Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC Rr7QThLyCv5FNJzwsqYBSyS S0066-782X2023001200307 00307 10.36660/abc.20230418 Artigo Original Uso de Índices Aterogênicos como Métodos de Avaliação das Doenças Ateroscleróticas Clínicas 0000-0002-1724-3637 Araújo Yuri Barbosa Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados e Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0009-0000-0077-7790 Almeida Ana Beatriz Rocha Análise e interpretação dos dados e Análise estatística Redação do manuscrito 1 0009-0005-1663-9591 Viana Márcio Fellipe Menezes Análise e interpretação dos dados e Análise estatística Redação do manuscrito 1 0000-0001-8274-1547 Meneguz-Moreno Rafael Alexandre Análise e interpretação dos dados e Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Universidade Federal de Sergipe Departamento de Medicina de Lagarto Lagarto SE Brasil Universidade Federal de Sergipe - Departamento de Medicina de Lagarto, Lagarto, SE – Brasil Correspondência: Yuri Barbosa Araújo • Universidade Federal de Sergipe - Departamento de Medicina de Lagarto - Av. Marechal Rondon, s/n. CEP 49100-000, Jardim Rosa Elze, Lagarto, SE – Brasil E-mail: yuriyba@gmail.com

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 22 12 2023 12 2023 120 12 e20230418 22 06 2023 17 08 2023 04 10 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: Uso de Índices Aterogênicos como Métodos de Avaliação das Doenças Ateroscleróticas Clínicas

Resumo Fundamento

A busca por métodos clinicamente úteis de avaliação de doenças ateroscleróticas, com boa acurácia, de baixo custo, sem invasividade e de fácil manejo, há anos vem sendo estimulada. Dessa forma, os índices aterogênicos avaliados deste estudo podem se encaixar nesta demanda crescente.

 Objetivos

Avaliar o potencial dos índices aterogênicos como métodos de avaliação de pacientes portadores de aterosclerose clínica.

 Métodos

Estudo transversal de centro único, por meio do qual foram avaliados os índices de Castelli I e II, índice aterogênico plasmático (IAP), índice de combinação de lipoproteínas e a variação do índice de perfusão periférica entre 90 e 120 segundos após um estímulo vasodilatador endotélio-dependente (ΔIPP90-120) na predição de aterosclerose. A significância estatística foi estabelecida em p < 0,05.

 Resultados

A amostra foi composta por 298 indivíduos com idade média de 63,0 ± 16,1 anos, dos quais 57,4% eram mulheres. Comparações pareadas da análise curva ROC dos índices que alcançaram área sob a curva (ASC) > 0,6 mostram que ΔIPP90-120 e IAP foram superiores aos demais índices, sem diferenças observadas entre si (diferença entre ASC = 0,056; IC95% -0,003-0,115). Ademais, tanto a ΔIPP90-120 [odds ratio (OR) 9,58; IC95% 4,71-19,46] quanto o IAP (OR 5,35; IC95% 2,30-12,45) foram preditores independentes de aterosclerose clínica.

 Conclusões

O IAP e ΔIPP90-120 apresentaram melhor acurácia para discriminar aterosclerose clínica. Além disso, foram preditores independentes de aterosclerose clínica, evidenciando uma possibilidade promissora para o desenvolvimento de estratégias preventivas e de controle para doenças cardiovasculares. Tratam-se, portanto, de marcadores adequados para estudos multicêntricos do ponto de vista de praticidade, custo e validade externa.

 Aterosclerose Placa Aterosclerótica Lipoproteínas Índice de Perfusão Introdução

A aterosclerose é o pilar central da fisiopatologia de diversas doenças cardiovasculares.1 Apesar do uso difundido dos parâmetros lipídicos clássicos, amplamente disponíveis para análise clínica, outros parâmetros vêm sendo discutidos atualmente, propondo associações destas variáveis lipídicas com o intuito de avaliar as relações entre elas e a correlação com desfechos clínicos, especialmente a doença coronariana.2-4

Em 1983, Castelli sugeriu os Índices de Castelli I e II, como reflexo da depuração do colesterol total (CT) e do LDL, ambas mediadas pelos níveis de HDL.5 Recentemente, o índice aterogênico plasmático (IAP) tem ganhado notoriedade científica. Especula-se que o grande potencial preditivo do IAP para as doenças ateroscleróticas deriva da capacidade deste índice de indicar que a relação entre os triglicerídeos (TG) e o HDL pode predeterminar a direção preferencial do transporte intravascular de colesterol em direção a HDL benéficos ou LDL aterogênicos.6,7 Nos últimos 4 anos, representado pela relação entre as concentrações molares do CT, LDL e TG com o HDL, o índice de combinação de lipoproteínas (ICL) foi proposto como um possível preditor independente de doença coronariana em mulheres menopausadas.8

Recentemente, um estudo mostrou resultados animadores do índice de perfusão periférica (IPP), um parâmetro derivado do oxímetro de pulso, na avaliação da função endotelial na presença de aterosclerose. Este mesmo estudo relatou que o intervalo da variação do IPP entre 90 e 120 segundos (ΔIPP90-120) após a hiperemia reativa parece ter a maior correlação entre fatores de risco cardiovascular e disfunção endotelial.9

Dada a importância da disfunção endotelial e do perfil lipídico para o desenvolvimento e progressão das doenças ateroscleróticas, a busca por métodos de avaliação clinicamente úteis, com boa acurácia, de baixo custo, sem invasividade e de fácil manejo há anos vem sendo estimulada. Tendo em vista a já descrita associação destes índices com diversos desfechos clínicos cardiovasculares,3,4,7,10-19 eles podem se encaixar na demanda crescente de custo-efetividade e os tornam atraentes para futuros ensaios e possível melhoria na detecção, prevenção e tratamento de tais doenças. Logo, o presente estudo teve como objetivo avaliar o potencial dos índices aterogênicos como métodos de predição de doença aterosclerótica clínica.

 Métodos Delineamento do estudo

Este é um estudo observacional, do tipo transversal, por meio do qual foram avaliados os valores do índices de Castelli I e II, índice aterogênico plasmático, índice de combinação de lipoproteínas e a variação do índice de perfusão periférica após um estímulo vasodilatador endotélio-dependente. Foram avaliados pacientes com aterosclerose clínica em diversos sítios vasculares, baseados na concomitância de sítios envolvidos e na sua característica sistêmica.20

 Local do estudo e cálculo amostral

O presente estudo foi realizado em ambulatórios de cardiologia, endocrinologia e geriatria vinculados a um hospital terciário em uma cidade do nordeste brasileiro. Foi realizado um cálculo retrospectivo do tamanho da amostra para o desfecho primário com uma proporção para ocorrência do desfecho de 1:2, baseado em estudo piloto previamente realizado. Com um poder de 0,8, um α de 0,05 e uma ASC=0,6 conforme nossa hipótese a-priori (hipótese nula: ASC=0,5), foi necessária uma amostra de 294 participantes. Para compensar possíveis perdas, foi acrescido 10% para ajuste da amostra, totalizando 323 participantes.

 Critérios de inclusão e exclusão

Todos os pacientes que comparecessem ao atendimento ambulatorial das especialidades supracitadas seriam convidados a participar do estudo desde que tivessem pelo menos 18 anos e um resultado de lipidograma coletado até 03 meses antes da inserção na pesquisa. Em razão a alterações particulares dos parâmetros lipídicos, os pacientes com hipercolesterolemia familiar e usuários de inibidores da protease, anticoncepcionais orais combinados, ou isotretinoína foram excluídos do estudo. Ademais, uma vez que inúmeros fatores podem afetar a reatividade vascular, pacientes renais dialíticos, gestantes e pacientes que tenham se exercitado 1 hora antes da entrevista, ou que tenham ingerido substâncias energéticas, ou que tenham fumado ao menos 4 a 6 horas antes do início da coleta também foram excluídos do estudo.

 Definição de doença aterosclerótica clínica

Os pacientes tiveram suas doenças confirmadas pelo prontuário eletrônico elaborado por médicos especialistas com auxílio de exames complementares, entre os quais: laudos de cineangiocoronariografia e angiotomografia de coronárias com placas ateroscleróticas com estenose ≥ 50%, ecocardiograma com estresse físico ou farmacológico, ressonância magnética cardíaca com estresse farmacológico, arteriografia ou ecodoppler arterial de membros inferiores e ecodoppler de carótidas evidenciando placas ateroscleróticas com estenose ≥ 50%, além de tomografia e angiotomografia de crânio com sinais de isquemia e excluídas etiologias cardioembólicas. As provas não-invasivas foram consideradas positivas quando fosse evidenciada isquemia. Foram considerados laudos positivos de aterosclerose diagnosticada até 1 ano do lipidograma mais recente.

 Alocação dos grupos

Neste estudo, o grupo aterosclerose clínica foi composto por: doença arterial coronariana, doença aterosclerótica carotídea ou periférica e doença cerebrovascular isquêmica aterotrombótica. Desta forma, o grupo controle foi composto por aqueles que não tinham doença aterosclerótica clínica diagnosticada, isto é, indivíduos com aterosclerose subclínica ou sem processo de aterosclerose.

 Coleta de dados

A coleta de dados foi realizada no período de janeiro de 2022 a dezembro de 2022, por meio de entrevista e exame físico em salas individualizadas, com portas fechadas, respeitando a privacidade do participante e a lei geral de proteção de dados. Os entrevistados foram aleatoriamente selecionados por busca ativa em dias aleatórios, previamente ao atendimento ambulatorial.

