Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 85K4S7dwsXSVCHVLrLZD4jJ S0066-782X2023001100306 00306 10.36660/abc.20230378 Artigo Original Qualidade de Vida em Longo Prazo e Desfechos após Internação por COVID-19 no Brasil: Protocolo do Estudo Pós-COVID Brasil 1 0000-0002-1374-6595 Trott Geraldine Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Scolari Fernando Luis Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 0000-0001-6048-8317 Rover Marciane Maria Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 Silva Mariana Motta Dias da Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Souza Denise de Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Santos Rosa da Rosa Minho dos Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Schardosim Raíne Fogliati de Carli Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Rech Gabriela Soares Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Mesquita Juliana de Neto Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Estivalete Gabriel Pozza Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Freitas Hellen Jordan Martins Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Itaqui Carolina Rothmann Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Kozesinski-Nakatani Amanda Christina Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 3 Biolo Andreia Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 4 0000-0003-4278-3771 Marcolino Milena Soriano Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 5 Barreto Bruna Brandão Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 6 7 Schvartzman Paulo Roberto Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 2 Antonio Ana Carolina Peçanha Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 8 Robinson Caroline Cabral Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 Falavigna Maicon Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 4 9 Polanczyk Carisi Anne Concepção e desenho da pesquisa Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 4 Rosa Regis Goulart Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 10 Escritório de Projetos de Pesquisa Hospital Moinhos de Vento Porto Alegre RS Brasil Escritório de Projetos de Pesquisa – Hospital Moinhos de Vento , Porto Alegre , RS – Brasil Divisão de Cardiologia Hospital Moinhos de Vento Porto Alegre RS Brasil Divisão de Cardiologia do Hospital Moinhos de Vento , Porto Alegre , RS – Brasil Unidade de Terapia Intensiva Hospital Santa Casa de Curitiba Curitiba PR Brasil Unidade de Terapia Intensiva – Hospital Santa Casa de Curitiba , Curitiba , PR – Brasil Instituto Nacional de Avaliação de Tecnologias em Saúde Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brasil Instituto Nacional de Avaliação de Tecnologias em Saúde – Universidade Federal do Rio Grande do Sul , Porto Alegre , RS – Brasil Departamento de Medicina Interna Faculdade de Medicina Universidade Federal de Minas Gerais Belo Horizonte MG Brasil Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais , Belo Horizonte , MG – Brasil Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico Faculdade de Medicina da Bahia Universidade Federal da Bahia Salvador BA Brasil Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico , Faculdade de Medicina da Bahia , Universidade Federal da Bahia , Salvador , BA – Brasil Unidade de Terapia Intensiva Hospital da Mulher – Maria Luzia Costa dos Santos Salvador BA Brasil Unidade de Terapia Intensiva – Hospital da Mulher – Maria Luzia Costa dos Santos , Salvador , BA – Brasil Unidade de Terapia Intensiva Hospital de Clínicas de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Unidade de Terapia Intensiva – Hospital de Clínicas de Porto Alegre , Porto Alegre , RS – Brasil Unidade de Pesquisa Inova Medical Porto Alegre RS Brasil Unidade de Pesquisa – Inova Medical , Porto Alegre , RS – Brasil Serviço de Medicina Interna Hospital Moinhos de Vento Porto Alegre RS Brasil Serviço de Medicina Interna – Hospital Moinhos de Vento , Porto Alegre , RS – Brasil Correspondência: Geraldine Trott • Escritório de Projetos de Pesquisa – Hospital Moinhos de Vento – Rua Ramiro Barcelos, 630, 10º andar salar 1007. CEP 90035-001, Porto Alegre, RS – Brasil Email: geraldine.trott@hmv.org.br

Editor responsável pela revisão: Marcio Bittencourt

Potencial conflito de interesse

Geraldine Trott, Fernando Luis Scolari, Marciane Maria Rover, Mariana Motta Dias da Silva, Denise de Souza, Rosa da Rosa Minho dos Santos, Raíne Fogliati de Carli Schardosim, Gabriela Soares Rech, Juliana de Mesquita Neto, Gabriel Pozza Estivalete, Hellen Jordan Martins Freitas, Carolina Rothmann Itaqui, Caroline Cabral Robinson e Regis Goulart Rosa Maicon Falavigna - Funcionários do Hospital Moinhos de Vento.

 20 11 2023 11 2023 120 11 e20230378 07 06 2023 01 08 2023 16 08 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Figura Central

: Qualidade de Vida em Longo Prazo e Desfechos após Internação por COVID-19 no Brasil: Protocolo do Estudo Pós-COVID Brasil 1 Delineamento do estudo pós-COVID Brasil.

Resumo Fundamento

O impacto em longo prazo da hospitalização por COVID-19 sobre a saúde física, mental e cognitiva dos pacientes requer mais investigação.

 Objetivos

Este artigo visa avaliar os fatores associados com a qualidade de vida e desfechos cardiovasculares e não cardiovasculares 12 meses após a internação hospitalar por COVID-19.

 Métodos

Este estudo multicêntrico prospectivo pretende incluir 611 pacientes internados por COVID-19 (NCT05165979). Entrevistas telefônicas centralizadas estão programadas para ocorrer em três, seis, nove e 12 meses após a alta hospitalar. O desfecho primário é definido como o escore de utilidade de qualidade de vida relacionada à saúde avaliada pelo questionário EuroQol-5D-3L (EQ-5D-3L) aos 12 meses. Desfechos secundários são definidos como o EQ-5D-3L aos três, seis e nove meses, retorno ao trabalho ou à escola, sintomas persistentes, novas incapacidades em atividades instrumentais diárias, déficit cognitivo, ansiedade, depressão, e sintomas de transtorno do estresse pós-traumático, eventos cardiovasculares maiores, reinternação, e mortalidade por todas as causas aos três, seis, nove e 12 meses após a infecção pelo SARS-CoV-2. Um valor de p<0,05 será considerado estatisticamente significativo para as análises.

 Resultados

O desfecho primário será apresentado como frequência do escore EQ-5D-3L 12 meses após a internação por COVID-19. Uma subanálise para identificar possíveis associações das variáveis independentes com desfechos do estudo será apresentada.

 Conclusão

Este estudo determinará o impacto da COVID-19 sobre a qualidade de vida e de desfechos cardiovasculares e não cardiovasculares de pacientes internados 12 meses após a alta, e fornecerá novas informações ao sistema público de saúde no Brasil.

 Síndrome Pós-COVID-19 Aguda Qualidade de Vida Tempo Introdução

A pandemia da COVID-19 teve um grave impacto em todo o mundo, com mais de 676 milhões de casos registrados e mais de seis milhões de mortes até 2023. 1 Só no Brasil, mais de 37 milhões de casos haviam sido registrados até maio de 2023, com mais de 699 mil mortes. 2 , 3 Esses números alarmantes representam uma crise na saúde mundial, de proporções sem precedentes. Além disso, COVID-19 foi associada a sintomas de longo prazo em uma proporção significativa de pacientes infectados. 4 A Organização Mundial da Saúde (OMS) reconheceu a presença da COVID longa, mas evidências sobre seu impacto sobre a saúde cognitiva, física e mental em longo prazo são ainda limitadas. A COVID longa é caracterizada por sintomas persistentes por um mínimo de dois meses sem outra explicação causal. 4 Esses sintomas podem ocorrer em 10-20% dos pacientes e têm um impacto negativo sobre a qualidade de vida desses indivíduos. De fato, poucos pacientes relataram terem se recuperado completamente e estarem assintomáticos 60 dias após a COVID-19 aguda, enquanto 44% relataram piora na qualidade de vida. 5 Após internação por COVID-19, pelo menos 34% dos indivíduos continuam a apresentar sintomas seis semanas após a alta. 6 Assim, estudos abordando a frequência de pacientes que apresentam sintomas de COVID longa e piora na qualidade de vida são necessários.

