Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC NKdSBqdwBh4h5pFxtBHMdRx S0066-782X2023001200304 00304 10.36660/abc.20230158 Artigo Original Utilidade da Idade, Creatinina e Fração de Ejeção - Modificação da Dieta no Escore de Doença Renal para Prever a Sobrevivência em Pacientes com Insuficiência Cardíaca 0000-0002-9579-5509 Güvenç Rengin Çetin Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados e Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0002-6738-266X Güvenç Tolga Sinan Concepção e desenho da pesquisa Redação do manuscrito 2 Çavuşoğlu Yüksel Análise e interpretação dos dados e Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 Temizhan Ahmet Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 4 Yılmaz Mehmet Birhan Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 5 Okan University Faculty of Medicine Department of Cardiology Istanbul Turquia Okan University Faculty of Medicine , Department of Cardiology , Istanbul – Turquia Istinye University Faculty of Medicine Department of Cardiology Istanbul Turquia Istinye University Faculty of Medicine , Department of Cardiology , Istanbul – Turquia Eskisehir Osmangazi University Department of Cardiology Eskisehir Turquia Eskisehir Osmangazi University , Department of Cardiology , Eskisehir – Turquia Ankara City Hospital Department of Cardiology Ankara Turquia Ankara City Hospital , Department of Cardiology , Ankara – Turquia Dokuz Eylul University Faculty of Medicine Department of Cardiology Izmir Turquia Dokuz Eylul University Faculty of Medicine , Department of Cardiology , Izmir – Turquia Correspondência: Rengin Çetin Güvenç • Tepeoren District Tuzla Campus, Istanbul Okan University, 34959 Tuzla/Istanbul E-mail: rcguvenc1@gmail.com

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 05 01 2024 12 2023 120 12 e20230158 11 03 2023 27 06 2023 04 10 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: Utilidade da Idade, Creatinina e Fração de Ejeção - Modificação da Dieta no Escore de Doença Renal para Prever a Sobrevivência em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Resumo do desenho do estudo e principais conclusões. ACEF: Idade, creatinina e fração de ejeção (Age, creatinine and ejection fraction) MDRD: Dieta Modificada em Doença Renal (Modified Diet in Renal Disease).

Resumo Fundamento

Embora muitos modelos de risco tenham sido desenvolvidos para prever o prognóstico na insuficiência cardíaca (IC), esses modelos raramente são úteis para o clínico, pois incluem múltiplas variáveis que podem ser demoradas para serem obtidas, são geralmente difíceis de calcular e podem sofrer de overfitting estatístico.

 Objetivos

Investigar se um modelo mais simples, nomeadamente o escore ACEF-MDRD, poderia ser usado para prever a mortalidade em um ano em pacientes com IC.

 Métodos

748 casos do registro SELFIE-HF tinham dados completos para calcular o escore ACEF-MDRD. Os pacientes foram agrupados em tercis para análise. Para todos os testes, um valor de p <0,05 foi aceito como significativo.

 Resultados

Significativamente mais pacientes dentro do tercil ACEF-MDRD alto (30,0%) morreram dentro de um ano, em comparação com outros tercis (10,8% e 16,1%, respectivamente, para ACEF-MDRD baixo e ACEF-MDRD med , p<0,001 para ambas as comparações). Houve uma diminuição gradual na sobrevida em um ano à medida que o escore ACEF-MDRD aumentou (log-rank p<0,001). ACEF-MDRD foi preditor independente de sobrevida após ajuste para outras variáveis (OR: 1,14, IC95%:1,04 – 1,24, p=0,006). O escore ACEF-MDRD ofereceu precisão semelhante ao escore GWTG-HF para prever a mortalidade em um ano (p=0,14).

 Conclusões

ACEF-MDRD é um preditor de mortalidade em pacientes com IC e sua utilidade é comparável a modelos semelhantes, porém mais complicados.

 Insuficiência Cardíaca Mortalidade Sobrevivência Introdução

Estima-se que pelo menos 23 milhões de pessoas tenham insuficiência cardíaca (IC), tornando-a uma das doenças cardiovasculares mais comuns na era contemporânea. 1 Apesar dos avanços no rastreio, diagnóstico e tratamento da IC, as taxas de mortalidade permanecem elevadas, com uma taxa de 121 por 1.000 pacientes-ano para pacientes com fração de ejeção preservada (ICFEp) e 141 por 1.000 pacientes para pacientes com fração de ejeção reduzida (ICFEr). 2 Embora o julgamento clínico e os parâmetros individuais sejam comumente empregados para prognóstico, múltiplos modelos de risco também estão disponíveis para estimar a mortalidade e orientar decisões de manejo. 3 - 7

Um problema comum com estes modelos de risco é que eles geralmente sofrem de “ overfitting ” de múltiplas variáveis redundantes que não são úteis na estimativa do prognóstico em outras coortes de IC onde o a taxa de mortalidade difere da coorte de derivação original. 8 Além disso, a necessidade de usar inúmeras variáveis (e às vezes trabalhosas de obter) para calcular um único escore de risco para cada paciente com IC geralmente torna esses escores impraticáveis para uso clínico em uma clínica movimentada.

O escore de idade, creatinina e fração de ejeção (ACEF) foi inicialmente desenvolvido para prever a mortalidade pós-operatória após cirurgia cardiovascular, mantendo a “lei da parcimônia” em mente. 8 No entanto, estudos posteriores encontraram o escore ACEF ou suas modificações simples calculadas pela substituição da creatinina com taxa de filtração glomerular (TFG) com a equação Dieta Modificada em Doença Renal (MDRD) - o escore ACEF-MDRD - foram úteis para prever mortalidade ou complicações após intervenções coronárias percutâneas ou estruturais, bem como aqueles que apresentavam síndromes coronarianas agudas. 9 - 12 As variáveis individuais utilizadas para calcular o escore ACEF já foram demonstradas como preditoras de hospitalizações e mortalidade em pacientes com IC, e é razoável considerar que um escore calculado usando essas variáveis teria melhor utilidade na predição de mortalidade em IC. 13 - 16 Na presente análise, procuramos investigar se o escore ACEF-MDRD poderia prever a mortalidade em um ano em pacientes com IC e entender como o escore ACEF-MDRD se compara a outros modelos estabelecidos, porém mais complexos, como o Get With The Guidelines – Heart Failure – Siga as Diretrizes - de Insuficiência Cardíaca (GWTG-HF).

 Métodos

A concepção e execução do registo SELFIE-TR já foram publicadas anteriormente. 17 Para resumir, 23 centros de estudo representando todas as áreas geográficas da Turquia foram incluídos no estudo SELFIE-TR. O diagnóstico de IC foi estabelecido por meio de uma combinação de avaliação clínica, ecocardiográfica e laboratorial, e o diagnóstico foi confirmado de forma independente por pelo menos dois cardiologistas que trabalham em cada centro de estudo. Todos os pacientes com 18 anos ou mais e que aceitaram inscrição no estudo foram incluídos; nenhum critério de exclusão foi utilizado. Foram incluídos mil e cinquenta e quatro pacientes, e recentemente foram disponibilizados dados de sobrevida em um ano para 1.022 desses 1.054 pacientes. 18 Desses pacientes, 748 tinham dados completos para calcular o escore ACEF-MDRD, e todas as análises foram feitas usando esses registros.

Todos os pacientes do registro SELFIE-TR deram seu consentimento informado antes da inclusão, e o presente estudo foi conduzido de acordo com os princípios descritos na Declaração de Helsinque de 1975 e suas revisões. O estudo foi aprovado por um comitê de ética (aprovação nº 288-AU/003), e a aprovação regulatória foi obtida em cada centro de estudos de acordo com leis e outros regulamentos.

Todas as medições laboratoriais foram feitas nos centros individuais e as amostras utilizadas para análises foram retiradas logo após a inclusão do paciente no estudo. Nem todas as medidas estavam disponíveis para todos os pacientes devido às diferenças entre os centros em relação aos recursos locais. A taxa de filtração glomerular foi calculada usando a equação MDRD. A fração de ejeção foi medida com ecocardiografia bidimensional em cada centro de estudo com o método de Simpson modificado por dois cardiologistas cegos para a medição um do outro, e uma média dessas duas medições foi tomada como resultado final. O escore ACEF-MDRD foi calculado da seguinte forma:

Idade/fração de ejeção + 1 ponto para cada redução de 10 mL/min na TFG quando a TFG estava abaixo de 60 ml/m 2 /min.