Foram coletadas variáveis relacionadas ao risco cardiovascular: sexo, idade, etnia, prática regular de atividade física, índice de massa corporal (IMC), dislipidemias, diabetes mellitus tipo 2, hipertensão arterial sistêmica e história de etilismo e tabagismo atual ou prévio. Aqueles que não praticassem de forma regular ao menos 150 minutos de atividade física moderada foram classificados como prática inadequada de atividade física.21

Foram calculados os seguintes índices aterogênicos: índices de Castelli I (IC-I) (CT/HDL) e Castelli II (IC-II) (LDL/HDL), o índice de combinação de lipoproteínas (ICL) (CTxTGxLDL/HDL), o índice aterogênico plasmático (IAP), calculado como log10(TG/HDL), e a variação do Índice de Perfusão Periférica no intervalo 90-120 segundos (ΔIPP90-120) após a desinsuflação do manguito. Para os cálculos do IAP e do ICL, os parâmetros lipídicos (CT, LDL, HDL e TG) foram expressos em mmol/L.

 Coleta do IPP

Para análise do IPP, foi utilizado um oxímetro de pulso portátil (modelo HC261, Multilaser, Brasil). Nesta avaliação, realizada por um investigador único, os pacientes foram acomodados, sentados, por aproximadamente 5 minutos numa sala silenciosa com temperatura controlada a 20-22 ºC. O protocolo de coleta do IPP seguiu o mesmo utilizado por Menezes et al.9 A partir da desinsuflação do manguito, o valor do IPP foi avaliado e registrado 90 e 120 segundos para avaliação da sua variação do IPP neste período (ΔIPP90-120) por meio da seguinte fórmula:

△ I P P : (IPP tempo - IPP basal) / IPP basal (x 100) Análise estatística

Variáveis com distribuição normal foram descritas como média ± desvio padrão e variáveis sem distribuição normal foram descritas como mediana e intervalo interquartil. As variáveis contínuas foram avaliadas pelo método analítico de Shapiro-Wilk para determinar a normalidade da distribuição. Foi realizado o teste t de Student não pareado para variáveis com distribuição normal e o teste U de Mann-Whitney para aquelas sem distribuição normal. Para as variáveis categóricas, foi utilizado o teste do qui-quadrado de Pearson. Os pontos de corte para os índices aterogênicos foram obtidos pela curva receiver operating characteristic (ROC), escolhidos por meio do índice de Youden. As áreas sob a curva (ASC) foram calculadas e comparadas pelo método DeLong. Ademais, foram registrados a sensibilidade, a especificidade, o valor preditivo positivo (VP+) e negativo (VP-) e as razões de verossimilhança positiva (RV+) e negativa (RV-) para ocorrência do desfecho.

A análise de correlação de Pearson foi realizada para investigar a correlação dos índices com maior ASC com outras variáveis contínuas. Para avaliar o grau de associação das variáveis ao desfecho, foram calculadas as odds ratios (OR) e seus intervalos de confiança de 95% (IC95%) para presença de doença aterosclerótica por meio da regressão logística univariada. Aquelas que alcançaram p<0,10 ou que fossem consideradas clinicamente relevantes foram incluídas no modelo multivariado. Valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Os dados foram analisados utilizando os softwares SPSS, versão 26.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) e MedCalc®, versão 19.5 (MedCalc Software Ltd, Ostend, Belgium).

 Aspectos éticos

Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa, sob parecer nº 5.106.513, conforme diretrizes e normas estabelecidas na resolução nº 466/2012 do CNS, a qual versa sobre pesquisas com seres humanos.

 Resultados

No período da pesquisa, foram analisados dados de 323 voluntários, dos quais 13 foram excluídos por uso de anticoncepcionais e 4 por uso de inibidores da protease, 5 por serem pacientes dialíticos, 2 por diagnóstico de hipercolesterolemia familiar e 1 por ser gestante. Sendo assim, a amostra final foi composta por 298 participantes (idade média 63±16,1 anos), dos quais 102 compuseram o grupo aterosclerose clínica, enquanto 196 participantes sem aterosclerose ou com aterosclerose subclínica compuseram o grupo controle. Entre os pacientes do grupo aterosclerose, os leitos arteriais mais acometidos por aterosclerose clínica foram, respectivamente, o coronariano (76), seguido pelo encefálico (26), carotídeo (9) e periférico (4); 12 pacientes foram diagnosticados com mais de uma doença aterosclerótica. As características clínicas basais dos grupos estudados estão resumidas na Tabela 1.

– Comparação das características clínicas da população estudada
População geral (n = 298) Grupo p
Controle (n = 196) Aterosclerose (n = 102)
Idade, (anos) 63,0 ± 16,1 59,4 ± 17,0 70,0 ± 11,4 <0,001
Sexo feminino, n (%) 171 (57,4) 123 (62,8) 48 (47,1) 0,009
Não brancos, n (%) 265 (88,9) 172 (87,8) 93 (91,2) 0,372
IMC, (kg/m2) 28,4 ± 5,8 28,3 ± 6,4 28,6 ± 4,6 0,342
PAS, (mmHg) 132,6 ± 19,3 132,1 ± 18,1 133,5 ± 21,5 0,947
PAD, (mmHg) 80,1 ± 12,6 81,8 ± 12,0 77,0 ± 13,2 0,002
Frequência cardíaca, (bpm) 75,5 ± 13,3 76,7 ± 12,8 73,3 ± 14,0 0,015
Diabetes mellitus tipo 2, n (%) 128 (43,0) 70 (35,7) 58 (56,9) <0,001
Dislipidemias, n (%) 196 (65,8) 106 (54,1) 90 (88,2) <0,001
Hipertensão Arterial, n (%) 239 (80,2) 144 (73,5) 95 (93,1) 0,002
Tabagismo, n (%) 131 (44,0) 70 (35,7) 61 (59,8) <0,001
Etilismo, n (%) 106 (35,7) 64 (32,7) 42 (41,6) 0,128
Atividade física regular, n (%) 60 (20,1) 51 (26,0) 9 (8,8) <0,001
BRA/Inibidores da ECA, n (%) 212 (71,1) 131 (66,8) 81 (79,4) 0,023
Diuréticos, n (%) 154 (51,7) 93 (47,4) 61 (59,8) 0,043
Betabloqueadores, n (%) 117 (39,3) 50 (25,5) 67 (65,7) <0,001
BCC, n (%) 83 (27,9) 50 (25,5) 33 (32,4) 0,211
Estatinas, n (%) 187 (62,8) 92 (46,9) 95 (93,1) <0,001
Antiagregantes, n (%) 104 (34,9) 19 (9,7) 85 (83,3) <0,001

IMC: índice de massa corporal; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; ECA: enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueadores do receptor de angiotensina; BCC: bloqueadores dos canais de cálcio.

Os parâmetros laboratoriais e os índices aterogênicos são apresentados na Tabela 2. Entre os parâmetros lipídicos, foi observada diferença apenas entre os níveis de triglicérides e HDL. No grupo aterosclerose, foram observados níveis maiores de triglicérides e menores de HDL. Os índices aterogênicos IC-I, IC-II, IAP, ICL mostraram-se significativamente maiores no grupo aterosclerose, ao passo que foi observada menor mediana da ΔIPP90-120.

– Comparação dos parâmetros laboratoriais dos grupos de estudo
População geral (n = 298) Grupo p
Controle (n = 196) Aterosclerose (n = 102)
Colesterol total, (mg/dL) 175 (143 – 215) 178 (150 – 214) 162 (136 – 220) 0,250
Triglicérides, (mg/dL) 118 (85 – 158) 104 (77 – 138) 147 (114 – 188) <0,001
Colesterol HDL, (mg/dL) 47 (39 – 56) 51 (42 – 59) 40 (34 – 47) <0,001
Colesterol LDL, (mg/dL) 101 (72 – 132) 103 (74 – 134) 95 (69 – 132) 0,361
Colesterol não HDL, (mg/dL) 127 (95 – 162) 128 (93 – 160) 127 (99 – 168) 0,446
Hemoglobina, (g/dL) 13,2 ± 1,7 13,1 ± 1,7 13,2 ± 1,7 0,984
Hematócrito, (%) 39,9 ± 5,1 39,5 ± 5,0 40,6 ± 5,3 0,176
Plaquetas, (103/mL) 238 ± 72 236 ± 69 243 ± 75 0,902
Leucócitos, (103/mL) 6,35 (5,20 – 7,80) 6,30 (4,98 – 7,70) 6,49 (5,50 – 7,85) 0,102
Ureia, (mg/dL) 34 (27 – 44) 32 (26 – 40) 38 (29 – 50) 0,002
TFGe, (mL/min/1,73m2) 77 ± 23 81 ± 23 70 ± 22 <0,001
HbA1c, (%) 6,0 (5,5 – 6,8) 5,8 (5,4 – 6,4) 6,4 (5,9 – 7,7) <0,001
Glicemia de jejum, (mg/dL) 97 (86 – 118) 93 (85 – 110) 105 (91 – 134) <0,001
Índice de Castelli I 3,6 (3,0 – 4,7) 3,4 (2,8 – 4,3) 4,0 (3,4 – 5,4) <0,001
Índice de Castelli II 2,1 (1,5 – 2,9) 2,0 (1,4 – 2,8) 2,3 (1,8 – 3,3) 0,011
Índice Aterogênico Plasmático 0,03 (-0,12 – 0,20) -0,06 (-0,20 – 0,11) 0,17 (0,08 – 0,36) <0,001
ICL 11,6 (6,7 – 24,2) 10,5 (5,6 – 20,3) 15,6 (8,4 – 35,7) <0,001
IPP basal, (%) 5,3 (3,1 – 8,0) 4,0 (2,7 – 6,1) 7,8 (5,5 – 9,8) <0,001
ΔIPP90-120, (%) 75,8 (45,3 – 130,3) 99,3 (69,4 – 157,8) 40,3 (8,1 – 65,0) <0,001

HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada pela fórmula CKD-EPI; ICL: índice de combinação de lipoproteínas; IPP: índice de perfusão periférica; ΔIPP90-120: a variação do índice de perfusão periférica no intervalo 90-120 segundos após a desinsuflação do manguito.