Embora eventos cardiovasculares tenham sido relatados durante a fase aguda da COVID-19, dados recentes sugerem que complicações como insuficiência cardíaca, fibrilação atrial, e pericardite podem ocorrer até 30 dias após a infecção aguda. 7 Um número significativo de pacientes com COVID longa apresenta dispneia e outros sintomas cardiopulmonares, e pelo menos 50% dos pacientes encaminhados aos ambulatórios relatam tais sintomas. 8 Ainda, a incidência de insuficiência cardíaca nos pacientes com COVID-19 prévia parece ser quase o dobro da incidência em pacientes que não tiveram a doença, mesmo nove meses após a fase aguda. 9 Estudos também identificaram uma associação entre COVID-19 e disfunção endotelial, aumentando o risco de aterosclerose. 10 , 11 Pacientes com condições cardiovasculares pré-existentes podem ter apresentado descompensação até 30 dias após a infecção aguda. 12 Elevação nos níveis aumentados de troponina durante a fase aguda da COVID-19 foi associada a complicações cardiovasculares em longo prazo, sendo um indicador de lesão miocárdica causada pelo SARS-CoV-2. 13 Este conjunto de evidências sugere que a COVID-19 pode aumentar o risco cardiovascular a longo prazo. 14

Este estudo teve como objetivo avaliar o impacto em longo prazo da internação por COVID-19 sobre a qualidade de vida dos pacientes 12 meses após a alta. Objetivos secundários do estudo incluíram avaliar a mortalidade global, eventos cardiovasculares maiores, reinternação precoce e tardia, retorno ao trabalho ou aos estudos, persistência dos sintomas, novas incapacidades nas atividades instrumentais da vida diária, disfunção cognitiva, bem como ansiedade, depressão, e sintomas de transtorno de estresse pós-traumático em três, seis, nove e 12 meses após infecção moderada a grave pelo SARS-CoV-2.

 Métodos Delineamento do estudo

Este é um estudo prospectivo multicêntrico do tipo coorte de pacientes com COVID-19 internados. O recrutamento dos pacientes ocorre durante a primeira internação, e o acompanhamento por meio de contato por telefone em três, seis, nove, e 12 meses após a alta. A Figura Central ilustra o delineamento do estudo.

 Elegibilidade dos pacientes

Serão considerados elegíveis pacientes com idade ≥ 18 anos e sintomas clínicos compatíveis com infecção por SARS-CoV-2 e resultado positivo para COVID-19 por transcrição reversa seguido da reação em cadeia da polimerase (PCR-RT) ou teste de antígeno. Pacientes com expectativa de vida de menos de três meses devido à alguma comorbidade, pacientes com deficiência de comunicação verbal (tais como afasia, déficits cognitivos, ou não falantes da língua portuguesa), pacientes sem apoio familiar, pacientes sem número de telefone, pacientes ausentes, pacientes que retiraram o consentimento, e pacientes que já haviam sido incluídos no estudo serão excluídos. A Tabela 1 resume os critérios de eligibilidade do estudo.

– Critérios de inclusão e exclusão do estudo Pós-COVID Brasil
Critérios de inclusão
Idade ≥ 18 anos
Internação hospitalar por COVID-19 por período igual ou superior a 48 horas
Teste RT-PCR positivo para SARS-CoV-2 com swab nasofaríngeo ou teste de antígeno positivo para SARS-CoV-2 com swab nasofaríngeo até 14 dias antes da primeira internação
Pelo menos um dos seguintes sintomas 14 dias antes da primeira internação: Febre (> 38 °C), tosse, espirros, dispneia, saturação periférica de oxigênio (<95%) no ar ambiente, perda ou alteração do olfato (anosmia) ou paladar (ageusia), coriza, dor de garganta, dor de cabeça, mialgia, dor na articulação, e diarreia
Critérios de exclusão Racional
Expectativa de vida < três meses por comorbidade subjacente segundo avaliação pela equipe médica Incapacidade de completar os primeiros três meses de seguimento após a internação por COVID-19
Ausência de suporte familiar em um paciente com disfunção de linguagem ou de comunicação (afasia, déficit cognitivo, não ser falante da língua portuguesa) A entrevista por telefone exige que o paciente responda questões sobre sintomas, qualidade de vida, e desfechos. A incapacidade de fazer isso resultaria em seguimento incompleto
Ausência de número de telefone para contato Todos os questionários serão administrados por entrevista telefônica
Retirada do consentimento A inclusão dos participantes sem consentimento resultaria em questões éticas
Participantes incluídos previamente no estudo Dupla entrada no estudo levaria a um viés de seleção
Óbito durante a primeira internação Incapacidade de completar o acompanhamento

Locais do estudo

O recrutamento dos participantes para este estudo será realizado em hospitais de referência para o tratamento de COVID-19 no Brasil. A seleção dos hospitais participantes será feita pelo centro coordenador com base nos seguintes critérios:

O hospital deve ser um centro de referência para o tratamento de COVID-19.

O hospital deve ter uma unidade de terapia intensiva com capacidade de 10 ou mais leitos para o tratamento de COVID-19. O RT-PCR para o diagnóstico de COVID-19 deve estar disponível no hospital.

O hospital deve concordar em participar do estudo assinando um acordo de cooperação.

Em cada centro, os pacientes consecutivos que preencherem os critérios de eligibilidade serão recrutados e acompanhados aos três, seis, nove, e 12 meses após a inclusão por um call center localizado no Hospital Moinhos de Vento.

 Desfechos Desfecho primário

O desfecho primário é definido como escore de utilidade da qualidade de vida relacionada à saúde, que será avaliada 12 meses após a primeira internação por COVID-19 usando o questionário EuroQol com cinco dimensões e três níveis (EQ-5D-3L). O EQ-5D-3L consiste em um escore descritivo composto por cinco dimensões que avalia mobilidade, autocuidado, atividades diárias, dor/desconforto e ansiedade/depressão, com três níveis de gravidade: nenhum problema, alguns problemas, e problemas extremos. Além disso, uma Escala Analógica Visual (EAV) para autoavaliação do estado geral de saúde será obtida dos pacientes. O EQ-5D-3L varia na população brasileira de -0,17 (indicando o pior estado de saúde, com problemas extremos em todas as dimensões) a 1 (indicando o melhor estado de saúde, sem problemas em nenhuma dimensão). 14 A mínima diferença clinicamente importante estimada para o EQ-5D-3L é 0,03, 15 com um valor médio de 0,82 para a população brasileira. 16 Em caso de óbito durante o seguimento, o paciente receberá um escore de zero nas demais avaliações após o evento.