Análise estatística

O tamanho da amostra foi determinado pelo número de casos elegíveis para inclusão, e nenhuma análise de poder foi feita devido à natureza observacional do estudo. A população do estudo foi dividida em três tercis para análise dos dados. As variáveis contínuas foram apresentadas como média ± desvio padrão (DP) ou mediana e intervalo interquartil (IQR), conforme apropriado. As variáveis categóricas são apresentadas por meio de frequências absolutas e relativas. Padrões de distribuição de variáveis contínuas e igualdade de variâncias entre tercis foram testados com testes de Shapiro-Wilk e Levene, respectivamente. Para variáveis contínuas, foram utilizados testes ANOVA unidirecional com correção de Welch ou testes de Kruskal-Wallis, dependendo da presença de padrão de distribuição normal. Análises post-hoc para ANOVA unidirecional foram feitas utilizando os testes HSD de Tukey ou Games-Howell, enquanto o teste Dwass-Steel-Critchlow-Fligner foi utilizado para análises feitas com o teste Kruskal-Wallis. Para variáveis categóricas, foi utilizado o teste qui-quadrado para comparações. Curvas de Kaplan-Meier foram traçadas para análise de sobrevida e os tercis individuais foram comparados com o teste log-rank. O modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para determinar preditores individuais de mortalidade em um ano. Todos os parâmetros com valor de p <0,10 na regressão univariada de Cox foram incluídos no modelo inicial, e um critério de seleção retroativo foi utilizado para construir o modelo final. Curvas receptor-operador foram traçadas para analisar a acurácia preditiva do ACEF-MDRD para a predição de mortalidade em um ano. Além disso, o teste de DeLong foi utilizado para determinar se o ACEF-MDRD não era inferior ao escore GWTG-HF em termos de precisão. O índice líquido de melhoria da reclassificação (NRI) foi calculado conforme descrito anteriormente. 19 Um valor de p <0,05 foi aceito como estatisticamente significativo para todas as análises. Todas as análises estatísticas foram feitas usando Jamovi (The Jamovi project - 2020). Jamovi versão 1.2 para Microsoft Windows), que é uma interface gráfica de usuário para linguagem R (R Core Team (2019). R: Uma linguagem e ambiente para computação estatística. Versão 3.6 para Microsoft Windows) e SPSS 25.0 (IBM Inc, Armonk, EUA).

Para evitar perda de dados na regressão de Cox e no teste de DeLong, um procedimento de imputação múltipla foi utilizado para prever valores faltantes. Um total de 5 imputações foram feitas, e os resultados de uma estimativa conjunta dessas 5 imputações foram apresentados como resultado sempre que possível. Para todos os outros testes estatísticos, foram utilizados dados originais e o número de casos em que os dados estavam disponíveis foi indicado entre parênteses. Como os dados sobre peptídeos natriuréticos eram muito escassos para serem imputados (> 50% dos dados estavam faltando), uma análise de subgrupo separada foi realizada para entender como a precisão prognóstica do escore ACEFMDRD foi comparada com a do peptídeo natriurético pró-tipo B N-terminal (NT-proBNP) em pacientes nos quais os dados estavam disponíveis.

 Resultados

A média de idade da população estudada foi de 63,7 ± 13,1 anos e 524 pacientes (70,1%) eram do sexo masculino. A mediana do escore ACEF-MDRD na população estudada foi de 2,43 (1,73 - 3,74) e a mediana do escore ACEF-MDRD foi de 1,51 (1,29 - 1,73), 2,41 (2,13 - 2,80) e 4,60 (3,74 - 5,77) para tercis ACEF-MDRD baixo , ACEF-MDRD med e ACEF-MDRD alto , respectivamente. Cento e quarenta e dois pacientes (19,0%) faleceram ao final do acompanhamento de um ano.

As características demográficas, antropométricas, clínicas e laboratoriais dos pacientes foram resumidas nas Tabelas 1 e 2. Como esperado, houve diferenças significativas entre os tercis em termos de características. Os pacientes dentro do tercil ACEF-MDRD alto eram mais propensos a serem mais velhos e do sexo masculino do que o tercil ACEF-MDRD baixo . Sintomas e sinais individuais de congestão e IC foram mais frequentes em pacientes dentro do tercil alto da ACEF-MDRD, e mais pacientes neste tercil apresentaram sintomas de classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA) em comparação com outros tercis. Além de apresentar maior creatinina e menor taxa de filtração glomerular no início do estudo, a hemoglobina e a albumina foram significativamente mais baixas, e o NT-proBNP foi significativamente maior no tercil alto do ACEF-MDRD. Por fim, tanto a frequência de pacientes com pelo menos uma internação quanto o número total de internações repetidas foram mais frequentes no tercil ACEF-MDRD alto , e a mortalidade foi significativamente maior neste último tercil em comparação com ACEF-MDRD med e ACEF-MDRD baixo ( Figura 1 ).

– Características antropométricas, demográficas e clínicas dos tercis da ACEF-MDRD
Características ACEF-MDRD baixo (n=249) ACEF-MDRD med (n=249) ACEF-MDRD alto (n=250) Valor p
Características demográficas
Anos de idade) 57,5±13,3 65,1±11,6*** 68,6±11,7*** <0,001
Sexo: Feminino) 61 (24,5%) 62 (24,9%) 101 (40,4%) <0,001
Peso (kg) (n=624) 79,1±14,9 76,3±14,6 74,8±14,2* 0,02
Altura (cm) (n=620) 167,0±8,22 167,0±8,34 165,0±8,45 0,11
IMC (kg/m µ ) (n=616) 28,5±4,9 27,3±4,8* 27,4±4,7 0,01
Características Clínicas
Sinais vitais

PA sistólica (mmHg) (n=663)

 		120,0±18,3 121,0±17,9 119,0±19,8 0,49

PA diastólica (mmHg) (n=663)

 		73,8±10,3 73,2±11,2 74,1±12,1 0,81

Frequência cardíaca (batimentos/m) (n=657)

 		79,0±17,1 80,2±17,7 82,1±16,7* 0,04
Tabagismo ativo (%) 51 (2,05%) 37 (14,9%) 39 (15,6%) 0,19
Diabetes (%) 50 (20,1%) 75 (30,1%) 85 (34,0%) 0,002
Hipertensão (ativa ou passada) (%) 96 (38,6%) 112 (45,0%) 133 (53,2%) 0,004
Doença pulmonar obstrutiva crônica (%) 28 (11,2%) 39 (15,7%) 29 (11,6%) 0,261
Infarto do miocárdio prévio (%) 123 (49,4%) 122 (49,0%) 120 (48,0%) 0,95
Revascularização Prévia

ICP (%)

 		96 (38,6%) 91 (36,5%) 93 (37,2%) 0,89

CRM (%)

 		47 (18,9%) 64 (25,7%) 51 (20,4%) 0,15
Fibrilação Atrial (%) (n=672) 57 (25,6%) 68 (29,8%) 58 (26,2%) 0,55
Etiologia (n=666)

Cardiomiopatia Isquêmica (%)

 		134 (62,0%) 140 (61,9%) 143 (63,8%)

Cardiomiopatia Dilatada/Outros (%)

 		82 (28,0%) 86 (38,1%) 81 (36,2%) 0,89
Insuficiência Cardíaca de Novo (%) 43 (17,3%) 59 (23,7%) 89 (35,6%) <0,001
Apresentação

Insuficiência Cardíaca Aguda (%)

 		67 (26,9%) 83 (33,3%) 116 (46,4%)

Falha crônica do coração (%)

 		182 (73,1%) 166 (66,7%) 134 (53,6%) <0,001
Sintomas na apresentação

Dispneia aos esforços diários (%)

 		55 (22,1%) 69 (27,7%) 117 (48,8%) <0,001

Dispneia paroxística

 		23 (9,2%) 29 (11,6%) 31 (12,4%) 0,50

Congestionamento autorrelatado (%)

 		39 (15,7%) 54 (21,7%) 105 (42,0%) <0,001

Palpitações (%)