A Tabela 3 apresenta os valores de sensibilidade, especificidade, valores preditivos e razões de verossimilhança dos índices analisados nesse estudo. Nota-se que apenas o Índice de Castelli II não alcançou uma ASC>0,6 (ASC=0,589). As curvas ROC destes índices podem ser observadas na Figura 1.

– Sensibilidade, especificidade, valores preditivos e razões de verossimilhança dos índices aterogênicos
Índices Ponto de corte ASC SEN ESP VPP VPN RVP RVN
IC-I >3,35 0,658 77,5 49,5 44,4 80,8 1,53 0,46
IC-II >1,86 0,589 73,5 43,9 40,5 76,1 1,31 0,60
ICL >6,90 0,642 88,2 33,2 40,7 84,4 1,32 0,35
IAP >0,06 0,795 81,4 66,4 56,1 87,3 2,45 0,28
ΔIPP90-120 ≤56,6 0,851 72,5 86,7 74,0 85,9 5,47 0,32

ASC: área sob a curva; SEN: sensibilidade; ESP: especificidade; VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo; RVP: razão de verossimilhança positiva; RVN: razão de verossimilhança negativa; IC-I: índice de Castelli I; IC-II: índice de Castelli II; IAP: índice aterogênico plasmático; ICL: índice de combinação de lipoproteínas; ΔIPP90-120: a variação do índice de perfusão periférica no intervalo 90-120 segundos após a desinsuflação do manguito.

– Curvas ROC dos índices aterogênicos para doenças ateroscleróticas. IC-I: índice de Castelli I; IC-II: índice de Castelli II; ICL: índice de combinação de lipoproteínas; IAP: índice aterogênico plasmático; ΔIPP90-120: a variação do índice de perfusão periférica no intervalo 90-120 segundos após a desinsuflação do manguito.

Comparações pareadas da análise ROC dos índices que alcançaram ASC > 0,6 mostram que, embora não houvesse diferença significativa entre a ΔIPP90-120 e o IAP, ambos se mostraram superiores ao IC-I e ICL, entre os quais também não foi observada diferença.

Após observar a maior acurácia do IAP e ΔIPP90-120, foi realizada análise de correlação de Pearson para investigar suas correlações com outras variáveis contínuas. O IAP foi positivamente correlacionado com a idade (r=0,173, p=0,003), IMC (r=0,116, p=0,046), CT (r=0,138, p=0,017), TG (r=0,830, p<0,001), e foi negativamente correlacionado com o HDL (r=-0,599, p<0,001) e ΔIPP90-120 (r=-0,237, p<0,001). Por sua vez, a ΔIPP90-120 foi positivamente correlacionada com a PAD (r=0,154, p=0,012), HDL (r=0,321, p<0,001) e negativamente correlacionada com a idade (r=-0,258, p<0,001) e TG (r=-0,120, p<0,040).

Para determinar o grau de associação independente dos índices aterogênicos, realizou-se análise logística multivariada, ajustada para possíveis fatores confundidores (Tabela 4). Observou-se que os índices aterogênicos ΔIPP90-120 e o IAP foram preditores independentes de aterosclerose clínica.

– Índices aterogênicos associados às doenças ateroscleróticas, conforme pontos de corte estabelecidos, segundo modelos de regressão logística
Índices aterogênicos Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3
OR (IC95%) p OR (IC95%) p OR (IC95%) p
IC-I > 3,35 3,30 (1,92–5,67) <0,001 1,85 (0,69–4,99) 0,224 - -
ICL > 6,90 3,72 (1,90–7,28) <0,001 1,05 (0,30–3,68) 0,933 - -
IAP > 0,06 8,80 (4,93–15,73) <0,001 4,06 (1,88–8,75) <0,001 5,35 (2,30–12,45) <0,001
ΔIPP90-120 ≤ 56,6 17,28 (9,49– 31,47) <0,001 11,03 (5,58–21,80) <0,001 9,58 (4,71–19,46) <0,001

Modelo 1: sem ajuste; Modelo 2: ajustado por sexo, idade, história de tabagismo, IMC, prática regular de atividade física e presença de diabetes mellitus, hipertensão arterial e dislipidemias; Modelo 3: ajustado pelo modelo 2 + uso de estatina, pressão arterial diastólica e frequência cardíaca. IC-I: índice de Castelli I; ICL: índice de combinação de lipoproteínas; IAP: índice aterogênico plasmático; ΔIPP90-120: a variação do índice de perfusão periférica no intervalo 90-120 segundos após a desinsuflação do manguito.

 Discussão

Nosso estudo é o primeiro comparando novos índices aterogênicos em uma população brasileira. Os resultados presentes evidenciam uma importante associação independente entre a ΔIPP90-120 e o IAP com aterosclerose clínica. Consequentemente, o principal achado deste estudo diz respeito à possibilidade de utilização clínica de um derivado da oximetria de pulso e de relações derivadas da avaliação habitual de lipídeos. Outros estudos também encontraram associação independente do IAP com aterosclerose clínica7,12-17,22 e subclínica4,10,19 em diversos leitos arteriais.

Enquanto alguns estudos encontraram correlação inversa entre o IAP e a idade,14,23 um estudo em população africana concluiu que o IAP não estava associado à idade.24 Esta discrepância pode ser parcialmente o resultado das diferentes populações étnicas selecionadas. Em nosso estudo, de uma população brasileira majoritariamente de indivíduos não brancos (88,9%), foi encontrada correlação positiva com a idade e o IAP (r=0,173; p=0,003), o que pode ser explicado pela clássica associação entre a idade e o desenvolvimento de doenças ateroscleróticas.

Foi sugerido que valores de IAP de -0,3–0,1 estão associados a um baixo risco cardiovascular, 0,1–0,24 a médio risco e acima de 0,24 a alto risco.25 Condizente com os pontos de corte sugeridos, observamos IAP de 0,17 no grupo aterosclerose e -0,06 nos controles. Convém esclarecer que o uso elevado de estatinas no grupo aterosclerose pode justificar um IAP menor que o esperado,25 todavia, ele permaneceu significativamente maior neste grupo.

Verificou-se que o IAP estava negativamente associado ao diâmetro da partícula de LDL.25 Por consequência, um aumento no IAP indica uma redução no diâmetro da partícula de LDL e um aumento na proporção de partículas de LDL pequenas e densas (sdLDL).25Em situações de hipertrigliceridemia, há um estímulo à atividade da proteína de transferência de éster de colesterol (CETP), que está implicada na formação intravascular de sdLDL principalmente por meio de um mecanismo indireto envolvendo uma elevada taxa de transferência de ésteres de colesterol do HDL para partículas de VLDL1.26-28

Devido ao pequeno tamanho da partícula e também à ligação aumentada a proteoglicanos endoteliais, o sdLDL tem maior probabilidade de invadir e se depositar na parede arterial e de ser oxidado, o que leva a ainda mais aterosclerose.29-31 No entanto, devido às técnicas complexas e pouco custo-efetivas para a quantificação da fração sdLDL, sua aplicação na prática clínica costuma ser limitada, o que garante vantagem de custo ao IAP.

Neste estudo, a ΔIPP90-120 foi o preditor independente com maior associação ao desfecho. Há anos, evidências sugerem que a disfunção endotelial ocorre antes mesmo do processo de formação da placa aterosclerótica, contribuindo para sua formação, progressão e possíveis complicações.32 Menezes et al. sugeriram uma forma de avaliar a disfunção endotelial em indivíduos com aterosclerose clínica por meio da ΔIPP90-120, e seus resultados evidenciaram níveis reduzidos deste índice em indivíduos no grupo aterosclerose,9 independentemente do sexo, de forma bastante similar ao presente estudo. Ao ocorrer o estágio de disfunção endotelial, a resposta vasodilatadora está reduzida ou ausente, e a ΔIPP90-120 surge como uma possível ferramenta de avaliação desse estágio disfuncional no período em que ocorre maior contribuição do NO para os efeitos da hiperemia reativa.9,33

Apesar de não ter sido encontrada correlação entre o IAP e variáveis hemodinâmicas que pudessem justificar sua correlação encontrada com a ΔIPP90-120, alguns estudos relataram associação independente entre níveis plasmáticos de elevados de TG e reduzidos de HDL com a rigidez arterial.34-36

O processo que leva ao aumento da rigidez das grandes artérias é complexo e compreende influências mediadas por estresse mecânico pulsátil, fatores de crescimento e alterações na função endotelial, células inflamatórias, enzimas que degradam a elastina, alterações nas células musculares lisas do fenótipo contrátil para sintético e aumento da produção de matriz extracelular por fibroblastos.37 Sabe-se que os TG e o HDL têm influências opostas na inflamação, no estresse oxidativo, na formação da matriz extracelular e na alteração do músculo liso vascular do fenótipo contrátil para o sintético, e o IAP, de alguma forma, resume tais influências.34,38 Contudo, foram publicados achados contraditórios e, portanto, permanecem controvérsias sobre as associações do IAP com a rigidez arterial e, consequentemente, com a ΔIPP90-120.