 Desfechos secundários

Os desfechos secundários serão avaliados em quatro momentos: aos três, seis, nove, e 12 meses após a alta hospitalar. Esses incluem: 1 – Qualidade de vida avaliada pelo EQ-5D-3L (em um, três, seis e nove meses); 2- Morte antes de 12 meses após a alta; 3 – Eventos cardiovasculares maiores: morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio não fatal, e acidente vascular cerebral não fatal 12 meses após a alta; 4 – incidência de reinternação precoce não programada (20 dias) ou tardia (31-180 dias); 5 – prevalência de sintomas em longo prazo: dispneia, tosse, fadiga, fraqueza muscular, dor torácica, dor nas articulações, anosmia, queda de cabelo, dificuldade de se concentrar, e distúrbios do sono; 6 - disfunção cognitiva avaliada pela entrevista telefônica modificada para avaliação do estado cognitivo (TICS-M, Telephone Interview for Cognitive Status-modified ); 17 7 – sintomas de ansiedade e depressão estimados pela escala HADS ( Hospital Anxiety and Depression Scale ); 18 8 - transtorno de estresse pós-traumático de acordo com a escala de impacto do evento IES-6 ( Impact of Event Scale-6 ); 19 9 – estado físico funcional avaliado usando-se o índice de Barthel modificado; 20 10 – novas deficiências em atividades instrumentais diárias avaliadas usando a escala de Lawton & Brody (qualquer deficiência, mudando de independente para parcialmente dependente ou parcialmente dependente para totalmente dependente, em pelo menos um dos seguintes domínios: uso do telefone, transporte, compras, responsabilidade por seus medicamentos, e capacidade em lidar com finanças) em relação a um mês antes da COVID-19; 21 11 – retorno ao trabalho ou à escola; e 12 - reinfecção sintomática pelo SARS-CoV-2 (definida como recorrência de sintomas de COVID-19 e infecção confirmada por RT-PCR ou antígeno positivo para SARS-CoV-2 mais de 90 dias após a infecção primária).

 Variáveis prognósticas

O estudo avaliará cinco conjuntos de variáveis que podem estar associadas com o prognóstico dos pacientes internados com COVID-19: A) variáveis sociodemográficas como idade, sexo, educação, e renda; B) comorbidades tais como doenças cardíacas, obesidade, doença respiratória, doença renal crônica, imunossupressão, câncer, doenças neurológicas, doença hepática, doenças hematológicas, e doença mental; C) status de vacinação contra COVID-19; D) gravidade da COVID-19, avaliada pela pior condição durante a internação de acordo com a classificação da OMS – 1. Internação hospitalar sem suporte de oxigênio; 2. Internação hospitalar com suporte de oxigênio com dispositivo de baixo fluxo (cânula nasal, máscara facial simples); 3. Internação hospitalar com suporte de oxigênio por ventilação não invasiva ou cânula nasal de alto fluxo; 4. Internação hospitalar por ventilação mecânica ou Oxigenação por Membrana Extracorpórea (ECMO); e E) Exames laboratoriais e de imagem durante a internação a critério de cada centro. Os exames laboratoriais incluem medidas de proteína C reativa, dímeros D, troponina, peptídeo natriurético cerebral, e contagem de linfócitos. O estudo de imagens inclui tomografia computadorizada do tórax e ecocardiograma.

 Acompanhamento

O período de acompanhamento iniciará no dia da alta hospitalar. O primeiro telefonema de seguimento será feito aos três meses (±15 dias) após a alta. Os telefonemas serão realizados a todos os indivíduos aos três, seis, nove e 12 meses após a alta hospitalar. O seguimento é realizado por um call center centralizado com pesquisadores treinados no Hospital Moinhos de Vento. Todos os telefonemas serão gravados e registrados em um banco de dados eletrônico. As chamadas serão realizadas em turnos e em dias diferentes, e serão usados todos os números fornecidos pelo centro de recrutamento. Se o número fornecido não estiver correto, um novo número de telefone será solicitado do centro de recrutamento. Dez tentativas consecutivas sem sucesso serão consideradas como perda de seguimento. Os participantes responderão perguntas de um questionário estruturado com questões sobre estado de vida, reinternações, eventos cardiovasculares maiores, retorno ao trabalho, sintomas em longo prazo (tais como dispneia, tosse, fadiga, fraqueza muscular, desconforto no peito, anosmia, perda de cabelo, dificuldade de se concentrar, e insônia), estado físico funcional avaliado pelo índice de Barthel modificado, novas incapacidades nas atividades diárias avaliadas pela escala de Lawton e Brody, disfunção cognitiva avaliada pelo TICS-m, ansiedade e depressão avaliadas pelo HADS, síndrome do estresse pós-traumático avaliada pelo IES-6, e qualidade de vida avaliada pelo EQ-5D-3L. Com exceção do HADS, IES-6, e TICS-m, todos os demais instrumentos de avaliação poderão ser respondidos por um membro da família ou representante legal.

 Qualidade e segurança dos dados

A coleta de dados será realizada usando um formulário eletrônico de relato de caso, que pode ser acessado via smartphones, tablets ou computadores pessoais. A coleta e o manejo de dados digitais oferecem muitas vantagens, incluindo padronização, confiabilidade, e segurança dos dados. A ferramenta que será usada para o gerenciamento dos dados será o REDCap (Research Electronic Data Capture - https://www.redcapbrasil.com.br/). O acesso a essa plataforma é permitido por meio de um nome de usuário e uma senha únicos e intransferíveis fornecidos a cada pesquisador. Cada membro da equipe recebe permissão específica para acesso aos dados com base no seu papel no estudo determinado pelo investigador principal.

Para assegurar a qualidade dos dados, vários procedimentos de segurança serão implementados incluindo:

Todos os pesquisadores receberão treinamento sobre a coleta de dados e procedimentos do estudo;

Todos os pesquisadores terão acesso ao centro coordenador para questionamentos e resolução de problemas;

Todo o gerenciamento dos dados será feito de acordo com a legislação nacional de proteção de dados (lei 13.709 de 14 de agosto de 2018).

Acesso ao banco de dados será restrito a nomes de usuários e senhas únicas e intransferíveis;

Uma cópia de segurança dos dados será rotineiramente feita a cada 24 horas usando um protocolo automatizado. A extração dos dados será realizada com anonimização de dados, para a análise da consistência dos dados, monitoramento remoto dos dados, desenvolvimento de dados derivados, e análise estatística.

A limpeza de dados será realizada periodicamente, e os pesquisadores serão notificados de qualquer inconsistência e correção dos dados.

Todas as chamadas telefônicas serão gravadas e auditadas para consistência dos dados. Os arquivos dos áudios serão armazenados em servidor digital anônimo com o mesmo protocolo de segurança do conjunto de dados principal; o acesso aos arquivos de áudio será restrito a nomes de usuários e senhas únicos e intransferíveis fornecidos a cada pesquisador.

