Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC nWRCChyHWHJP8BHxD4bVvHB S0066-782X2023001200308 00308 10.36660/abc.20230409 Artigo Original Maior Rigidez Arterial Prediz Doença Renal Crônica no Estudo de Coorte ELSA-Brasil 0009-0001-8186-6900 Cândido Júlia Concepção e desenho da pesquisa Análise estatística e Redação do manuscrito Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Camelo Lidyane do Valle Concepção e desenho da pesquisa Análise estatística e Redação do manuscrito Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-7317-1367 Brant Luisa Concepção e desenho da pesquisa Análise estatística e Redação do manuscrito Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Cunha Roberto Sá Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 0000-0002-0987-368X Mill José Geraldo Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Barreto Sandhi Maria Concepção e desenho da pesquisa Análise estatística e Redação do manuscrito Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante Obtenção de financiamento 1 Universidade Federal de Minas Gerais Belo Horizonte MG Brasil Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG – Brasil Universidade Federal do Espirito Santo Vitoria ES Brasil Universidade Federal do Espirito Santo, Vitoria, ES – Brasil Correspondência: Sandhi Maria Barreto • Universidade Federal de Minas Gerais – Rua Alfredo Balena, 190. CEP 30130-100, Belo Horizonte, MG – Brasil. E-mail: sandhi.barreto@gmail.com

Editor responsável pela revisão: Paulo B. Veiga Jardim

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 04 03 2024 2023 120 12 e20230409 23 06 2023 04 08 2023 04 10 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: Maior Rigidez Arterial Prediz Doença Renal Crônica no Estudo de Coorte ELSA-Brasil

Resumo Fundamento

A rigidez arterial pode afetar diretamente os rins, que são perfundidos passivamente por alto fluxo. No entanto, determinar se a relação entre rigidez arterial e função renal depende das condições de diabetes e hipertensão é uma questão controversa.

 Objetivo

Investigar a relação entre a rigidez arterial, por velocidade da onda de pulso carotídea-femoral (VOPcf), e a incidência de doença renal crônica (DRC) em indivíduos e verificar se essa associação está presente em indivíduos sem hipertensão e diabetes.

 Métodos

Estudo longitudinal com 11.647 participantes do ELSA-Brasil acompanhados por quatro anos (2008/10-2012/14). A VOPcf basal foi agrupada por quartil, de acordo com pontos de corte específicos com relação a sexo. A presença de DRC foi verificada pela taxa de filtração glomerular (TFGe-CKD-EPI) < 60 ml/min/1,73 m2 e/ou relação albumina/creatinina ≥ 30 mg/g. Modelos de regressão logística foram executados para toda a coorte e uma subamostra livre de hipertensão e diabetes no início do estudo, após ajuste para idade, sexo, raça, escolaridade, tabagismo, relação colesterol/HDL, índice de massa corporal, diabetes, uso de anti-hipertensivos, pressão arterial sistólica, frequência cardíaca e doenças cardiovasculares. A significância estatística foi fixada em 5%.

 Resultados

A chance de DRC foi de 42% (IC de 95%: 1,05;1,92) maior entre indivíduos no quartil superior da VOPcf. Entre os participantes normotensos e não diabéticos, os indivíduos do 2º, 3º e 4º quartis da VOPcf apresentaram maiores chances de desenvolver DRC, quando comparados aos do quartil inferior, sendo a magnitude dessa associação maior para aqueles do quartil superior (OR: 1,81 IC de 95%: 1,14;2,86).

 Conclusão

A maior VOPcf aumentou as chances de DRC, e sugere que esse efeito é ainda maior em indivíduos sem diabetes e hipertensão.

 Insuficiência Renal Crônica Rigidez Arterial Taxa de Filtração Glomerular Introdução

A doença renal crônica (DRC) é um problema de saúde pública global com alta prevalência, morbidade e mortalidade.1 Em 2017, a DRC ocupou a 8ª posição como causa de morte no mundo,2 sendo também associada ao aumento do risco de eventos cardiovasculares.3 Em uma meta-análise de 110 estudos, a prevalência global estimada dos estágios 3 a 5 da DRC foi de 13%.4 Em 2013, a prevalência estimada de DRC em brasileiros foi de 6,7% com base na taxa de filtração glomerular estimada (TFGe).5 Na linha de base do estudo ELSA-Brasil, a prevalência de DRC em adultos, de 35 a 74 anos, foi de 8,9%.6 À medida que o número de idosos aumenta em todo o mundo, espera-se que a prevalência da DRC também aumente, especialmente em países de baixa e média renda.

A DRC está associada à disfunção vascular em diversos sítios anatômicos.7 Acredita-se que o aumento da rigidez arterial esteja associado à incidência e progressão da DRC e à mortalidade cardiovascular.8,9 A relação entre rigidez arterial e progressão da doença renal tem sido relatada em pacientes com DRC em estágio inicial10,11 e avançado,8,12 bem como na população geral.13,14 Contudo, alguns estudos detectaram associações fracas ou nenhuma associação.15,16

A maioria dos estudos anteriores abordou a relação entre rigidez arterial e TFGe ou DRC estabelecida. Existem poucos estudos longitudinais que investigam associações entre rigidez arterial e disfunção renal medida de acordo com a albuminúria ou a relação albumina/creatinina (RAC),17 e nenhum avaliou essa relação especificamente em indivíduos sem diabetes e hipertensão. No entanto, a RAC elevada é um marcador precoce de dano glomerular, particularmente em indivíduos com diabetes, hipertensão ou doença cardiovascular (DCV), sendo associada a maior mortalidade, independentemente da TFGe.18,19 Quanto à associação entre rigidez arterial e função renal, faz-se relevante saber se ela depende da diabetes ou da hipertensão.13 Essas condições de saúde interferem nas propriedades estruturais arteriais e podem explicar parte das associações entre aumento da rigidez arterial e a DRC.20,21 A rigidez arterial pode, aliás, preceder a elevação da pressão arterial e a DM.22-24

Este estudo tem como objetivo investigar as associações entre rigidez arterial e incidência de DRC, avaliada de acordo com os níveis de TFGe ou RAC, em cerca de quatro anos de acompanhamento. Além disso, o estudo investigou se tais associações são mantidas para indivíduos normotensos e não diabéticos, dois importantes fatores de risco para a DRC.

 Métodos

O ELSA-Brasil é um estudo multicêntrico prospectivo que envolveu 15.105 servidores públicos com idades entre 35 e 74 anos, recrutados em instituições de ensino superior e pesquisa de seis capitais brasileiras: São Paulo, Belo Horizonte, Porto Alegre, Rio de Janeiro, Salvador e Vitória.

