibrilação atrial nova ou a necessidade de ventilação mecânica durante a internação, o que a nosso ver, limita os achados observados no sistema de pontuação por eles desenvolvido.
Altschul et al. chegaram a um escore de pontuação de severidade da infecção pelo SarsCoV-2, ao analisar variáveis clínicas e laboratoriais de admissão hospitalar em 4.711 pacientes hospitalizados, predizendo o risco de mortalidade. Nesta coorte observacional, os autores derivaram este escore de 2.355 pacientes e validaram em outros 2.356.21 A despeito do sistema daqueles autores caracterizarem a progressão da gravidade com base na agregação de condições de risco, não avaliaram a ocorrência de FAN.
Uribarri et al. avaliaram o conhecido escore prognóstico da FA, CHA2DS2-VASc, no contexto de pacientes hospitalizados por COVID-19, que desenvolveram a arritmia numa subanálise do registro HOPE (Health Outcome Predictive Evaluation) COVID-19. De um total de 6.217 pacientes, foi observada a ocorrência de FA em 250 (4.2%).22 Os autores empregaram um escore de uso clínico reconhecido para avaliação da gravidade no contexto da COVID-19 em pacientes com FA. Entretanto, o estudo se limitou a investigar a mortalidade associada à gravidade do escore. Não houve investigação quanto à ocorrência de FA.
Utilizando uma versão modificada do escore CHA2DS2-VASc, Abacioglu et al. investigaram pacientes internados com COVID-19, e constataram que a taxa de mortalidade hospitalar foi proporcional à gravidade, definida pela pontuação do escore.23 Este estudo reforça a utilidade dos sistemas de pontuação disponíveis na prática clínica para estimar a gravidade de pacientes no momento da admissão hospitalar. Entretanto, prescindiram da menção ao risco de desenvolvimento de FAN.
Por se tratar de uma doença infecciosa nova com atividade pró-inflamatória e pró-trombótica, faz-se necessária uma avaliação objetiva e quantitativa do risco de desenvolver uma arritmia como a fibrilação atrial, que sabidamente aumenta o risco trombogênico. Com base na revisão da literatura, identificamos, no melhor do nosso conhecimento, que este é o primeiro trabalho a elaborar um sistema de pontuação baseado em informações clínicas e laboratoriais, avaliadas no momento da admissão hospitalar, com a finalidade de avaliar o risco de ocorrência de FAN em pacientes internados com pneumonia por COVID-19.
A análise post-hoc das variáveis independentes do modelo de Cox indica que os quantitativos dos grupos foram satisfatórios para atingir adequada potência estatística ([1 – β] > 85% para idade, SAPS3 e escore FAN, para o erro alfa de 0,05). Entretanto, novos estudos com casuísticas maiores são necessários para validar estes resultados.
Limitações
As informações clínicas, epidemiológicas, laboratoriais obtidas dos prontuários eletrônicos dos pacientes foram avaliadas retrospectivamente. As buscas no prontuário médico foram planejadas e sistematizadas para a identificação dos eventos de FAN durante a internação hospitalar. Foi utilizado para este fim um algoritmo simplificado para identificação de um conjunto de termos, que representavam a fibrilação atrial (por exemplo: “fibrilação”+“atrial”, “fib”+“atrial”, “fib”+“atrail”, etc.). A despeito da verificação redundante das informações do prontuário, é possível que alguns registros, que não utilizaram termos usuais, possam não ter sido detectados. Não obstante, os achados nesse trabalho se mostram semelhantes aos observados na literatura com casuísticas mais amplas, o que indica que os dados tiveram boa qualidade.
As informações relativas ao ritmo cardíaco foram obtidas de registros do prontuário médico digital. A confirmação do ritmo cardíaco nos registros eletrocardiográficos foi feita em 80% dos pacientes. Em cerca de 1/5 dos prontuários eletrônicos analisados, a documentação do ritmo cardíaco foi feita exclusivamente com base na descrição da evolução médica durante a internação, que pode ser uma limitação.
Diversos sintomas foram avaliados na admissão hospitalar (tabela 2), todavia o sintoma “palpitação” não foi relatado com frequência. Devido à gravidade da apresentação clínica da maioria dos pacientes, a pesquisa por palpitação não se constituiu de forma sistemática relevante, o que pode ser considerado como uma limitação.
O fato de os pacientes internados em UTI apresentarem maior ocorrência de FAN poderia residir no fato de estarem continuamente monitorados em relação aos internados em enfermaria, tendo em vista que a arritmia pode ocorrer de forma assintomática. Este fato também poderia ser uma limitação.
Na avaliação do modelo de risco proporcional de Cox, dos 201 pacientes, apenas 135 apresentavam dados completos da variável SAPS3 (89% do grupo 1 e 68,5% do grupo 2) para realizar as análises, o que é uma limitação. Entretanto, a potência estatística elevada atingida na análise post-hoc desta variável indica que os resultados foram relevantes. Para o cálculo do escore FAN, foram usadas as estratégias de melhor e de pior cenários, substituindo os valores atribuídos ao SAPS3 de, respectivamente, 0 e 1, aos valores faltantes. A distribuição de valores do escore FAN > 2 nos grupos 1 e 2 foram, respectivamente, 82,8% e 34,6%, em ambos os cenários, o que indica que o impacto foi limitado neste estudo.
Conclusão
A fibrilação atrial nova (FAN) é uma arritmia comum em pacientes com 60 anos ou mais, hospitalizados por COVID-19 e pneumonia viral, correspondendo a 14,4 % das internações.
A FAN está relacionada à apresentação clínica e laboratorial de maior gravidade na admissão hospitalar, à internação em UTI e à ventilação mecânica invasiva.