O centro coordenador revisará relatórios mensais sobre o rastreamento, critérios de inclusão, e acompanhamento dos pacientes, consistência dos dados, e completude dos dados e, se necessário, imediatamente tomará medidas para resolver qualquer problema.

Procedimentos estatísticos serão realizados ao longo do estudo para possíveis detectar fraudes.

 Tamanho da amostra

Nós calculamos o tamanho amostral em 556 pacientes usando o método PEAR. 22 Essa abordagem considerou uma eficácia de precisão de 0,8, inclusão de três preditores na regressão logística, e um tamanho do efeito de 0,26. Para considerar potenciais perdas de seguimento, acrescentamos um adicional de 10% de inclusão, resultando em um tamanho amostral final de 611 pacientes. Nossa análise assumiu um poder de 80%, e um nível alfa bilateral de 0,05.

 Gerenciamento de dados faltantes

Para os dados faltantes das escalas HADS e IES-6, serão considerados as médias das variáveis faltantes na mesma subescala, se pelo menos metade dela estiver completa.

 Análise estatística

A normalidade dos dados será avaliada usando histogramas e o teste de Shapiro-Wilk. As variáveis contínuas serão apresentadas em média ± desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil de acordo com a distribuição dos dados. As variáveis categóricas serão apresentadas como contagem total e frequência relativa. Mortalidade por todas as causas, eventos cardiovasculares maiores, reinternação e retorno ao trabalho ou à escola serão apresentados como taxas de incidência. Estado físico funcional, sintomas de ansiedade e depressão, sintomas de síndrome de estresse pós-traumático, e função cognitiva serão descritos como taxas de prevalência, usando pontos de corte clínicos relevantes. A associação entre variáveis dependentes e desfechos será avaliada usando equações de estimativas generalizadas, ajustando-se por efeitos agrupados e medidas repetidas. A multicolinearidade será avaliada usando o fator de inflação da variância. Um nível de significância de 0,05 será usado para todas as comparações. Todas as análises serão realizadas usando o programa R versão 4.2.2 ( R Foundation for Statistical Computing ).

 Aspectos éticos e de disseminação Aprovação ética

O estudo foi registrado no ClinicalTrials.gov (NCT05165979), aprovado pelo comitê de ética institucional (CAAE, 54665321.6.1001.5330) e pelos comitês de ética de todos os centros participantes, e está de acordo com a resolução 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde. Consentimento por escrito será obtido de cada participante no momento do recrutamento. O estudo foi planejado e conduzido de acordo com a resolução 466 de 12 de dezembro de 2012 do Conselho Nacional da Saúde, 23 e com o adendo E6 das diretrizes de boas práticas clínicas (segunda revisão) do International Council for Harmonization , (ICH-GCP). 24 O estudo também está de acordo com a Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais (número 13709 de 14 de agosto de 2018).

 Procedimentos de consentimento

De acordo com as diretrizes e padrões regulatórios em pesquisa envolvendo seres humanos estabelecidos na resolução 466/2012 do Conselho Nacional da Saúde, um termo de consentimento detalhado será entregue a cada participante no momento do convite ao estudo. O termo será escrito em linguagem clara e inclusiva, descrevendo os objetivos, a metodologia, e informações sobre a coleta e o armazenamento de dados. O investigador responsável ou outros investigadores explicará os procedimentos e os riscos do estudo, e os benefícios ao participante. Os participantes ou seus representantes legais serão informados que todos os indivíduos incluídos serão voluntários que poderão retirar o consentimento em qualquer momento sem que isso afete seu tratamento. Ainda, os participantes serão informados que todos os registros poderão ser acessados por autoridades de saúde local e pelo centro coordenador, sem violação da confidencialidade, conforme permitido pelos regulamentos nacionais em pesquisa. Os participantes e os representantes legais terão tempo suficiente para ler o termo de consentimento e fazer perguntas antes de assiná-lo. O termo será assinado pelo participante (ou seu representante legal) e pelo pesquisador, e cada um ficará com uma cópia.

 Confidencialidade

Para assegurar a confidencialidade das informações, serão tomadas medidas rígidas. O acesso às informações pessoais será limitado aos pesquisadores, e os nomes e as informações confidenciais dos participantes não serão fornecidos a nenhum terceiro. Todas as informações serão consideradas confidenciais e usadas exclusivamente para fins de estudo. O acesso ao documento será restrito àqueles com permissão, e o banco de dados eletrônico será acessado por meio de nomes de usuários e senhas únicos. Para assegurar a confidencialidade, os resultados serão publicados como dados agrupados, o que previne a identificação dos participantes individuais. Esses dados serão publicados somente para fins científicos e acadêmicos. Todos os dados serão gerenciados de acordo com a Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais (número 13709 de 14 de agosto de 2018) para proteger a privacidade dos participantes.

 Disseminação

Para assegurar transparência e disseminação dos resultados do estudo, os pesquisadores apresentarão os resultados completos do estudo em reuniões e congressos científicos. Além disso, os resultados serão publicados em revistas com revisão por pares, seguindo-se as diretrizes e as regras estabelecidas pelo International Committee of Medical Journal Editors . A escolha da revista para publicação será feita pelo comitê diretivo, com base na qualidade e na importância da revista, bem como no potencial impacto dos resultados do estudo sobre a comunidade científica. Os pesquisadores irão assegurar que todas as publicações declarem a fonte de financiamento e o papel dos financiadores se o caso. Finalmente, os pesquisadores assegurarão que todas as publicações reflitam com precisão os resultados obtidos do estudo e tomarão medidas para resolver quaisquer conflitos de interesse.

 Compartilhamento de dados

Os autores encorajam o compartilhamento de dados e acesso aberto para promover a transparência e a reprodutibilidade da pesquisa. Solicitações para acesso aos dados devem ser submetidas ao autor de correspondência e serão avaliadas pelo comitê diretivo. Qualquer compartilhamento de dados seguirá a Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais (número 13709 de 14 de agosto de 2018) e regulamentos legais e éticos aplicáveis. Em caso de compartilhamento de dados, serão tomadas medidas apropriadas para assegurar a confidencialidade das informações pessoais.

 Discussão

O estudo tem como objetivo abordar uma importante lacuna na literatura investigando o impacto da internação por COVID-19 leve a moderada sobre a qualidade de vida, conduzindo um estudo observacional rigoroso com uma grande amostra e longo período de seguimento. Enquanto há plausibilidade científica de que a gravidade da COVID-19 esteja associada com qualidade de vida em longo prazo, atualmente, os dados disponíveis são limitados. Estudos anteriores foram limitados pelo tamanho amostral pequeno e curtos períodos de seguimento, como aqueles com apenas três meses de acompanhamento. 25 O recente estudo observacional multicêntrico PHOSP-COVID avaliou pacientes sobreviventes após a internação por COVID-19 cinco meses após a alta e encontrou que a doença cardiovascular foi a comorbidade mais comum (42%). 26 Os autores do estudo também observaram que somente 28% dos participantes se consideraram totalmente recuperados, e os preditores para a falta de recuperação ou persistência dos sintomas foram sexo feminino, etnia branca, duas ou mais comorbidades, e gravidade da COVID-19 (baseada na escala da OMS, que inclui ventilação mecânica ou necessidade de ECMO durante a internação hospitalar). 24 O Coalition VII, um estudo prospectivo multicêntrico do tipo coorte incluiu 1508 pacientes internados com suspeita ou diagnóstico confirmado de COVID-19, mostrou que os pacientes que necessitaram de ventilação mecânica durante a internação apresentaram uma qualidade de vida em um ano mais baixa que aqueles que não necessitaram. 14 Conduzindo um estudo observacional rigoroso com uma grande amostra e um longo período de acompanhamento, cobrindo o período pós-vacinação e diferentes variantes predominantes do SARS-CoV-2, o presente estudo tem como objetivo elucidar o impacto em longo prazo da internação por COVID-19 moderada a grave sobre a qualidade de vida dos pacientes.