Os dados foram coletados em dois momentos: visita 1 (2008 a 2010) e visita 2 (2012 a 2014). Em ambas as ocasiões, os participantes foram submetidos a entrevistas presenciais, avaliações clínicas, medidas antropométricas e exames laboratoriais e de imagem, realizados por auxiliares de pesquisa treinados e certificados.

O ELSA-Brasil foi aprovado pelos Comitês de Ética das instituições participantes. Todos os participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido antes da coleta de dados em ambas as visitas.

População do estudo

Dos 15.105 participantes que compareceram à primeira visita, 204 (1,4%) morreram durante o acompanhamento e 887 (5,9%) não compareceram à segunda visita. Dos 14.014 participantes que compareceram à segunda visita, aqueles livres de DRC na primeira visita foram elegíveis para participar do estudo (n=12.971). Indivíduos com VOP ausente ou não validada (n=327) e dados ausentes para creatinina sérica (n=91) ou RAC (n=906) em qualquer visita do estudo, também foram excluídos, resultando em uma amostra analítica de 11.647 participantes (Figura 1).

– Fluxograma de critérios de exclusão.

Variáveis de Estudo Doença renal crônica

A incidência de DRC na segunda visita de acompanhamento do ELSA-Brasil foi utilizada como variável de resposta neste estudo. A DRC (sim/não) foi definida como TFGe baixa (não/sim) e/ou RAC elevada (não/sim) na segunda visita, definida como TFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou RAC ≥ 30 mg/g. Amostras de urina foram coletadas 12 horas antes das visitas. Amostras de sangue foram coletadas após jejum de 12 horas. Os níveis séricos de creatinina foram medidos pelo método colorimétrico enzimático de Jaffe (Advia 1200 Siemens, EUA). Os níveis urinários de creatinina e albumina foram medidos pelo método cinético de Jaffe (Advia 1200 Siemens, EUA) e por um ensaio imunoquímico (BN IINephelometer Siemens Dade Behring, EUA), respectivamente.

A TFGe foi calculada utilizando a equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) sem ajuste para raça/cor da pele.6

 Rigidez arterial

A rigidez arterial foi medida como velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral (VOPcf), determinada por meio de aparelho automático validado (Complior, Artech Medicale, França), com o paciente deitado em sala com temperatura controlada (20 ºC a 24 ºC). A VOPcf mede a rigidez da aorta, o território de interesse considerando seu papel principal no amortecimento do fluxo pulsátil, e o fato de ser um preditor independente de eventos cardiovasculares em diferentes populações. Antes da medição da VOPcf, a pressão arterial foi medida no braço direito com os pacientes deitados, utilizando um aparelho oscilométrico (Omron HRM 705 CP). A distância entre a fúrcula supraesternal e o pulso femoral direito foi medida com fita métrica. A circunferência abdominal não foi considerada. Sensores de pulso foram colocados nas artérias femoral e carótida direita, e as ondas de pulso foram visualizadas na tela do computador.25 A VOPcf foi calculada dividindo-se a distância entre a fúrcula supraesternal e o pulso femoral pelo atraso entre o pulso carotídeo e o pulso femoral,25 sendo a média aritmética de dez ciclos cardíacos consecutivos em ritmo cardíaco regular. Neste estudo, a distribuição da VOPcf variou por sexo e, portanto, os dados da VOPcf foram divididos em quartis específicos para sexo, correspondendo aos seguintes intervalos: <7,8; 7,8-8,6; 8,7-9,6; e >9,6 m/s, em mulheres; e <8,4; 8,4-9,2; 9,3-10,3; e >10,3 m/s, em homens. O 1º quartil foi utilizado como referência. Os mesmos pontos de corte do quartil de VOPcf foram usados para analisar as associações entre VOPcf e DRC em participantes não diabéticos e normotensos.

 Covariáveis

As covariáveis foram obtidas no início do estudo. As variáveis sociodemográficas incluíram idade, sexo, raça/cor autorreferida (preta, branca, parda, outras) e escolaridade (superior, médio, fundamental completo ou fundamental incompleto). As variáveis comportamentais incluem tabagismo e índice de massa corporal (IMC). As variáveis clínicas foram relação entre colesterol total e lipoproteína de alta densidade (HDL), diabetes, DCV, pressão arterial sistólica (PAS), frequência cardíaca (FC) e uso de anti-hipertensivos.

O IMC foi obtido pelo peso corporal em quilogramas (kg) dividido pela altura em metros quadrados (m2), conforme técnicas padronizadas.26 O tabagismo foi considerado como (sim) ou (não). A atividade física foi determinada pelo domínio AFL do Questionário Internacional de Atividade Física (IPAQ). Esse instrumento foi validado na população brasileira e inclui questões referentes à frequência, duração e intensidade de atividades com duração de dez ou mais minutos.27 O colesterol total e HDL foram medidos em amostras de sangue obtidas após jejum de 12 horas, utilizando métodos colorimétricos enzimáticos padronizados. O diabetes foi definido por meio de confirmação por diagnóstico médico e/ou uso de medicação antidiabética e/ou glicemia em jejum ≥126 mg/dL e/ou teste oral de tolerância à glicose de 75 g ≥200 mg/dL e/ou HbA1c≥6,5%. A PAS foi definida como ≥140 mmHg, medida pelo método oscilométrico por meio de dispositivo (Omron HEM 705CPINT) no braço direito após repouso de cinco minutos na posição sentada em uma sala silenciosa com temperatura controlada (20 – 24 °C). Três medições foram realizadas em intervalos de um minuto, e as médias das duas últimas medidas foram utilizadas.25 A hipertensão foi definida como PAS ≥140 mmHg, pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg ou uso de medicamentos anti-hipertensivos. O uso de anti-hipertensivos foi autorreferido e/ou determinado por meio de exame de blister, embalagens e receitas médicas. As DCVs foram autorreferidas (sim/não), incluindo diagnósticos de infarto agudo do miocárdio, cirurgia de revascularização cardíaca, insuficiência cardíaca e acidente vascular. A FC foi medida três vezes após repouso de cinco minutos, com os participantes na posição sentada, utilizando um aparelho oscilométrico validado (Omron HEM-705 CP).

Na análise, a amostra foi estratificada de acordo com a condição de hipertensão e diabetes no início do estudo.

 Análise de dados

As características basais da população geral do estudo e da subamostra sem diabetes e hipertensão foram descritas como proporções e médias. As variáveis categóricas foram descritas como proporções e as variáveis contínuas como médias e desvios padrão.

