Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC snjSR7Wd9HWxVK9X4FsC4DB S0066-782X2023001100309 00309 10.36660/abc.20230077 Artigo Original Papel Incremental da Classificação da New York Heart Association e dos Índices do Teste de Exercício Cardiopulmonar para Prognóstico na Insuficiência Cardíaca: um Estudo de Coorte 0000-0001-7784-623X Engster Pedro Henrique de Borba Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 0000-0001-8977-6929 Zimerman André Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 3 Schaan Thomas Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 2 0000-0002-1816-6602 Borges Marina S. Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística 1 2 Souza Gabriel Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito 1 2 Costa Giovanni Donelli Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1 2 0000-0002-6557-393X Rohde Luis Eduardo Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 4 0000-0002-0327-3392 Silveira Anderson Donelli da Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Obtenção de financiamento Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1 2 4 Universidade Federal do Rio Grande do Sul FAMED Porto Alegre RS Brasil Universidade Federal do Rio Grande do Sul – FAMED , Porto Alegre , RS – Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre , Porto Alegre , RS – Brasil Harvard Medical School Boston Massachusetts EUA Harvard Medical School , Boston , Massachusetts – EUA Hospital Moinhos de Vento Porto Alegre RS Brasil Hospital Moinhos de Vento – Cardiologia, Porto Alegre , RS – Brasil Correspondência: Anderson Donelli da Silveira • Hospital de Clinicas de Porto Alegre – Rua Ramiro Barcelos, 2350. CEP 90035-903, Porto Alegre, RS – Brasil E-mail: dededonelli@gmail.com

Editor responsável pela revisão: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 18 12 2023 11 2023 120 11 e20230077 04 02 2023 01 09 2023 13 09 2023 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

: Papel Incremental da Classificação da New York Heart Association e dos Índices do Teste de Exercício Cardiopulmonar para Prognóstico na Insuficiência Cardíaca: um Estudo de Coorte FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confiança; NYHA: New York Heart Association; VO 2: consumo de oxigênio.

Resumo Fundamento

A precisão da classificação da New York Heart Association (NYHA) para avaliar o prognóstico pode ser limitada em comparação com os parâmetros objetivos do teste de exercício cardiopulmonar (TECP) na insuficiência cardíaca (IC).

 Objetivo

Investigar o valor prognóstico da classificação da NYHA e da classe Weber.

 Métodos

Foram incluídos pacientes ambulatoriais adultos com IC submetidos a TECP em um centro terciário brasileiro. A classe NYHA atribuída pelo médico e a classe Weber derivada do TECP foram estratificadas como “favorável” (NYHA I ou II com Weber A ou B) ou “adversa” (NYHA III ou IV com Weber C ou D). Pacientes com uma classe favorável e uma classe adversa foram definidos como “discordantes”. O desfecho primário foi o tempo para mortalidade por todas as causas. Um valor de p bilateral < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Foram incluídos 834 pacientes. A mediana de idade foi de 57 anos; 42% (351) eram do sexo feminino e a mediana da fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi de 32%. Entre os pacientes com classes NYHA e Weber concordantes, aqueles com classes NYHA e Weber adversas tiveram mortalidade por todas as causas significativamente maior em comparação com aqueles com classes favoráveis ( hazard ratio [HR]: 5,65; intervalo de confiança de 95%: 3,38 a 9,42). Entre os pacientes com classes discordantes, não houve diferença significativa na mortalidade por todas as causas (HR: 1,38; intervalo de confiança de 95%: 0,82 a 2,34). No modelo multivariado, incrementos na classe NYHA (HR: 1,55 por aumento na classe; intervalo de confiança de 95%: 1,26 a 1,92) e reduções no VO 2 pico (HR: 1,47 por diminuição de 3 ml/kg/min; intervalo de confiança de 95%: 1,28 a 1,70) previu significativamente a mortalidade.

 Conclusões

A classe NYHA atribuída pelo médico e as medidas objetivas do TECP fornecem informações prognósticas complementares para pacientes com IC.

 Insuficiência Cardíaca Prognóstico Teste de Esforço Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) é uma das principais causas de morbidade e mortalidade ao redor do mundo, afetando mais de 64 milhões de pessoas. 1 Um dos pilares do manejo de pacientes com IC é a definição da classificação da New York Heart Association (NYHA), proposta em 1921 para medir o comprometimento funcional. 2 Essa medida subjetiva tem sido amplamente utilizada como critério de inclusão em protocolos clínicos. Pacientes considerados assintomáticos durante a atividade física normal (ou seja, classe I da NYHA) têm sido sistematicamente excluídos dos ensaios de IC. Consequentemente, as diretrizes clínicas frequentemente usam um ponto de corte da classe NYHA para determinar a elegibilidade para tratamentos como antagonistas dos receptores mineralocorticoides, inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 e terapia de ressincronização cardíaca. 3 - 5 A classificação da NYHA é um preditor potente e estabelecido do prognóstico da IC em um nível de grupo. 6 - 8 Estudos recentes, entretanto, questionaram a reprodutibilidade da classificação da NYHA e sua capacidade de discriminar o prognóstico de pacientes com IC em nível individual. 9 - 14

Essas limitações têm estimulado esforços para obter parâmetros de capacidade funcional mais precisos e reprodutíveis em pacientes com IC, desde questionários estruturados até medidas objetivas de capacidade funcional, como o teste de exercício cardiopulmonar (TECP). 10 , 15 O TECP é um método não invasivo para analisar a aptidão cardiopulmonar e estabelecer o estado funcional. Atualmente, o TECP é utilizado para avaliar a gravidade da IC, monitorar a progressão da doença e determinar a elegibilidade para transplante cardíaco. 16 - 18

Para pacientes com IC, tanto a classe NYHA atribuída pelo médico quanto os parâmetros objetivos do TECP demonstraram ser fatores prognósticos independentes. 7 , 19 , 20 No entanto, como dois substitutos da capacidade funcional, um subjetivo e um objetivo, sua capacidade combinada de prognóstico é menos clara. Por exemplo, para pacientes submetidos a TECP, é plausível que a classificação da NYHA não tenha valor prognóstico adicional. Na presente análise, investigamos a interação dos índices derivados do TECP e da classe NYHA para refinar a avaliação prognóstica de pacientes com IC, particularmente quando o TECP e a classe NYHA apresentaram resultados conflitantes.