 		13 (5,2%) 15 (6,0%) 24 (9,6%) 0,12
Resultados do exame

Distensão venosa jugular (%)

 		28 (11,2%) 72 (28,9%) 78 (31,2%) <0,001

Edema Pré-tibial (%)

 		77 (30,9%) 89 (35,7%) 108 (43,2%) 0,02

Crepitações (%) (n=737)

 		58 (23,9%) 89 (35,9%) 136 (55,3%) <0,001
Aula da NYHA

NYHA 1 ou 2 (%)

 		160 (76,9%) 143 (63,3%) 93 (41,5%)

NYHA 3 ou 4 (%)

 		48 (23,1%) 83 (36,7%) 131 (58,5%) <0,001
Dispositivos Cardíacos Implantáveis

Marcapasso VVI (%)

 		15 (5,6%) 10 (4,0%) 16 (6,4%) 0,48

Marcapasso DDD (%)

 		9 (3,6%) 8 (3,2%) 11 (4,4%) 0,77

CDI (%)

 		35 (14,1%) 52 (20,9%) 49 (19,6%) 0,11

Ressincronização Cardíaca (%)

 		5 (2,0%) 15 (6,0%) 18 (7,2%) 0,02

Valores de p abaixo de 0,05 foram apresentados em negrito. IMC: índice de massa corporal; PA: pressão arterial; CRM: cirurgia de revascularização do miocárdio; CDI: desfibrilador cardioversor implantável; NYHA: New York Heart Association; ICP: intervenção coronária percutânea. *valor de p<0,05 comparado ao tercil ACEF-MDRD baixo. ** valor de p <0,01 <0,05 comparado ao tercil ACEF-MDRD baixo. *** valor p <0,001 <0,05 comparado ao tercil ACEF-MDRD baixo.

– Valores laboratoriais, medicamentos e resultados para tercis ACEF-MDRD
Característica ACEF-MDRD baixo (n=249) ACEF-MDRD med (n=249) ACEF-MDRD alto (n=250) Valor p
Características laboratoriais
Hemoglobina (g/dl) (n=738) 13,5±2,01 13,2±1,77 12,2±1,98*** <0,001
Nitrogênio ureico no sangue (n=621) 21,0±11,1 28,1±14,7*** 40,2±21,1*** <0,001
Creatinina 0,90±0,16 1,00±0,23** 1,71±0,81*** <0,001
TFG-MDRD 91,8±23,7 79,7±23,5*** 46,2±21,5*** <0,001
BNP (n=44) 27,9 (20,4-64,2) 70,7 (33,3-116,0) 30,3 (21,5-40,9) 0,09
NT-proBNP (n=211) 941,0 (498,0-2660,0) 1537,0 (634,0-4850,0) 2798,0 (560,0-5310,0) * 0,03
Sódio (n=739) 138,0 ± 4,0 138,0±3,9 137,0±6,0 0,06
Albumina (n=426) 3,94±0,60 3,92±0,69 3,74±0,70*** <0,001
Medicamentos
Inibidores da ECA (%) 171 (68,7%) 162 (65,1%) 160 (64,0%) 0,51
Bloqueadores dos receptores da angiotensina (%) 82 (32,9%) 84 (33,7%) 101 (40,4%) 0,16
Bloqueadores beta (%) 224 (90,0%) 229 (92,0%) 229 (91,6%) 0,70
Bloqueadores dos receptores mineralocorticoides (%) 149 (59,8%) 160 (64,3%) 140 (56,0%) 0,17
Diuréticos (%) 96 (38,6%) 114 (46,0%) 113 (46,3%) 0,14
Digoxina (%) 22 (8,8%) 39 (15,7%) 28 (11,5%) 0,06
Resultados
Pelo menos uma internação durante o acompanhamento (%) (n=670) 112 (51,1%) 137 (60,1%) 151 (67,7%)*** 0,002
Número total de internações durante o acompanhamento (%) (n=668) 1,00 (0,00-1,00) 1,00 (0,00-2,00) 1,00 (0,00-2,25)*** <0,001
Mortalidade por todas as causas (%) 27 (10,8%) 40 (16,1%) 75 (30,0%) <0,001

Valores de p abaixo de 0,05 foram apresentados em negrito. BNP: peptídeo natriurético tipo B, TFG-MDRD: taxa de filtração glomerular calculada com a fórmula Dieta Modificada em Doença Renal, NT-proBNP: N-terminal do pró-peptídeo natriurético tipo B. *valor de p<0,05 comparado ao tercil ACEF-MDRD baixo. ** valor de p <0,01 <0,05 comparado ao tercil ACEF-MDRD baixo. *** valor p <0,001 <0,05 comparado ao tercil ACEF-MDRD baixo.

– Os gráficos de barras mostram a porcentagem de pacientes que morreram dentro de um ano de acompanhamento. As taxas médias de mortalidade previstas em um ano foram de 0,12, 0,16 e 0,29, respectivamente, para tercis de escore ACEF-MDRD baixo, intermediário e alto. ACEF-MDRD: Escore de Idade, Creatinina e Fração de Ejeção - Dieta Modificada em Doença Renal.

As curvas de Kaplan-Meier para sobrevida em um ano e riscos cumulativos para tercis foram fornecidas na Figura 2 . Houve diferenças significativas entre os tercis ACEF-MDRD em termos de sobrevida em um ano. Em comparações pareadas, os pacientes no tercil ACEF alto tiveram sobrevida em um ano significativamente menor do que o tercil ACEF-MDRD baixo e ACEF-MDRD med (p<0,001). Houve também uma tendência de menor sobrevida no tercil ACEF-MDRD med em comparação ao tercil ACEF-MDRD baixo , mas isso não foi estatisticamente significativo (p=0,08).

Curva de Kaplan-Meier para sobrevida em um ano (A) e taxa de risco cumulativo (B) para tercis ACEF-MDRD. As áreas coloridas ao redor das linhas sólidas indicam intervalos de confiança. ACEF-MDRD: Escore de Idade, Creatinina e Fração de Ejeção - Dieta Modificada em Doença Renal.

Os preditores univariados e multivariados de mortalidade foram fornecidos na Tabela 3 . Após ajuste, houve uma relação linear entre cada aumento de um ponto no escore ACEF-MDRD e a mortalidade em um ano. Além do ACEF-MDRD, outros parâmetros associados à mortalidade foram a presença de congestão autorreferida na admissão, menor sódio e maior classe NYHA.

– Preditores univariados e multivariados de mortalidade em um ano
Característica Análise Univariada Análise multivariada
OU (IC 95%) Valor p OU (IC 95%) Valor p
Apresentação (IC aguda) 3,56 (2,54 – 5,00) <0,001 2,26 (1,55 – 3,29) <0,001
Congestionamento auto-relatado (presença de) 2,95 (2,12 – 4,10) <0,001
Dispneia (presença de) 2,43 (1,75 – 3,38) <0,001
Frequência cardíaca (aumento por batimentos/minuto) 1,01 (1,00 – 1,02) 0,02
Dispneia paroxística noturna (presença de) 2,02 (1,34 – 3,05) 0,001
Distensão jugular (presença de) 2,10 (1,50 – 2,96) <0,001
Edema pré-tibial (presença de) 1,50 (1,08 – 2,09) 0,02
Crepitações (presença de) 3,12 (2,21 – 4,39) <0,001
Hemoglobina (aumento por g/dl) 0,84 (0,78 – 0,91) <0,001
Sódio (aumento por g/dl) 0,96 (0,94 – 0,98) <0,001 0,97 (0,95 – 0,99) 0,013
NYHA (Classe 3/4) 4,02 (2,77 – 5,82) <0,001 2,45 (1,60 – 3,72) <0,001
ACEF-MDRD (por aumento de 1 ponto) 1,28 (1,17 – 1,38) <0,001 1,14 (1,04 – 1,24) 0,006

Todas as variáveis que tiveram valor de p <0,1 foram fornecidas na tabela. As variáveis do modelo final foram fornecidas nas colunas relevantes. NYHA: New York Heart Association.