Modelos de regressão logística investigaram as associações entre os quartis basais da VOPcf e a incidência de DRC de acordo com a TFGe ou RAC na visita 2. Após o modelo bruto, os seguintes fatores de confusão foram adicionados à análise de toda a amostra. No modelo 1, foram acrescentados idade, sexo, raça/cor e escolaridade. No modelo 2, foram incluídos tabagismo, atividade física, IMC e relação colesterol total-HDL. Por fim, o uso de anti-hipertensivos, a PAS, o diabetes, a FC e as DCVs foram acrescentados no modelo final. A mesma estratégia analítica foi repetida com participantes que não apresentavam hipertensão ou diabetes no início do estudo. Assim, diabetes e uso de medicação anti-hipertensiva não foram incluídos nos modelos finais desta análise.

A normalidade dos dados foi testada graficamente, por meio de histogramas. O nível de significância estatística foi fixado em 5%. As análises foram realizadas por meio de software (Stata 14.0, Stata Corporation, College Station, Estados Unidos).

 Resultados

Os participantes da amostra geral tinham idade de 51±8 anos. A maioria dos participantes era do sexo feminino (54,8%), raça/cor da pele autodeclarada como branca (53,3%), com ensino superior completo (54,2%). A média da VOPcf foi de 9,1±1,7 m/s (Tabela 1). O tempo médio de acompanhamento entre as visitas foi de 3,8±0,42 anos. A incidência global de DRC foi de 5,6%, definida pela alteração da TFGe ou RAC, que foram de 5,7% e 2,5%, respectivamente, enquanto a incidência de DRC em participantes sem diabetes ou sem hipertensão foi de 3,2% (TFGe baixa foi de 2% e RAC alta foi de 1,3%). A incidência de DRC na amostra geral foi maior em homens, pretos, com baixa escolaridade e em participantes com diabetes e hipertensão (Tabela 2).

– Características descritivas dos participantes da linha de base do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto Brasileiro (ELSA-Brasil), 2008-2010, (N=11.647)
Características % ou média (DP)
%, média (DP) População geral Participantes normotensos e não diabéticos
N: 11.647 N: 7.309
Idade (anos), média (DP) 51 (8) 49 (8)
Sexo (%)
Feminino 54,8 58
Raça/cor, (%)
Branca 53,3 57
Parda 27,7 27,3
Preta 15,4 12,2
Outros 3,5 3,4
Nível de escolaridade, (%)
Ensino superior 54,9 59,5
Ensino médio completo 34,6 32,6
Ensino fundamental 5,9 4,8
Ensino médio incompleto 4,5 2,9
Diabetes mellitus, (%) 12,7 -
Hipertensão, (%) 30,3 -
Uso de anti-hipertensivo, (%) 24,2 -
Frequência cardíaca (bpm), média (DP) 70 (10) 69 (9)
Pressão arterial sistólica (mmHg), média (DP) 120 (16) 113 (11)
Pressão arterial diastólica (mmHg), média (DP) 76 (10) 72 (8)
VOPcf (m/s) média (DP) 9,1 (1.6) 8,6 (1.3)

– Incidência cumulativa de doença renal crônica após aproximadamente quatro anos (2008/2010–2012/2014), de acordo com características dos participantes da linha de base em toda a amostra e na subamostra de participantes normotensos e não diabéticos
Características Incidência (%)
População geral Participantes normotensos e não diabéticos
Total 5,6 3,2
Idade (anos)
34-44 2,0 1,3
45-54 4,0 2,9
55-64 7,4 5,8
65-75 19,6 13,3
Sexo
Feminino 5,2 2,7
Masculino 5,3 3,5
Raça/cor, (%)
Branca 5,0 3,0
Parda 4,6 3,2
Preta 7,1 4,2
Outros 4,3 2,8
Nível de escolaridade, (%)
Ensino superior 4,6 2,9
Ensino médio completo 5,3 3,1
Ensino fundamental 7,8 4,9
Ensino médio incompleto 7,5 5,6
Diabetes mellitus -
Sim 12,7
Não 4,5
Hipertensão -
Sim 9,5
Não 3,7
Uso de anti-hipertensivo -
Sim 10
Não 4,1

Como podemos observar na Figura 2, quanto maior o quartil da VOP, maior a incidência de DRC, em ambos os sexos. Um padrão semelhante foi observado em participantes normotensos não diabéticos, mas neste grupo as diferenças na incidência de DRC, de acordo com os quartis da VOP, parecem menos pronunciadas. Em ambas as populações, ela foi mais pronunciada nos homens do 4º quartil (Figura 2).

– Incidência cumulativa de doença renal crônica (DRC) após aproximadamente quatro anos de acompanhamento (2008/2010–2012/2014), segundo quartis de velocidade da onda de pulso específicos para sexo em toda a amostra e na subamostra sem diabetes mellitus e sem hipertensão.

No geral, quanto maior a VOP, maiores as chances de DRC ao longo de quatro anos de acompanhamento na população geral (Tabela 3). Após ajuste para variáveis sociodemográficas, esse padrão permaneceu, mas a magnitude das associações diminuiu substancialmente. No modelo final, observamos que apenas o 4º quartil permaneceu estatisticamente significativo, mostrando que homens com VOP superior a 10,3 m/s e mulheres com VOP superior a >9,6 m/s apresentaram 42% (IC de 95%: 1,05;1,92) mais chances de DRC após quatro anos de acompanhamento. A análise dos participantes normotensos e não diabéticos produziu resultados semelhantes, mas com maiores magnitudes de associações (Tabela 4). No modelo final, incluindo apenas participantes normotensos e não diabéticos, houve um claro gradiente dose-resposta na associação entre o quartil da VOPcf e as chances de DRC, atingindo um OR de 1,81 (IC de 95%: 1,14;2,86) entre os indivíduos do quartil superior em comparação com os do quartil inferior (Tabela 4).

– Associação entre quartis de velocidade da onda de pulso e incidência de doença renal crônica em toda a amostra, após quatro anos de acompanhamento (2008/2010–2012/2014)
Modelos Doença renal crônica (N:11.647) OR (IC de 95%)
Modelo Univariável
1º quartil Ref.
2º quartil 1,74 (1,31;2,31)***
3º quartil 2,16 (1,64;2,83)***
4º quartil 4,14 (3,22;5,33)***
Modelo 1: modelo 0 + idade, sexo, raça/cor e escolaridade
1º quartil Ref.
2º quartil 1,46 (1,09;1,94)*
3º quartil 1,50 (1,13; 1,99)
4º quartil 1,94 (1,47;2,55)***
Modelo 2: modelo 1 + tabagismo, atividade física, colesterol total/HDL-C e IMC
1º quartil Ref.
2º quartil 1,39 (1,04;1,86)*
3º quartil 1,42 (1,06;1,88)*
4º quartil 1,79 (1,36; 2,37)***
Modelo final: modelo 3 + DM, uso de anti-hipertensivo, PAS, FC e DCV
1º quartil Ref.
2º quartil 1,32 (0,98; 1,78)
3º quartil 1,31 (0,98; 1,76)
4º quartil 1,42 (1,05;1,92)*