 Métodos Pacientes e desenho do estudo

O presente estudo de coorte incluiu pacientes consecutivos com IC que foram submetidos a TECP em um hospital terciário no Brasil entre janeiro de 2008 e novembro de 2020. O primeiro TECP de cada paciente foi incluído nesta análise. A classe da NYHA foi determinada imediatamente antes do TECP ou na consulta ambulatorial anterior. Os pacientes elegíveis tinham 16 anos ou mais, com IC documentada, diagnosticada por critérios clínicos, laboratoriais e ecocardiográficos. 3 Os pacientes deveriam estar clinicamente estáveis antes do TECP e usar terapia médica otimizada. Não houve critérios de elegibilidade relacionados à fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), ou seja, pacientes com FEVE reduzida, levemente reduzida e preservada foram elegíveis para inscrição. Foram excluídos os pacientes que não conseguiram realizar o TECP. O presente estudo foi aprovado pelo conselho local de ética em pesquisa e todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito para participação.

 Definições e desfechos

A classificação da NYHA é uma medida subjetiva, definida pelo médico, da limitação física de um paciente, variando desde nenhuma limitação durante atividade física normal (classe I) até sintomática em repouso (classe IV). A classe de Weber é derivada do consumo máximo de oxigênio durante o exercício (VO 2 pico) medido durante o TCPE, sendo categorizada da seguinte maneira: classe A (VO 2 pico > 20 ml/kg/min), B (16 a 20 ml/kg/min), C (10 a 16 ml/kg/min) e D (< 10 ml/kg/min). 21 No presente estudo, estratificamos as classes NYHA e Weber como “favoráveis” (NYHA I ou II; Weber A ou B) ou “adversas” (NYHA III ou IV; Weber C ou D). Foram classificados como “discordantes” pacientes com uma classe favorável e uma classe adversa (ou seja, NYHA I ou II com Weber C ou D; ou NYHA III ou IV com Weber A ou B). O desfecho primário do presente estudo foi a mortalidade por todas as causas. O estado vital foi avaliado prospectivamente por meio de registros eletrônicos de saúde e ligações telefônicas. Como parte da análise de sensibilidade, também estratificamos os pacientes em classificações favoráveis e adversas em relação à inclinação da relação entre ventilação minuto/produção de dióxido de carbono (VE/VCO 2 ) e ao percentual atingido do VO 2 pico predito (VO 2 pp). A inclinação VE/VCO 2 favorável foi definida como VE/VCO 2 ≤ 36, e a inclinação VE/VCO 2 adversa foi definida como VE/VCO 2 > 36. O VO 2 pp favorável foi definido como VO 2 pp ≥ 50%, e o VO 2 pp adverso foi definido como VO 2 pp < 50%.

 Teste de exercício cardiopulmonar

A metodologia do TECP foi previamente relatada por nossa instituição 22 e segue recomendações previamente validadas. 23 O TECP foi realizado por cardiologistas experientes e treinados, utilizando protocolos institucionais padronizados. Resumidamente, o TCPE foi realizado em esteira (General Electric T-2100, GE Healthcare, EUA) com análise de gases respiração a respiração (Metalyzer 3B, Cortex, Leipzig, Alemanha ou Quark CPET, COSMED, Roma, Itália). Foi usado o teste de exercício máximo limitado por sintomas com um protocolo individualizado de rampa para produzir uma duração de exercício de 8 a 12 minutos limitada pela fadiga. O VO 2 pico foi determinado pela medida mais alta de uma média móvel de 20 segundos dos valores respiração a respiração. A inclinação VE/VCO 2 foi determinada por um modelo de regressão linear utilizando dados de toda a duração do teste. A inclinação da eficiência do consumo de oxigênio (OUES) foi derivada de um modelo semelhante, e as estimativas do ppVO 2 utilizaram o algoritmo de Wasserman e Hansen, considerada a equação preferida para pacientes com IC. 24

 Análise estatística

As variáveis contínuas são apresentadas como mediana (percentis 25 e 75) porque um teste de Shapiro-Wilk indicou que todas as variáveis contínuas basais diferiram significativamente de uma distribuição normal. As variáveis categóricas são apresentadas como números absolutos e porcentagens. Foram utilizados testes de Kruskal-Wallis para comparar valores contínuos e testes de qui-quadrado para comparar proporções. Não foram utilizados testes post hoc . Para a análise principal do tempo até o óbito por todas as causas, os dois grupos de pacientes com classes NYHA e Weber discordantes (ou seja, classe NYHA favorável e classe Weber adversa; e classe NYHA adversa e classe Weber favorável) foram comparados usando um modelo de riscos proporcionais de Cox. O tempo até o óbito por todas as causas foi usado para produzir estimativas de Kaplan-Meier e analisado com estatísticas de log-rank. Além disso, para examinar visualmente a associação entre VO 2 pico, classe NYHA e mortalidade, desenvolvemos um modelo multivariável de Cox para calcular as taxas de mortalidade previstas em 5 anos de acordo com VO 2 pico e classe NYHA, ajustadas para idade e sexo na linha de base. Todas as análises foram realizadas usando R v4.0.2 (R Foundation for Statistical Computing, R Core Team, 2023). Um valor de p bilateral < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. O conjunto de dados utilizado para o presente manuscrito não está abertamente disponível, mas encorajamos os colegas a entrar em contato com o autor correspondente se tiverem interesse em colaborar.

 Resultados Características dos pacientes

As características clínicas dos 834 pacientes incluídos estão descritas na Tabela 1 . A mediana de idade foi de 57,1 anos; 42% (351) eram mulheres e a mediana da FEVE foi de 32,0%. O tempo mediano de acompanhamento foi de 3,1 anos (intervalo interquartil: 1,6 a 5,1). No geral, os pacientes estavam bem distribuídos entre as classes I, II e III da NYHA, com apenas 3% classificados como NYHA IV. Os pacientes nas classes menos graves de IC tinham maior probabilidade de ser do sexo masculino, de ter FEVE preservada (versus reduzida) e de usar inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueadores dos receptores de angiotensina.