Na admissão hospitalar, idade maior que 71 anos, leucometria global menor que 7.720 cels.μL-¹, natremia inferior a 137 mEq.L-1, presença de desorientação e escore SAPS3 com valor acima de 55 constituem um conjunto de marcadores prognósticos independentes para FAN.
Fontes de financiamento
O presente estudo foi financiado pela CAPES.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Bruno Rustum Andrea pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Aprovação ética e consentimento informado
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade do Estado do Rio de Janeiro sob o número de protocolo CAAE 35192920.2.0000.528. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013.
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Postal Code 20551-030, Vila Isabel, RJ – Brazil E-mail: brunorandrea@gmail.com
Editor responsible for the review: Mauricio Scanavacca
AbstractBackground
New-onset atrial fibrillation (NOAF) occurs in patients hospitalized due to COVID-19. It is still unknown whether clinical and laboratory data assessed upon hospital admission have predictive value for NOAF.
Objectives
To analyze, upon hospital admission, variables with predictive potential for the occurrence of NOAF in patients with COVID-19 pneumonia.
Methods
Observational, retrospective, case-control study. Electronic medical reports of consecutive patients, 60 years of age or older, hospitalized due to COVID-19 pneumonia between March 1st and July 15th, 2020, were reviewed. Non-paired Student or chi-squared tests compared variables. A Cox proportional hazard model was employed to identify independent predictors of NOAF. P value < 0.05 was considered statistically significant.
Results
Among 667 patients hospitalized due to COVID-19, 201 (30.1%) fulfilled the inclusion criteria. NOAF was documented in 29 patients (14.4%), composing group 1. Group 2 was composed of 162 patients without NOAF. Ten patients were excluded due to the AF rhythm upon hospital admission. In groups 1 and 2, there were differences in overall in-hospital survival rate (24.1 % vs. 67.9%; p<0.001), length of stay in ICU (11.1 ± 10.5 days vs. 4.9 ± 7.5 days; p=0.004) and need for mechanical ventilation rate (82.9% vs. 32.7%; p<0.001). In the Cox model, age > 71 y/o (HR=6.8; p<0.001), total leukocyte count ≤ 7,720 cels.μL-¹ (HR=6.6; p<0.001), serum [Na+] ≤ 137 mEq.L-¹ (HR=5.0; p=0.001), SAPS3 score > 55 (HR=5.6; p=0.002), and disorientation (HR=2.5; p=0.04) on admission were independent predictors of NOAF.
Conclusion
NOAF is a common arrhythmia in elderly hospitalized patients with COVID-19 pneumonia. Clinical and laboratory parameters evaluated on admission have a predictive value for the occurrence of NOAF during hospitalization.
COVID-19 Pneumonia Hospitalization Timeline. The arrow indicates the direction of events after the onset of symptoms (left to right). Below are the most relevant events after the onset of symptoms, with their respective visual representations. On the arrow, the time intervals between the demarcated events are presented as mean±SD. After the start of symptoms, hospital admission occurred, on average, in 7.3 ± 3.1 days. They are highlighted in the box corresponding to the Hospital Admission event the five characteristics (independent predictors and respective optimal cut-off values) associated with the development of New-Onset Atrial Fibrillation (NOAF), throughout hospitalization. Note subsequent events, orotracheal intubation (OTI) and invasive mechanical ventilation (MV), which precede the occurrence of NOAF. On average, NOAF occurred 3.5 ± 4.8 days after OTI+MV. OTI: orotracheal intubation; MV: invasive mechanical ventilation; NOAF: new atrial fibrillation; SAPS3: Simplified Acute Physiology Score III.
Keywords:COVID-19Atrial FibrillationPrognosisHospitalizationPredictive Value of TestsIntroduction
The pandemic of the disease caused by the novel coronavirus that began in late 2019 (COVID-19) with its epicenter in the city of Wuhan, China, quickly spread around the world, bringing catastrophic consequences to public health and the global economy.1
Characterd SARS-CoV-2, the new coronavirus predisposes to an initial viral pneumonia, but the main clinical consequence stems from a widespread systemic inflammatory reaction.2 The major clinical manifestations are pulmonary and cardiovascular, and individuals with a worse prognosis are those who are older and previously had heart disease.3,4
Atrial fibrillation (AF) is a common cardiac arrhythmia in people over 55 years old5 and is often triggered in patients with inflammatory clinical contexts such as myocarditis.6
In COVID-19, the acute occurrence of AF seems to be associated with a systemic inflammatory state.7 Several studies show the relationship between COVID-19 and new-onset AF (NOAF), suggesting that the acute manifestation of the arrhythmia is associated with a reserved prognosis.8 At the time of hospital admission, many patients present with severe respiratory conditions, characterized by intense dyspnea and low arterial oxygen saturation, associated with viral pneumonia in chest computed tomography, reflecting an advanced systemic inflammatory condition.
Therefore, in this scenario, clinical, epidemiological, and laboratory information evaluated at hospital admission may have prognostic value for the development of NOAF during hospitalization.
This study aimed to investigate the predictive value of clinical, epidemiological, and laboratory variables obtained at hospital admission for the development of NOAF in elderly patients hospitalized with COVID-19 pneumonia.
MethodsStudy design
This is an observational, quantitative, longitudinal, case-control study with a retrospective analysis of data from electronic medical records prospectively collected between March 1st and July 15th, 2020, from a cohort of consecutive patients hospitalized at the Pedro Ernesto University Hospital (HUPE), State University of Rio de Janeiro, diagnosed with COVID-19.
The Research Ethics Committee approved this study under number CAAE 35192920.2.0000.528, and the use of informed consent was dispensed.
Analyzed Variables
The variables analyzed in this study were collected upon the patient's hospital admission.