Dados populacionais do Brasil indicam um aumento na mortalidade cardiovascular durante o primeiro ano da pandemia da COVID-19. 27 Isso provavelmente se deve ao vírus afetando o sistema cardiovascular por vários mecanismos, tais como disfunção microvascular, desequilíbrio entre demanda e suprimento de oxigênio, lesão miocárdica direta, e cardiotoxicidade. 28 Esses mecanismos na fase aguda da COVID-19 pode contribuir para complicações cardiovasculares em longo prazo. 10 , 28 Portanto, é crucial avaliar e monitorar os pacientes quanto a sequelas cardiovasculares após a infecção aguda pelo SARS-CoV-2 para identificar os indivíduos em risco e promover tratamento adequado para doença cardíaca secundária, incluindo insuficiência cardíaca. 9 , 12 , 29 No entanto, a carga real da COVID longa sobre a saúde cardiovascular continua desconhecida, e mais pesquisa é necessária para determinar seu impacto. Nosso estudo tem como objetivo destacar não só a prevalência dos sintomas cardiovasculares, como seus desfechos.

O estudo tem vários pontos fortes, incluindo seu delineamento multicêntrico prospectivo, com um tamanho amostral grande de sobreviventes de COVID-19 moderada a grave, acompanhados por 12 meses. No entanto, algumas limitações devem ser reconhecidas. Por exemplo, a associação de sintomas em longo prazo com COVID-19 prévia pode estar sujeita a viés por vários fatores, tais como subjetividade na gravidade da doença, percepções pessoais sobre a saúde, e fatores socioculturais relacionados à pandemia. Além disso, como não serão realizados exames ou avaliações complementares para excluir outras causas desses sintomas, eles podem ser erroneamente atribuídos à infecção prévia pelo SARS-CoV-2.

Deve-se destacar que o planejamento e o protocolo do estudo foram completados em novembro de 2021, com o recrutamento agendado para começar em dezembro de 2021. No entanto, o comitê diretivo reconsiderou a duração do estudo com base no número de casos na população e o número de participantes incluídos. Os telefonemas de seguimento dos pacientes iniciaram-se em março de 2022, e se espera que o acompanhamento de um ano termine até abril de 2024.

 Agradecimentos

Agradecemos às equipes envolvidas na coleta de dados nos centros participantes e à equipe de pesquisa do Hospital Moinho de Ventos responsável pelo seguimento dos pacientes participantes.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pela Comissão Nacional de Ética em pesquisa (CONEP) sob o número de protocolo CAAE, 54665321.6.1001.5330. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado pelo Programa da Desenvolvimento Institucional do Sistema Único de Saúde (PROADI-SUS), um programa brasileiro do Ministério da Saúde no qual instituições de saúde selecionadas e de excelência executam projetos de interesse público. O Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, Brasil é responsável pelo financiamento e condução do projeto de acordo com a Resolução nº 09/2015 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária e a alteração 6 das Diretrizes de Boas Práticas Clínicas - 2ª revisão do Conselho Internacional de Harmonização.

 Original Article Long-term Health-Related Quality of Life and Outcomes after Hospitalization for COVID-19 in Brazil: Post-COVID Brazil 1 Study Protocol 0000-0002-1374-6595 Trott Geraldine Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Scolari Fernando Luis Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 0000-0001-6048-8317 Rover Marciane Maria Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 Silva Mariana Motta Dias da Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Souza Denise de Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Santos Rosa da Rosa Minho dos Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data; Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Schardosim Raíne Fogliati de Carli Acquisition of data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Rech Gabriela Soares Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Mesquita Juliana de Neto Acquisition of data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Estivalete Gabriel Pozza Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Freitas Hellen Jordan Martins Acquisition of data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Itaqui Carolina Rothmann Acquisition of data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Kozesinski-Nakatani Amanda Christina Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for important intellectual content 3 Biolo Andreia Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 4 0000-0003-4278-3771 Marcolino Milena Soriano Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for important intellectual content 5 Barreto Bruna Brandão Conception and design of the research; Critical revision of the manuscript for important intellectual content 6 7 Schvartzman Paulo Roberto Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for important intellectual content 2 Antonio Ana Carolina Peçanha Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for important intellectual content 8 Robinson Caroline Cabral Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 Falavigna Maicon Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for important intellectual content 4 9 Polanczyk Carisi Anne Conception and design of the research Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 4 Rosa Regis Goulart Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 10 Brazil Escritório de Projetos de Pesquisa – Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Divisão de Cardiologia do Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Unidade de Terapia Intensiva – Hospital Santa Casa de Curitiba, Curitiba, PR – Brazil Brazil Instituto Nacional de Avaliação de Tecnologias em Saúde – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG – Brazil Brazil Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico, Faculdade de Medicina da Bahia, Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA – Brazil Brazil Unidade de Terapia Intensiva – Hospital da Mulher – Maria Luzia Costa dos Santos, Salvador, BA – Brazil Brazil Unidade de Terapia Intensiva – Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Unidade de Pesquisa – Inova Medical, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Serviço de Medicina Interna – Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS – Brazil Mailing Address: Geraldine Trott • Escritório de Projetos de Pesquisa – Hospital Moinhos de Vento – Rua Ramiro Barcelos, 630, 10º andar salar 1007. Postal Code 90035-001, Porto Alegre, RS – Brazil Email: geraldine.trott@hmv.org.br

Potential conflict of interest

Geraldine Trott, Fernando Luis Scolari, Marciane Maria Rover, Mariana Motta Dias da Silva, Denise de Souza, Rosa da Rosa Minho dos Santos, Raíne Fogliati de Carli Schardosim, Gabriela Soares Rech, Juliana de Mesquita Neto, Gabriel Pozza Estivalete, Hellen Jordan Martins Freitas, Carolina Rothmann Itaqui, Caroline Cabral Robinson e Regis Goulart Rosa Maicon Falavigna – employees by a company Hospital Moinhos de Vento.

Editor responsible for the review: Marcio Bittencourt

 Central Illustration

: Long-term Health-Related Quality of Life and Outcomes after Hospitalization for COVID-19 in Brazil: Post-COVID Brazil 1 Study Protocol Post-COVID Brazil study design.

Abstract Background

The long-term impact of hospitalization for COVID-19 on patients’ physical, mental, and cognitive health still needs further assessment.