ACEF-MDRD apresentou estatística-c global de 0,66 ± 0,03 para predição de mortalidade em um ano e, para ponto de corte de 2,71, teve sensibilidade de 71,1%, especificidade de 61,9%, valor preditivo positivo de 30,1%. e valor preditivo negativo de 90,1%. Todas as variáveis componentes do ACEF-MDRD tiveram uma estatística C mais baixa para prever a mortalidade em um ano em comparação com o ACEF-MDRD (idade: 0,62 ± 0,03, fração de ejeção do ventrículo esquerdo: 0,64 ± 0,03, taxa de filtração glomerular: 0,56 ± 0,03, taxa de filtração glomerular: 0,56 ± 0,03, p=0,001).

Em um modelo de regressão multivariada composto pelos escores ACEF-MDRD e GWTG-HF ambos foram encontrados como preditores independentes de mortalidade em um ano (OR:1,08 (IC95%:1,05 - 1,11), p<0,001 para escore GWTG-HF e OR:1,12 (IC95%: 1,02 - 1,23), p=0,02 para ACEF-MDRD). Para prever a mortalidade em um ano, o escore GWTG-HF apresentou estatística c de 0,70 ± 0,02, e a diferença entre o escore GWTG-HF e o ACEF-MDRD não foi estatisticamente diferente ( Figura 3 ). No geral, o NRI foi de 0,107, indicando uma melhoria na previsão de mortalidade com o escore ACEF-MDRD em relação ao escore GWTG-HF. Os componentes individuais das análises do NRI mostraram que a previsão correta da mortalidade em um ano foi ligeiramente inferior com o ACEF-MDRD (NRIe -0,023), mas a previsão da sobrevida em um ano foi muito melhor quando o ACEF-MDRD foi usado (NRIne 0,130).

Curvas receptor-operador para modelos ACEF-MDRD e GWTG-HF para predição de mortalidade em um ano na população estudada. As linhas interrompidas mostram curvas reais, enquanto as linhas sólidas mostram suavização LOESS para comparação de dois modelos. ACEF-MDRD: Idade, Creatinina e Fração de Ejeção - Escore de Dieta Modificada em Doença Renal, GWTG-HF: Siga as Diretrizes - Escore de Insuficiência Cardíaca.

No subgrupo de pacientes nos quais um NT-proBNP estava disponível (n = 211, 28,2% da amostra do estudo), o NT-proBNP foi significativamente maior em pacientes que morreram ao final de um ano em comparação com aqueles que sobreviveram ( 2510 (390 - 4994) pg/ml vs. 1399 (547 - 4113) pg/ml, p<0,001). Comparado ao NT-proBNP, a capacidade preditiva do escore ACEF-MDRD foi significativamente maior ( Figura 1 suplementar). O escore ACEF-MDRD permaneceu um preditor significativo de mortalidade em um ano após ajuste para NT-proBNP neste subgrupo (OR: 1,45, IC 95%: 1,22 - 1,73, p<0,001).

 Discussão

Tal como muitas outras doenças médicas, o prognóstico de um determinado paciente com IC tem uma natureza estocástica – e não determinística. Como resultado direto, um modelo de risco nunca poderia ter uma capacidade discriminatória perfeita para a mortalidade, independentemente da complexidade do modelo. Usar muitas variáveis para um modelo de risco torna-o menos útil para a prática clínica e aumenta o risco de “ overfitting ” – o que ameaça a precisão de um modelo quando aplicado a populações diferentes da amostra de derivação original. 20 De preferência, um modelo deve seguir o “lei da parcimônia” e contém o menor número de variáveis com maior valor, em vez de incluir todas as variáveis que fornecem apenas um aumento marginal na precisão. O presente estudo mostrou que um escore de risco simples composto apenas por três variáveis tem boa precisão preditiva para mortalidade em um ano e apresenta desempenho bastante comparável a escores de risco mais complexos, como o modelo GWTG-HF. As principais conclusões do presente trabalho estão resumidas na Figura Central .

Os modelos de risco têm desvantagens importantes que limitam a sua utilidade. Um modelo de risco de IC poderia fornecer resultados imprecisos quando aplicado a populações além da sua derivação inicial; eles raramente são precisos na previsão do prognóstico para pacientes com IC individuais e podem se tornar obsoletos com o tempo. 21 , 22 No entanto, ainda são convenientes, pois os modelos de risco permitem uma avaliação mais objetiva da esperança média de vida e podem ser úteis para selecionar a estratégia de gestão ideal para um determinado paciente com IC. 21 , 22 Mesmo modelos de risco com validação externa são subutilizados na prática clínica diária, talvez pelas limitações e pela inconveniência de encontrar e inserir múltiplos dados para calcular o escore final. 23 Escore de risco MAGGIC, que tem uma boa base de evidências para validade e um formidável escore c de 0,74 para mortalidade quando aplicado a outras coortes de IC, precisa de 13 variáveis diferentes para serem inseridas. 24 O escore GWTG-HF teve uma capacidade preditiva aceitável para mortalidade em um ano (c- o escore variou entre 0,64 - 0,67 para ICFEr e ICFEp, respectivamente), embora fossem necessárias apenas 7 variáveis que tornassem o escore GWTG-HF um pouco mais fácil de calcular e mais compatível com a lei da parcimônia. 25 Os resultados atuais indicam que o escore ACEF-MDRD poderia prever a mortalidade em um ano com uma precisão comparável ao escore GWTG e, semelhante ao escore GWTG-HF, poderia ser aplicado a populações com IC, independentemente do fenótipo apresentado. O escore ACEF-MDRD teve a vantagem adicional de usar três parâmetros simples e universalmente disponíveis que tornam seu cálculo conveniente, tornando-o um pouco mais adequado para ir além do “domínio da pesquisa” para o mundo real do que outros modelos de risco.

Os componentes do escore ACEF não são usados apenas como preditores independentes de prognóstico na IC, mas também uma ou mais dessas variáveis são comumente encontradas em quase todos os escores de risco de IC. 3 , 4 , 16 , 26 A combinação dessas variáveis permite uma estimativa global do expectativa de vida, comorbidades, função de órgãos-alvo e desempenho ventricular esquerdo. Apesar da disponibilidade de múltiplos estudos que demonstram a capacidade preditiva do escore ACEF em diversas condições cardiovasculares, incluindo pacientes com infarto do miocárdio recente ou aqueles submetidos a cirurgia cardiovascular ou intervenções percutâneas, os dados sobre a utilidade prognóstica do escore ACEF em pacientes com IC são extremamente limitados. 8 - 12 Chen et al. estudaram ACEF e ACEF-MDRD em 862 pacientes com cardiomiopatia isquêmica e descobriram que ambos os escores tinham uma boa capacidade discriminativa (a estatística C foi de 0,73 para ACEF e 0,72 para ACEF-MDRD, respectivamente). No entanto, não ficou claro se estes pacientes tinham IC concomitante, uma vez que este estudo foi apresentado apenas como um resumo. 27 Os resultados atuais sugerem que o escore ACEF-MDRD é um preditor independente de mortalidade em todos os pacientes com IC, independentemente da etiologia subjacente, apresentação, ou fenótipo, tornando-se assim uma ferramenta potencialmente útil para vários pacientes.

Note-se que o escore ACEF-MDRD não foi desenvolvida a partir da presente amostra, mas aplicada a ela e, como tal, a presente análise em si deve ser considerada um estudo de validação. Embora muitos estudos tenham relatado uma precisão preditiva mais impressionante para seus modelos do que os números fornecidos neste estudo, eles carecem de validação externa ou sua precisão preditiva é substancialmente menor quando testados em amostras diferentes de suas coortes de derivação. 28 Dado que as estatísticas C fornecidas raramente excede 0,8 para quase todos os modelos, o uso de um índice com uma precisão preditiva bastante modesta poderia ser justificado dada a simplicidade do cálculo (que poderia ser feito até mesmo com caneta e papel), tornando-o prático para o uso diário e a falta de “ overfitting ” - tornando-o adequado para uso em diferentes populações de IC. 22

Os tratamentos disponíveis para a IC são numerosos na era contemporânea e os algoritmos fornecidos para orientar as estratégias de tratamento não são baseados em evidências. Embora a principal expectativa de um modelo de risco seja uma estimativa da mortalidade global, é, no entanto, mais útil quando pode orientar as decisões de tratamento. Vários estudos mostraram que modelos de risco poderiam ser utilizados para esse fim. Por exemplo, foi demonstrado que o Modelo de Insuficiência Cardíaca de Seattle (SHFM) prediz a mortalidade após o implante de dispositivo de assistência ventricular esquerda. 29 Se o escore ACEF-MDRD poderia ser utilizado de forma semelhante seria uma perspectiva interessante para pesquisa em estudos futuros.