Hospital admission was defined as the first complete assessment within the first 24 hours of admission, including medical evaluation, laboratory tests, and imaging exams. The date of hospital admission was defined as the date when the patient was admitted to the COVID-19 unit.
Admitted patients had three main origins: i – patients coming from the municipal or state regulation system with suspected or confirmed COVID-19; ii – patients coming from their own homes for screening at the hospital; and iii – patients hospitalized for other reasons who developed the infection during hospitalization.
Admitted patients were placed in intensive care units or wards specially developed for their care.
Demographic Variables
The analyzed demographic variables were age and gender.
Clinical Comorbidities
Information regarding clinical comorbidities was extracted using a text keyword search and their variations and abbreviations, using an active search algorithm including spaces, specially developed for this purpose. This data was collected and is available in the Red Cap database at the Medical Sciences School of the State University of Rio de Janeiro. To ensure the reliability of information, the data was triple-checked by a specialist for quality control.
The clinical comorbidities collected and analyzed were systemic arterial hypertension (SAH), diabetes mellitus (DM), coronary artery disease (CAD), chronic kidney disease (CKD), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, obesity, and body mass index (BMI), smoking, neoplasia, chronic liver disease, autoimmune disease, immunologic disease, chronic hematologic disease, chronic neurological disease, prior heart failure (HF). The total number of comorbidities was also evaluated for each patient.
Medications
Some previously used medications suggested to relate to COVID-19 pathophysiological mechanisms were analyzed, such as angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) or angiotensin II receptor blocker (ARB),9 metformin,10 statins,11 and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID).
Signs and Symptoms at Hospital Admission
Signs and symptoms were collected from the patient's medical history upon admission. These variables included fever, cough, dysosmia, dysgeusia, asthenia, rhinorrhea, dyspnea, disorientation, agitation or drowsiness, odynophagia, myalgia, diarrhea, nausea, vomiting, headache, syncope, hypotension, and oxygen saturation (SpO2) below 94%.
Hypotension was characterized as systolic blood pressure below 100 mmHg. Dyspnea was a subjective complaint reported in the medical record by the patient or family members. The variable disorientation was defined using the Glasgow scale of less than 15, as described in medical records.
Clinical-hospital parameters
The following information was also collected for analysis during hospitalization: date of admission to the intensive care unit (ICU), need for invasive mechanical ventilation, occurrence of shock due to any cause, and need for renal replacement therapy. Additionally, the durations in days from the onset of symptoms to the date of hospital admission, total hospitalization, ICU stay, admission to the start of mechanical ventilation, total mechanical ventilation duration, and admission to the first episode of AF were collected.
The severity scores of SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)12 and SAPS3 (Simplified Acute Physiology Score 3)13 were evaluated upon hospital admission.
The Lawton scale was used to assess the clinical frailty of the elderly, as it evaluates instrumental activities of daily living.14
Laboratory variables
Laboratory tests evaluated upon the patient's hospital admission were: D-dimer, lactate dehydrogenase, hematocrit, hemoglobin, leukogram, lymphocyte count, platelet count, oxaloacetic and pyruvic transaminase, urea, creatinine, sodium, potassium, ferritin, troponin I, triglycerides, total cholesterol and high and low-density fractions, fibrinogen, international normalized ratio (INR), precursor of brain natriuretic peptide (NT-pro-BNP), total bilirubin, glucose, total proteins, plasma albumin, creatine kinase, glomerular filtration rate by CKD-EPI.
Imaging ExamsChest Computed Tomography
Chest computed tomography (CT) exams were performed on the day of hospital admission or the following day, and the images were available for online consultation. The devices used were Brilliance 64 channels (Philips, Netherlands), SOMATOM Scope 16 channels (Siemens Healthcare GmbH, Germany), and Revolution ACT 16 channels (General Electrics, USA).
Some patients were transferred to HUPE with a chest CT report performed at the original hospital. In these cases, the information from the report was obtained from the medical records.
The lung patterns on chest CT used to classify patients with COVID-19-associated viral pneumonia were described by Mogami et al. and were characterized by the typical pattern of densely dotted opacities, typically distributed peripherally in the lung regions, generally designated as “ground-glass opacities”.15
In this study, the severity of pulmonary manifestation was characterized by the percentage of lung parenchyma area affected with a “ground-glass” pattern. Two-dimensional tomographic reconstruction was analyzed from the apex to the base in sections with thickness ranging from 3 to 5 mm.
The calculation of the total affected area in ground glass was done by outlining the percentage of involvement of each tomographic section, summed up across all sections. This sum was later divided by the number of sections, thus obtaining the average percentage of pulmonary involvement.
For the analysis, dichotomization was arbitrarily defined at the 50% threshold as ≥ 50% and < 50%.
Echocardiogram
Evaluation of cardiac cavity dimensions and right and left ventricular function was performed using the InnoSight™ portable ultrasound equipment (Phillips, Netherlands) through the “point of care ultrasound” (POCUS) protocol.
The echocardiographic evaluations performed at the bedside by POCUS were made through subjective assessment of cavity dimensions, segmental contractility, and global systolic function of the left ventricle (LV).
The presence of left ventricular (LV) dysfunction was defined when the bedside transthoracic echocardiogram by POCUS demonstrated characteristic alterations (global or segmental hypocontractility of the LV walls) or when NT-pro-BNP was elevated.
As many patients did not have quantitative registration of ejection fraction, we decided to use the available qualitative analysis of ventricular function (ventricular dysfunction).
Data extraction
The data were extracted from the standardized electronic medical record system (MVPEP), and the initial criterion used for patient identification was to be admitted to the HUPE in the COVID-19 unit with a confirmed diagnosis by RT-PCR.