Nosso estudo tem algumas limitações. A primeira delas ocorre pelo desenho observacional e transversal, realizado em centro único, que pode envolver um viés de seleção, limitando esta pesquisa apenas na geração de hipóteses. Em segundo lugar, nossos dados não puderam explicar completamente a relação fisiopatológica encontrada entre o IAP e a ΔIPP90-120. Outra limitação potencial é que foi realizada uma única medida dos índices avaliados para cada paciente, o que restringe as conclusões acerca da reprodutibilidade intra-individual dos métodos. Apesar dessas limitações, este estudo é o primeiro a comparar a relação dos novos índices aterogênicos em diversas patologias ateroscleróticas em uma população brasileira de pacientes ambulatoriais.

 Conclusão

Os resultados permitem concluir que o IAP e ΔIPP90-120 apresentaram melhor acurácia para discriminar aterosclerose clínica. Além disso, eles foram preditores independentes de aterosclerose clínica, evidenciando uma possibilidade promissora para o desenvolvimento de estratégias preventivas e de controle para doenças cardiovasculares. Tratam-se, portanto, de marcadores adequados para estudos multicêntricos do ponto de vista de praticidade, custo e validade externa.

 Referências 1. Wu MY, Li CJ, Hou MF, Chu PY. New Insights Into the Role of Inflammation in the Pathogenesis of Atherosclerosis. Int J Mol Sci. 2017;18(10):2034. doi: 10.3390/ijms18102034. Wu MY Li CJ Hou MF Chu PY New Insights Into the Role of Inflammation in the Pathogenesis of Atherosclerosis Int J Mol Sci 2017 18 10 2034 10.3390/ijms18102034 2. Zhu L, Lu Z, Zhu L, Ouyang X, Yang Y, He W, et al. Lipoprotein Ratios are Better than Conventional Lipid Parameters in Predicting Coronary Heart disease in Chinese Han People. Kardiol Pol. 2015;73(10):931-8. doi: 10.5603/KP.a2015.0086. Zhu L Lu Z Zhu L Ouyang X Yang Y He W et al Lipoprotein Ratios are Better than Conventional Lipid Parameters in Predicting Coronary Heart disease in Chinese Han People Kardiol Pol 2015 73 10 931 938 10.5603/KP.a2015.0086 3. Si Y, Liu J, Han C, Wang R, Liu T, Sun L. The Correlation of Retinol-Binding Protein-4 and Lipoprotein Combine Index with the Prevalence and Diagnosis of Acute Coronary Syndrome. Heart Vessels. 2020;35(11):1494-501. doi: 10.1007/s00380-020-01627-8. Si Y Liu J Han C Wang R Liu T Sun L The Correlation of Retinol-Binding Protein-4 and Lipoprotein Combine Index with the Prevalence and Diagnosis of Acute Coronary Syndrome Heart Vessels 2020 35 11 1494 1501 10.1007/s00380-020-01627-8 4. Fernández-Macías JC, Ochoa-Martínez AC, Varela-Silva JA, Pérez-Maldonado IN. Atherogenic Index of Plasma: Novel Predictive Biomarker for Cardiovascular Illnesses. Arch Med Res. 2019;50(5):285-94. doi: 10.1016/j.arcmed.2019.08.009. Fernández-Macías JC Ochoa-Martínez AC Varela-Silva JA Pérez-Maldonado IN Atherogenic Index of Plasma: Novel Predictive Biomarker for Cardiovascular Illnesses Arch Med Res 2019 50 5 285 294 10.1016/j.arcmed.2019.08.009 5. Castelli WP, Abbott RD, McNamara PM. Summary Estimates of Cholesterol Used to Predict Coronary Heart Disease. Circulation. 1983;67(4):730-4. doi: 10.1161/01.cir.67.4.730. Castelli WP Abbott RD McNamara PM Summary Estimates of Cholesterol Used to Predict Coronary Heart Disease Circulation 1983 67 4 730 734 10.1161/01.cir.67.4.730 6. Dobiásová M, Frohlich J. The Plasma Parameter Log (TG/HDL-C) as an Atherogenic Index: Correlation with Lipoprotein Particle Size and Esterification Rate in ApoB-Lipoprotein-Depleted Plasma (FER(HDL)). Clin Biochem. 2001;34(7):583-8. doi: 10.1016/s0009-9120(01)00263-6. Dobiásová M Frohlich J The Plasma Parameter Log (TG/HDL-C) as an Atherogenic Index: Correlation with Lipoprotein Particle Size and Esterification Rate in ApoB-Lipoprotein-Depleted Plasma (FER(HDL)) Clin Biochem 2001 34 7 583 588 10.1016/s0009-9120(01)00263-6 7. Cai G, Liu W, Lv S, Wang X, Guo Y, Yan Z, et al. Gender-Specific Associations between Atherogenic Index of Plasma and the Presence and Severity of Acute Coronary Syndrome in Very Young Adults: a Hospital-Based Observational Study. Lipids Health Dis. 2019;18(1):99. doi: 10.1186/s12944-019-1043-2. Cai G Liu W Lv S Wang X Guo Y Yan Z et al Gender-Specific Associations between Atherogenic Index of Plasma and the Presence and Severity of Acute Coronary Syndrome in Very Young Adults: a Hospital-Based Observational Study Lipids Health Dis 2019 18 1 99 10.1186/s12944-019-1043-2 8. Wu TT, Gao Y, Zheng YY, Ma YT, Xie X. Atherogenic Index of Plasma (AIP): a Novel Predictive Indicator for the Coronary Artery Disease in Postmenopausal Women. Lipids Health Dis. 2018;17(1):197. doi: 10.1186/s12944-018-0828-z. Wu TT Gao Y Zheng YY Ma YT Xie X Atherogenic Index of Plasma (AIP): a Novel Predictive Indicator for the Coronary Artery Disease in Postmenopausal Women Lipids Health Dis 2018 17 1 197 10.1186/s12944-018-0828-z 9 Menezes AC, Santos MRV, Cunha CLP. O Índice de Perfusão da Oximetria de Pulso na Avaliação da Função Endotelial na Aterosclerose. Arq Bras Cardiol. 2014;102(3):237–43. doi: 10.5935/abc.20140010. Menezes AC Santos MRV Cunha CLP O Índice de Perfusão da Oximetria de Pulso na Avaliação da Função Endotelial na Aterosclerose Arq Bras Cardiol 2014 102 3 237 243 10.5935/abc.20140010 10. Won KB, Jang MH, Park EJ, Park HB, Heo R, Han D, et al. Atherogenic Index of Plasma and the Risk of Advanced Subclinical Coronary Artery Disease Beyond Traditional Risk Factors: an Observational Cohort Study. Clin Cardiol. 2020;43(12):1398-404. doi: 10.1002/clc.23450. Won KB Jang MH Park EJ Park HB Heo R Han D et al Atherogenic Index of Plasma and the Risk of Advanced Subclinical Coronary Artery Disease Beyond Traditional Risk Factors: an Observational Cohort Study Clin Cardiol 2020 43 12 1398 1404 10.1002/clc.23450 11. Yildiz G, Duman A, Aydin H, Yilmaz A, Hür E, Mağden K, et al. Evaluation of Association between Atherogenic Index of Plasma and Intima-Media Thickness of the Carotid Artery for Subclinic Atherosclerosis in Patients on Maintenance Hemodialysis. Hemodial Int. 2013;17(3):397-405. doi: 10.1111/hdi.12041. Yildiz G Duman A Aydin H Yilmaz A Hür E Mağden K et al Evaluation of Association between Atherogenic Index of Plasma and Intima-Media Thickness of the Carotid Artery for Subclinic Atherosclerosis in Patients on Maintenance Hemodialysis Hemodial Int 2013 17 3 397 405 10.1111/hdi.12041 12. Yavuz F, Kilic S, Kaplan M, Yıldırım A, Kucukosmanoglu M, Dogdus M. Impact of Atherogenic Indexes in Saphenous Vein Graft Stenosis. Arq Bras Cardiol. 2020;115(3):538-44. doi: 10.36660/abc.20190683. Yavuz F Kilic S Kaplan M Yıldırım A Kucukosmanoglu M Dogdus M Impact of Atherogenic Indexes in Saphenous Vein Graft Stenosis Arq Bras Cardiol 2020 115 3 538 544 10.36660/abc.20190683 13. Bhardwaj S, Bhattacharjee J, Bhatnagar MK, Tyagi S, Delhi N, Delhi N, et al. Atherogenic Index of Plasma, Castelli Risk Index and Atherogenic Coefficient-New Parameters in Assessing Cardiovascular Risk. Int J Pharm Biol Sci. 2013;3(3):359–64. Bhardwaj S Bhattacharjee J Bhatnagar MK Tyagi S Delhi N Delhi N et al Atherogenic Index of Plasma, Castelli Risk Index and Atherogenic Coefficient-New Parameters in Assessing Cardiovascular Risk Int J Pharm Biol Sci 2013 3 3 359 364 14. Cai G, Shi G, Xue S, Lu W. The Atherogenic Index of Plasma is a Strong and Independent Predictor for Coronary Artery Disease in the Chinese Han Population. Medicine (Baltimore). 2017;96(37):e8058. doi: 10.1097/MD.0000000000008058. Cai G Shi G Xue S Lu W The Atherogenic Index of Plasma is a Strong and Independent Predictor for Coronary Artery Disease in the Chinese Han Population Medicine (Baltimore) 2017 96 37 e8058 10.1097/MD.0000000000008058 15. Guo Q, Zhou S, Feng X, Yang J, Qiao J, Zhao Y, et al. The Sensibility of the New Blood Lipid Indicator--Atherogenic Index of Plasma (AIP) in Menopausal Women with Coronary Artery Disease. Lipids Health Dis. 2020;19(1):27. doi: 10.1186/s12944-020-01208-8. Guo Q Zhou S Feng X Yang J Qiao J Zhao Y et al The Sensibility of the New Blood Lipid Indicator--Atherogenic Index of Plasma (AIP) in Menopausal Women with Coronary Artery Disease Lipids Health Dis 2020 19 1 27 10.1186/s12944-020-01208-8 16. Liu T, Liu J, Wu Z, Lv Y, Li W. Predictive Value of the Atherogenic Index of Plasma for Chronic Total Occlusion Before Coronary Angiography. Clin Cardiol. 2021;44(4):518-25. doi: 10.1002/clc.23565. Liu T Liu J Wu Z Lv Y Li W Predictive Value of the Atherogenic Index of Plasma for Chronic Total Occlusion Before Coronary Angiography Clin Cardiol 2021 44 4 518 525 10.1002/clc.23565 17. Garg R, Knox N, Prasad S, Zinzuwadia S, Rech MA. The Atherogenic Index of Plasma is Independently Associated with Symptomatic Carotid Artery Stenosis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(12):105351. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105351. Garg R Knox N Prasad S Zinzuwadia S Rech MA The Atherogenic Index of Plasma is Independently Associated with Symptomatic Carotid Artery Stenosis J Stroke Cerebrovasc Dis 2020 29 12 105351 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105351 18. Cure E, Icli A, Uslu AU, Sakiz D, Cure MC, Baykara RA, et al. Atherogenic Index of Plasma: a Useful Marker for Subclinical Atherosclerosis in Ankylosing Spondylitis: AIP Associate with cIMT in AS. Clin Rheumatol. 