 Objectives

This study aims to evaluate factors associated with quality of life and cardiovascular and non-cardiovascular outcomes 12 months after hospitalization for COVID-19.

 Methods

This prospective multicenter study intends to enroll 611 patients hospitalized due to COVID-19 (NCT05165979). Centralized telephone interviews are scheduled to occur at three, six, nine, and 12 months after hospital discharge. The primary endpoint is defined as the health-related quality-of-life utility score assessed by the EuroQol-5D-3L (EQ-5D-3L) questionnaire at 12 months. Secondary endpoints are defined as the EQ-5D-3L at three, six and nine months, return to work or education, persistent symptoms, new disabilities in instrumental activities of daily living, cognitive impairment, anxiety, depression, and post-traumatic stress symptoms, major cardiovascular events, rehospitalization, as well as all-cause mortality at 3, 6, 9, and 12 months after SARS-CoV-2 infection. A p-value <0.05 will be assumed as statistically significant for all analyses.

 Results

The primary endpoint will be presented as the frequency of the EQ-5D-3L score 12 months after COVID-19 hospitalization. A sub-analysis to identify possible associations of independent variables with study outcomes will be presented.

 Conclusions

This study will determine the impact of COVID-19 on the quality of life and cardiovascular and non-cardiovascular outcomes of hospitalized patients 12 months after discharge providing insights to the public health system in Brazil.

 Post-acute COVID-19 Syndrome Quality of Life Time Introduction

The COVID-19 pandemic had a severe impact worldwide, with more than 676 million reported cases and over six million deaths until 2023. 1 In Brazil alone, more than 37 million cases had been reported by May 2023, with more than 699,000 deaths. 2 , 3 These staggering numbers represent a global health crisis of unprecedented proportions. Additionally, COVID-19 has been linked to long-term symptoms in a significant proportion of infected patients. 4 The World Health Organization (WHO) has acknowledged the presence of long COVID, but evidence of its impact on cognitive, physical, and mental health in the long term is still limited. Long COVID is characterized by persistent symptoms for a minimum of two months without other explanation. 4 These symptoms may occur in 10% to 20% of patients and have a negative impact on the quality of life of these individuals. In fact, a few patients have reported being fully recovered and asymptomatic 60 days after acute COVID-19, whereas 44% have reported impaired quality of life. 5 After COVID-19 hospitalization, at least 34% of individuals continue to experience symptoms six weeks after discharge. 6 Therefore, studies are still needed to fully address the rate of patients experiencing long-COVID symptoms and quality-of-life impairment.

Although cardiovascular events have been reported during the acute phase of COVID-19, recent data suggest that complications such as heart failure, atrial fibrillation, and pericarditis may occur up to 30 days after the acute infection. 7 A significant number of patients with long COVID experience dyspnea and other cardiopulmonary symptoms, and at least 50% of patients referred to outpatient clinics report such symptoms. 8 Furthermore, the incidence of heart failure in patients with prior COVID-19 appears to be almost double that of patients without it, even nine months after the acute phase. 9 Studies have also identified an association between COVID-19 and endothelial dysfunction, increasing the risk of atherosclerosis. 10 , 11 Patients with preexisting cardiovascular conditions may experience decompensation up to 30 days after the acute infection. 12 Troponin elevation during the acute phase of COVID-19 has been linked to long-term cardiovascular complications, being an indicator of myocardial injury caused by SARS-CoV-2. 13 This body of evidence suggests that COVID-19 may increase cardiovascular risk in the long term. 14

This study aims to evaluate the long-term impact of COVID-19 hospitalization on patients’ quality of life 12 months after discharge. Secondary objectives include assessing overall mortality, major cardiovascular events, early and late rehospitalization, return to work or education, symptom persistence, new disabilities in instrumental activities of daily living, cognitive impairment, as well as anxiety, depression, and post-traumatic stress symptoms at three, six, nine and 12 months following moderate-to-severe SARS-CoV-2 infection.

 Methods Study design

This is a prospective multicenter cohort study of hospitalized patients with COVID-19. Enrollment is conducted during the index hospitalization, and follow-up is performed through structured centralized telephone calls at three, six, nine, and 12 months after discharge. Central figure illustrates the study design.

 Patient eligibility

Patients ≥18 years of age with clinical symptoms compatible with SARS-CoV-2 infection and with a positive COVID-19 reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) or antigen test will be considered eligible. Patients with a life expectancy of less than three months due to any underlying comorbidity, those with verbal communication disabilities (such as aphasia, cognitive deficits, or non-Portuguese speakers), patients without family support, those who did not have a telephone, those who are absent, those who withdraw consent, or those who had been previously included in this study will be excluded. Table 1 summarizes the study’s eligibility criteria.

– Inclusion and exclusion criteria of the Post-COVID Brazil study
Inclusion criteria
≥18 years of age
Hospitalization for COVID-19 ≥48 hours
Positive RT-PCR test for SARS-CoV-2 with nasopharyngeal swab or positive antigen test for SARS-CoV-2 with nasopharyngeal swab up to 14 days prior to index hospitalization
At least one of the following symptoms 14 days prior to index hospitalization: Fever (>38 °C), cough, sneezing, dyspnea, peripheral oxygen saturation (<95%) on room air, impairment of the sense of smell (anosmia) or taste (ageusia), coryza, sore throat, headache, myalgia, joint pain, and diarrhea
Exclusion criteria Rationale
Life expectancy <three months due to underlying comorbidity at the discretion of the medical team Inability to complete the first three-month follow-up period after the COVID-19 hospitalization
Absence of familial support in a patient with language/communication disability (aphasia, cognitive deficit, non-Portuguese speaker) Telephone follow-up requires the patient to answer questions about symptoms, quality of life, and outcomes. Inability to do so would result in incomplete follow-up
No telephone available for contact All questionnaires will be administered via telephone interview
Withdrawal of consent The inclusion of participants without consent would result in ethical issues
Participants previously included in the study Double entry in the study would lead to selection bias
Death during index hospitalization Inability to complete follow-up

Study sites

The recruitment of participants for this study will take place at COVID-19 referral hospitals in Brazil. Selection of the participating hospitals will be made by the coordinating center based on the following criteria:

The hospital must be a referral center for COVID-19 care.

The hospital must have an intensive care unit with a capacity of 10 or more beds for COVID-19 treatment. RT-PCR for the diagnosis of COVID-19 must be available in the hospital.

The hospital must agree to participate in the study by signing a cooperation agreement.

In each center, consecutive patients who meet the study eligibility criteria will be recruited and followed up at three, six, nine, and 12 months after inclusion through a local call center located at Hospital Moinhos de Vento.