Data was extracted from medical records for analysis from March 1st, 2020, to July 15th, 2020.
Initially collected data included: medical record number, full name, first admission unit, attendance number (hospital admission authorization code – AIH), age, gender, ethnicity, admission date, discharge/death date, movement between units during hospitalization with respective admission dates in each unit, RT-PCR test date, and its result.
For the selection of patients with NOAF, it was necessary to record the occurrence of sinus rhythm or regular rhythm upon admission and atrial fibrillation rhythm during hospitalization.
The occurrence of NOAF was identified considering the following information in the medical records: i – registration of medical progress in the electronic medical record with serial evaluation of heart rhythm; ii – descriptive reports of electrocardiograms (ECG) in the electronic medical record, and; iii – visualization of ECG tracings.
In case the printed ECG register was not available in the medical records, the occurrence of NOAF was considered when it was reported on the event date and in subsequent medical progress notes.
Inclusion and exclusion criteria
All patients in this study had only one hospitalization in the evaluated period.
A reviewing medical committee composed of specialists from Pedro Ernesto University Hospital was established to evaluate all electronic medical records of patients hospitalized with a presumptive diagnosis of COVID-19 until July 15th, 2020. The committee consisted of a geriatrician, a rheumatologist, a pulmonologist, and an infectious disease specialist.
The inclusion criteria for this study were:
Age of 60 years or older.
Confirmed molecular diagnosis of COVID-19 by RT-PCR.
Imaging diagnosis of COVID-19 viral pneumonia.
In patients who had NOAF, a documentation of at least one episode of AF during hospitalization was necessary.
Patients were excluded if:
They were younger than 60 years old.
There was no confirmed molecular diagnosis of COVID-19.
Chest CT not available.
Documentation of AF rhythm upon hospital admission.
For prognostic evaluation, NOAF was treated as the primary outcome.
Statistical analysesVariable comparison
Continuous variables were presented as mean ± standard deviation (SD), and categorical variables as percentages or ratios. Patients who developed NOAF were designated as group 1, and those who did not develop the arrhythmia formed group 2. The probability distribution of the variables was evaluated using the Pearson skewness test. Variables with an absolute value greater than 3 were considered non-normal and, therefore, log-transformed for statistical comparison to normalize probability distributions. Normally distributed numerical variables were compared between groups using an unpaired Student's t-test. The comparison of variances for appropriate application of the t-test was performed using Levene's test or Snedecor's F-test, when necessary. Categorical variables were compared using the chi-square test or Fisher's exact test. Relative risk (RR) or odds ratio (OR) and their respective 95% confidence intervals (CI) were calculated when appropriate.
The applications used for statistical analyses were Medcalc v. 10.3.2 (MedCalc Software Ltd, Belgium) and Microsoft Excel 2021 and 365 (Microsoft Corporation, Redmond, Washington, USA) with XRealStats supplement (Real Statistics Using Excel. https://www.real-statistics.com/, last accessed on 06/10/2022).
Statistical modeling
ROC curve analysis was used for the dichotomization of numerical variables and to define the optimal cut-off value. To investigate the prognostic value of selected variables with the occurrence of NOAF, the Cox proportional hazards model was used, considering a one-variable rule in the model for every five NOAF outcomes. After Cox analysis for NOAF outcome, Kaplan-Meier curves of significant variables were generated.
It was of interest to evaluate the variables obtained at admission as indicators of in-hospital progression until the development of NOAF. Therefore, uni- and multivariate analyses were used, considering the time from hospital admission to the occurrence of NOAF. Significant variables in the univariate model were entered into a multivariate model to identify independent predictors of NOAF outcome. The independent predictor variables were used to develop a scoring system to assess the risk of NOAF. For this purpose, the beta coefficients of significant variables from the regression equation were rounded to the nearest integer. Thus, in the scoring system, each independent variable had two assignable values: zero or the value obtained by rounding its beta coefficient. Considering the composition of the scoring system as the sum of the values attributed to each variable, the minimum possible value was zero, and the maximum was the sum of the values attributed to each variable.
Post-hoc analysis was performed to calculate the statistical power (1 - β) achieved in this study, using the chi-square test for comparisons between groups 1 and 2. The ratios of the quantifications of each group were used to calculate the value of the achieved power. The alpha error level was set at 0.05 for all statistical tests.
Results
From March 1st to July 15th, 2020, 667 patients were hospitalized due to COVID-19 after evaluation by the review committee. Among these, 201 (30.1%) met the inclusion criteria for this study (Figure 1). Atrial fibrillation (AF) was documented in 39 patients (19.4%), with 10 individuals excluded from the analysis for presenting AF at the time of admission. Thus, 29 patients (14.4%) were classified as group 1, and 162 patients who did not develop AF formed group 2. One patient in group 1 had only a record of atrial flutter on the ECG and was included in the analysis. The mean time of AF occurrence after hospital admission was 13.7 ± 14.0 days, and the total hospitalization time in groups 1 and 2 was 30.5 ± 27.6 days and 16.2 ± 12.4 days, respectively. In group 1, 89.7% of the patients were in sinus rhythm at the end of hospitalization. Thus, AF was associated with a more severe context, and an overview of the natural history evolution of these patients is presented on the timeline (Central Illustration).
Flowchart for patient inclusion.
Regarding clinical and demographic data, individuals in group 1 were older, had a higher prevalence of chronic neurological disease, and had a greater number of comorbidities compared to group 2 (Table 1).