– Características basais
Características* NYHA I (N=246) NYHA II (N=362) NYHA III (N=197) NYHA IV (N=29) Total (N=834) Valor p
Idade, anos 57,1 (48,0-64,0) 56,8 (48,9-63,4) 58,2 (49,8-65,7) 56,1 (49,0-62,6) 57,1 (49,0-64,1) 0,346
Sexo feminino 89 (36,2%) 151 (41,7%) 98 (49,7%) 13 (44,8%) 351 (42,1%) 0,039
Índice de massa corporal, kg/m 2 26,1 (23,9-29,4) 28,2 (24,4-32,6) 27,7 (23,9-31,8) 26,6 (24,7-29,4) 27,4 (24,1-31,6) 0,004
Hipertensão 117 (47,6%) 200 (55,2%) 108 (54,8%) 12 (41,4%) 437 (52,4%) 0,15
Diabetes 65 (26,4%) 120 (33,1%) 72 (36,5%) 11 (37,9%) 268 (32,1%) 0,11
Fibrilação atrial 43 (17,5%) 71 (19,6%) 50 (25,4%) 8 (27,6%) 172 (20,6%) 0,15
FEVE, % 34,0 (25,0-45,3) 32,0 (25,0-45,0) 30,0 (23,0-38,0) 28,0 (20,0-53,0) 32,0 (25,0-43,0) 0,003
FEVE < 40% 150 (61,0%) 239 (66,0%) 149 (75,6%) 20 (69,0%) 558 (66,9%)
FEVE 40,0% a 49,9% 42 (17,1%) 53 (14,6%) 19 (9,6%) 1 (3,4%) 115 (13,8%)
FEVE ≥ 50% 52 (21,1%) 63 (17,4%) 24 (12,2%) 8 (27,6%) 147 (17,6%)
Miocardiopatia isquêmica 59 (24,0%) 111 (30,7%) 72 (36,5%) 8 (27,6%) 250 (30,0%) 0,038
Uso de beta bloqueador 228 (92,7%) 345 (95,3%) 182 (92,4%) 26 (89,7%) 781 (93,6%) 0,34
Uso de IECA ou BRA 214 (87,0%) 304 (84,0%) 157 (79,7%) 16 (55,2%) 691 (82,9%) <0,001
Uso de espironolactona 137 (55,7%) 229 (63,3%) 125 (63,5%) 14 (48,3%) 505 (60,6%) 0,11

Notas: *Os dados contínuos são apresentados como mediana (Q1-Q3); os dados categóricos são exibidos como N (%). Não foram utilizados inibidores do cotransportador sódio-glicose 2. BRA: bloqueadores dos receptores de angiotensina; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; NYHA: New York Heart Association. As medidas faltantes representaram 1,7% ou menos de cada variável.

 Características do teste de exercício cardiopulmonar

A Tabela 2 mostra a distribuição dos parâmetros do TECP por classe NYHA na linha de base. Nenhuma das variáveis contínuas apresentou distribuição normal. Os pacientes estavam bem distribuídos pelas classes de Weber, com aproximadamente um terço dos pacientes nas classes A, B e C, enquanto apenas 2% estavam na classe D. O VO 2 pico foi significativamente menor em pacientes com classe NYHA mais alta, e os valores medianos variaram de 19,1 (classe I da NYHA) a 13,6 (classe IV da NYHA) ml/kg/min. O VO 2 pp variou de 66,8% (NYHA I) a 48,1% (NYHA IV). A inclinação VE/VCO 2 mediana de variou de 36,7 (NYHA I) a 49,8 (NYHA IV), e a OUES mediana variou de 1,40 (NYHA I) a 1,07 (NYHA IV). Para todas as variáveis, houve associação estatisticamente significativa entre parâmetros desfavoráveis do TECP e classe NYHA mais alta (p < 0,001).

– Parâmetros do TECP por classe NYHA
Características NYHA I (N=246) NYHA II (N=362) NYHA III (N=197) NYHA IV (N=29) Total (N=834) Valor p
VO 2 pico, ml/kg/min 19,1 (15,7-23,0) 17,4 (14,5-21,0) 15,3 (12,6-18,1) 13,6 (12,3-16,1) 17,2 (14,2-21,0) <0,001
Classe Weber <0,001
A (> 20 ml/kg/min) 107 (43%) 114 (31,5%) 27 (13,7%) 1 (3,4%) 249 (29,9%)
B (16 a 20 ml/kg/min) 67 (27,2%) 112 (30,9%) 56 (28,4%) 7 (24,1%) 242 (29,0%)
C (10 a 15,9 ml/kg/min) 71 (28,9%) 131 (36,2%) 101 (51,3%) 19 (65,5%) 322 (38,6%)
D (< 10 ml/kg/min) 1 (0,4%) 5 (1,4%) 13 (6,6%) 2 (6,9%) 21 (2,5%)
Inclinação VE/VCO 2 36,7 (31,2-42,7) 37,2 (32,7-44,2) 41,0 (35,5-48,8) 49,8 (43,1-57,4) 38,1 (33,3-45,5) <0,001
VE/VCO 2 < 30 46 (18,7%) 57 (15,7%) 17 (8,6%) 1 (3,4%) 121 (14,5%)
VE/VCO 2 30 a 35,9 48 (19,5%) 84 (23,2%) 66 (33,5%) 19 (65,5%) 217 (26,0%)
VE/VCO 2 36 a 44,9 66 (26,8%) 92 (25,4%) 36 (18,3%) 0 (0%) 194 (23,3%)
VE/VCO 2 > 45 86 (35,0%) 129 (35,6%) 76 (38,6%) 9 (31,0%) 300 (36,0%)
OUES 1,38 (1,11-1,88) 1,40 (1,01-1,76) 1,18 (0,861-1,56) 1,07 (0,827-1,19) 1,31 (0,990-1,72) <0,001
OUES > 1,4 118 (48%) 178 (49,2%) 68 (34,5%) 3 (10,3%) 367 (44,0%)
VO 2 pp 0,67 (0,55-0,77) 0,64 (0,54-0,76) 0,58 (0,47-0,68) 0,48 (0,40-0,62) 0,63 (0,52-0,74) <0,001
VO 2 pp < 50% 38 (15,4%) 70 (19,3%) 60 (30,5%) 15 (51,7%) 183 (21,9%)
VO 2 pp ≥ 75% 72 (29,3%) 92 (25,4%) 30 (15,2%) 1 (3,4%) 195 (23,4%)

Notas: *Os dados contínuos são apresentados como mediana (Q1-Q3); os dados categóricos são exibidos como N (%). NYHA: New York Heart Association; OUES: inclinação da eficiência do consumo de oxigênio; VE/VCO 2: inclinação da relação entre ventilação minuto/produção de dióxido de carbono; VO 2: consumo de oxigênio; VO 2 pp: percentual atingido do VO 2 pico predito. As medidas faltantes representaram 0,8% ou menos de cada variável.

 Valor prognóstico das classes NYHA e Weber

Um total de 64% (535) pacientes tinham classes NYHA e Weber concordantes (ou seja, NYHA I ou II com Weber A ou B; ou NYHA III ou IV com Weber C ou D). Entre aqueles com classes concordantes, os pacientes com ambas as classificações adversas apresentaram mortalidade significativamente maior ( Figura 1 ). Dos 299 pacientes com classificações discordantes, 208 (70%) tinham classe NYHA I ou II com classe C ou D de Weber, e 91 (30%) tinham classe III ou IV da NYHA com classe A ou B de Weber. Entre os dois grupos discordantes, os pacientes categorizados como tendo uma classe NYHA adversa e uma classe Weber favorável não tiveram taxas significativamente diferentes de mortalidade por todas as causas em comparação com pacientes que tinham uma classe NYHA favorável e uma classe Weber adversa ( Figura 2 ). Os achados foram mantidos ao comparar medidas alternativas de TECP, como inclinação VE/VCO 2 ( hazard ratio [HR]: 1,11; intervalo de confiança de 95%: 0,58 a 2,14; p = 0,74; Figura Suplementar 1) e VO 2 pp (HR: 0,98; intervalo de confiança de 95%: 0,57 a 1,69; Figura Suplementar 2).