Os presentes resultados indicam que o escore ACEF-MDRD teve uma capacidade discriminativa bastante modesta para mortalidade. Adicionar novas variáveis à equação seria uma forma de melhorar a precisão, uma vez que nossos achados indicam que o escore ACEF por si só não explica toda a variabilidade na mortalidade. No entanto, esta abordagem violaria o princípio fundador do escore ACEF, que utilizava um número limitado de preditores em vez de todas as variáveis com significância estatística na análise multivariada. Outra forma seria encontrar preditores de mortalidade semelhantes, porém mais poderosos, para redesenhar o escore ACEF-MDRD. Embora os componentes individuais do escore ACEF sejam preditores independentes de mortalidade, não está claro se são os melhores preditores, uma vez que o escore ACEF não foi desenvolvido para prever a mortalidade após IC. Como tal, melhores preditores poderiam ser usados para substituir os componentes principais do escore ACEF, mas a lei da parcimônia ainda deve ser aplicada para manter os preditores no mínimo.

Limitações do estudo

Apesar do desenho multicêntrico do estudo, o número de pacientes inscritos foi bastante limitado, afetando assim o poder da análise. Algumas variáveis estavam faltando e precisavam ser imputadas para análises multivariadas. Os dados faltantes foram superiores a 50% para algumas variáveis, e esses parâmetros - principalmente os peptídeos natriuréticos - não puderam ser incluídos nas análises multivariadas. Embora o ACEF-MDRD parecesse ter um significado prognóstico independente no subgrupo de 211 pacientes nos quais as concentrações de NT-proBNP estavam disponíveis, esta análise foi invariavelmente tendenciosa devido ao pequeno tamanho da amostra e à disponibilidade de dados de alguns centros. Assim, uma amostra maior é necessária para determinar se o escore ACEF-MDRD tem utilidade adicional em relação aos peptídeos natriuréticos. Da mesma forma, escores preditivos como o escore MAGGIC ou o Modelo de Insuficiência Cardíaca de Seattle não puderam ser calculados devido à falta de dados, portanto a utilidade do ACEF-MDRD em relação a essas ferramentas permanece incerta. Finalmente, embora os presentes resultados forneçam uma verificação externa para o escore ACEF-MDRD, mais dados de estudos adicionais aumentariam a confiabilidade para uso clínico futuro do escore ACEF-MDRD em pacientes com IC.

 Conclusões

O escore ACEF-MDRD é um preditor independente de mortalidade em um ano em pacientes com insuficiência cardíaca e sua acurácia preditiva é comparável à do escore GWTG-HF. Em contraste com outros modelos “complexos” que necessitam de múltiplas variáveis e ferramentas especializadas para cálculo, o ACEF-MDRD necessita de três variáveis simples para estimativa de mortalidade, tornando-se uma alternativa bastante mais conveniente para a prática clínica diária.

 Agradecimentos

Os autores desejam agradecer a todos os investigadores do estudo SELFIE-HF pelas suas contribuições para a base de dados SELFIE-HF.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Ankara Kecioren Training and Research Hospital sob o número de protocolo 288-AU/003. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Um preprint deste artigo foi publicado anteriormente no Authorea e pode ser encontrado no endereço web https://doi.org/10.22541/au.162436988.81924600/v1

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Usefulness of Age, Creatinine and Ejection Fraction - Modification of Diet in Renal Disease Score for Predicting Survival in Patients with Heart Failure 0000-0002-9579-5509 Güvenç Rengin Çetin Conception and design of the research Acquisition of data Writing of the manuscript 1 0000-0002-6738-266X Güvenç Tolga Sinan Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Çavuşoğlu Yüksel Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis Critical revision of the manuscript for important intellectual content 3 Temizhan Ahmet Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 4 Yılmaz Mehmet Birhan Conception and design of the research Acquisition of data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 5 Turkey Okan University Faculty of Medicine, Department of Cardiology, Istanbul – Turkey Turkey Istinye University Faculty of Medicine, Department of Cardiology, Istanbul – Turkey Turkey Eskisehir Osmangazi University, Department of Cardiology, Eskisehir – Turkey Turkey Ankara City Hospital, Department of Cardiology, Ankara – Turkey Turkey Dokuz Eylul University Faculty of Medicine, Department of Cardiology, Izmir – Turkey Mailing Address: Rengin Çetin Güvenç • Tepeoren District Tuzla Campus, Istanbul Okan University, 34959 Tuzla/Istanbul E-mail: rcguvenc1@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

: Usefulness of Age, Creatinine and Ejection Fraction - Modification of Diet in Renal Disease Score for Predicting Survival in Patients with Heart Failure Summary of the study design and key findings. ACEF: Age, creatinine and ejection fraction, MDRD: Modified Diet in Renal Disease.

Abstract Background

While many risk models have been developed to predict prognosis in heart failure (HF), these models are rarely useful for the clinical practitioner as they include multiple variables that might be time-consuming to obtain, they are usually difficult to calculate, and they may suffer from statistical overfitting.

 Objectives

To investigate whether a simpler model, namely the ACEF-MDRD score, could be used for predicting one-year mortality in HF patients.

 Methods

748 cases within the SELFIE-HF registry had complete data to calculate the ACEF-MDRD score. Patients were grouped into tertiles for analyses. For all tests, a p-value <0.05 was accepted as significant.

 Results

Significantly more patients within the ACEF-MDRD high tertile (30.0%) died within one year, as compared to other tertiles (10.8% and 16.1%, respectively, for ACEF-MDRD low and ACEF-MDRD med , p<0.001 for both comparisons). There was a stepwise decrease in one-year survival as the ACEF-MDRD score increased (log-rank p<0.001). ACEF-MDRD was an independent predictor of survival after adjusting for other variables (OR: 1.14, 95%CI:1.04 – 1.24, p=0.006). ACEF-MDRD score offered similar accuracy to the GWTG-HF score for predicting one-year mortality (p=0.14).

 Conclusions

ACEF-MDRD is a predictor of mortality in patients with HF, and its usefulness is comparable to similar yet more complicated models.

 Heart Failure Mortality Survivorship Introduction

It has been estimated that at least 23 million people have heart failure (HF), making it one of the most common cardiovascular disorders in the contemporary age. 1 Despite the advances in the screening, diagnosis, and management of HF, mortality rates remain high, with a rate of 121 per 1000 patient-years for patients with preserved ejection fraction (HFpEF) and 141 per 1000 patients for patients with a reduced ejection fraction (HFrEF). 2 While clinical judgment and individual parameters are commonly employed for prognostication, multiple risk models are also available to estimate mortality and to guide management decisions. 3 - 7

A common issue with these risk models is that they generally suffer from “overfitting” of multiple redundant variables that are not useful in estimating prognosis in other HF cohorts where the mortality rate differs from the original derivation cohort. 8 Moreover, the necessity of using numerous (and sometimes laborious to obtain) variables to calculate a single risk score for each HF patient usually renders these scores impractical for clinical use in a busy clinic.

Age, creatinine, and ejection fraction (ACEF) score was initially developed to predict postoperative mortality after cardiovascular surgery while keeping the “law of parsimony” in mind. 8 However, later studies have found the ACEF score or its simple modifications computed by substituting creatinine with glomerular filtration rate (GFR) with Modified Diet in Renal Disease (MDRD) equation - the ACEF-MDRD score - were useful to predict mortality or complications following percutaneous coronary or structural interventions, as well as those who had acute coronary syndromes. 9 - 12 Individual variables used to calculate the ACEF score have already been shown as predictors of hospitalizations and mortality in patients with HF, and it is reasonable to consider that a score calculated using these variables would have better usefulness in predicting mortality in HF. 13 - 16 In the present analysis, we sought to investigate whether the ACEF-MDRD score could predict one-year mortality in HF patients and to understand how the ACEF-MDRD score compares to other established but more complex models, such as the Get With The Guidelines - Heart Failure (GWTG-HF) score.