Epidemiological and clinical characteristics of the population upon hospitalization
Variables
NOAF (n=29)
Non-NOAF (n=162)
p value
RR for NOAF
Age (years)*
73.9 ± 8.5
69.8 ± 7.4
0.008†
Female (n (%))
8 (27.6)
69 (42.6)
0.189‡
0.56 CI 95% [0.26 – 1.19]
Systemic arterial hypertension (n (%))
24 (82.8)
118 (72.8)
0.326‡
1.56 CI 95% [0.63 – 3.86]
Diabetes mellitus (n (%))
11 (37.9)
73 (45.1)
0.574‡
0.75 CI 95% [0.38 – 1.50]
Coronary artery disease (n (%))
8 (28.6)
28 (17.6)
0.248‡
1.55 CI 95% [0.74 – 3.23]
Chronic renal disease (n (%))
5 (17.2)
24 (14.8)
0.738‡
1.09 CI 95% [0.45 – 2.62]
Chronic obstructive pulmonary disease (n (%))
4 (13.8)
15 (9.3)
0.647‡
1.38 CI 95% [0.54 – 3.53]
Asthma (n (%))
0 (0.0)
2 (1.2)
0.924‡
N/A
Obesity (n (%))
8 (30.8)
35 (26.7)
0.755‡
1.13 CI 95% [0.53 – 2.40]
BMI (kg/m2)*
28.1 ± 14.2
28.4 ± 14.7
0.674§
Smoking (n (%))
8 (29.6)
48 (31.4)
0.868‡
0.88 CI 95% [0.41 – 1.90]
Neoplasia (n (%))
2 (6.9)
27 (16.9)
0.264‡
0.38 CI 95% [0.10 – 1.52]
Chronic liver disease (n (%))
3 (10.3)
10 (6.3)
0.640‡
1.45 CI 95% [0.51 – 4.16]
Autoimmune diseases (n (%))
2 (7.1)
4 (2.5)
0.484‡
2.32 CI 95% [0.71 – 7.60]
Immunological diseases (n (%))
3 (10.3)
12 (7.5)
0.780‡
1.25 CI 95% [0.43 – 3.67]
Chronic hematological disease (n (%))
1 (3.4)
5 (3.1)
0.635‡
1.10 CI 95% [0.18 – 6.81]
Chronic neurological disease (n (%))
9 (31.0)
16 (9.9)
0.005‡
2.87 CI 95% [1.48 – 5.59]
Previous heart failure (n (%))
8 (27.6)
21 (12.9)
0.067‡
1.82 CI 95% [0.89 – 3.70]
Other comorbidities (n (%))†
18 (64.3)
75 (48.7)
0.145‡
1.57 CI 95% [0.77 – 3.21]
Number of comorbidities before admission*
4.1 ± 1.4
3.4 ± 1.7
0.005¶
ACEI/ARB (n (%))
18 (62.1)
94 (58.0)
0.608‡
1.08 CI 95% [0.54 – 2.15]
Metformin (n (%))
5 (17.2)
31 (19.1)
0.994‡
0.87 CI 95% [0.36 – 2.13]
Simvastatin (n (%))
11 (37.9)
58 (36.0)
0.709‡
1.01 CI 95% [0.51 – 2.02]
NSAID (n (%))
2 (8.0)
5 (3.3)
0.533‡
1.83 CI 95% [0.53 – 6.26]
Number of medications before admission*
3.6 ± 2.6
3.1 ± 3.0
0.186¶
Lawton scale before admission*
15.8 ± 9.0
18.0 ± 9.3
0.099¶
SOFA score before admission*
5.6 ± 4.2
4.4 ± 3.9
0.013¶
SAPS3 score before admission*
60.6 ± 28.1
54.9 ± 29.1
0.037¶
Lung involvement >=50% upon admission (n (%))
16 (55.2)
78 (48.1)
0.483‡
1.18 CI 95% [0.06 – 2.32]†
ACEI: Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors; ARB: Angiotensin II Receptor Antagonists; NSAID: Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs; BMI: body mass index; NOAF: New-Onset Atrial Fibrillation.
mean ± SD.
Other comorbidities included alcoholism, ex-smoking, Alzheimer's disease, rheumatoid arthritis and vasculitis, cerebrovascular disease, dementia, depression, dyslipidemia, gout, hypothyroidism, osteoporosis, peripheral arterial disease, aortic aneurysm, history of deep vein thrombosis.
Comparison using chi-square test.
Comparison using unpaired Student's t-test.
Comparison using the Mann-Whitney test.
Concerning symptoms recorded at hospital admission, group 1 showed higher frequencies of myalgia and disorientation. Other common COVID-19 symptoms did not differ between groups (Table 2).
Characteristics of symptoms in the population before hospitalization
Regarding severity indicators evaluated at hospital admission, patients in group 1 showed significantly higher SOFA and SAPS3 scores than group 2 (Table 1). There were no differences between groups in the distribution of lung involvement above 50% upon admission (Table 1).
Additionally, concerning patients’ hospital evolution, as shown in Table 3, group 1 patients had a higher need for ICU admission and invasive mechanical ventilation use, as well as a longer ICU stay and total invasive mechanical ventilation time. There were no differences in the need for renal replacement therapy, lung involvement above 50%, and the time from symptom onset to hospital admission. The use of medications such as norepinephrine, glucocorticoids, chloroquine, and hydroxychloroquine was significantly higher in group 1. There was no statistical significance in the association between the use of other evaluated medications and the occurrence of AF (Table 3).