– Sobrevida global para pacientes com classes NYHA e Weber concordantes. Curva de Kaplan-Meier exibindo o tempo até o óbito por todas as causas. Classe NYHA favorável foi definida como NYHA I ou II; classe NYHA adversa foi definida como NYHA III ou IV. Classe Weber favorável foi definida como Weber A ou B; classe Weber adversa foi definida como Weber C ou D. Os pacientes com a mesma classificação (favorável ou adversa) em ambas as classificações foram classificados como concordantes e incluídos nesta análise. NYHA: New York Heart Association.

– Sobrevida global para pacientes com classes NYHA e Weber discordantes. Curva de Kaplan-Meier exibindo o tempo até o óbito por todas as causas. Classe NYHA favorável foi definida como NYHA I ou II; classe NYHA adversa foi definida como NYHA III ou IV. Classe Weber favorável foi definida como Weber A ou B; classe Weber adversa foi definida como Weber C ou D. Os pacientes com uma classe favorável e uma classe adversa foram classificados como discordantes e incluídos nesta análise. NYHA: New York Heart Association.

No modelo multivariável, tanto classe NYHA mais alta (HR: 1,55 por aumento de unidade; intervalo de confiança de 95%: 1,26 a 1,92; p < 0,001) quanto VO 2 pico mais baixo (HR: 1,47 por diminuição de 3 ml/kg/min; intervalo de confiança de 95%: 1,28 a 1,70; p < 0,001) previram independentemente a mortalidade por todas as causas. Quando a classificação da NYHA foi analisada como variável categórica, a diferença entre as classes NYHA I e II foi de magnitude menor e não estatisticamente significativa (HR: 0,83 para NYHA II versus I; intervalo de confiança de 95%: 0,51 a 1,36; p = 0,46). A Figura 3 mostra a taxa de mortalidade prevista em 5 anos de acordo com a classe NYHA e o VO 2 pico na linha de base. Cada variável mostrou ter um valor preditivo independente. Por exemplo, para pacientes de qualquer classe da NYHA, as taxas de mortalidade em 5 anos foram mais de 2 vezes maiores se o VO 2 pico fosse de 12 ml/kg/min em vez de 20 ml/kg/min. Por outro lado, para pacientes com um determinado VO 2 pico, a taxa de mortalidade em 5 anos aproximadamente dobrou se fossem classificados como NYHA III em vez de NYHA II.

– Probabilidade prevista de mortalidade em 5 anos por classe NYHA e VO 2 pico. Probabilidade prevista de mortalidade para um paciente masculino de 57,2 anos de idade. NYHA: New York Heart Association; VO 2 : consumo de oxigênio.

Discussão

Em uma grande coorte de pacientes com IC submetidos a TECP, tanto a classificação NYHA quanto o VO 2 pico foram preditores independentes de mortalidade por todas as causas. Os pacientes que tinham classes NYHA mais altas apresentaram resultados consistentemente piores no TECP. Além disso, os pacientes com uma classe NYHA favorável e uma classe Weber adversa tiveram um risco intermediário de mortalidade por todas as causas que não foi significativamente diferente dos pacientes com uma classe NYHA adversa e uma classe Weber favorável.

Estudos anteriores analisaram a importância prognóstica da classificação da NYHA. Muntwyler et al. mostraram que a classe NYHA foi um fator prognóstico independente na análise multivariada, com mortalidade em 1 ano variando de 7,1% em pacientes com NYHA II a 28,0% naqueles com NYHA IV. 6 A classificação da NYHA também permaneceu um preditor potente de mortalidade em pelo menos 10 anos. 7 Vários outros estudos, no entanto, sugeriram que a classificação da NYHA pode ser um marcador de prognóstico não confiável em nível individual. Caraballo et al. mostraram heterogeneidade significativa do risco de mortalidade em pacientes com NYHA II e III entre estudos, sugerindo que a implicação prognóstica da classificação NYHA depende em grande parte do risco basal do paciente sendo avaliado. 13 Mais recentemente, Blacher et al. mostraram sobreposição significativa em várias métricas entre pacientes com NYHA I e II, sugerindo que a classe NYHA, por si só, pode ser um discriminador insuficiente de pacientes individuais com IC leve. 11 Também foi estudado se as mudanças na classe NYHA ao longo do tempo podem prever o prognóstico. Greene et al. mostraram que melhorias na classe NYHA não levaram a melhores desfechos em pacientes com IC, enquanto a melhora na pontuação geral do Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score foi correlacionada com melhora no prognóstico. 25 Rohde et al. sugeriram que mudanças na classe NYHA ao longo do tempo podem ter valor preditivo limitado, particularmente na IC leve. 12

O TECP tem sido cada vez mais proposto como forma de melhorar a avaliação prognóstica em pacientes com IC, oferecendo métricas objetivas e reprodutíveis. 10 , 15 O TECP tem sido utilizado como ferramenta para auxiliar na tomada de decisão sobre transplante cardíaco há mais de 3 décadas, 18 dada a sua confiabilidade na distinção de risco entre pacientes com IC grave. Também houve apelos para a inclusão do TECP como parte dos critérios de inscrição e de desfecho em ensaios de IC já em 1988. 15 Foi demonstrado que muitas métricas do TECP têm implicações prognósticas, incluindo VO 2 pico, OUES, inclinação VE/VCO 2 , pressão de CO 2 no final de expiração em repouso e ventilação oscilatória de exercício. 18 , 19 , 26 - 28