 Outcomes Primary outcome

The study primary outcome is defined as the health-related quality-of-life utility score, which will be assessed 12 months after the index COVID-19 hospitalization using the EuroQol 5-dimension 3-level (EQ-5D-3L) questionnaire. The EQ-5D-3L is a 5-dimension descriptive score that assesses mobility, self-care, daily activities, pain/discomfort, and anxiety/depression symptoms, with three levels for each dimension: no problems, some problems, and extreme problems. In addition, a visual analog scale (VAS) for self-rating of overall health status will be obtained from all patients. The EQ-5D-3L ranges in the Brazilian population from -0.17 (indicating the worst health status, with extreme problems in all dimensions) to 1 (indicating optimal health status, with no problems in any dimension). 14 The minimal clinically important difference in the EQ-5D-3L has been estimated at 0.03, 15 with a mean value of 0.82 for the Brazilian population. 16 In the event of a patient death during follow-up, the patient will be given a score of 0 in all remaining assessments after the event.

 Secondary outcomes

The secondary outcomes will be assessed four times: at three, six, nine, and 12 months after hospital discharge. They include: 1 – Quality of life assessed by the EQ-5D-3L (at 3, 6, and 9 months); 2 – Death up to 12 months after discharge; 3 – Major cardiovascular events: cardiovascular death, non-fatal acute myocardial infarction, and non-fatal stroke 12 months after discharge; 4 – Incidence of non-planned early (30 days) or late (31-180 days) rehospitalization; 5 – Prevalence of long-term symptoms: dyspnea, cough, fatigue, muscle weakness, chest discomfort, joint pain, anosmia, hair loss, difficulty concentrating, and sleep disorder; 6 – Cognitive impairment assessed using the Telephone Interview for Cognitive Status-modified (TICS-m); 17 7 – Anxiety and depression symptoms estimated by the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); 18 8 – Post-traumatic stress disorder according to the Impact of Event Scale-6 (IES-6); 19 9 – Functional physical status assessed by the modified Barthel index; 20 10 – New disabilities in instrumental activities of daily living assessed by the Lawton & Brody scale (any impairment, moving from independent to partially dependent or from partially dependent to totally dependent, in at least one of the following domains: telephone use, transportation, shopping, responsibility for own medications, and ability to handle finances) relative to one month before COVID-19; 21 11 – Return to work or education; and 12 – Symptomatic SARS-CoV-2 reinfection (defined as the recurrence of COVID-19-like symptoms confirmed by a positive RT-PCR or antigen test for SARS-CoV-2 more than 90 days after primary infection).

 Prognostic variables

This study will assess five sets of variables that may be associated with the prognosis of hospitalized patients with COVID-19: A) Social and demographic variables, including age, sex, education, and income; B) Comorbidities, such as cardiovascular diseases, obesity, respiratory illness, chronic kidney disease, immunosuppression, cancer, neurologic disorders, hepatic disease, hematologic diseases, and mental illness; C) COVID-19 vaccination status; D) COVID-19 severity, assessed by the worst condition during hospitalization according to the WHO classification (1. Hospitalization without oxygen support; 2. Hospitalization requiring oxygen support with low-flow device [nasal cannula, simple face mask]; 3. Hospitalization requiring oxygen support by noninvasive ventilation or high-flow nasal cannula; 4. Hospitalization requiring oxygen support by invasive ventilation or extracorporeal membrane oxygenation [ECMO]); and E) Laboratory and imaging studies during hospitalization at the discretion of each center. Laboratory tests include C-reactive protein, D-dimer, troponin, brain natriuretic peptide, and lymphocyte count. Imaging study includes chest computed tomography and echocardiogram.

 Follow-up

The first follow-up call will be scheduled for three months following discharge, with a window of ±15 days. Telephone calls will be made to all individuals at three, six, nine, and 12 months after hospital discharge. The follow-up will be conducted by a centralized call center with trained researchers at the Hospital Moinhos de Vento. All calls will be recorded and registered in an electronic database. The calls will be made on different shifts and days of the week, and all available numbers provided by the enrolling center will be used. If the provided number is incorrect, a new telephone number will be requested from the enrolling center. Ten consecutive unsuccessful attempts will be defined as loss to telephone follow-up. Participants will answered a structured questionnaire with questions on vital status, rehospitalizations, major cardiovascular events, return to work, long-term symptoms (such as dyspnea, cough, fatigue, muscle weakness, chest discomfort, joint pain, anosmia, hair loss, difficulty concentrating, and insomnia), functional physical status assessed by the modified Barthel index, new disabilities in instrumental activities of daily living assessed by the Lawton & Brody scale, cognitive impairment assessed by the TICS-m, anxiety and depression assessed by the HADS, post-traumatic stress disorder assessed by the IES-6, and quality of life assessed by the EQ-5D-3L. Except for the HADS, IES-6, and TICS-m, all other evaluation instruments can be answered by a family member or a legal representative with a close relationship to the participant.

 Data quality and safety

Data collection will be performed using an electronic case report form, which can be accessed via smartphones, tablets, or personal computers. Digital data collection and management offer several advantages, including data standardization, reliability, and safety. The tool used for data management will be the REDCap (Research Electronic Data Capture - https://www.redcapbrasil.com.br/). Access to this platform is granted through a unique and non-transferable username and password assigned to each research member. Each member of the research team is assigned specific permission for data access based on their proposed study role as determined by the principal investigator.

To ensure data quality, several safety procedures will be implemented, including:

All researchers will receive specific training on data collection and study procedures.

Sub-investigators will have access to the coordinating center for questioning and troubleshooting.

All data management will be conducted in compliance with the Brazilian General Data Protection Regulation (Law No. 13709 of August 14, 2018).

Dataset access will be restricted to unique and non-transferable usernames and passwords.

Dataset backups will be routinely performed every 24 hours using an automated protocol. Data extraction will be performed with data anonymization for data consistency analysis, remote data monitoring, derived data development, and statistical analysis.

Inconsistent data cleaning will be conducted periodically, and sub-investigators will be notified of any data inconsistencies and corrections.

All telephone calls will be recorded and audited for data consistency. Audio files will be stored in an anonymous digital server with the same security protocol as the main dataset, and file access will be restricted to unique and non-transferable usernames and passwords assigned to research staff.

The coordinating center will review monthly reports on screening, patient inclusions, follow-up, consistencies, and completeness of data. If necessary, immediate action will be taken to resolve any issues.

Statistical techniques will be employed to detect data fraud during the study.

 Sample size

We calculated the required sample size to be 556 patients using the PEAR method. 22 This approach considered a precision efficacy of 0.8, the inclusion of three predictors in the logistic regression, and an effect size of 0.26. To account for potential loss to follow-up, we added an additional 10% inclusion, resulting in a final sample size of 611 patients. Our analysis assumed a power of 80% and a two-sided alpha level of 0.05.

 Missing data management

Missing data for the HADS and IES-6 scales will be imputed by using the mean values of the missing variables within the same subscale if at least half of the subscale is complete.

 Statistical analysis

Data normality will be assessed using histograms and the Shapiro-Wilk test. Continuous variables will be reported as mean ± standard deviation (SD) or median and interquartile range (IQR) according to data distribution. Categorical variables will be presented as total count and relative frequency. All-cause mortality, major cardiovascular events, rehospitalization and return to work or education will be reported as incidence rate ratios. Functional physical status, anxiety and depression symptoms, post-traumatic stress symptoms, and cognitive function will be reported as prevalence rate ratios, using clinically relevant cutoffs. The association between dependent variables and outcomes will be assessed using generalized estimating equations, adjusting for cluster effects and repeated measures. Multicollinearity will be evaluated using the variance inflation factor. A significance level of 0.05 will be used for all comparisons. All analyses will be performed using R version 4.2.2 (R Foundation for Statistical Computing).