 Methods

The design and execution of the SELFIE-TR registry have been published before. 17 To summarize, 23 study centers representing all geographic areas in Turkey were included in the SELFIE-TR study. The diagnosis of HF was established using a combination of clinical evaluation, echocardiographic, and laboratory findings, and the diagnosis was independently confirmed by at least two cardiologists working at each study center. All patients 18 years old or older and accepted enrolment to the study were included; no exclusion criteria were used. One thousand fifty-four patients were enrolled, and one-year survival data became recently available for 1022 out of these 1054 patients. 18 Of these patients, 748 had complete data to calculate the ACEF-MDRD score, and all analyses were done using these records.

All patients in the SELFIE-TR registry gave their informed consent before inclusion, and the present study was conducted according to the principles outlined in the 1975 Declaration of Helsinki and its revisions. The study was approved by an ethics committee (approval no 288-AU/003), and regulatory approval was obtained in each study center per laws and other regulations.

All laboratory measurements were done at the individual centers, and samples used for analyses were withdrawn soon after the inclusion of the patient in the study. Not all measurements were available for all patients due to the differences between the centers regarding local resources. The glomerular filtration rate was calculated using the MDRD equation. Ejection fraction was measured with two-dimensional echocardiography in each study center with modified Simpson’s method by two cardiologists blinded to each other’s measurement, and an average of these two measurements was taken as the final result. ACEF-MDRD score was calculated as follows:

Age/ejection fraction + 1 point per every 10 mL/min reduction in GFR when GRF was below 60 ml/m 2 /min.

Statistical analyses

The sample size was determined by the number of cases eligible for inclusion, and no power analyses were done due to the study’s observational nature. The study population was divided into three tertiles for data analysis. Continuous variables were given as mean ± standard deviation (SD) or median and interquartile range (IQR) as appropriate. Categorical variables are presented through absolute and relative frequencies. Patterns of distribution of continuous variables and equality of variances across tertiles were tested with Shapiro-Wilk and Levene tests, respectively. For continuous variables, either a one-way ANOVA test with Welch correction or Kruskal-Wallis tests were used depending on the presence of a normal distribution pattern. Post-hoc analyses for one-way ANOVA were done using Tukey’s HSD or Games-Howell tests, while the Dwass-Steel-Critchlow-Fligner test was used for analyses done with the Kruskal-Wallis test. For categorical variables, the chi-square test was used for comparisons. Kaplan-Meier curves were drawn for survival analysis, and individual tertiles were compared with the log-rank test. Cox proportional hazards model was used to determine individual predictors of one-year mortality. All parameters with a p-value <0.10 on univariate Cox regression were included in the initial model, and a backward selection criterion was used to construct the final model. Receiver-operator curves were drawn to analyze the predictive accuracy of ACEF-MDRD for the prediction of one-year mortality. Additionally, DeLong’s test was used to determine whether ACEF-MDRD was non-inferior to the GWTG-HF score in terms of accuracy. The net reclassification improvement index (NRI) was calculated as described before. 19 A p-value of <0.05 was accepted as statistically significant for all analyses. All statistical analyses were done using Jamovi (The Jamovi project (2020). Jamovi version 1.2 for Microsoft Windows), which is a graphical user interface for R language (R Core Team (2019). R: A Language and environment for statistical computing. Version 3.6 for Microsoft Windows) and SPSS 25.0 (IBM Inc, Armonk, USA).

To avoid data loss in Cox regression and DeLong’s test, a multiple imputation procedure was used to predict missing values. A total of 5 imputations were done, and results from a pooled estimate of these 5 imputations were given as the result whenever possible. For all other statistical tests, original data was used, and the number of cases in whom data was available was indicated in parentheses. Since the data on natriuretic peptides was too scarce to be imputed (>50% of data was missing), a separate subgroup analysis was performed to understand how the prognostic accuracy of the ACEF-MDRD score compared to that of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients in whom the data was available.

 Results

The mean age of the study population was 63.7 ± 13.1 years, and 524 patients (70.1%) were male. The median ACEF-MDRD score in the study population was 2.43 (1.73 - 3.74), and median ACEF-MDRD scores were 1.51 (1.29 - 1.73), 2.41 (2.13 - 2.80) and 4.60 (3.74 - 5.77) for ACEF-MDRD low , ACEF-MDRD med and ACEF-MDRD high tertiles, respectively. One hundred forty-two patients (19.0%) were dead at the end of the one-year follow-up.

The patients’ demographic, anthropometric, clinical, and laboratory characteristics were summarized in Tables 1 and 2. As expected, there were significant differences across tertiles in terms of characteristics. Patients within the ACEF-MDRD high tertile were likelier to be older and male than ACEF-MDRD low tertile. Individual symptoms and signs of congestion and HF were more frequent in patients within the ACEF-MDRD high tertile, and more patients in this tertile had New York Heart Association (NYHA) class 3 or 4 symptoms compared to other tertiles. Besides having a higher creatinine and lower glomerular filtration rate at baseline, hemoglobin and albumin were significantly lower, and NT-proBNP was significantly higher in ACEF-MDRD high tertile. Finally, both the frequency of patients with at least one hospitalization and the total number of repeat hospitalizations were more frequent in the ACEF-MDRD high tertile, and mortality was significantly higher in the latter tertile compared to both ACEF-MDRD med and ACEF-MDRD low ( Figure 1 ).

– Anthropometric, demographic, and clinical characteristics of ACEF-MDRD tertiles
Characteristics ACEF-MDRD low (n=249) ACEF-MDRD med (n=249) ACEF-MDRD high (n=250) p-value
Demographic Characteristics
Age (years) 57.5±13.3 65.1±11.6*** 68.6±11.7*** <0.001
Gender (%Female) 61 (24.5%) 62 (24.9%) 101 (40.4%) <0.001
Weight (kg) (n=624) 79.1±14.9 76.3±14.6 74.8±14.2* 0.02
Height (cm) (n=620) 167.0±8.22 167.0±8.34 165.0±8.45 0.11
BMI (kg/m2) (n=616) 28.5±4.9 27.3±4.8* 27.4±4.7 0.01
Clinical Characteristics
Vital Signs

Systolic BP (mmHg) (n=663)

 		120.0±18.3 121.0±17.9 119.0±19.8 0.49

Diastolic BP (mmHg) (n=663)

 		73.8±10.3 73.2±11.2 74.1±12.1 0.81

Heart rate (beats/m) (n=657)

 		79.0±17.1 80.2±17.7 82.1±16.7* 0.04
Active smoking (%) 51 (2.05%) 37 (14.9%) 39 (15.6%) 0.19
Diabetes (%) 50 (20.1%) 75 (30.1%) 85 (34.0%) 0.002
Hypertension (active or past) (%) 96 (38.6%) 112 (45.0%) 133 (53.2%) 0.004
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (%) 28 (11.2%) 39 (15.7%) 29 (11.6%) 0.261
Previous Myocardial Infarction (%) 123 (49.4%) 122 (49.0%) 120 (48.0%) 0.95
Previous Revascularization

PCI (%)

 		96 (38.6%) 91 (36.5%) 93 (37.2%) 0.89

CABG (%)

 		47 (18.9%) 64 (25.7%) 51 (20.4%) 0.15
Atrial Fibrillation (%) (n=672) 57 (25.6%) 68 (29.8%) 58 (26.2%) 0.55
Etiology (n=666)

Ischemic Cardiomyopathy (%)

 		134 (62.0%) 140 (61.9%) 143 (63.8%)

Dilated Cardiomyopathy/Other (%)

 		82 (28.0%) 86 (38.1%) 81 (36.2%) 0.89
De Novo Heart Failure (%) 43 (17.3%) 59 (23.7%) 89 (35.6%) <0.001
Presentation

Acute Heart Failure (%)

 		67 (26.9%) 83 (33.3%) 116 (46.4%)

Chronic Heart Failure (%)

 		182 (73.1%) 166 (66.7%) 134 (53.6%) <0.001
Symptoms at presentation

Dyspnea on daily exertion (%)

 		55 (22.1%) 69 (27.7%) 117 (48.8%) <0.001

Paroxysmal dyspnea

 		23 (9.2%) 29 (11.6%) 31 (12.4%) 0.50

Self-reported congestion (%)