OR: odds ratio obtida por regressão logística múltipla. IC, intervalo de confiança. IMC: índice de massa corporal FC: frequência cardíaca. PAS: pressão arterial sistólica. DCV: doença cardiovascular. *p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001

– Associação entre quartis de velocidade da onda de pulso e incidência de doença renal crônica na subamostra de participantes normotensos e não diabéticos, após quatro anos de acompanhamento (2008/2010–2012/2014)
Modelos Doença renal crônica (N:7.189) OR (IC de 95%)
Modelo Univariável
1º quartil Ref.
2º quartil 1,99 (1,35;2,94)***
3º quartil 2,39 (1,62;3,62)***
4º quartil 3,49 (2,35;5,20)***
Modelo 1: modelo 0 + idade, sexo, raça/cor e escolaridade
1º quartil Ref.
2º quartil 1,66 (1,12;2,46)*
3º quartil 1,65 (1,17;2,47)*
4º quartil 1,79 (1,17; 2,74)
Modelo 2: modelo 1 + tabagismo, atividade física, colesterol total/HDL-C e IMC
1º quartil Ref.
2º quartil 1,58 (1,06;2,35)*
3º quartil 1,61 (1,07;2,41)*
4º quartil 1,76 (1,14; 2,70)
Modelo final: modelo 3 + PAS, FC e DCV
1º quartil Ref.
2º quartil 1,61 (1,08;2,41)*
3º quartil 1,63 (1,07;2,47)*
4º quartil 1,81 (1,14;2,86)*

OR: odds ratio obtida por regressão logística múltipla. IC, intervalo de confiança. IMC: índice de massa corporal FC: frequência cardíaca. PAS: pressão arterial sistólica. DCV: doença cardiovascular *p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001

Discussão

Nesta grande coorte multicêntrica brasileira de adultos, as chances de desenvolver DRC em quatro anos de acompanhamento, com base na TFGe e/ou RAC, foram 42% maiores em indivíduos no quartil superior em relação aos do quartil inferior, após ajustes para características sociodemográficas, comportamentais e clínicas. Quando apenas indivíduos normotensos e não diabéticos basais foram contabilizados, as magnitudes das associações dos quartis da VOPcf e DRC, em comparação com o quartil inferior, foram maiores do que aquelas observadas na amostra geral e, também, progressivas - quase dobrando no quartil superior.

Estudos sugerem que a VOPcf >10 m/s aumenta o risco cardiovascular, sendo um importante marcador de risco clínico.8,28 Neste estudo, o 4º quartil da VOPcf corresponde a valores de VOPcf acima de 10,3 m/s em homens e acima de > 9,6 m/s em mulheres. Uma metanálise global de 167 estudos, totalizando 509.743 participantes, apresentou informações significativas sobre as diferenças entre os sexos nas medidas da VOPcf, nas quais os homens apresentavam maior rigidez arterial do que as mulheres, principalmente na idade adulta jovem e até 60 anos, justificando o uso dos dados da VOPcf divididos em quartis específicos para sexo.29

Os achados deste estudo corroboram outros estudos longitudinais que investigaram as relações entre rigidez arterial e incidência de disfunção renal, definida de acordo com a TFGe na população geral24,26,11 e em indivíduos com DRC7,10 ou comorbidades, como DM30 e hipertensão.12 Itano et al. (2020) também descobriram que indivíduos no quartil superior de rigidez arterial apresentaram aumento na incidência de DRC ao longo de um seguimento médio de 3,1 anos, quando comparados com os demais quartis agrupados como referência. Porém, diferentemente de nós, utilizaram o índice vascular cardio-tornozelo e o quartil mais alto correspondeu a >8,1m/s.26 Townsend (2018) acompanhou 2.795 participantes, com idade média de 60 anos, por 4,9±2,1 anos e descobriu que indivíduos no tercil superior da VOPcf (>10,3 m/s) tinham 37% mais risco de desenvolver DRC (IC de 95%: 1,05-1,80), bem como um risco 25% maior de ter doença renal em estágio terminal ou a TFGe reduzida pela metade (RR: 1,25; 0,98-1,58).7

Os resultados deste estudo trazem contribuições significativas para os poucos estudos longitudinais de base populacional que utilizaram a RAC como marcador da função renal. Os achados de uma coorte chinesa31 de 7.154 indivíduos, com idade média de 54 anos, mostraram uma associação linear da rigidez arterial com o risco de DRC, em que cada aumento de 1 m/s na VOP foi associado a uma chance 15% maior de proteinúria (IC de 95%: 1,07-1,23) após acompanhamento de três anos. No entanto, estudos de coortes menores não conseguiram revelar associações significativas entre os valores da VOPcf e a incidência de microalbuminúria em modelos totalmente ajustados para fatores de risco cardiovascular. No estudo Framingham Offspring, uma VOPcf mais alta foi modestamente associada à microalbuminúria em 568 participantes com RAC <30 mg/g na linha de base, após ajuste para idade e sexo, mas não no modelo final ajustado para todos os fatores de risco após um período de sete a dez anos de acompanhamento.15 Associações significativas entre VOPcf e RAC são mais comuns em estudos transversais.32

Em indivíduos normotensos e não diabéticos, a magnitude dessas associações foi ligeiramente maior, sugerindo que o impacto de uma maior VOPcf no risco de DRC é mais pronunciado em indivíduos previamente saudáveis. Esta descoberta pode refletir que: 1) a maior rigidez arterial está associada per se à incidência de DRC, e não como consequência de hipertensão e diabetes, ou 2) confusão residual de hipertensão e diabetes nos modelos aplicados à população geral. Relações significativas entre VOPcf e função renal foram demonstradas em indivíduos normotensos com insuficiência renal leve a moderada.33 Em uma análise transversal, a rigidez arterial foi associada a maiores chances de DRC e disfunção renal em indivíduos sem hipertensão e diabetes, sugerindo que as relações entre rigidez arterial e disfunção renal não são inteiramente explicadas por tais condições.34 Considerando que a maior rigidez arterial aumenta o risco de hipertensão e diabetes,23,24 é possível levantar a hipótese de que ela também poderia estar diretamente implicada na gênese da DRC, independentemente da hipertensão e do diabetes. Assim, sugere-se que o efeito do aumento da rigidez arterial na incidência de DRC é independente da hipertensão e/ou diabetes, os principais fatores de risco para disfunção renal.12 E a menor magnitude da associação na população geral pode ser justificada por uma possível confusão residual por esses fatores.