Clinical and hospital parameters and pharmacological therapies used during hospitalization
Variables
NOAF (n=29)
Non-NOAF (n=162)
p value
OR for NOAF
CIU admission (n (%))
28 (96.6)
80 (49.4)
<0.001
27.01 CI 95% [3.59 – 203.28]
Mechanical ventilation (n (%))
24 (82.8)
53 (32.7)
<0.001
90.2 CI 95% [3.26 – 24.96]
Hemodialysis (n (%))
10 (34.5)
32 (19.8)
0.116
1.90 CI 95% [0.81 – 4.48]
Time from onset of symptoms to date of hospital admission (days)*
7.6 ± 4.3
8.5 ± 5.1
0.380
Total length of hospital stay (days)*
30.5 ± 27.6
16.2 ± 12.4
0.010
Length of stay in ICU (days)*
11.1 ± 10.5
4.9 ± 7.5
0.004
Time from hospital stay to start of mechanical ventilation (days)*
7.6 ± 9.2
4.2 ± 5.1
0.101
Length in mechanical ventilation (days)*
12.9 ± 14.0
9.5 ± 5.9
0.008
Time from hospitalization to the first episode of AF (days)*
13.7 ± 14.0
-
-
Norepinephrine (n (%))
27 (93.1)
60 (37.0)
<0.001
22.95 CI 95% [5.27 – 99.95]
Chloroquine / Hydroxychloroquine (n (%))
13 (44.8)
42 (25.9)
0.042
2.32 CI 95% [1.03 – 5.23]
Glucocorticoid use (n (%))
23 (79.3)
66 (40.7)
<0.001
5.58 CI 95% [2.15 – 14.44]
Heparin (unfractionated or low molecular weight) (n (%))
There were no differences in the occurrence of intra-hospital complications analyzed between groups 1 and 2, except for the rates of non-pulmonary nosocomial infection and shock, which were significantly higher in group 1 (Table 4). Hospital mortality rates in patients from group 1 and group 2 were 75.9% vs. 32.1%, with an RR for death of 2.36 (Table 4).
Analysis of the odds ratios of in-hospital clinical complications (above) and analysis of the relative risk of death (below) in the NOAF and Non-NOAF groups
Variables
NOAF (n=29)
Non-NOAF (n=162)
p value
OR for NOAF
Disseminated intravascular coagulation (n (%))
0 (0)
1 (0,6)
0,327
Deep vein thrombosis (n (%))
1 (3,6)
5 (3,1)
0,653
Pulmonary thromboembolism (n (%))
0 (0)
3 (1,9)
0,654
Hospital pulmonary infection (n (%))
15 (51,7)
62 (39,2)
0,259
Hospital infection of any non-pulmonary nature (n (%))
Intra-hospital laboratory variables were compared between groups and are shown in Table 5. Group 1 presented lower values in leukocyte count, platelet count, AST, serum sodium, and total serum proteins. Moreover, the percentage of patients with troponin I values > 0.2 ng/mL was higher in group 1.
The ROC curve analysis defined the cut-off values for the variables as follows: age > 71 years (sensitivity 69%, specificity 62.1%), number of comorbidities > 4 (sensitivity 48.3%, specificity 77.0%), SAPS3 > 55 (sensitivity 75.0%, specificity 77.7%), total leukocyte count ≤ 7,720 cells/μL (sensitivity 75.9%, specificity 49.7%), platelets < 196,000 cells/μL (sensitivity 72.4%, specificity 67.7%), AST < 37 U/L (sensitivity 64.3%, specificity 62.1%), serum sodium < 137 mEq/L (sensitivity 62.1%, specificity 64.4%), total proteins < 6 g/dL (sensitivity 66.7%, specificity 64.5%). These dichotomized variables, as well as significant categorical variables, were analyzed through the univariate Cox proportional hazard model, with results presented in Table 6.
Univariate and multivariate analysis of predictors of the occurrence of NOAF by Cox proportional regression (above) and an optimal cut-off value of the risk assessment score for the occurrence of NOAF (below)*
Cox function adjusted p-value < 0,001; χ2 15,0; r2=0,927;
N=135;
[CI 95].
In the multivariate analysis of the Cox proportional hazard model, employing variables with a significant p-value, it was demonstrated that age > 71 years, leukocyte count < 7,720 cells/μL, serum sodium < 137 mEq/L, SAPS3 > 55, and disorientation were independent predictors for the occurrence of AF during hospitalization (Table 6, Figure 2).
Kaplan-Meier curves of the probability of NOAF-free survival of the variables collected at hospital admission that are independent predictors of NOAF (analyzed by the Cox multivariate model) and the Kaplan-Meier curve of the NOAF score: A – Age; B – Global leukometry; C – Serum sodium; D – SAPS3 score; E – Disorientation; F – NOAF score. New Onset Atrial Fibrillation (NOAF); SAPS3 – Simplified Acute Physiology Score III.
Based on the result of the multivariate Cox model, a scoring system was developed to assess the risk of AF occurrence in these patients. Thus, according to the beta values of the variables, scores of 1 were assigned to each of the variables when in the severity range or zero when outside this range. This score resulted in 6 possible scores: 0 to 5 (Table 6). The distribution of patients according to the score was: 0 points = 8.9%; 1 point = 26.7%; 2 points = 30.4%; 3 points = 25.2%; 4 points = 5.2%; 5 points = 3.7%. Applying ROC curve analysis to the score distribution, the optimal cut-off point was > 2 with high specifitity and sensitivity (table 6). Using the Cox proportional hazard model, the HR for a cut-off value > 2 for AF was 7.6 (Table 6 and Figure 2).
Post-Hoc analysis of sample statistical power
Post-hoc sample analysis was performed regarding the distributions of independent predictor variables between groups 1 and 2, considering an alpha error of 0.05. The statistical power (1 - β) achieved for the AF outcomes of the variable age > 71 years was 89%, total leukocyte count ≤ 7,720 cells/μL was 73%, serum sodium ≤ 137 mEq/L was 76%, disorientation was 73%, and SAPS3 > 55 was 92%. Regarding the AF score, considering the distribution of values > 2 in groups 1 and 2 of 82.8% and 34.6%, respectively, the post-hoc analysis revealed statistical power > 99%.