 Ethics and dissemination Ethical approval

The study was registered at ClinicalTrials.gov (NCT05165979), approved by the institutional ethics committee (CAAE, 54665321.6.1001.5330) and by the research ethics committees of all participating centers, and complies with the Brazilian National Health Council Resolution 466/2012. Written informed consent will be obtained from all participants included in the study at the time of enrollment.

The study was planned and conducted in accordance with the Brazilian National Health Council Resolution 466 of December 12, 2012, 23 and the Good Clinical Practice Guidelines, amendment 6 – 2nd revision of the International Council for Harmonization (ICH-GCP). 24 The study also adhered to the Brazilian General Personal Data Protection Law (No. 13709 of August 14, 2018).

 Consent procedures

According to the Guidelines and Regulating Standards in Human Research established by the Brazilian National Health Council Resolution 466/2012, a comprehensive consent form will be provided to the participant during the study invitation process. The form will be written in plain and inclusive language, outlining the study’s objectives, methodology, data collection, and storage processes. The responsible investigator or sub-investigator will explain the study’s procedures and risks, and benefits to the participant. Participants or their legal representatives will be informed that all included individuals are volunteers and that they can withdraw consent at any time without affecting their medical care. Additionally, participants will be informed that local health authorities and the coordinating center may access all records without violating confidentiality, as permitted by national research regulations. Participants and legal representatives will be given adequate time to read the consent form and ask questions before signing it. Both the participant or legal representative and the investigator sign the consent form, and one legal copy will be provided to each party.

 Confidentiality

To ensure the confidentiality of participant information, strict measures will be taken. Access to personal information will be limited to study investigators only, and the names and confidential information of participants will not be provided to any third parties. All personal information will be considered confidential and used exclusively for study purposes. Document access will be restricted to those with specific permission, and the electronic dataset will only be accessed through unique usernames and passwords.

To further ensure confidentiality, study results will be published as aggregated data, which prevents the identification of individual participants. These data will be published for academic and scientific purposes only. All data will be managed according to the Brazilian General Personal Data Protection Law (Law No. 13709 of August 14, 2018) to safeguard the privacy of participants.

 Dissemination

To ensure transparency and dissemination of the study results, the investigators will present the complete results at relevant scientific meetings and conferences. Additionally, the study results will be published in peer-reviewed journals, following the guidelines and regulations set by the International Committee of Medical Journal Editors. The choice and selection of journals for publication will be made by the steering committee, based on the quality and relevance of the journal, as well as the potential impact of the study results on the scientific community. The study investigators will ensure that all publications clearly state the funding source and the role of the sponsors, if applicable. Finally, the study investigators will ensure that all publications accurately reflect the results obtained from the study and will take steps to address any potential conflicts of interest.

 Data sharing

Authors encourage data sharing and open access to promote transparency and reproducibility of research. Requests for data access should be submitted to the corresponding author and will be evaluated by the steering committee. Any data sharing will comply with the General Personal Data Protection Law (Law No. 13709 of August 14, 2018) and any applicable ethical and legal regulations. In case of data sharing, appropriate measures will be taken to ensure the confidentiality of the participants’ personal information.

 Discussion

The study aims to address a significant gap in the literature by investigating the impact of moderate-to-severe COVID-19 hospitalization on long-term quality of life, by conducting a rigorous observational study with a large sample size and long follow-up period. While there is scientific plausibility that COVID-19 severity may be associated with long-term quality of life, there is currently limited data available. Previous studies have been limited by small sample sizes and short follow-up periods, such as those with only three months of follow-up. 25 The recent multicenter observational Post-hospitalization COVID-19 (PHOSP-COVID) study evaluated hospitalized COVID-19 survivors five months after discharge and found that cardiovascular disease was the most common comorbidity (42%). 26 The authors of the study also found that only 28% of participants considered themselves fully recovered, and the predictors of lack of recovery or symptom persistence were female sex, white ethnicity, two or more comorbidities, and COVID-19 severity (based on the WHO scale, which includes mechanical ventilation or ECMO requirement during hospital stay). 24 The Coalition VII, a prospective multicenter cohort study that enrolled 1508 patients hospitalized with suspected or confirmed COVID-19, showed that patients who required mechanical ventilation during hospitalization had lower one-year quality of life than those who did not. 14 By conducting a rigorous observational study with a large sample size and a long follow-up period, covering the post-vaccination period and several predominant SARS-CoV-2 variants, the current study aims to further elucidate the long-term impact of moderate-to-severe COVID-19 hospitalization on quality of life.

Population-based data from Brazil indicate an increase in cardiovascular mortality during the first year of the COVID-19 pandemic. 27 This is likely due to the virus affecting the cardiovascular system through multiple mechanisms, such as microvascular dysfunction, oxygen supply-demand mismatch, direct myocardial injury, and cardiomyocyte toxicity. 28 These mechanisms in the acute phase of COVID-19 may contribute to long-term cardiovascular complications. 10 , 28 Therefore, it is crucial to evaluate and monitor patients for post-acute cardiovascular sequelae of SARS-CoV-2 infection to identify those at risk and provide appropriate treatment for secondary cardiac disease, including heart failure. 9 , 12 , 29 However, the actual burden of long COVID on cardiovascular health remains unknown, and further research is needed to determine its impact. Our study aims to highlight not only the prevalence of cardiovascular symptoms but also their outcomes.

The study has several strengths, including its prospective multicenter design with a large sample size of moderate-to-severe COVID-19 survivors followed for 12 months. However, several limitations should be acknowledged. For example, the association of long-term symptoms with prior COVID-19 may be subject to bias due to various factors, such as subjectivity in disease severity, personal health perceptions, and sociocultural factors related to the pandemic. Moreover, since no additional evaluations or complementary tests will be performed to exclude other causes of these symptoms, they may be erroneously attributed to previous SARS-CoV-2 infection.

It should be noted that the study planning and protocol were completed in November 2021, with recruitment scheduled to begin in December 2021. However, the steering committee reconsidered the study duration based on the number of cases in the population and the number of participants enrolled. The follow-up telephone calls commenced in March 2022, and the one-year follow-up is expected to be completed by April 2024.

 Acknowledgements

To the data collection team of all participating centers and to the research team responsible for the follow-up at the Hospital Moinhos de Vento.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the National Research Ethics Commission under the protocol number CAAE, 54665321.6.1001.5330. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding: This study was funded by Programa de Desenvolvimento Institucional do Sistema Único de Saúde (PROADI-SUS), a program of the Brazilian Ministry of Health in which selected health institutions of excellence execute projects of public interest. The Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, Brazil is responsible for funding and conducting the project in agreement with the Resolution No. 09/2015 ofthe Brazilian National Health Surveillance Agency and the Good Clinicai Practice Guidelines, amendment 6 - 2nd revision of the lnternational Council for Harmonization.