A maioria dos estudos prognósticos teve como foco a classificação da NYHA ou o TECP, mas raramente em ambos. Isso deixa os médicos inseguros sobre como interpretar as informações derivadas das avaliações simultâneas da NYHA e do TECP. Isso é especialmente importante quando se deparam com informações conflitantes, por exemplo, um paciente classificado em classe NYHA avançada com TECP apresentando classificação de Weber favorável (classe A ou B). Nosso estudo visou combinar essas avaliações para refinar a avaliação prognóstica em pacientes com IC. Na presente análise de uma grande coorte de pacientes com IC submetidos a TECP, tanto a classificação da NYHA quanto o VO 2 pico foram preditivos de mortalidade por todas as causas após ajuste para idade e sexo. Em todas as classes da NYHA, as diminuições no VO 2 pico foram associadas ao aumento da mortalidade; da mesma forma, em todo o espectro do VO 2 pico, os incrementos na classificação da NYHA também foram associados ao aumento da mortalidade. A exceção notável foi a falta de uma diferença significativa entre as classes I e II da NYHA, em conformidade com estudos anteriores. 9 , 11 , 12 Este achado é crítico porque os pacientes classificados como NYHA I têm sido excluídos dos ensaios clínicos de IC com base na suposição de que eles constituem um grupo uniformemente de baixo risco. Os pacientes com NYHA I são, portanto, inelegíveis para diversas terapias de prolongamento da vida que estão bem estabelecidas para pacientes com IC na classe NYHA II e acima. 3 , 4 Além disso, visamos analisar o valor prognóstico de ambas as classificações quando os pacientes apresentavam resultados do TECP que aparentemente conflitavam com a classe NYHA atribuída pelo médico. Não encontramos diferença significativa na mortalidade por todas as causas entre pacientes com classes discordantes (NYHA I ou II com Weber C ou D versus NYHA III ou IV com Weber A ou B), sugerindo que ambas as métricas da NYHA e do TECP são variáveis prognósticas complementares. Os pacientes com classes discordantes apresentaram prognóstico intermediário em comparação com aqueles com classificações concordantes favoráveis (NYHA I ou II e Weber A ou B) ou concordantes adversas (NYHA III ou IV e Weber C ou D). Nossos achados foram consistentes nas análises de sensibilidade usando a inclinação VE/VCO 2 e VO 2 pp em vez do VO 2 pico para determinar classes conflitantes. Nossos resultados estão em conformidade com um estudo anterior de Ritt et al. que demonstrou associação entre as classes NYHA e Weber, embora com baixa concordância entre elas. 29

Nosso estudo teve algumas limitações que merecem consideração. Primeiro, embora normalmente realizado dentro de semanas, período em que não se espera que o estado funcional de um paciente com IC mude, o momento exato entre a definição da NYHA e o TECP não foi registrado. Em segundo lugar, o presente estudo foi retrospectivo e incluiu uma avaliação única da classe NYHA e os resultados não podem ser extrapolados para a variação da classe da NYHA ao longo do tempo. Terceiro, para a análise longitudinal, não está claro como os resultados do TECP foram usados para orientar as decisões terapêuticas. Além disso, não estudamos o impacto de TCPEs repetidos nesta população. Finalmente, o período do estudo abrange mais de uma década e a prática clínica pode ter mudado ao longo desse período.

 Conclusão

A classificação da NYHA e os parâmetros do TECP fornecem informações prognósticas complementares que são mais precisas do que o uso de qualquer um dos dois isoladamente. O TCPE pode ser uma ferramenta valiosa para discriminar o risco em pacientes com IC em todas as classes da NYHA, particularmente para aqueles nas classes NYHA I e II.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do HCPA sob o número de protocolo 2014-0162. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Material suplementar

Para Figura Suplementar, por favor, clique aqui.

 Original Article Incremental Role of New York Heart Association Class and Cardiopulmonary Exercise Test Indices for Prognostication in Heart Failure: A Cohort Study 0000-0001-7784-623X Engster Pedro Henrique de Borba Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis; Obtaining financing Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 0000-0001-8977-6929 Zimerman André Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 3 Schaan Thomas Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 2 0000-0002-1816-6602 Borges Marina S. Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 2 Souza Gabriel Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript 1 2 Costa Giovanni Donelli Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript 1 2 0000-0002-6557-393X Rohde Luis Eduardo Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 4 0000-0002-0327-3392 Silveira Anderson Donelli da Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Obtaining financing Writing of the manuscript; Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1 2 4 Brasil Universidade Federal do Rio Grande do Sul – FAMED, Porto Alegre, RS – Brasil Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brasil EUA Harvard Medical School, Boston, Massachusetts – EUA Brasil Hospital Moinhos de Vento – Cardiologia, Porto Alegre, RS – Brasil Mailing Address: Anderson Donelli da Silveira • Hospital de Clinicas de Porto Alegre – Rua Ramiro Barcelos, 2350. Postal Code 90035-903, Porto Alegre, RS – Brazil E-mail: dededonelli@gmail.com

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Editor responsible for the review: Gláucia Maria Moraes de Oliveira

: Incremental Role of New York Heart Association Class and Cardiopulmonary Exercise Test Indices for Prognostication in Heart Failure: A Cohort Study LVEF: left ventricular ejection fraction; HR: hazard ratio; CI: confidence interval; NYHA: New York Heart Association; VO 2: oxygen consumption.

Abstract Background

The accuracy of the New York Heart Association (NYHA) classification to assess prognosis may be limited compared with objective cardiopulmonary exercise test (CPET) parameters in heart failure (HF).

 Objective

To investigate the prognostic value of the NYHA classification in addition to Weber class.

 Methods

Adult outpatients with HF undergoing CPET in a Brazilian tertiary care center were included. The physician-assigned NYHA class and the CPET-derived Weber class were stratified into “favorable” (NYHA I or II; Weber A or B) or “adverse” (NYHA III or IV; Weber C or D). Patients with one favorable class and one adverse class were defined as “discordant.” The primary endpoint was time to all-cause mortality. A 2-sided p value < 0.05 was considered statistically significant.

 Results

A total of 834 patients were included. Median age was 57 years; 42% (351) were female, and median left ventricular ejection fraction was 32%. Among patients with concordant NYHA and Weber classes, those with adverse NYHA and Weber classes had significantly higher all-cause mortality compared to those with favorable classes (hazard ratio [HR]: 5.65; 95% confidence interval [CI]: 3.38 to 9.42). Among patients with discordant classes, there was no significant difference in all-cause mortality (HR: 1.38; 95% CI: 0.82 to 2.34). In the multivariable model, increments in NYHA class (HR: 1.55 per class increase; 95% CI: 1.26 to 1.92) and reductions in peak VO 2 (HR: 1.47 per 3 ml/kg/min decrease; 95% CI: 1.28 to 1.70) significantly predicted mortality.

 Conclusions

Physician-assigned NYHA class and objective CPET measures provide complementary prognostic information for patients with HF.

 Heart Failure Prognosis Exercise Test Introduction

Heart failure (HF) is one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide, affecting over 64 million people. 1 One of the cornerstones of HF management is the definition of a patient’s New York Heart Association (NYHA) classification, proposed in 1921 to measure functional impairment. 2 This subjective measurement has been widely used as an inclusion criterion for clinical protocols. Patients considered asymptomatic at ordinary physical activity (namely, NYHA class I) have been systematically excluded from HF trials. Consequently, clinical guidelines frequently use an NYHA class cutoff to determine eligibility for treatments such as mineralocorticoid receptor antagonists, sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, and cardiac resynchronization therapy. 3 - 5 The NYHA classification is an established, powerful predictor of HF prognosis at a group level. 6 - 8 Recent studies, however, have questioned the reproducibility of the NYHA classification and its ability to discriminate the prognosis of patients with HF at the individual level. 9 - 14

These limitations have encouraged efforts to attain more accurate and reproducible parameters of functional capacity in patients with HF, ranging from structured questionnaires to objective measurements of functional capacity, such as cardiopulmonary exercise testing (CPET). 10 , 15 CPET is a non-invasive method to analyze cardiopulmonary fitness and establish functional status. Currently, CPET is used to assess HF severity, monitor disease progression, and determine eligibility for heart transplantation. 16 - 18

For patients with HF, both the physician-assigned NYHA class and the objective CPET parameters have been shown to be independent prognostic factors. 7 , 19 , 20 However, as two surrogates of functional capacity, one subjective and one objective, their combined ability for prognostication is less clear. For example, for patients who have undergone a CPET, it is plausible that the NYHA classification lacks additional prognostic value. In the current analysis, we investigated the interplay of CPET-derived indices and NYHA class to refine prognostic assessment in patients with HF, particularly when CPET and NYHA class depicted conflicting results.