Alguns mecanismos podem explicar associações entre aumento da rigidez arterial e maior incidência de DRC. Devido à sua baixa impedância vascular, a circulação renal é sensível às oscilações da pressão arterial e ao aumento da pulsatilidade, resultantes do aumento da rigidez arterial.35 A maior rigidez da camada média em grandes artérias pode afetar a capacidade dos vasos renais de atenuar as alterações da pressão arterial a cada ejeção sistólica. Assim, à medida que a aorta se torna mais rígida, o estresse pulsátil dos vasos sanguíneos periféricos aumenta, levando a danos microvasculares, hiperfiltração e esclerose e hipertrofia glomerular, o que resulta em diminuição da área de superfície de filtração e menor TFG.35,36 Por sua vez, o estresse hemodinâmico nos vasos renais pode levar à disfunção endotelial e à isquemia microvascular, que interferem na permeabilidade da barreira glomerular12,31 e permitem maior excreção urinária de albumina.37 Esses mecanismos podem ocorrer mesmo em indivíduos livres de hipertensão e diabetes.

Os pontos fortes deste estudo incluem o grande tamanho da coorte, a coleta de dados abrangente e rigorosa e a alta taxa de retenção (92,7%), a determinação da DRC de acordo com a TFG ou RAC e a análise de um subconjunto de indivíduos normotensos e não diabéticos. No entanto, as relações entre rigidez arterial e DRC podem ser examinadas mais detalhadamente com um acompanhamento mais longo, dada a lenta progressão da disfunção renal,38 particularmente da albuminúria. Além disso, a TFGe e a RAC foram estimadas em um único ponto no tempo. Embora esta seja uma prática comum em grandes estudos epidemiológicos, como o ELSA-Brasil, a definição de DRC de acordo com alterações renais que persistem por três meses ou mais38 não foi considerada. A variabilidade intraindividual na excreção urinária de albumina e creatinina também foi relatada.39

 Conclusão

A maior rigidez arterial aumenta o risco de DRC na população geral e em indivíduos normotensos e não-diabéticos, sugerindo que a associação encontrada não é dependente dessas comorbidades. Dado que a doença renal crônica está associada a um maior risco de morte, eventos cardiovasculares e morbidade, esses resultados destacam a relevância da saúde vascular na prevenção do desenvolvimento da DRC.

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Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pelo Ministério da Saúde (Departamento de Ciências e Tecnologia), Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovações (Financiadora de Estudos e projetos - FINEP e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq).

 Original Article Higher Arterial Stiffness Predicts Chronic Kidney Disease in Adults: The ELSA-Brasil Cohort Study 0009-0001-8186-6900 Cândido Júlia Conception and design of the research Statistical analysis and Writing of the manuscript Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Camelo Lidyane do Valle Conception and design of the research Statistical analysis and Writing of the manuscript Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0002-7317-1367 Brant Luisa Conception and design of the research Statistical analysis and Writing of the manuscript Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Cunha Roberto Sá Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 0000-0002-0987-368X Mill José Geraldo Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Barreto Sandhi Maria Conception and design of the research Statistical analysis and Writing of the manuscript Acquisition of data Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for important intellectual content Obtaining financing 1 Brazil Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG – Brazil Brazil Universidade Federal do Espirito Santo, Vitoria, ES – Brazil Mailing Address: Sandhi Maria Barreto • Universidade Federal de Minas Gerais - Rua Alfredo Balena, 190. Postal Code 30130-100, Belo Horizonte, MG - Brazil. E-mail: sandhi.barreto@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Paulo B. Veiga Jardim

: Higher Arterial Stiffness Predicts Chronic Kidney Disease in Adults: The ELSA-Brasil Cohort Study

Abstract Background

Arterial stiffening can directly affect the kidneys, which are passively perfused by a high flow. However, whether the relation between arterial stiffness and renal function depends on diabetes and hypertension conditions, is a matter of debate.

 Objective

To investigate the relationship between arterial stiffening by carotid-to-femoral pulse wave velocity (cfPWV) and chronic kidney disease (CKD) incidence in individuals and verify whether this association is present in individuals without hypertension and diabetes.

 Methods

A longitudinal study of 11,647 participants of the ELSA-Brasil followed up for four years (2008/10-2012/14). Baseline cfPWV was grouped per quartile, according to sex-specific cut-offs. Presence of CKD was ascertained by glomerular filtration rate (eGFR-CKD-EPI) < 60 ml/min/1.73 m2 and/or albumin-to-creatinine ratio ≥ 30 mg/g. Logistic regression models were run for the whole cohort and a subsample free from hypertension and diabetes at baseline, after adjustment for age, sex, race, schooling, smoking, cholesterol/HDL ratio, body mass index, diabetes, use of antihypertensive, systolic blood pressure, heart rate, and cardiovascular disease. Statistical significance was set at 5%.

 Results

The chance of CKD was 42% (CI 95%: 1.05;1.92) greater among individuals in the upper quartile of cfPWV. Among normotensive, non-diabetic participants, individuals in the 2nd, 3rd, and 4th quartiles of cfPWV presented greater chances of developing CKD, as compared to those in the lower quartile, and the magnitude of this association was the greatest for those in the upper quartile (OR: 1.81 CI 95%: 1.14;2.86).

 Conclusion

Higher cfPWV increased the chances of CKD and suggests that this effect is even greater in individuals without diabetes and hypertension.

 Chronic Kidney Disease Arterial Stiffness Glomerular Filtration Rate Introduction

Chronic kidney disease (CKD) is a global public health problem due to its high prevalence, morbidity, and mortality.1 In 2017, CKD ranked 8th as a cause of death worldwide,2 and is also associated with an increased risk of cardiovascular events.3 In a meta-analysis of 110 studies, the estimated global prevalence of stage 3 to 5 CKD was 13%.4 In 2013, the estimated prevalence of CKD in Brazilians was 6.7% based on the estimated glomerular filtration rate (eGFR).5 In the baseline of the ELSA-Brasil study, the prevalence of CKD in adults, aged 35 to 74, was 8.9%.6 As the number of older persons grows worldwide, the prevalence of CKD is expected to rise, particularly in low- and middle-income countries.