2018;37(5):1273-80. doi: 10.1007/s10067-018-4027-0. Cure E Icli A Uslu AU Sakiz D Cure MC Baykara RA et al Atherogenic Index of Plasma: a Useful Marker for Subclinical Atherosclerosis in Ankylosing Spondylitis: AIP Associate with cIMT in AS Clin Rheumatol 2018 37 5 1273 1280 10.1007/s10067-018-4027-0 19. Nam JS, Kim MK, Nam JY, Park K, Kang S, Ahn CW, et al. Association between Atherogenic Index of Plasma and Coronary Artery Calcification Progression in Korean Adults. Lipids Health Dis. 2020;19(1):157. doi: 10.1186/s12944-020-01317-4. Nam JS Kim MK Nam JY Park K Kang S Ahn CW et al Association between Atherogenic Index of Plasma and Coronary Artery Calcification Progression in Korean Adults Lipids Health Dis 2020 19 1 157 10.1186/s12944-020-01317-4 20. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial Dysfunction: a Marker of Atherosclerotic Risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):168-75. doi: 10.1161/01.atv.0000051384.43104.fc. Bonetti PO Lerman LO Lerman A Endothelial Dysfunction: a Marker of Atherosclerotic Risk Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003 23 2 168 175 10.1161/01.atv.0000051384.43104.fc 21. Précoma DB, Oliveira GMM, Simão AF, Dutra OP, Coelho OR, Izar MCO, et al. Updated Cardiovascular Prevention Guideline of the Brazilian Society of Cardiology - 2019. Arq Bras Cardiol. 2019;113(4):787-891. doi: 10.5935/abc.20190204. Précoma DB Oliveira GMM Simão AF Dutra OP Coelho OR Izar MCO et al Updated Cardiovascular Prevention Guideline of the Brazilian Society of Cardiology - 2019 Arq Bras Cardiol 2019 113 4 787 891 10.5935/abc.20190204 22. Wang C, Du Z, Ye N, Liu S, Geng D, Wang P, et al. Using the Atherogenic Index of Plasma to Estimate the Prevalence of Ischemic Stroke within a General Population in a Rural Area of China. Biomed Res Int. 2020;2020:7197054. doi: 10.1155/2020/7197054. Wang C Du Z Ye N Liu S Geng D Wang P et al Using the Atherogenic Index of Plasma to Estimate the Prevalence of Ischemic Stroke within a General Population in a Rural Area of China Biomed Res Int 2020 2020 7197054 10.1155/2020/7197054 23. Hartopo AB, Arso IA, Setianto BY. Low Plasma Atherogenic Index Associated with Poor Prognosis in Hospitalized Patients with Acute Myocardial Infarction. Acta Med Indones. 2016;48(2):106-13. Hartopo AB Arso IA Setianto BY Low Plasma Atherogenic Index Associated with Poor Prognosis in Hospitalized Patients with Acute Myocardial Infarction Acta Med Indones 2016 48 2 106 113 24. Nansseu JR, Moor VJ, Nouaga ME, Zing-Awona B, Tchanana G, Ketcha A. Atherogenic Index of Plasma and Risk of Cardiovascular Disease among Cameroonian Postmenopausal Women. Lipids Health Dis. 2016;15:49. doi: 10.1186/s12944-016-0222-7. Nansseu JR Moor VJ Nouaga ME Zing-Awona B Tchanana G Ketcha A Atherogenic Index of Plasma and Risk of Cardiovascular Disease among Cameroonian Postmenopausal Women Lipids Health Dis 2016 15 49 10.1186/s12944-016-0222-7 25. Dobiásová M. AIP--Atherogenic Index of Plasma as a Significant Predictor of Cardiovascular Risk: from Research to Practice. Vnitr Lek. 2006;52(1):64-71. Dobiásová M AIP--Atherogenic Index of Plasma as a Significant Predictor of Cardiovascular Risk: from Research to Practice Vnitr Lek 2006 52 1 64 71 26. Guérin M, Le Goff W, Lassel TS, Van Tol A, Steiner G, Chapman MJ. Atherogenic Role of Elevated CE Transfer from HDL to VLDL(1) and Dense LDL in Type 2 Diabetes: Impact of the Degree of Triglyceridemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21(2):282-8. doi: 10.1161/01.atv.21.2.282. Guérin M Le Goff W Lassel TS Van Tol A Steiner G Chapman MJ Atherogenic Role of Elevated CE Transfer from HDL to VLDL(1) and Dense LDL in Type 2 Diabetes: Impact of the Degree of Triglyceridemia Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001 21 2 282 288 10.1161/01.atv.21.2.282 27. Kathiresan S, Otvos JD, Sullivan LM, Keyes MJ, Schaefer EJ, Wilson PW, et al. Increased Small Low-Density Lipoprotein Particle Number: A Prominent Feature of the Metabolic Syndrome in the Framingham Heart Study. Circulation. 2006;113(1):20-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.567107. Kathiresan S Otvos JD Sullivan LM Keyes MJ Schaefer EJ Wilson PW et al Increased Small Low-Density Lipoprotein Particle Number: A Prominent Feature of the Metabolic Syndrome in the Framingham Heart Study Circulation 2006 113 1 20 29 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.567107 28. Cromwell WC, Otvos JD. Heterogeneity of Low-Density Lipoprotein Particle Number in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Low-Density Lipoprotein Cholesterol <100 mg/dl. Am J Cardiol. 2006;98(12):1599-602. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.07.036. Cromwell WC Otvos JD Heterogeneity of Low-Density Lipoprotein Particle Number in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Low-Density Lipoprotein Cholesterol <100 mg/dl Am J Cardiol 2006 98 12 1599 1602 10.1016/j.amjcard.2006.07.036 29. Nishikura T, Koba S, Yokota Y, Hirano T, Tsunoda F, Shoji M, et al. Elevated Small Dense Low-Density Lipoprotein Cholesterol as a Predictor for Future Cardiovascular Events in Patients with Stable Coronary Artery Disease. J Atheroscler Thromb. 2014;21(8):755-67. doi: 10.5551/jat.23465. Nishikura T Koba S Yokota Y Hirano T Tsunoda F Shoji M et al Elevated Small Dense Low-Density Lipoprotein Cholesterol as a Predictor for Future Cardiovascular Events in Patients with Stable Coronary Artery Disease J Atheroscler Thromb 2014 21 8 755 767 10.5551/jat.23465 30. Hoogeveen RC, Gaubatz JW, Sun W, Dodge RC, Crosby JR, Jiang J, et al. Small Dense Low-Density Lipoprotein-Cholesterol Concentrations Predict Risk for Coronary Heart Disease: the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(5):1069-77. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303284. Hoogeveen RC Gaubatz JW Sun W Dodge RC Crosby JR Jiang J et al Small Dense Low-Density Lipoprotein-Cholesterol Concentrations Predict Risk for Coronary Heart Disease: the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) Study Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 34 5 1069 1077 10.1161/ATVBAHA.114.303284 31. Cure MC, Tufekci A, Cure E, Kirbas S, Ogullar S, Kirbas A, et al. Low-Density Lipoprotein Subfraction, Carotid Artery Intima-Media Thickness, Nitric Oxide, and Tumor Necrosis Factor Alpha are Associated with Newly Diagnosed Ischemic Stroke. Ann Indian Acad Neurol. 2013;16(4):498-503. doi: 10.4103/0972-2327.120438. Cure MC Tufekci A Cure E Kirbas S Ogullar S Kirbas A et al Low-Density Lipoprotein Subfraction, Carotid Artery Intima-Media Thickness, Nitric Oxide, and Tumor Necrosis Factor Alpha are Associated with Newly Diagnosed Ischemic Stroke Ann Indian Acad Neurol 2013 16 4 498 503 10.4103/0972-2327.120438 32. Ross R. Atherosclerosis--an Inflammatory Disease. N Engl J Med. 1999;340(2):115-26. doi: 10.1056/NEJM199901143400207. Ross R Atherosclerosis--an Inflammatory Disease N Engl J Med 1999 340 2 115 126 10.1056/NEJM199901143400207 33. Hamburg NM, Keyes MJ, Larson MG, Vasan RS, Schnabel R, Pryde MM, et al. Cross-Sectional Relations of Digital Vascular Function to Cardiovascular Risk Factors in the Framingham Heart Study. Circulation. 2008;117(19):2467-74. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.748574. Hamburg NM Keyes MJ Larson MG Vasan RS Schnabel R Pryde MM et al Cross-Sectional Relations of Digital Vascular Function to Cardiovascular Risk Factors in the Framingham Heart Study Circulation 2008 117 19 2467 2474 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.748574 34. Choudhary MK, Eräranta A, Koskela J, Tikkakoski AJ, Nevalainen PI, Kähönen M, et al. Atherogenic Index of Plasma is Related to Arterial Stiffness but not to Blood Pressure in Normotensive and Never-Treated Hypertensive Subjects. Blood Press. 2019;28(3):157-67. doi: 10.1080/08037051.2019.1583060. Choudhary MK Eräranta A Koskela J Tikkakoski AJ Nevalainen PI Kähönen M et al Atherogenic Index of Plasma is Related to Arterial Stiffness but not to Blood Pressure in Normotensive and Never-Treated Hypertensive Subjects Blood Press 2019 28 3 157 167 10.1080/08037051.2019.1583060 35. Wang X, Ye P, Cao R, Yang X, Xiao W, Zhang Y, et al. Triglycerides are a Predictive Factor for Arterial Stiffness: a Community-Based 4.8-Year Prospective Study. Lipids Health Dis. 2016;15:97. doi: 10.1186/s12944-016-0266-8. Wang X Ye P Cao R Yang X Xiao W Zhang Y et al Triglycerides are a Predictive Factor for Arterial Stiffness: a Community-Based 4.8-Year Prospective Study Lipids Health Dis 2016 15 97 10.1186/s12944-016-0266-8 36. Kawasoe S, Ide K, Usui T, Kubozono T, Yoshifuku S, Miyahara H, et al. Association of Serum Triglycerides with Arterial Stiffness in Subjects with Low Levels of Low-Density Lipoprotein Cholesterol. Circ J. 2018;82(12):3052-7. doi: 10.1253/circj.CJ-18-0607. Kawasoe S Ide K Usui T Kubozono T Yoshifuku S Miyahara H et al Association of Serum Triglycerides with Arterial Stiffness in Subjects with Low Levels of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Circ J 2018 82 12 3052 3057 10.1253/circj.CJ-18-0607 37. Lacolley P, Regnault V, Segers P, Laurent S. Vascular Smooth Muscle Cells and Arterial Stiffening: Relevance in Development, Aging, and Disease. Physiol Rev. 2017;97(4):1555-617. doi: 10.1152/physrev.00003.2017. Lacolley P Regnault V Segers P Laurent S Vascular Smooth Muscle Cells and Arterial Stiffening: Relevance in Development, Aging, and Disease Physiol Rev 2017 97 4 1555 1617 10.1152/physrev.00003.2017 38. O’Rourke MF, Staessen JA, Vlachopoulos C, Duprez D, Plante GE. Clinical Applications of Arterial Stiffness; Definitions and Reference Values. Am J Hypertens. 2002;15(5):426-44. doi: 10.1016/s0895-7061(01)02319-6. O’Rourke MF Staessen JA Vlachopoulos C Duprez D Plante GE Clinical Applications of Arterial Stiffness; Definitions and Reference Values Am J Hypertens 2002 15 5 426 444 10.1016/s0895-7061(01)02319-6