Discussion
In the present study, new-onset atrial fibrillation (AF) was shown to be a frequent event in hospitalized patients with COVID-19 pneumonia, observed in 14.4% of patients in sinus rhythm at admission. In 2021, a global survey showed that the occurrence of AF and atrial flutter in the general population with COVID-19 was 9.0%, being more common in Europe (21.9%).16 A Brazilian study showed that the presence of arrhythmias in 241 consecutive patients hospitalized with COVID-19 was 8.7%, with 76.2% being atrial arrhythmias.17 Additionally, in our study, 26 out of 29 patients who had AF (89.7%) were in sinus or regular rhythm at the end of hospitalization, indicating that AF was a transient clinical phenomenon in most patients. Furthermore, AF was associated with a context of greater severity when evaluated by clinical and laboratory indices from hospital admission (Central Illustration).
Indeed, Pardo Sans et al. evidenced that AF was associated with a context of greater severity and reserved prognosis in a cohort of 160 consecutive patients hospitalized for COVID-19.18 However, these authors added patients who had previous AF to the group that did not develop new-onset AF and compared it with the group that developed AF. In our work, we chose to standardize the groups, excluding patients with previous AF from the analysis. Thus, two homogeneous groups were constituted in the context of atrial arrhythmia.
Regarding demographic variables, previous comorbidities, and symptoms recorded at the time of admission, patients’ age, chronic neurological disease, total number of comorbidities, disorientation, and myalgia had a significant impact on the univariate analysis for the occurrence of AF during hospitalization (Table 2).
Patients who presented AF had characteristics of greater severity at hospital admission, as evaluated by SOFA and SAPS3 scores when compared to patients who did not present AF (Table 1). These conditions were reflected in more frequent ICU admissions and a higher need for invasive mechanical ventilation (Table 3). However, the pulmonary changes in the chest CT scan at admission did not show significant differences in the percentage of ground-glass opacities between the groups (Table 1). Additionally, patients with AF had a longer length of hospital and ICU stay than patients who did not present the arrhythmia, as well as a longer duration of invasive mechanical ventilation (Table 3).
Regarding the use of medications during hospitalization for COVID-19 treatment, there was interest in investigating their association with the occurrence of AF. It was observed, in particular, that the use of noradrenaline, chloroquine or hydroxychloroquine, and glucocorticoids showed a significant association with AF. These findings indicate both a possible arrhythmogenic effect of the medication and a possible compassionate use in those patients with more severe clinical contexts, more prone to developing AF (Table 3). Particularly, we observed that amiodarone was used in the AF group (86.1%) and non-AF group (0.6%), with OR 1,000.00 (95% CI [107.37; 9314.00]; p<0.001). Seven patients from the AF group required electrical cardioversion, with 3 patients (42.9%) converting to sinus rhythm, and of these, two received amiodarone during hospitalization. Two patients in the AF group underwent electrical cardioversion, did not receive amiodarone, and died shortly afterward.
Regarding clinical complications observed during hospitalization, we highlight that infections not associated with mechanical ventilation and shock were more frequently observed in group 1. Paradoxically, the relative distribution of left ventricular dysfunction between the groups did not show differences. We believe that these findings may have been partly related to the subjective nature of assessing ventricular function at the bedside during hospitalization (Table 4). However, larger case studies are needed to confirm these observations.
Mountantonakis et al., investigating 9,564 patients hospitalized for COVID-19 in 13 North American hospitals, observed the presence of AF rhythm in 1,687 patients (17.6%). However, after excluding patients with a previous history of AF at the time of admission, they found that 1,109 patients (11.6%) had new-onset AF. In the present study, the occurrence of new-onset AF was 14.4%, and patients with a history of previous AF were equally excluded from this analysis. Interestingly, comparing the occurrences of new-onset AF recorded in both studies, no significant difference was observed (respectively, 11.6% and 14.4%).19 This observation shows that the estimate found in the present study aligns with the literature. Nevertheless, if we add all patients with AF to their respective groups, the results of the present study still align with those of Mountantonakis et al. (respectively, 19.4% and 17.6%).19
Notably, we observed that the occurrence of new-onset AF was associated with invasive mechanical ventilation and the need for ICU admission, as expressed by the analysis of relative risks, which were, respectively, 6.67 and 20.57 (table 3), confirming the clinical severity context in which NOAF manifests in COVID-19. Indeed, Mountantonakis et al. observed that patients with NOAF had a greater need for invasive mechanical ventilation than those who remained in sinus rhythm (37.5% vs. 15.9%).19 Pimentel et al. also observed that the occurrence of arrhythmias was higher in patients on invasive mechanical ventilation (66.7% vs. 32.2%).17
Prognostic modeling for new-onset atrial fibrillation
The univariate analysis of variables collected at hospital admission revealed that older patients, those with a higher number of comorbidities, a history of previous neurological disease, disorientation, a history of myalgia, elevated SAPS3 score, and low levels of leukocytes, platelets, serum sodium, and serum protein are indicators of a higher risk of developing new-onset AF in the context of COVID-19 pneumonia.
In the multivariate analysis, after dichotomization by ROC curve analysis, the variables age > 71 years, leukocyte count ≤ 7,720 cells/μL, sodium ≤ 137 mEq/L, SAPS3 score > 55, and presence of disorientation were the only independent predictors of new-onset AF. It is noteworthy that these variables collected at hospital admission indicate the patient's clinical severity conditions at that time.