CKD is associated with vascular dysfunction in several anatomical sites.7 Increased arterial stiffness is thought to be associated with the incidence and progression of CKD and with cardiovascular mortality.8,9 The relation between arterial stiffness and kidney disease progression has been reported in patients at early10,11and advanced CKD,8,12 as well as in the general population.13,14 However, some studies failed to detect any association or detected weak ones.15,16

Most previous studies have addressed the relation between arterial stiffness and eGFR or established CKD. Longitudinal studies investigating associations between arterial stiffness and kidney dysfunction measured according to albuminuria- or albumin-to-creatinine ratio (ACR) are scarce,17 and none have evaluated this relation specifically in individuals without diabetes and hypertension. However, raised ACR levels are early markers of glomerular damage, especially in individuals with diabetes, hypertension, or cardiovascular disease (CVD), and are associated with higher mortality regardless of eGFR.18,19 Regarding the association between arterial stiffness and kidney function, it is relevant to know if it depends on diabetes or hypertension.13 These health conditions interfere with arterial structural properties and may explain part of the associations between increased arterial stiffness and CKD.20,21 Indeed, arterial stiffness may precede blood pressure elevation and diabetes.22-24

This study aims to investigate the associations between arterial stiffness and CKD incidence, assessed according to eGFR or ACR levels, in about four years of follow-up. Moreover, it investigated whether these associations are maintained for normotensive and non-diabetic individuals, two major risk factors for CKD.

 Methods

ELSA-Brasil is a prospective multicenter study involving 15,105 civil servants aged 35 to 74, recruited from higher education and research institutions in six Brazilian capital cities: São Paulo, Belo Horizonte, Porto Alegre, Rio de Janeiro, Salvador, and Vitória.

Data was collected on two occasions: visit 1 (2008 to 2010) and visit 2 (2012 to 2014). On both occasions, participants were submitted to face-to-face interviews, clinical assessments, anthropometric measurements, and laboratory and imaging tests conducted by trained and certified research assistants.

ELSA-Brasil was approved by the Ethics Committees of participating institutions. All participants signed an informed consent term before data collection on both visits.

Study population

Of the 15,105 participants who attended the first visit, 204 (1.4%) died during the follow-up and 887 (5.9%) did not attend the second visit. Of the 14,014 participants who attended the second visit, those free of CKD at the first visit were eligible to participate (n=12,971). This study also excluded individuals with missing or non-validated PWV (n=327) and missing data of serum creatinine data (n=91) or ACR data (n=906) at any study visit, resulting in an analytical sample of 11,647 participants (Figure 1).

– Exclusion criteria flowchart.

Study variables Chronic kidney disease

CKD incidence in the second ELSA-Brasil follow-up visit was used as a response variable in this study. CKD (yes/no) was defined as low eGFR (no/yes) and/or high ACR (no/yes) in the second visit, defined as eGFR <60 ml/min/1.73 m 2 or ACR ≥ 30 mg/g. Urine samples were self-collected 12 hours prior to visits. Blood samples were collected after a 12-hour fasting. Serum creatinine levels were measured using the enzymatic colorimetric Jaffe method (Advia 1200 Siemens, USA). Urine creatinine and albumin levels were measured using the kinetic Jaffe method (Advia 1200 Siemens, USA) and an immunochemical assay (BN IINephelometer Siemens Dade Behring, USA), respectively.

The eGFR was calculated using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation with no adjustment for race/skin color.6

 Arterial stiffness

Arterial stiffness was measured as carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV) determined using a validated automatic device (Complior, Artech Medicale, France), with the patient lying down in a temperature-controlled room (20 ºC to 24 ºC). cfPWV measures the stiffness of the aorta, the territory of interest given its primary role in dampening the pulsatile flow, and the fact that it is an independent predictor of cardiovascular events in different populations. Prior to cfPWV measurement, blood pressure was measured at the right arm with patients lying down, using an oscillometric device (Omron HRM 705 CP). The distance from the suprasternal notch to the right femoral pulse was taken using a measuring tape. The abdominal circumference was not considered. Pulse sensors were placed on the right femoral and carotid arteries, and pulse waves were visualized on a computer screen.25 cfPWV was calculated by dividing the distance from the suprasternal notch to the femoral pulse by the delay between the carotid and the femoral pulse,25 being the arithmetic mean of ten consecutive cardiac cycles at regular heart rhythm. In this study, because cfPWV distribution varied by sex, cfPWV data was divided into sex-specific quartiles, corresponding to the following intervals: <7.8; 7.8-8.6; 8.7-9.6; and >9.6 m/s, in women; and <8.4; 8.4-9.2; 9.3-10.3; and >10.3 m/s, in men. The 1st quartile was used as reference. The same cfPWV quartile cut-offs were used to analyze the associations between cfPWV and CKD in non-diabetic, normotensive participants.

 Covariates

The covariates were obtained at baseline. Sociodemographic variables included age, sex, self-reported race/color (black, white, brown, other), and level of education (higher, secondary, complete primary, or incomplete primary education). Behavioral variables comprised smoking and body mass index (BMI). The clinical variables were total- to high-density lipoprotein cholesterol (HDL) ratio, diabetes, CVD, systolic blood pressure (SBP), heart rate (HR), and use of antihypertensive drugs.

BMI was obtained by body weight in kilograms (kg) divided by height in meters square (m2 ), as per standardized techniques.26 Smoking was considered current (yes) or not (no). Physical activity was determined by the LTPA domain of the International Physical Activity Questionnaire (IPAQ). This instrument has been validated in the Brazilian population and includes questions regarding the frequency, duration, and intensity of activities lasting ten or more minutes.27 Total and HDL cholesterol were measured in blood samples obtained after 12 hours of fasting, using standardized enzymatic colorimetric methods. Diabetes was defined as a medical diagnosis of diabetes and/or use of antidiabetic medication and/or fasting glucose ≥126 mg/dL, and/or 75-g oral glucose tolerance test ≥200 mg/dL, and/or HbA1c≥6.5%. SBP was defined as ≥140 mmHg, measured by the oscillometric method (Omron HEM 705CPINT) device on the right arm after a five-minute rest in a sitting position in a quiet, temperature-controlled room (20 – 24 °C). Three measurements were taken at one-minute intervals, and the means of the last two measurements were used.25 Hypertension was defined as SBP ≥140 mmHg, diastolic blood pressure (DBP) ≥ 90 mmHg, or antihypertensive drug use. Antihypertensive drug use was self-reported or/and by examining blisters, packages, and prescriptions. CVD was self-reported (yes/no), including diagnoses of acute myocardial infarction, cardiac revascularization surgery, heart failure, and stroke. HR was measured three times after a five-minute rest with participants in the seated position, using a validated oscillometric device (Omron HEM-705 CP).

During analysis, the sample was stratified according to hypertension and diabetes condition at baseline.

 Data analysis

The baseline characteristics of the overall study population and of the subsample without diabetes and hypertension were described as proportions and means. Categorical variables were described as proportions, and continuous variables as means and standard deviations.