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Use of Atherogenic Indices as Assessment Methods of Clinical Atherosclerotic Diseases 0000-0002-1724-3637 Araújo Yuri Barbosa Conception and design of the research Acquisition of data and Obtaining financing Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Statistical analysis Writing of the manuscript 1 0009-0000-0077-7790 Almeida Ana Beatriz Rocha Writing of the manuscript 1 0009-0005-1663-9591 Viana Márcio Fellipe Menezes Writing of the manuscript 1 0000-0001-8274-1547 Meneguz-Moreno Rafael Alexandre Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Statistical analysis 1 Brazil Universidade Federal de Sergipe - Departamento de Medicina de Lagarto, Lagarto, SE – Brazil Mailing Address: Yuri Barbosa Araújo • Universidade Federal de Sergipe - Departamento de Medicina de Lagarto - Av. Marechal Rondon, s/n. Postal Code 49100-000, Jardim Rosa Elze, Lagarto, SE – Brazil E-mail: yuriyba@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

: Use of Atherogenic Indices as Assessment Methods of Clinical Atherosclerotic Diseases

Abstract Background

The search for clinically useful methods to assess atherosclerotic diseases (ASCVD) with good accuracy, low cost, non-invasiveness, and easy handling has been stimulated for years. Thus, the atherogenic indices evaluated in this study may fit this growing demand.

 Objectives

To assess the potential of atherogenic indices to evaluate patients with clinical atherosclerosis.

 Methods

Single-center cross-sectional study, through which the Castelli I and II indices, the atherogenic index of plasma (AIP), the lipoprotein combine index, and the variation in the peripheral perfusion index between 90 and 120 seconds after an endothelium-dependent (ΔPI90-120) vasodilator stimulus were evaluated in the prediction of atherosclerosis. Statistical significance was set at p < 0.05.

 Results

The sample consisted of 298 individuals with an average age of 63.0±16.1 years, of which 57.4% were women. Paired comparisons of the ROC curve analysis of the indices that reached the area under the curve (AUC) > 0.6 show that ΔPI90-120 and AIP were superior to other indices, and no differences were observed between them (difference between AUC = 0.056; 95%CI -0.003–0.115). Furthermore, both the ΔPI90-120 [odds ratio (OR) 9.58; 95%CI 4.71–19.46)] and AIP (OR 5.35; 95%CI 2.30–12.45) were independent predictors of clinical atherosclerosis.

 Conclusions

The AIP and ΔPI90-120 represented better accuracy in discriminating clinical ASCVD. Moreover, they were independent predictors of clinical ASCVD, evidencing a promising possibility for developing preventive and control strategies for cardiovascular diseases. Therefore, they are markers for multicenter studies from the point of view of practicality, low cost, and external validity.

 Atherosclerosis Atherosclerotic Plaque Lipoproteins Perfusion Index Introduction

Atherosclerosis is the central pillar of the pathophysiology of several cardiovascular diseases.1 Despite the widespread use of classic lipid parameters, widely available for clinical analysis, other parameters are currently being discussed, proposing associations of these lipid variables to assess their relationships and the correlation with clinical outcomes, especially coronary disease.2-4

In 1983, Castelli suggested the Castelli Indices I and II as a reflection of clearance of total cholesterol (TC) and LDL, both mediated by HDL levels.5 Recently, the atherogenic index of plasma (AIP) has gained scientific notoriety. It is speculated that the great predictive potential of AIP for atherosclerotic diseases derives from the ability of this index to indicate that the ratio between triglycerides (TG) and HDL can predetermine the preferential direction of intravascular transport of cholesterol towards beneficial HDL or atherogenic LDL.6,7 In the last 4 years, represented by the relationship between molar concentrations of TC, LDL, and TG with HDL, the lipoprotein combine index (LCI) was proposed as a possible independent predictor of coronary disease in menopausal women.8

Newly, a study showed encouraging results of the perfusion index (PI), a parameter derived from the pulse oximeter, in evaluating endothelial function in the presence of atherosclerosis. This same study reported that the interval of the PI variation between 90 and 120 seconds (ΔPI90-120) after reactive hyperemia seems to have the highest correlation between cardiovascular risk factors and endothelial dysfunction.9

Given the importance of endothelial dysfunction and lipid profile for developing and progressing atherosclerotic diseases, the search for useful clinical assessment methods with good accuracy, low cost, non-invasiveness, and easy handling has been stimulated for years. Considering the already described association of these indices with several cardiovascular clinical outcomes,3,4,7,10-19 they may fit the growing demand for cost-effectiveness and make them attractive for future trials and possible improvement in the detection, prevention, and treatment of such diseases. Thus, the present study aimed to evaluate the potential of atherogenic indices to predict clinical atherosclerotic disease.

 Methods Study design

This is an observational, cross-sectional study through which the values of the Castelli I and II indices, atherogenic index of plasma, lipoprotein combine index, and the variation of the peripheral perfusion index after an endothelium-dependent vasodilator stimulus were evaluated. Patients with clinical atherosclerosis in different vascular sites were included based on the common concomitance of sites involved and on their systemic characteristics.20

 Study location and sample

The present study was conducted in a cardiology, endocrinology, and geriatrics outpatient clinic linked to a tertiary hospital in northeastern Brazil. A retrospective sample size calculation was performed for the primary outcome with a 1:2 ratio for occurrence of the outcome, based on a previously conducted pilot study. With a power of 0.8, an α of 0.05, and an AUC=0.6 according to our a priori hypothesis (null hypothesis: AUC=0.5), a sample of 294 participants was required. To compensate for possible losses, 10% was added for sample adjustment, totaling 323 participants.

 Inclusion and exclusion criteria

All patients who attended the outpatient care of the specialties above would be invited to participate in the study provided they were at least 18 years old and had a lipidogram result collected up to 03 months before the inclusion in the research. Due to particular changes in lipid parameters, patients with familial hypercholesterolemia and users of protease inhibitors combined with oral contraceptives or isotretinoin were excluded from the study. Furthermore, since numerous factors can affect vascular reactivity, patients on dialysis, pregnant women, and patients who have exercised within 1 hour of the interview, or who have ingested energetic substances, or who have smoked at least 4 to 6 hours before the start of the interview from the data collect were also excluded from the study.