 Methods Patients and study design

This cohort study included consecutive patients with HF who underwent a CPET in a tertiary care hospital in Brazil between January 2008 and November 2020. The first CPET of each patient was included in this analysis. NYHA class was determined immediately before CPET or in the previous outpatient visit. Eligible patients were 16 years or older with documented HF, diagnosed by clinical, laboratory, and echocardiographic criteria. 3 Subjects had to be clinically stable prior to CPET and using optimal medical therapy. There were no left ventricular ejection fraction (LVEF) eligibility criteria, i.e., patients with reduced, mildly reduced, and preserved LVEF were eligible for enrollment. Patients who were unable to perform a CPET were excluded. This study was approved by the local research ethics board, and all participants provided written informed consent for participation.

 Definitions and endpoints

The NYHA classification is a subjective, physician-defined measure of a patient’s physical limitation, ranging from no limitation at ordinary physical activity (class I) to symptomatic at rest (class IV). The Weber class is derived from the maximum oxygen consumption during exercise (peak VO 2 ) measured during CPET and is categorized into class A (peak VO 2 > 20 ml/kg/min), B (16 to 20 ml/kg/min), C (10 to 16 ml/kg/min), and D (< 10 ml/kg/min). 21 In this study, we stratified NYHA and Weber classes into “favorable” (NYHA I or II; Weber A or B) or “adverse” (NYHA III or IV; Weber C or D). Subjects with one favorable class and one adverse class (i.e., NYHA I or II with Weber C or D, or NYHA III or IV with Weber A or B) were classified as “discordant.” The primary endpoint of this study was all-cause mortality. Vital status was prospectively evaluated using electronic health records and telephone calls. As part of a sensitivity analysis, we also stratified patients into favorable and adverse classifications regarding minute ventilation/carbon dioxide production (VE/VCO 2 ) slope and percent-predicted peak VO 2 (ppVO 2 ). Favorable VE/VCO 2 slope was defined as VE/VCO 2 ≤ 36, and adverse VE/VCO 2 slope was defined as VE/VCO 2 > 36. Favorable ppVO 2 was defined as ppVO 2 ≥ 50%, and adverse ppVO 2 was defined as ppVO 2 < 50%.

 Cardiopulmonary exercise testing

CPET methodology has been previously reported by our institution, 22 and it follows previously validated recommendations. 23 CPET was conducted by experienced and trained cardiologists using standardized institutional protocols. In brief, CPET was performed on a treadmill (General Electric T-2100, GE Healthcare, USA) with breath-by-breath gas analysis (Metalyzer 3B, Cortex, Leipzig, Germany or Quark CPET, COSMED, Rome, Italy). Symptom-limited maximal exercise testing with an individualized ramp protocol was used to yield fatigue-limited exercise duration of 8 to 12 minutes. Peak VO 2 was determined by the highest measure of a 20-second rolling average of breath-by-breath values. VE/VCO 2 slope was determined by a linear regression model using data from the entire duration of the test. Oxygen uptake efficiency slope (OUES) was derived from a similar model, and ppVO 2 estimations used Wasserman and Hansen’s algorithm, considered the preferred equation for patients with HF. 24

 Statistical analysis

Continuous variables are displayed as median (25 th and 75 th percentiles), as a Shapiro-Wilk test indicated that all continuous baseline variables significantly differed from a normal distribution. Categorical variables are displayed as absolute numbers and percentages. Kruskal-Wallis tests were used to compare continuous values, and chi-square tests were used to compare proportions. No post hoc tests were used. For the main analysis of time to all-cause death, the two groups of subjects with discordant NYHA and Weber classes (i.e., favorable NYHA and adverse Weber class, and adverse NYHA and favorable Weber class) were compared using a Cox proportional hazards model. Time to all-cause death was used to produce Kaplan-Meier estimates and analyzed with log-rank statistics. Furthermore, to visually examine the association between peak VO 2 , NYHA class, and mortality, we developed a multivariable Cox model to compute the predicted 5-year mortality rates according to peak VO 2 and NYHA class, adjusted for age and sex at baseline. All analyses were performed using R v4.0.2 (R Foundation for Statistical Computing, R Core Team, 2023). A 2-sided p value < 0.05 was considered statistically significant. The dataset used for this manuscript is not openly available, but we encourage colleagues to contact the corresponding author if they are interested in collaborating.

 Results Patient characteristics

The clinical characteristics of the 834 patients included are described in Table 1 . Median age was 57.1 years; 42% (351) were female, and median LVEF was 32.0%. Median follow-up time was 3.1 years (interquartile range: 1.6 to 5.1). Overall, patients were well distributed between NYHA classes I, II, and III, with only 3% classified as NYHA IV. Patients in milder HF classes were more likely to be male, to have preserved (versus reduced) LVEF, and to be using angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers.

– Baseline characteristics
Caracteristics* NYHA I (N=246) NYHA II (N=362) NYHA III (N=197) NYHA IV (N=29) Overall (N=834) p value
Age, years 57.1 (48.0-64.0) 56.8 (48.9-63.4) 58.2 (49.8-65.7) 56.1 (49.0-62.6) 57.1 (49.0-64.1) 0.346
Female sex 89 (36.2%) 151 (41.7%) 98 (49.7%) 13 (44.8%) 351 (42.1%) 0.039
Body mass index, kg/m 2 26.1 (23.9-29.4) 28.2 (24.4-32.6) 27.7 (23.9-31.8) 26.6 (24.7-29.4) 27.4 (24.1-31.6) 0.004
Hypertension 117 (47.6%) 200 (55.2%) 108 (54.8%) 12 (41.4%) 437 (52.4%) 0.15
Diabetes 65 (26.4%) 120 (33.1%) 72 (36.5%) 11 (37.9%) 268 (32.1%) 0.11
Atrial fibrillation 43 (17.5%) 71 (19.6%) 50 (25.4%) 8 (27.6%) 172 (20.6%) 0.15
LVEF, % 34.0 (25.0-45.3) 32.0 (25.0-45.0) 30.0 (23.0-38.0) 28.0 (20.0-53.0) 32.0 (25.0-43.0) 0.003
LVEF < 40% 150 (61.0%) 239 (66.0%) 149 (75.6%) 20 (69.0%) 558 (66.9%)
LVEF 40.0% to 49.9% 42 (17.1%) 53 (14.6%) 19 (9.6%) 1 (3.4%) 115 (13.8%)
LVEF ≥ 50% 52 (21.1%) 63 (17.4%) 24 (12.2%) 8 (27.6%) 147 (17.6%)
Ischemic cardiomyopathy 59 (24.0%) 111 (30.7%) 72 (36.5%) 8 (27.6%) 250 (30.0%) 0.038
Beta blocker use 228 (92.7%) 345 (95.3%) 182 (92.4%) 26 (89.7%) 781 (93.6%) 0.34
ACEI or ARB use 214 (87.0%) 304 (84.0%) 157 (79.7%) 16 (55.2%) 691 (82.9%) <0.001
Spironolactone use 137 (55.7%) 229 (63.3%) 125 (63.5%) 14 (48.3%) 505 (60.6%) 0.11

* Continuous data are displayed as median (Q1-Q3); categorical data are displayed as N (%). Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors were not used. ACEI angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; LVEF: left ventricular ejection fraction; NYHA: New York Heart Association. Missing measurements accounted for 1.7% or less of each variable.

 Cardiopulmonary exercise test characteristics

Table 2 illustrates the distribution of CPET parameters by baseline NYHA class. None of the continuous variables were normally distributed. Patients were well distributed across Weber classes, with approximately one third of patients in classes A, B, and C, while only 2% were in class D. Peak VO 2 was significantly lower in patients with higher NYHA class, and median values ranged from 19.1 (NYHA class I) to 13.6 (NYHA class IV) ml/kg/min. ppVO 2 varied from 66.8% (NYHA I) to 48.1% (NYHA IV). Median VE/VCO 2 slope ranged from 36.7 (NYHA I) to 49.8 (NYHA IV), and median OUES ranged from 1.40 (NYHA I) to 1.07 (NYHA IV). Across all variables, there was a statistically significant association between unfavorable CPET parameters and higher NYHA class (p < 0.001).

– CPET parameters by NYHA class
Caracteristics NYHA I (N=246) NYHA II (N=362) NYHA III (N=197) NYHA IV (N=29) Overall (N=834) p value
Peak VO 2 , ml/kg/min 19.1 (15.7-23.0) 17.4 (14.5-21.0) 15.3 (12.6-18.1) 13.6 (12.3-16.1) 17.2 (14.2-21.0) <0.001
Weber class <0.001
A (> 20 ml/kg/min) 107 (43%) 114 (31.5%) 27 (13.7%) 1 (3.4%) 249 (29.9%)
B (16 to 20 ml/kg/min) 67 (27.2%) 112 (30.9%) 56 (28.4%) 7 (24.1%) 242 (29.0%)
C (10 to 15.9 ml/kg/min) 71 (28.9%) 131 (36.2%) 101 (51.3%) 19 (65.5%) 322 (38.6%)
D (< 10 ml/kg/min) 1 (0.4%) 5 (1.4%) 13 (6.6%) 2 (6.9%) 21 (2.5%)
VE/VCO 2 slope 36.7 (31.2-42.7) 37.2 (32.7-44.2) 41.0 (35.5-48.8) 49.8 (43.1-57.4) 38.1 (33.3-45.5) <0.001
VE/VCO 2 < 30 46 (18.7%) 57 (15.7%) 17 (8.6%) 1 (3.4%) 121 (14.5%)
VE/VCO 2 30 to 35.9 48 (19.5%) 84 (23.2%) 66 (33.5%) 19 (65.5%) 217 (26.0%)
VE/VCO 2 36 to 44.9 66 (26.8%) 92 (25.4%) 36 (18.3%) 0 (0%) 194 (23.3%)
VE/VCO 2 > 45 86 (35.0%) 129 (35.6%) 76 (38.6%) 9 (31.0%) 300 (36.0%)
OUES 1.38 (1.11-1.88) 1.40 (1.01-1.76) 1.18 (0.861-1.56) 1.07 (0.827-1.19) 1.31 (0.990-1.72) <0.001
OUES > 1.4 118 (48%) 178 (49.2%) 68 (34.5%) 3 (10.3%) 367 (44.0%)
Percent-predicted peak VO 2 0.67 (0.55-0.77) 0.64 (0.54-0.76) 0.58 (0.47-0.68) 0.48 (0.40-0.62) 0.63 (0.52-0.74) <0.001
Percent-predicted peak VO 2 < 50% 38 (15.4%) 70 (19.3%) 60 (30.5%) 15 (51.7%) 183 (21.9%)
Percent-predicted peak VO 2 ≥ 75% 72 (29.3%) 92 (25.4%) 30 (15.2%) 1 (3.4%) 195 (23.4%)

*Continuous data are displayed as median (Q1-Q3); categorical data are displayed as N (%). NYHA: New York Heart Association; OUES: oxygen uptake efficiency slope; VE/VCO 2: minute ventilation/carbon dioxide output slope; VO 2: oxygen consumption. Missing measurements accounted for 0.8% or less of each variable.

 Prognostic value of NYHA and Weber classes

A total of 64% (535) patients had concordant NYHA and Weber classes (i.e., NYHA I or II with Weber A or B, or NYHA III or IV with Weber C or D). Among those with concordant classes, patients with both adverse classifications had significantly higher mortality ( Figure 1 ). Of the 299 patients with discordant classifications, 208 (70%) had NYHA class I or II with Weber class C or D, and 91 (30%) had NYHA class III or IV with Weber class A or B. Among the two discordant groups, patients categorized as having an adverse NYHA class and a favorable Weber class did not have significantly different rates of all-cause mortality compared with patients who had a favorable NYHA class and an adverse Weber class ( Figure 2 ). Findings were maintained when comparing alternative CPET measures, such as VE/VCO 2 slope (hazard ratio [HR]: 1.11; 95% confidence interval [CI]: 0.58 to 2.14; p = 0.74; Supplementary Figure 1 ) and ppVO 2 (HR: 0.98; 95% CI: 0.57 to 1.69; Supplementary Figure 2 ).

– Overall survival for patients with concordant NYHA and Weber classes. Notes: Kaplan-Meier curve displaying time to all-cause death. Favorable NYHA class was defined as NYHA I or II; adverse NYHA class was defined as NYHA III or IV. Favorable Weber class was defined as Weber A or B; adverse Weber class was defined as Weber C or D. Patients with the same classification (either favorable or adverse) in both classes were classified as concordant and included in this analysis. CI: confidence interval; HR: hazard ratio; NYHA: New York Heart Association.

– Overall survival for patients with discordant NYHA and Weber classes. Notes: Kaplan-Meier curve displaying time to all-cause death. Favorable NYHA class was defined as NYHA I or II; adverse NYHA class was defined as NYHA III or IV. Favorable Weber class was defined as Weber A or B; adverse Weber class was defined as Weber C or D. Patients with one favorable class and one adverse class were classified as discordant and included in this analysis. CI: confidence interval; HR: hazard ratio; NYHA: New York Heart Association.

In the multivariable model, both higher NYHA class (HR: 1.55 per unit increase; 95% CI: 1.26 to 1.92; p < 0.001) and lower peak VO 2 (HR: 1.47 per 3 ml/kg/min decrease; 95% CI: 1.28 to 1.70; p < 0.001) independently predicted all-cause mortality. When the NYHA classification was analyzed as a categorical variable, the difference between NYHA classes I and II was minor in magnitude and not statistically significant (HR: 0.83 for NYHA II versus I; 95% CI: 0.51 to 1.36; p = 0.46). Figure 3 displays the predicted 5-year mortality rate according to baseline NYHA class and peak VO 2 . Each variable was shown to have an independent predictive value. For example, for patients within any NYHA class, 5-year mortality rates were more than 2-fold higher if the peak VO 2 was 12 ml/kg/min instead of 20 ml/kg/min. Conversely, for patients with a certain peak VO 2 , the 5-year mortality rate approximately doubled if they were classified as NYHA III instead of NYHA II.

– Predicted probability of mortality at 5 years by NYHA class and peak VO 2 . Predicted probability of mortality for a male patient of age 57.2 years. NYHA: New York Heart Association; VO 2 : oxygen consumption.

Discussion

In a large cohort of patients with HF undergoing CPET, both NYHA classification and peak VO 2 were independent predictors of all-cause mortality. Patients who exhibited higher NYHA classes consistently presented worse results in the CPET. Furthermore, patients with a favorable NYHA class and an adverse Weber class had an intermediate risk of all-cause mortality that was not significantly different from patients with an adverse NYHA class and a favorable Weber class.

Previous studies have analyzed the prognostic importance of the NYHA classification. Muntwyler et al. showed NYHA class to be an independent prognostic factor in multivariable analysis, with 1-year mortality ranging from 7.1% in patients with NYHA II to 28.0% in those with NYHA IV. 6 NYHA classification also remained a powerful predictor of mortality for at least 10 years. 7 Several other studies, however, have suggested that NYHA classification might be an unreliable marker of prognosis on an individual level. Caraballo et al. showed significant heterogeneity of mortality risk in NYHA II and III patients across studies, suggesting that the prognostic implication of the NYHA classification is largely dependent on the baseline risk of the patient being assessed. 13 More recently, Blacher et al. showed significant overlap in several metrics between NYHA I and II patients, suggesting that the NYHA class, by itself, may be an insufficient discriminator of individual patients with mild HF. 11 The question of whether changes in NYHA class over time can predict prognosis has been studied as well. Greene et al. showed that improvements in NYHA class did not lead to better outcomes in patients with HF, while improvement in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score was correlated with improved prognosis. 25 Rohde et al. suggested that changes in NYHA class over time may have limited predictive value, particularly in mild HF. 12

CPET has been increasingly proposed as a way to improve prognostic assessment in patients with HF by offering objective and reproducible metrics. 10 , 15 CPET has been used as a tool to aid in cardiac transplantation decision-making for over three decades, 18 given its reliability in distinguishing risk among patients with severe HF. There have also been calls for the inclusion of CPET as part of the enrollment and endpoint criteria in HF trials as early as 1988. 15 Many CPET metrics have been shown to have prognostic implications, including peak VO 2 , OUES, VE/VCO 2 slope, resting end-tidal CO 2 pressure, and exercise oscillatory ventilation. 18 , 19 , 26 - 28

Most prognostic studies have focused either on NYHA classification or CPET, but rarely on both. This leaves clinicians unsure of how to interpret the information derived from simultaneous NYHA and CPET assessments. This is especially important when they are faced with conflicting information, such as a patient categorized in an advanced NYHA class with CPET showing favorable Weber classification (class A or B). Our study aimed to combine these assessments to refine the prognostic evaluation in patients with HF. In this analysis of a large cohort of patients with HF undergoing CPET, both NYHA classification and peak VO 2 were predictive of all-cause mortality after adjusting for age and sex. Across all NYHA classes, decreases in peak VO 2 were associated with increased mortality; likewise, across the spectrum of peak VO 2 , increments in NYHA classification were also linked to increased mortality. The notable exception was the lack of a significant difference between NYHA classes I and II, in conformity with prior studies. 9 , 11 , 12 This finding is critical because patients classified as NYHA I have been excluded from HF clinical trials based on the assumption that they constitute a uniformly low-risk group, and NYHA I patients are thus ineligible for several life-prolonging therapies that are well established for patients with HF in NYHA class II and above. 3 , 4 Furthermore, we sought to analyze the prognostic value of both classifications when patients had CPET results that apparently conflicted with their physician-assigned NYHA class. We found no significant difference in all-cause mortality between patients with discordant classes (NYHA I or II with Weber C or D versus NYHA III or IV with Weber A or B), suggesting that both NYHA and CPET metrics are complementary prognostic variables. Patients with discordant classes displayed an intermediate prognosis compared to those with concordant favorable (NYHA I or II and Weber A or B) or concordant adverse (NYHA III or IV and Weber C or D) classifications. Our findings were consistent in sensitivity analyses using VE/VCO 2 slope and ppVO 2 instead of peak VO 2 to determine conflicting classes. Our results are in conformity with a previous study by Ritt et al. that demonstrated an association between NYHA and Weber classes, albeit with low concordance between them. 29

Our study had limitations that merit consideration. First, although ordinarily performed within weeks, a period in which the functional status of a patient with HF is not expected to shift, the exact timing between NYHA determination and the CPET was not recorded. Second, this study was retrospective and included a one-time NYHA assessment, and results cannot be extrapolated to NYHA class variation over time. Third, for the longitudinal analysis, it is unclear how CPET findings were used to guide therapeutic decisions. Furthermore, we did not study the impact of repeated CPETs in this population. Finally, the study time frame spans over a decade, and clinical practice might have shifted over that time.

 Conclusion

NYHA classification and CPET parameters provide complementary prognostic information that is more accurate than using either alone. CPET may be a valuable tool to discriminate risk in patients with HF across all NYHA classes, particularly for those in NYHA classes I and II.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the HCPA under the protocol number 2014-0162. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding : There were no external funding sources for this study.

Supplemental Materials

For Supplementary Figure, please click here.