Logistic regression models investigated the associations between baseline cfPWV quartiles and the incidence of CKD according to eGFR or ACR in visit 2. After the crude model, the following confounders were added to the analysis of the whole sample. In model 1, age, sex, race/color, and schooling were added. In model 2, smoking, physical activity, BMI, and total cholesterol-HDL ratio were included. Finally, the use of antihypertensive drugs, SBP, diabetes, HR, and CVD were added to the final model. The same analytical strategy was repeated with participants who did not have hypertension or diabetes at baseline. Hence, diabetes and the use of antihypertensive medication were not included in the final models in this analysis.

Data normality was assessed graphically, using histograms. The level of statistical significance was set at 5%. Analyses were conducted using software (Stata 14.0, Stata Corporation, College Station, United States).

 Results

Participants in the general sample were aged 51±8 years. Most participants were female (54.8%), self-declared race/skin color as white (53.3%), and attained a higher education degree (54.2%). The mean cfPWV was 9.1±1.7 m/s (Table 1). Mean follow-up time between visits was 3.8±0.42 years. The overall incidence of CKD was 5.6%, defined by alteration of eGFR or ACR, which were 5.7% and 2.5%, respectively, whereas the incidence of CKD in participants without diabetes or without hypertension was 3.2% (low eGFR was 2% and high ACR was 1.3%). The incidence of CKD in the overall sample was higher in men, black people, people with low education, and participants with diabetes and hypertension (Table 2).

– Descriptive characteristics of participants from baseline of the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil), 2008-2010, (N=11,647)
Characteristics % or mean (SD)
%, mean (SD) General population Normotensive, non-diabetic participants
N: 11,647 N: 7,309
Age (years), mean (SD) 51 (8) 49 (8)
Sex, (%)
Female 54.8 58
Race/color, (%)
White 53.3 57
Brown 27.7 27.3
Black 15.4 12.2
Other 3.5 3.4
Education, (%)
Undergraduate studies 54.9 59.5
High school graduate 34.6 32.6
Middle school 5.9 4.8
Middle school dropout 4.5 2.9
Diabetes mellitus, (%) 12.7 -
Hypertension, (%) 30.3 -
Use of antihypertensive, (%) 24.2 -
Heart rate (bpm), mean (SD) 70 (10) 69 (9)
Systolic blood pressure (mmHg), mean (SD) 120 (16) 113 (11)
Diastolic blood pressure (mmHg), mean (SD) 76 (10) 72 (8)
cfPWV (m/s) mean (SD) 9.1 (1.6) 8.6 (1.3)

– Cumulative incidence of chronic kidney disease after approximately four years (2008/2010–2012/2014), according to characteristics of baseline participants in the entire sample and in the normotensive, non-diabetic participants subsample
Characteristics Incidence (%)
General population Normotensive, non-diabetic participants
Total 5.6 3.2
Age (years)
34-44 2.0 1.3
45-54 4.0 2.9
55-64 7.4 5.8
65-75 19.6 13.3
Sex
Female 5.2 2.7
Male 5.3 3.5
Race/color, (%)
White 5.0 3.0
Brown 4.6 3.2
Black 7.1 4.2
Other 4.3 2.8
Education, (%)
Undergraduate studies 4.6 2.9
High school graduate 5.3 3.1
Middle school 7.8 4.9
Middle school dropout 7.5 5.6
Diabetes mellitus -
Yes 12.7
No 4.5
Hypertension -
Yes 9.5
No 3.7
Use of antihypertensive -
Yes 10
No 4.1

As we can see in Figure 2, the higher the PWV quartile, the higher the incidence of CKD, in both genders. A similar pattern was observed in non-diabetic normotensive participants, but in this group, the differences in the incidence of CKD according to PWV quartiles are less pronounced. In both populations, it was more pronounced in men in the 4th quartile (Figure 2).

– Cumulative incidence of chronic kidney disease (CKD) after approximately four years of follow-up (2008/2010–2012/2014), according to sex-specific quartiles of pulse wave velocity in the entire sample and in the subsample without diabetes mellitus and hypertension.

Overall, the higher the PWV, the higher the chances of CKD over a four-year follow-up in general population (Table 3). After adjustment for sociodemographic variables, this pattern remained, but the magnitude of the associations decreased substantially. In the final model, it was possible to observe that only the 4th quartile remained statistically significant, showing that men with PWV higher than 10.3 m/s and women with PWV higher than >9.6 m/s, presented 42% (95% CI: 1.05;1.92) more chances of CKD after four years of follow-up. Analysis of normotensive, non-diabetic participants yielded equivalent results, but with greater magnitudes of associations (Table 4). In the final model including only normotensive, non-diabetic participants, there was a clear dose-response gradient in the association between cfPWV quartile and the chances of CKD, reaching an OR of 1.81 (95%CI: 1.14;2.86) among individuals in the upper quartile in comparison with those in the lower one (Table 4).

– Association between quartiles of pulse wave velocity and the incidence of chronic kidney disease in the entire sample, after four years of follow-up (2008/2010–2012/2014)
Models Chronic Kidney Disease (N:11,647) OR (CI 95%)
Univariate model
1st quartile Ref
2nd quartile 1.74 (1.31;2,31)***
3rd quartile 2.16 (1.64;2.83)***
4th quartile 4.14 (3.22;5.33)***
Model 1: model 0 + age, sex, race/color, and education
1st quartile Ref
2nd quartile 1.46 (1.09;1.94)*
3rd quartile 1.50 (1.13;1.99)**
4th quartile 1.94 (1.47;2.55)***
Model 2: model 1 + smoking, physical activity, total cholesterol/HDL-C and BMI
1st quartile Ref
2nd quartile 1.39 (1.04;1.86)*
3rd quartile 1.42 (1.06;1.88)*
4th quartile 1.79 (1.36; 2.37)***
Final model: model 3 + DM, Use of antihypertensive, SBP, HR and CVD
1st quartile Ref
2nd quartile 1.32 (0.98;1.78)
3rd quartile 1.31 (0.98; 1.76)
4th quartile 1.42 (1.05;1.92)*

OR: odds ratio obtained by multiple logistic regression. CI: confidence interval. BMI: Body mass index. HR: heart rate. SBP: systolic blood pressure. CVD: cardiovascular disease. *p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001

Association between quartiles of pulse wave velocity and the incidence of chronic kidney disease in the subsample of normotensive, non-diabetic participants, after four years of follow-up (2008/2010–2012/2014)
Models Chronic Kidney Disease (N:7,189) OR (CI 95%)
Univariate model
1st quartile Ref
2nd quartile 1.99 (1.35;2.94)***
3rd quartile 2.39 (1.62;3.62)***
4th quartile 3.49 (2.35;5.20)***
Model 1: model 0 + age, sex, race/color, and education
1st quartile Ref
2nd quartile 1.66 (1.12;2.46)*
3rd quartile 1.65 (1.17;2.47)*
4th quartile 1.79 (1.17;2.74)**
Model 2: model 1 + smoking, physical activity, total cholesterol/HDL-C and BMI
1st quartile Ref
2nd quartile 1.58 (1.06;2.35)*
3rd quartile 1.61 (1.07;2.41)*
4th quartile 1.76 (1.14;2.70)**
Final model: model 3 + SBP, HR and CVD
1st quartile Ref
2nd quartile 1.61 (1.08;2.41)*
3rd quartile 1.63 (1.07;2.47)*
4th quartile 1.81 (1.14;2.86)*