 Definition of clinical atherosclerotic disease

The patients had their diseases confirmed by the electronic medical record prepared by specialist physicians and complementary tests, including reports of coronary angiography and angiotomography of coronary arteries with atherosclerotic plaques with stenosis ≥ 50%, physical or pharmacological stress echocardiogram, pharmacological stress cardiac magnetic resonance, arteriography or arterial echo-doppler of the lower limbs and echo-doppler of the carotid arteries showing atherosclerotic plaques with stenosis ≥ 50%, in addition to tomography and angiotomography of the skull with signs of ischemia and cardioembolic etiologies excluded. Non-invasive tests were considered positive when ischemia was evidenced. Positive reports of atherosclerosis diagnosed within 1 year of the most recent lipidogram were considered.

 Allocation of groups

In this study, the clinical atherosclerotic disease (ASCVD) group comprised coronary artery disease, carotid or peripheral atherosclerotic disease, and atherothrombotic ischemic cerebrovascular disease. Thus, the control group consisted of those who did not have a diagnosed clinical atherosclerotic disease, individuals with subclinical atherosclerosis, or those without an atherosclerotic process.

 Data collection

Data was collected from January 2022 to December 2022 through interviews and physical examination in individualized rooms, with closed doors, respecting the participant’s privacy and the general data protection law. Respondents were randomly selected by active search on random days before outpatient care.

Variables related to cardiovascular risk were collected: gender, age, ethnicity, regular practice of physical activity, body mass index (BMI), dyslipidemia, type 2 diabetes mellitus, arterial hypertension, history of alcoholism, and current or previous smoking. Those who did not regularly practice at least 150 minutes of moderate physical activity were classified as inadequately practicing physical activity.21

The following atherogenic indices were calculated: Castelli I (CI-I) (CT/HDL) and Castelli II (CI-II) indices (LDL/HDL), the lipoprotein combine index (LCI) (CTxTGxLDL/HDL), the atherogenic index of plasma (AIP), calculated as log10(TG/HDL), and the variation in the peripheral perfusion index in the interval 90-120 seconds (ΔPI90-120) after cuff deflation, for AIP and LCI, lipid parameters (TC, LDL, HDL and TG) were expressed in mmol/L.

 PI collection

A portable pulse oximeter (model HC261, Multilaser, Brazil) was used for PI analysis. In this assessment, performed by a single investigator, patients were accommodated and seated for approximately 5 minutes in a silent room with a controlled temperature of 20-22ºC. The PI collect protocol followed the same used by Menezes et al.9 After cuff deflation, the PI value was evaluated and recorded at 90 and 120 seconds to evaluate its PI variation in this period (ΔPI90-120) using the following formula:

Δ P I : ( P I time − P I baseline / P I baseline ( x 100 ) Statistical analysis

Variables with normal distribution were described as mean ± standard deviation, and variables without normal distribution were described as median and interquartile range. Continuous variables were evaluated using the Shapiro-Wilk analytical method to determine the normality of the distribution. The unpaired Student’s t-test was performed for variables with normal distribution and the Mann-Whitney U test for those without normal distribution. For categorical variables, Pearson’s chi-square test was used. Cutoff points for atherogenic indices were obtained using receiver operating characteristic (ROC) curves, chosen using the Youden index. The DeLong method calculated and compared areas under the curve (AUC). Furthermore, sensitivity, specificity, positive (PV+) and negative (PV-) predictive value, and positive (LR+) and negative (LR-) likelihood ratios for the outcome were recorded.

Pearson’s correlation analysis was performed to investigate the correlation of indices with the highest AUC with other continuous variables. To assess the degree of association between the variables and the outcome, odds ratios (OR) and their 95% confidence intervals (95%CI) were calculated for the presence of atherosclerotic disease using univariate logistic regression. Those that reached p<0.10 or that were considered clinically relevant were included in the multivariate model. P values <0.05 were considered statistically significant. Data were analyzed using SPSS, version 26.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) and MedCalc®, version 19.5 (MedCalc Software Ltd, Ostend, Belgium).

 Ethical aspects

This project was approved by the Research Ethics Committee, under opinion nº 5,106,513, according to the guidelines and norms established in resolution nº 466/2012 of the CNS, which deals with research with human beings.

 Results

During the research period, data from 323 volunteers were analyzed, of which 13 were excluded for contraceptives, 4 for using protease inhibitors, 5 for being dialytic patients, 2 for diagnosing familial hypercholesterolemia, and 1 for being pregnant. Thus, the final sample consisted of 298 participants (mean age 63 ± 16.1 years), of which 102 composed the clinical atherosclerosis group, while 196 participants without atherosclerosis or with subclinical atherosclerosis composed the control group. Among patients in the atherosclerosis group, the arterial beds most affected by clinical atherosclerosis were, respectively, the coronary (76), followed by the brain (26), carotid (9), and peripheral (4); 12 patients were diagnosed with more than one atherosclerotic disease. The baseline clinical characteristics of the studied groups are summarized in Table 1.

– Comparison of the clinical characteristics of the studied population
General population (n = 298) Group p
Control (n = 196) Atherosclerosis (n = 102)
Age, (years) 63.0 ± 16.1 59.4 ± 17.0 70.0 ± 11.4 <0.001
Female, n (%) 171 (57.4) 123 (62.8) 48 (47.1) 0.009
Non-white, n (%) 265 (88.9) 172 (87.8) 93 (91.2) 0.372
BMI, (kg/m2) 28.4 ± 5.8 28.3 ± 6.4 28.6 ± 4.6 0.342
SBP, (mmHg) 132.6 ± 19.3 132.1 ± 18.1 133.5 ± 21.5 0.947
DBP, (mmHg) 80.1 ± 12.6 81.8 ± 12.0 77.0 ± 13.2 0.002
Heart rate (bpm) 75.5 ± 13.3 76.7 ± 12.8 73.3 ± 14.0 0.015
Type 2 diabetes mellitus, n (%) 128 (43.0) 70 (35.7) 58 (56.9) <0.001
Dyslipidemias, n (%) 196 (65.8) 106 (54.1) 90 (88.2) <0.001
Arterial Hypertension, n (%) 239 (80.2) 144 (73.5) 95 (93.1) 0.002
Smoking, n (%) 131 (44.0) 70 (35.7) 61 (59.8) <0.001
Alcoholism, n (%) 106 (35.7) 64 (32.7) 42 (41.6) 0.128
Regular physical activity, n (%) 60 (20.1) 51 (26.0) 9 (8.8) <0.001
ARB/ACE inhibitors, n (%) 212 (71.1) 131 (66.8) 81 (79.4) 0.023
Diuretics, n (%) 154 (51.7) 93 (47.4) 61 (59.8) 0.043
Beta-blockers, n (%) 117 (39.3) 50 (25.5) 67 (65.7) <0.001
CCB, n (%) 83 (27.9) 50 (25.5) 33 (32.4) 0.211
Statins, n (%) 187 (62.8) 92 (46.9) 95 (93.1) <0.001
Platelet antiaggregants, n (%) 104 (34.9) 19 (9.7) 85 (83.3) <0.001

BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; ACE: angiotensin-converting enzyme; ARB: angiotensin receptor blockers; CCB: calcium channel blockers.

Laboratory parameters and atherogenic indices are shown in Table 2. Among lipid parameters, differences were observed only between triglycerides and HDL levels. In the atherosclerosis group, higher levels of triglycerides and lower levels of HDL were observed. The atherogenic indices IC-I, IC-II, AIP, and ICL were significantly higher in the atherosclerosis group, whereas a lower median of ΔPI90-120 was observed.

– Comparison of the laboratory parameters of the study groups
General population (n = 298) Group p
Control (n = 196) Atherosclerosis (n = 102)
Total cholesterol, (mg/dL) 175 (143 – 215) 178 (150 – 214) 162 (136 – 220) 0.250
Triglycerides, (mg/dL) 118 (85 – 158) 104 (77 – 138) 147 (114 – 188) <0.001
HDL cholesterol, (mg/dL) 47 (39 – 56) 51 (42 – 59) 40 (34 – 47) <0.001
LDL cholesterol, (mg/dL) 101 (72 – 132) 103 (74 – 134) 95 (69 – 132) 0.361
Non-HDL cholesterol, (mg/dL) 127 (95 – 162) 128 (93 – 160) 127 (99 – 168) 0.446
Hemoglobin, (g/dL) 13.2 ± 1.7 13.1 ± 1.7 13.2 ± 1.7 0.984
Hematocrit, (%) 39.9 ± 5.1 39.5 ± 5.0 40.6 ± 5.3 0.176
Platelets, (10 3 /mL) 238 ± 72 236 ± 69 243 ± 75 0.902
Leukocytes, (103/mL) 6.35 (5.20 – 7.8) 6.30 (4.98 – 7.70) 6.49 (5.50 – 7.85) 0.102
Urea, (mg/dL) 34 (27 – 44) 32 (26 - 40) 38 (29 - 50) 0.002
eGFR, (mL/min/1.73m2) 77 ± 23 81 ± 23 70 ± 22 <0.001
HbA1c, (%) 6.0 (5.5 - 6.8) 5.8 (5.4 - 6.4) 6.4 (5.9 - 7.7) <0.001
Fasting blood glucose, (mg/dL) 97 (86 – 118) 93 (85 – 110) 105 (91 – 134) <0.001
Castelli II Index 3.6 (3.0 - 4.7) 3.4 (2.8 - 4.3) 4.0 (3.4 - 5.4) <0.001
Castelli II Index 2.1 (1.5 - 2.9) 2.0 (1.4 - 2.8) 2.3 (1.8 - 3.3) 0.011
Atherogenic index of plasma 0.03 (-0.12 – 0.20) -0.06 (-0.20 - 0.11) 0.17 (0.08 - 0.36) <0.001
Lipoprotein combine index 11.6 (6.7 - 24.2) 10.5 (5.6 - 20.3) 15.6 (8.4 - 35.7) <0.001
Baseline PI, (%) 5.3 (3.1 - 8.0) 4.0 (2.7 - 6.1) 7.8 (5.5 - 9.8) <0.001
ΔPI90-120, (%) 75.8 (45.3 - 130.3) 99.3 (69.4 - 157.8) 40.3 (8.1 - 65.0) <0.001

HDL: high-density lipoprotein; LDL: low-density lipoprotein; eGFR: estimated glomerular filtration rate using the CKD-EPI formula; PI: peripheral perfusion index; ΔPI90-120: the variation in the peripheral perfusion index in the interval 90-120 seconds after cuff deflation.