 		39 (15.7%) 54 (21.7%) 105 (42.0%) <0.001

Palpitations (%)

 		13 (5.2%) 15 (6.0%) 24 (9.6%) 0.12
Examination Findings

Jugular Venous Distention (%)

 		28 (11.2%) 72 (28.9%) 78 (31.2%) <0.001

Pretibial Edema (%)

 		77 (30.9%) 89 (35.7%) 108 (43.2%) 0.02

Crepitations (%) (n=737)

 		58 (23.9%) 89 (35.9%) 136 (55.3%) <0.001
NYHA Class

NYHA 1 or 2 (%)

 		160 (76.9%) 143 (63.3%) 93 (41.5%)

NYHA 3 or 4 (%)

 		48 (23.1%) 83 (36.7%) 131 (58.5%) <0.001
Cardiac Implantable Devices

VVI Pacemaker (%)

 		15 (5.6%) 10 (4.0%) 16 (6.4%) 0.48

DDD Pacemaker (%)

 		9 (3.6%) 8 (3.2%) 11 (4.4%) 0.77

ICD (%)

 		35 (14.1%) 52 (20.9%) 49 (19.6%) 0.11

Cardiac Resynchronization (%)

 		5 (2.0%) 15 (6.0%) 18 (7.2%) 0.02

P-values below 0.05 were given in bold. BMI: Body mass index, BP: Blood pressure, CABG: Coronary artery bypass grafting, ICD: Implantable cardioverter defibrillator, NYHA: New York Heart Association, PCI: Percutaneous coronary intervention. * p-value <0.05 compared to ACEF-MDRD low tertile; ** p-value <0.01 <0.05 compared to ACEF-MDRD low tertile; *** p-value <0.001 <0.05 compared to ACEF-MDRD low tertile.

– Laboratory values, medications, and outcomes for ACEF-MDRD tertiles
Characteristic ACEF-MDRD low (n=249) ACEF-MDRD med (n=249) ACEF-MDRD high (n=250) p value
Laboratory characteristics
Hemoglobin (g/dl) (n=738) 13.5±2.01 13.2±1.77 12.2±1.98*** <0.001
Blood urea nitrogen (n=621) 21.0±11.1 28.1±14.7*** 40.2±21.1*** <0.001
Creatinine 0.90±0.16 1.00±0.23** 1.71±0.81*** <0.001
GFR-MDRD 91.8±23.7 79.7±23.5*** 46.2±21.5*** <0.001
BNP (n=44) 27.9 (20.4-64.2) 70.7 (33.3-116.0) 30.3 (21.5-40.9) 0.09
NT-proBNP (n=211) 941.0 (498.0-2660.0) 1537.0 (634.0-4850.0) 2798.0 (560.0-5310.0) * 0.03
Sodium (n=739) 138.0 ± 4.0 138.0±3.9 137.0±6.0 0.06
Albumin (n=426) 3.94±0.60 3.92±0.69 3.74±0.70*** <0.001
Medications
ACE inhibitors (%) 171 (68.7%) 162 (65.1%) 160 (64.0%) 0.51
Angiotensin receptor blockers (%) 82 (32.9%) 84 (33.7%) 101 (40.4%) 0.16
Beta-blockers (%) 224 (90.0%) 229 (92.0%) 229 (91.6%) 0.70
Mineralocorticoid receptor blockers (%) 149 (59.8%) 160 (64.3%) 140 (56.0%) 0.17
Diuretics (%) 96 (38.6%) 114 (46.0%) 113 (46.3%) 0.14
Digoxin (%) 22 (8.8%) 39 (15.7%) 28 (11.5%) 0.06
Outcomes
At least one hospitalization during follow-up (%) (n=670) 112 (51.1%) 137 (60.1%) 151 (67.7%)*** 0.002
Total number of hospitalizations during follow-up (%) (n=668) 1.00 (0.00-1.00) 1.00 (0.00-2.00) 1.00 (0.00-2.25)*** <0.001
All-cause mortality (%) 27 (10.8%) 40 (16.1%) 75 (30.0%) <0.001

P-values below 0.05 were given in bold. BNP: B-type natriuretic peptide, GFR-MDRD: Glomerular filtration rate calculated with Modified Diet in Renal Disease formula, NT-proBNP: N-terminal of the pro-B-type natriuretic peptide. * p-value <0.05 compared to ACEF-MDRD low tertile; ** p-value <0.01 <0.05 compared to ACEF-MDRD low tertile; *** p-value <0.001 <0.05 compared to ACEF-MDRD low tertile.

– Bar graphs show the percentage of patients who died within one year of follow-up. Predicted mean one-year mortality rates were 0.12, 0.16, and 0.29, respectively, for low, intermediate, and high ACEF-MDRD score tertiles. ACEF-MDRD: Age, Creatinine, and Ejection Fraction - Modified Diet in Renal Disease score.

Kaplan-Meier curves for one-year survival and cumulative hazards for tertiles were provided in Figure 2 . There were significant differences between the ACEF-MDRD tertiles in terms of one-year survival. On pairwise comparisons, patients within the ACEF high tertile had significantly lower one-year survival than ACEF-MDRD low and ACEF-MDRD med tertile (p<0.001). There was also a trend towards lower survival in the ACEF-MDRD med tertile compared to ACEF-MDRD low tertile, but this was not statistically significant (p=0.08).

– Kaplan-Meier Curve for one-year survival (A) and cumulative hazard ratio (B) for ACEF-MDRD tertiles. Colored areas around the solid lines indicate confidence intervals. ACEF-MDRD: Age, Creatinine, and Ejection Fraction - Modified Diet in Renal Disease score.

Univariate and multivariate predictors of mortality were provided in Table 3 . After adjustment, there was a linear relationship between each one-point increase in the ACEF-MDRD score and one-year mortality. In addition to ACEF-MDRD, other parameters associated with mortality were the presence of self-reported congestion at admission, lower sodium, and higher NYHA class.

– Univariate and multivariate predictors of one-year mortality
Characteristic Univariate Analysis Multivariate Analysis
OR (95% CI) p-value OR (95% CI) p-value
Presentation (Acute HF) 3.56 (2.54 – 5.00) <0.001 2.26 (1.55 – 3.29) <0.001
Self-reported congestion (presence of) 2.95 (2.12 – 4.10) <0.001
Dyspnea (presence of) 2.43 (1.75 – 3.38) <0.001
Heart rate (per beats/minute increase) 1.01 (1.00 – 1.02) 0.02
Paroxysmal nocturnal dyspnea (presence of) 2.02 (1.34 – 3.05) 0.001
Jugular distention (presence of) 2.10 (1.50 – 2.96) <0.001
Pretibial edema (presence of) 1.50 (1.08 – 2.09) 0.02
Crepitations (presence of) 3.12 (2.21 – 4.39) <0.001
Hemoglobin (per g/dl increase) 0.84 (0.78 – 0.91) <0.001
Sodium (per g/dl increase) 0.96 (0.94 – 0.98) <0.001 0.97 (0.95 – 0.99) 0.013
NYHA (Class 3/4) 4.02 (2.77 – 5.82) <0.001 2.45 (1.60 – 3.72) <0.001
ACEF-MDRD (per 1 point increase) 1.28 (1.17 – 1.38) <0.001 1.14 (1.04 – 1.24) 0.006

All variables that had a p-value <0.1 were provided in the table. Variables in the final model were provided in the relevant columns. NYHA: New York Heart Association.

ACEF-MDRD had an overall c-statistic of 0.66 ± 0.03 for prediction of one-year mortality, and for a cut-off point of 2.71, it had a sensitivity of 71.1%, specificity of 61.9%, positive predictive value of 30.1% and negative predictive value of 90.1%. All component variables of ACEF-MDRD had a lower c-statistic for predicting one-year mortality as compared to ACEF-MDRD (age: 0.62 ± 0.03, left ventricular ejection fraction: 0.64 ± 0.03, glomerular filtration rate: 0.56 ± 0.03, overall p=0.001).