Based on this result, a scoring system was developed in which a unit value was assigned for each variable of the model when it was in the severity range or zero when outside the range. Using the ROC curve, the optimal cut-off value of the severity score for new-onset AF > 2 showed a specificity of 65.2% and sensitivity of 82.8%. By applying this cut-off value and then admitting the data into a Cox proportional hazards model, it was found that the HR for the occurrence of new-onset AF was 7.6 (Table 6). This set of variables obtained from hospitalization thus demonstrated the effectiveness of identifying those patients at risk of new-onset AF during hospitalization.
In the literature, different risk scores are found in assessing the severity of COVID-19. The COVID Severity Index (CSI) is based on the assessment of various variables, and their values correlate with severity.20 Despite analyzing various variables, in this study, the authors did not analyze the specific occurrence of new-onset atrial fibrillation or the need for mechanical ventilation during hospitalization, which, in our view, limits the findings observed in the scoring system they developed.
Alschul et al. arrived at a severity scoring system for SARS-CoV-2 infection by analyzing clinical and laboratory variables at hospital admission in 4,711 hospitalized patients, predicting the risk of mortality. In this observational cohort, the authors derived this score from 2,355 patients and validated it in another 2,356.21 Despite characterizing the system of those authors in terms of the progression of severity based on the aggregation of risk conditions, they did not evaluate the occurrence of new-onset AF.
Uribarri et al. evaluated the well-known prognostic score for AF, CHA2DS2-VASc, in the context of hospitalized patients with COVID-19 who developed the arrhythmia in a sub-analysis of the HOPE (Health Outcome Predictive Evaluation) COVID-19 registry. Out of a total of 6,217 patients, the occurrence of AF was observed in 250 (4.2%).22 The authors employed a clinically recognized score for assessing severity in the context of COVID-19 in patients with AF. However, the study was limited to investigating mortality associated with the severity of the score. There was no investigation into the occurrence of AF.
Using a modified version of the CHA2DS2-VASc score, Abacioglu et al. investigated patients hospitalized with COVID-19 and found that the hospital mortality rate was proportional to the severity defined by the score.23 This study reinforces the usefulness of scoring systems available in clinical practice to estimate the severity of patients at the time of hospital admission. However, they did not mention the risk of developing new-onset AF.
Because it is a new infectious disease with pro-inflammatory and pro-thrombotic activity, an objective and quantitative evaluation of the risk of developing an arrhythmia, such as atrial fibrillation, known to increase thrombotic risk, is necessary. Based on the literature review, to the best of our knowledge, we identified that this is the first work to develop a scoring system based on clinical and laboratory information evaluated at the time of hospital admission, aimed at assessing the risk of new-onset AF occurrence in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia.
In the present study, the post-hoc analysis of the independent variables of the Cox model indicates that the sample size of the groups was satisfactory to achieve adequate statistical power ([1 - β] > 85% for age, SAPS3, and AF score, for an alpha error of 0.05). However, further studies with larger case numbers are needed to validate these results.
Limitations
The clinical, epidemiological, and laboratory information obtained from patients’ electronic medical records was retrospectively assessed. The search in the medical records was planned and systematized to identify incidents of new-onset atrial fibrillation (AF) during hospitalization. A simplified algorithm was used to identify a set of terms representing atrial fibrillation (for example: “fibrillation” + “atrial,” “fib” + “atrial,” “fib” + “atrail,” etc.). Despite the redundant verification of the medical records, some records that did not use common terms might not have been detected. However, the findings in this study were similar to those observed in the literature with larger case studies, indicating good data quality.
Information regarding cardiac rhythm was obtained from digital medical record entries. Cardiac rhythm confirmation in electrocardiographic records was conducted in 80% of the patients. In about 1/5 of the analyzed electronic records, documentation of cardiac rhythm was exclusively based on medical progress notes during hospitalization, which could be a limitation.
Several symptoms were evaluated at hospital admission (Table 2); however, the symptom “palpitation” was not frequently reported. Due to the severity of the clinical presentation in most patients, the investigation for palpitations did not systematically constitute a relevant factor, which could be considered a limitation.
The higher occurrence of AF in ICU-admitted patients might be due to continuous monitoring compared to those admitted to regular wards, as arrhythmia can occur asymptomatically. This factor could also be a limitation.
In the evaluation of the Cox proportional hazard model, out of 201 patients, only 135 had complete SAPS3 variable data (89% from group 1 and 68.5% from group 2) for analysis, which is a limitation. However, the high statistical power achieved in the post-hoc analysis of this variable indicates the relevance of the results. For the calculation of the AF score, best and worst-case strategies were used, replacing missing SAPS3 values with 0 and 1, respectively. The distribution of AF score values > 2 in groups 1 and 2 were 82.8% and 34.6%, respectively, in both scenarios, indicating limited impact in this study.
Conclusion
Atrial fibrillation new onset (AF) is a common arrhythmia in patients aged 60 years or older hospitalized for COVID-19 and viral pneumonia, accounting for 14.4% of admissions.
AF is associated with a more severe clinical and laboratory presentation upon hospital admission, ICU admission, and invasive mechanical ventilation.
Upon hospital admission, age greater than 71 years, total leukocyte count less than 7,720 cells/μL, serum sodium lower than 137 mEq/L, SAPS3 score above 55, and presence of disorientation constitute a set of independent prognostic markers for AF.
Author Contributions
Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript: Andrea BR, Benchimol-Barbosa PR; Acquisition of data and Statistical analysis: Benchimol-Barbosa PR; Critical revision of the manuscript for important intellectual content: Andrea BR, Benchimol-Barbosa PR, Farah S, Monteiro A.
Potential conflict of interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Sources of funding
This study was partially funded by CAPES.
Study association
This article is part of the thesis of master submitted by Bruno Rustum Andrea, from Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade do Estado do Rio de Janeiro under the protocol number CAAE 35192920.2.0000.528. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013.