Table 3 presents the sensitivity, specificity, predictive values, and likelihood ratios of the indices analyzed in this study. Note that only the Castelli II Index did not reach an AUC>0.6 (AUC=0.589). The ROC curves of these indices can be seen in Figure 1.

– Sensitivity, specificity, predictive values, and likelihood ratios of atherogenic indices
Indices Cutoff AUC SENS SPEC PV+ PV- LR+ LR+
IC-I > 3.35 0.658 77.5 49.5 44.4 80.8 1.53 0.46
IC-II > 1.86 0.589 73.5 43.9 40.5 76.1 1.31 0.60
LCI > 6.90 0.642 88.2 33.2 40.7 84.4 1.32 0.35
AIP > 0.06 0.795 81.4 66.4 56.1 87.3 2.45 0.28
ΔPI 90-120 ≤ 56.6 0.851 72.5 86.7 74.0 85.9 5.47 0.32

AUC: area under the curve; SENS: sensitivity; SPEC: specificity; PV+: positive predictive value; PV-: negative predictive value; LR+: positive likelihood ratio; LR-: negative likelihood ratio; CI-I: Castelli I index; CI-II: Castelli II index; AIP: atherogenic index of plasma; LCI: lipoprotein combine index; ΔPI90-120: the variation in the peripheral perfusion index in the interval 90-120 seconds after cuff deflation.

– ROC curves atherogenic indices for atherosclerotic disease. CI-I: Castelli I index; CI-II: Castelli II index; LCI: lipoprotein combine index; AIP: atherogenic index of plasma; ΔPI90-120: the variation in the peripheral perfusion index in the interval 90-120 seconds after cuff deflation.

Paired comparisons of the ROC analysis of the indices that reached AUC > 0.6 show that, although there was no significant difference between the ΔPI 90-120 and the AIP, both were shown to be greater than CI-I and LCI, between which no difference was observed either.

After observing the greater accuracy of the AIP and ΔPI90-120, Pearson’s correlation analysis was performed to investigate their correlations with other continuous variables. AIP was positively correlated with age (r=0.173, p=0.003), BMI (r=0.116, p=0.046), TC (r=0.138, p=0.017), TG (r=0.830, p<0.001), and was negatively correlated with HDL (r=-0.599, p<0.001) and ΔPI90-120 (r=-0.237, p<0.001). In turn, the ΔPI90-120 was positively correlated with DBP (r=0.154, p=0.012), HDL (r=0.321, p<0.001), and negatively correlated with age (r=-0.258, p<0.001), and TG (r=-0.120, p<0.040).

A multivariate logistic analysis was performed to determine the degree of independent association of the atherogenic indices, adjusted for possible confounding factors (Table 4). It was observed that the atherogenic indices ΔPI90-120 and AIP were independent predictors of clinical atherosclerosis.

– Atherogenic indices associated with atherosclerotic diseases, according to established cutoff points, according to logistic regression models
Indices Model 1 Model 2 Model 3
OR (95%CI) p OR (95%CI) p OR (95%CI) p
CI-I > 3.35 3.30 (1.92–5.67) <0.001 1.85 (0.69–4.99) 0.224 - -
LCI > 6.90 3.72 (1.90–7.28) <0.001 1.05 (0.30–3.68) 0.933 - -
AIP > 0.06 8.80 (4.93–15.73) <0.001 4.06 (1.88–8.75) <0.001 5.35 (2.30–12.45) <0.001
ΔPI 90-120 ≤ 56.6 17.28 (9.49– 31.47) <0.001 11.03 (5.58–21.80) <0.001 9.58 (4.71–19.46) <0.001

Model 1: without adjustment; Model 2: adjusted for sex, age, history of smoking, BMI, regular practice of physical activity, and presence of diabetes mellitus, arterial hypertension, and dyslipidemia; Model 3: adjusted by model 2 + statin use, diastolic blood pressure, and heart rate. CI-I: Castelli I index; LCI: lipoprotein combine index; AIP: atherogenic index of plasma; ΔPI90-120: the variation in the peripheral perfusion index in the interval 90-120 seconds after cuff deflation.

 Discussion

Our study is the first to compare new atherogenic indices in a Brazilian population. The present results show an important independent association between ΔPI90-120 and AIP with clinical atherosclerosis. Consequently, the main finding of this study concerns the possibility of clinical use of a derivative of pulse oximetry and relationships derived from the usual assessment of lipids. Other studies have also found an independent association between AIP and clinical7,12-17,22 and subclinical4,10,19 atherosclerosis in different vascular beds.

While some studies found an inverse correlation between the AIP and age,14,23 a study in an African population concluded that the AIP was not associated with age.24 This discrepancy may be partially the result of the different ethnic populations selected. In our study, of a Brazilian population mostly composed of non-white individuals (88.9%), a positive correlation was found between age and AIP (r=0.173; p=0.003), which the classic association between age and the development of atherosclerotic diseases can explain.

It has been suggested that AIP values of -0.3–0.1 are associated with low cardiovascular risk, 0.1–0.24 with intermediate risk, and above 0.24 with high risk.25 Consistent with the suggested cutoff points, we observed an AIP of 0.17 in the atherosclerosis group and -0.06 in the controls. It should be clarified that the high use of statins in the atherosclerosis group may justify a lower-than-expected AIP;25 however, it remained significantly higher in this group.

It was found that AIP was negatively associated with LDL particle diameter.25Consequently, an increase in the AIP indicates a reduction in the LDL particle diameter and an increase in the proportion of small dense LDL (sdLDL) particles.25 In situations of hypertriglyceridemia, there is a stimulus to the activity of cholesterol ester transfer protein (CETP), which is implicated in the intravascular formation of sdLDL mainly through an indirect mechanism involving a high rate of transfer of cholesterol esters from HDL to VLDL1 particles.26-28

Due to the small particle size and increased binding to endothelial proteoglycans, sdLDL is more likely to invade and deposit in the arterial wall and be oxidized, leading to even more atherosclerosis.29-31 However, due to the complex and low cost-effective techniques for quantifying the sdLDL fraction, its application in clinical practice is usually limited, guaranteeing a cost advantage to the AIP.

In this study, the ΔPI90-120 was the independent predictor with the greatest association with the outcome. For years, evidence has suggested that endothelial dysfunction occurs even before the process of atherosclerotic plaque formation, contributing to its formation, progression, and possible complications.32 Menezes et al. suggested a way to assess endothelial dysfunction in individuals with clinical atherosclerosis through the ΔPI90-120, and their results showed reduced levels of this index in individuals in the atherosclerosis group,9 regardless of gender in a way that is very similar to the present study. When the endothelial dysfunction stage occurs, the vasodilator response is reduced or absent, and the ΔPI90-120 appears as a possible tool for evaluating this dysfunctional stage in the period in which there is a greater contribution of NO to the effects of reactive hyperemia.9,33

Although no correlation was found between AIP and hemodynamic variables that could justify its correlation with ΔPI90-120, some studies have reported an independent association between elevated plasma levels of TG and reduced HDL with arterial stiffness.34-36

The process leading to increased stiffness of large arteries is complex and comprises influences mediated by pulsatile mechanical stress, growth factors and changes in endothelial function, inflammatory cells, enzymes that degrade elastin, changes in smooth muscle cells from the contractile to synthetic phenotype, and increases extracellular matrix production by fibroblasts.37 It is known that TG and HDL have opposing influences on inflammation, oxidative stress, extracellular matrix formation, and the change of vascular smooth muscle from the contractile to the synthetic phenotype, and the AIP, somehow, summarizes these influences.34,38 However, contradictory findings have been published, and, therefore, controversies remain about the associations of AIP with arterial stiffness and, consequently, with ΔPI90-120.

Our study has some limitations. The first occurs due to the observational and cross-sectional design of the study, conducted in a single center, which may involve a selection bias, limiting this research only to the generation of hypotheses. Second, our data could not fully explain the pathophysiological relationship between AIP and ΔPI90-120. Another potential limitation is that a single measurement of the indices evaluated was performed for each patient, which restricts conclusions about the intra-individual reproducibility of the methods. Despite these limitations, this study is the first to compare the relationship of new atherogenic indices in different atherosclerotic pathologies in a Brazilian population of outpatients.

 Conclusion

The results allow us to conclude that the AIP and ΔPI90-120 presented better accuracy in discriminating clinical ASCVD. Furthermore, they were independent predictors of clinical ASCVD, evidencing a promising possibility for developing preventive and control strategies for cardiovascular diseases. Therefore, they are suitable markers for multicenter studies from the point of view of practicality, low cost, and external validity.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.