On a multivariate regression model consisting of ACEF-MDRD and GWTG-HF scores, both were found as independent predictors of one-year mortality (OR:1.08 (95%CI:1.05 - 1.11), p<0.001 for GWTG-HF score and OR:1.12 (95%CI: 1.02 - 1.23), p=0.02 for ACEF-MDRD). For predicting one-year mortality, the GWTG-HF score had a c-statistic of 0.70 ± 0.02, and the difference between the GWTG-HF score and ACEF-MDRD was not statistically different ( Figure 3 ). Overall, NRI was 0.107, indicating an improvement in mortality prediction with ACEF-MDRD score over GWTG-HF score. Individual components of the NRI analyses have shown that the correct prediction of one-year mortality was slightly inferior with ACEF-MDRD (NRIe -0.023), but the prediction of one-year survival was much better when ACEF-MDRD was used (NRIne 0.130).

– Receiver-operator curves for ACEF-MDRD and GWTG-HF models for predicting one-year mortality in the study population. Interrupted lines show actual curves, while solid lines show LOESS smoothing for comparison of two models. ACEF-MDRD: Age, Creatinine and Ejection Fraction - Modified Diet in Renal Disease score, GWTG-HF: Get With The Guidelines - Heart Failure score.

In the subgroup of patients in whom an NT-proBNP was available (n=211, 28.2% of the study sample), NT-proBNP was significantly higher in patients who were dead at the end of one year as compared to those who survived (2510 (390 - 4994) pg/ml vs. 1399 (547 - 4113) pg/ml, p<0.001). Compared to NT-proBNP, the predictive ability of the ACEF-MDRD score was significantly higher (Supplementary Figure 1 ). ACEF-MDRD score remained a significant predictor of one-year mortality after adjustment for NT-proBNP in this subgroup (OR:1.45, 95%CI: 1.22 - 1.73, p<0.001).

 Discussion

Like many other medical disorders, the prognosis of a particular patient with HF has a stochastic - rather than deterministic - nature. As a direct result, a risk model could never have a perfect discriminatory ability for mortality, regardless of the complexity of the model. Using too many variables for a risk model makes it less useful for clinical practice and increases the risk of ‘overfitting’ - which threatens the accuracy of a model when applied to populations other than the original derivation sample. 20 Preferably, a model should follow the “law of parsimony” and contain the least number of variables with the most value rather than including every variable that only provides a marginal increase in accuracy. The present study showed that a simple risk score consisting only of three variables has good predictive accuracy for one-year mortality and performs rather comparably to more complex risk scores such as the GWTG-HF model. The main findings of the present work are summarized in the Central Illustration .

Risk models have important drawbacks that limit their usefulness. An HF risk model could give inaccurate results when applied to populations beyond their initial derivation; they are rarely accurate in predicting prognosis for individual HF patients and can become obsolete with time. 21 , 22 However, they are still convenient as risk models enable a more objective assessment of the average life expectancy, and they could be useful for selecting the optimal management strategy for a given HF patient. 21 , 22 Even risk models with external validation are underutilized in daily clinical practice, perhaps because of the limitations and the inconvenience of finding and entering multiple data to calculate the final score. 23 MAGGIC risk score, which has a good evidence base for validity and a formidable c-score of 0.74 for mortality when applied to other HF cohorts, needs 13 different variables to be entered. 24 GWTG-HF score had an acceptable predictive ability for one-year mortality (c-score varied between 0.64 - 0.67 for HFrEF and HFpEF, respectively), though it needed a mere 7 variables that made GWTG-HF score somewhat easier to calculate and more compatible with the law of parsimony. 25 Present findings indicate that the ACEF-MDRD score could predict one-year mortality with an accuracy comparable to the GWTG score; and similar to the GWTG-HF score, it could be applied to HF populations regardless of the presenting phenotype. ACEF-MDRD score had the additional advantage of using three simple and universally available parameters that make it convenient to calculate, thus making it somewhat better suited to move beyond the “research realm” to the real world than other risk models.

The components of the ACEF score are not only used as standalone predictors of prognosis in HF but also one or more of these variables are commonly found in nearly all HF risk scores. 3 , 4 , 16 , 26 Combining these variables allows an overall estimation of life expectancy, comorbidities, end-organ function, and left ventricular performance. Despite the availability of multiple studies demonstrating the predictive ability of ACEF score in many different cardiovascular conditions, including patients with recent myocardial infarction or those undergoing cardiovascular surgery or percutaneous interventions, data on the prognostic usefulness of ACEF score in patients with HF is extremely limited. 8 - 12 Chen et al. have studied ACEF and ACEF-MDRD in 862 patients with ischemic cardiomyopathy and found that both scores had a good discriminative ability (c-statistics were 0.73 for ACEF and 0.72 for ACEF-MDRD, respectively). However, whether these patients had accompanying HF was unclear, as this study was only presented as an abstract. 27 Present findings suggest that the ACEF-MDRD score is an independent predictor of mortality in all HF patients, regardless of the underlying etiology, presentation, or phenotype, thus making it a potentially useful tool for various patients.

To note, the ACEF-MDRD score was not developed from the present sample but applied to it, and as such, the present analysis itself should be considered a validation study. While many studies have reported a more impressive predictive accuracy for their models than the figures provided in this study, they either lack external validation or their predictive accuracy is substantially lower when tested in samples other than their derivation cohorts. 28 Given that provided c-statistics rarely exceed 0.8 for nearly all models, using an index with a rather modest predictive accuracy could be justified given the sheer simplicity of the calculation (which could be done even with a pen and paper) making it practical for daily use and the lack of “overfitting” - making it suitable for use in different HF populations. 22

Available treatments for HF are numerous in the contemporary era, and algorithms provided to guide management strategies are not evidence-based. While the main expectation from a risk model is an estimation of overall mortality, it is nonetheless more useful when it can guide treatment decisions. Several studies have shown that risk models could be utilized for this aim. For example, the Seattle Heart Failure Model (SHFM) has been shown to predict mortality after left ventricular assist device implantation. 29 Whether the ACEF-MDRD score could be utilized similarly would be an interesting prospect to research in future studies.

Present findings indicate that the ACEF-MDRD score had a rather modest discriminative ability for mortality. Adding new variables to the equation would be one way to improve the accuracy since our findings indicate that the ACEF score itself does not explain all the variability in mortality. However, this approach would violate the founding principle of the ACEF score, which was using a limited number of predictors rather than every variable with statistical significance in multivariate analysis. Another way would be to find similar yet more powerful predictors of mortality to redesign the ACEF-MDRD score. Although individual components of the ACEF score are standalone predictors of mortality, it is unclear whether they are the best predictors, as the ACEF score was not developed to predict mortality after HF. As such, better predictors could be used to replace core components of the ACEF score, but the law of parsimony should still be applied to keep the predictors at a minimum.

Study limitations

Despite the multicenter design of the study, the number of patients enrolled was rather limited, thus affecting the power of the analysis. Some variables were missing and needed to be imputed for multivariate analyses. The missing data was higher than 50% for some variables, and these parameters - most notably natriuretic peptides - could not be included in the multivariate analyses. Although ACEF-MDRD appeared to have an independent prognostic significance in the subgroup of 211 patients in whom NT-proBNP concentrations were available, this analysis was invariably biased due to the small sample size and data availability from a few centers. Thus, a larger sample is needed to determine whether the ACEF-MDRD score has additional usefulness over natriuretic peptides. Similarly, predictive scores such as the MAGGIC score or Seattle Heart Failure Model could not be calculated due to missing data, so the usefulness of ACEF-MDRD over these tools remains uncertain. Finally, while present findings provide an external verification for the ACEF-MDRD score, more data from additional studies would increase the reliability for future clinical use of ACEF-MDRD score in HF patients.

 Conclusions

ACEF-MDRD score is an independent predictor of one-year mortality in patients with heart failure, and its predictive accuracy is comparable to the GWTG-HF score. In contrast to other “complex” models needing multiple variables and specialized tools for calculation, ACEF-MDRD needs three simple variables for mortality estimation, making it a rather more convenient alternative for daily clinical practice.

 Acknowledgments

The authors wish to thank all investigators of the SELFIE-HF study for their contributions to the SELFIE-HF database.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Ankara Kecioren Training and Research Hospital under the protocol number 288-AU/003. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

A preprint of this article was previously published on Authorea and can be found at the web address https://doi.org/10.22541/au.162436988.81924600/v1

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.