OR: odds ratio obtained by multiple logistic regression. CI: confidence interval. BMI: Body mass index. HR: heart rate. SBP: systolic blood pressure. CVD: cardiovascular disease *p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001

Discussion

In this large Brazilian multicenter cohort of adults, the chances of developing CKD in four years of follow-up, based on eGFR and/or ACR, was 42% higher in individuals in the upper quartile relative to those in the lower one, after adjustments for sociodemographic, behavioral, and clinical characteristics. When only baseline normotensive, non-diabetic individuals were accounted for, the magnitudes of the associations of cfPWV quartiles and CKD, compared to the lower quartile, were greater than those observed in the overall sample, and progressive - almost doubling in the upper quartile.

Studies suggest that cfPWV>10 m/s increases cardiovascular risk, being a major marker of clinical risk.8,28 In this study, the 4th cfPWV quartile corresponds to values of cfPWV above 10.3 m/s in men and above > 9.6 m/s in women. A global meta-analysis of 167 studies, totaling 509,743 subjects, provided significant information on sex differences in cfPWV measurements, in which men had greater arterial stiffness than women, mainly during young-adult age and up to 60 years old, justifying the use of cfPWV data divided into sex-specific quartiles.29

The findings of this study corroborate other longitudinal studies that investigated the relations between arterial stiffness and incidence of renal dysfunction defined according to eGFR in the general population24,26,11 and in individuals with CKD7,10 or comorbidities, such as DM30and hypertension.12 Itano et al. (2020) also found individuals in the upper arterial stiffness quartile had increased CKD incidence over a mean follow-up of 3.1 years when compared with the other quartiles grouped as a reference. However, unlike this study, they used a cardio-ankle vascular index and the highest quartile corresponded to >8.1 m/s.26 Townsend (2018) followed up 2,795 participants, mean age of 60 years, for 4.9±2.1 years and found that individuals in the upper cfPWV tercile (>10.3 m/s) had 37% more risk of developing CKD (95%CI: 1.05-1.80), as well as 25% greater risk of having end-stage renal disease or having their eGFR reduced by half (HR: 1.25; 0.98-1.58).7

The results of this study on the whole cohort make significant contributions to the few longitudinal population-based studies that used ACR as a marker of kidney function. Findings from a Chinese cohort31 of 7,154 individuals, with a mean age of 54, showed a linear association between arterial stiffness and risk of CKD, in which every 1 m/s increase in PWV was associated with a 15% higher chance of proteinuria (95%CI: 1.07-1.23) after a three-year follow-up. However, smaller cohort studies failed to reveal significant associations between cfPWV values and the incidence of microalbuminuria in models fully adjusted for cardiovascular risk factors. In the Framingham Offspring study, higher cfPWV was modestly associated with microalbuminuria in 568 participants with ACR <30 mg/g at baseline, following adjustment for age and sex, but not in the final model adjusted for all risk factors after a 7- to 10-year follow-up.15 Significant associations between cfPWV and ACR are more common in cross-sectional studies.32

In normotensive, non-diabetic individuals, the magnitude of these associations was slightly higher, suggesting that the impact of higher cfPWV on CKD risk is more pronounced in previously healthy individuals. This finding may reflect that: 1) higher arterial stiffness is per se associated with the incidence of CKD and not a consequence of hypertension and diabetes, or 2) residual confounding of hypertension and diabetes in the models applied to the general population. Significant relations between cfPWV and kidney function have been demonstrated in normotensive individuals with mild to moderate renal failure.33 In a cross-sectional analysis, arterial stiffness was associated with higher odds of CKD and renal dysfunction in individuals without hypertension and diabetes, suggesting that the relations between arterial stiffness and kidney dysfunction are not entirely explained by these conditions.34 Considering that greater arterial stiffness increases the risk of hypertension and diabetes,23,24 it is possible to hypothesize that it could also be directly implicated in the genesis of CKD, regardless of hypertension and diabetes. Thus, it suggests that the effect of increased arterial stiffness on the incidence of CKD is independent of hypertension and/or diabetes, the major risk factors for renal dysfunction.12 The lower magnitude of the association in the general population can be justified by a possible residual confounding by these factors.

Some mechanisms may explain associations between increased arterial stiffness and higher incidence of CKD. Owing to its low vascular impedance, renal circulation is sensitive to blood pressure oscillations and increased pulsatility, which results from increased arterial stiffness.35 Greater stiffness of the media layer in large arteries may affect the ability of renal vessels to attenuate blood pressure changes with each systolic ejection. Hence, as the aorta becomes stiffer, the pulsatile stress in peripheral blood vessels increases, leading to microvascular damage, hyperfiltration, and glomerular hypertrophy and sclerosis, which result in decreased filtration surface area and lower GFR.35,36 In turn, hemodynamic stress in renal vessels may lead to endothelial dysfunction and microvascular ischemia, which interfere with the permeability of the glomerular barrier12,31 and allow greater urinary excretion of albumin.37 These mechanisms may occur even in individuals free of hypertension and diabetes.

The strengths of this study include the large cohort size, comprehensive and rigorous data collection and high retention rate (92.7%), ascertainment of CKD according to TFG or ACR, and analysis of a subset of normotensive, non-diabetic individuals. However, the relationship between arterial stiffness and CKD may be more fully examined with a longer follow-up, given the slow progression of renal dysfunction,38 particularly albuminuria. Also, eGFR and ACR were estimated at a single time point. Although this is a widespread practice in large epidemiological studies such as ELSA-Brasil, the definition of CKD according to renal changes persisting for three months or more38 was not considered. Intra-individual variability in urinary albumin and creatinine excretion has also been reported.39

 Conclusion

Higher arterial stiffness increases the risk of CKD in the general population and in individuals free of hypertension or diabetes, suggesting that the association found is not dependent on these comorbidities. Considering that CKD increases the risk of death, cardiovascular events, and morbidity, these results emphasize the importance of vascular health to prevent CKD development.

Sources of funding

This study was partially funded by Ministério da Saúde (Departamento de Ciências e Tecnologia), Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovações (Financiadora de Estudos e projetos - FINEP e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq).